ENAPRIL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ENAPRIL 5 MG 20 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ENAPRIL 5 MG 20 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • enalapril

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699516015176
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 16

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENAPRİL

5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablet 5 mg enalapril maleat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidrojen karbonat

2,6 mg

Laktoz monohidrat

129,8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Yuvarlak, düz kenarları yuvarlatılmış beyaz, bir tarafı çentikli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENAPRİL,

Esansiyel hipertansiyonun tüm derecelerinin tedavisinde (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1),

Renovasküler hipertansiyon (bilateral renal arter stenozu hariç) tedavisinde,

Kalp yetmezliği tedavisinde,

Semptomları hafifletmek ve morbidite ve mortaliteyi azaltmak amacıyla semptomatik kalp

yetmezliğinin bütün derecelerinin tedavisinde,

Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu (ejeksiyon fraksiyonu ≤ %35) olan hastalarda

semptomatik kalp yetmezliğinin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

ENAPRİL tabletlerin emilimi gıdalardan etkilenmez.

Doz hastanın profiline (bkz. Bölüm 4.4) ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon

Hastanın

durumuna

hipertansiyon

derecesine

bağlı

olarak

başlangıç

dozu

5-20

arasındadır (aşağıya bakınız) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). ENAPRİL günde bir kez alınır.

Hafif hipertansiyonda önerilen başlangıç dozu 5-10 mg’dır. Renin-anjiyotensin-aldosteron

sistemi güçlü şekilde aktive edilmiş hastalar (örn., renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya

hacim azlığı, kardiyak dekompansasyon veya ciddi hipertansiyon) başlangıç dozunun ardından

kan basıncında aşırı düşüş yaşayabilirler. Bu tip hastalarda 5 mg veya daha düşük başlangıç

dozu önerilir ve tedaviye tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi yapılmış olunması

volüm azalmasına ve hipotansiyon riskine yol açabilir. Bu tip hastalarda 5 mg veya daha düşük

başlangıç dozu önerilir. Eğer mümkünse, diüretik tedavisi ENAPRİL tedavisine başlamadan

önce 2-3 gün süreyle kesilmelidir. Böbrek fonksiyonu ve serum potasyum düzeyi izlenmelidir.

2 / 16

Klasik idame dozu günde 20 mg’dır. Maksimum idame dozu günde 40 mg’dır.

Kalp yetmezliği/asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu

Semptomatik kalp yetmezliği tedavisinde ENAPRİL diüretiklere ve uygun olduğunda digital

veya beta-blokörlere ilave olarak kullanılır. Semptomatik kalp yetmezliği veya asemptomatik

sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda ENAPRİL’in başlangıç dozu 2.5 mg’dır ve kan

basıncı

üzerindeki

başlangıç

etkisinin

belirlenmesi

için

dikkatli

tıbbi

gözetim

altında

uygulanmalıdır. Kalp yetmezliğinde ENAPRİL tedavisine başlandıktan sonra, semptomatik

hipotansiyon yokluğunda veya semptomatik hipotansiyonun etkin tedavisinin ardından doz

aşamalı olarak klasik idame dozu olan 20 mg’a çıkarılmalıdır; bu doz hastanın toleransına bağlı

olarak tekli doz veya bölünmüş iki doz şeklinde uygulanmalıdır. Bu doz titrasyonunun 2-4

haftalık sürede yapılması önerilir. Maksimum doz bölünmüş iki doz şeklinde verilen günde 40

mg’dır.

Kalp yetmezliği/asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda

ENAPRİL’in önerilen dozaj titrasyonu

Hafta

Doz

mg/gün

1. Hafta

1-3. günler

: tekli doz ile 2.5 mg/gün*

4-7. günler

: bölünmüş iki doz ile 5 mg/gün

2. Hafta

Tekli doz veya bölünmüş iki doz ile 10 mg/gün

3. ve 4. Haftalar

Tekli doz veya bölünmüş iki doz ile 20 mg/gün

*Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya diüretik alan hastalarda özel önlemler alınmalıdır (bkz.

Bölüm 4.4).

ENAPRİL tedavisine başlamadan önce ve başladıktan sonra hem kan basıncı hem de böbrek

fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çünkü hipotansiyon ve bunun sonucu

olarak (daha nadir) böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Diüretiklerle tedavi edilen hastalarda,

mümkünse ENAPRİL tedavisine başlamadan önce doz azaltılmalıdır. ENAPRİL’in başlangıç

dozundan sonra hipotansiyon görülmesi ENAPRİL ile kronik tedavi sırasında hipotansiyonun

tekrar görüleceği anlamına gelmez ve ilacın devamlı kullanımı açısından engel teşkil etmez.

Serum potasyum düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Uygulama şekli:

ENAPRİL çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile alınmalıdır.

ENAPRİL aç ya da tok karnına alınabilir.

Oral yoldan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Genel olarak, enalapril uygulama aralıkları uzatılmalı ve/veya dozaj azaltılmalıdır.

Kreatinin klirensi (CrCl)

ml/dak

Başlangıç dozu mg/gün

30 < CrCl < 80 ml/dak

5-10 mg

10 < CrCl ≤ 30 ml/dak

2.5 mg

CrCl ≤ 10 ml/dak

Diyalize girilen günlerde 2.5 mg*

*bkz. Bölüm 4.4

3 / 16

Enalaprilat

diyalizle

uzaklaştırılabilir.

Diyalize

girilmeyen

günlerdeki

dozaj

basıncı

yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ENAPRİL’in hipertansif pediyatrik hastalarda kullanımıyla ilgili klinik çalışma deneyimi

sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

Tabletleri

yutabilen

hastalarda

hastanın

profiline

basıncı

yanıtına

göre

belirlenmelidir. Önerilen başlangıç dozu 20 kg’dan 50 kg’a kadar hastalarda 2.5 mg ve 50 kg

ve üzeri hastalarda 5 mg’dır. ENAPRİL günde bir kez alınır. Dozaj hastanın gereksinimlerine

bağlı olarak 20 kg’dan 50 kg’a kadar hastalarda günde maksimum 20 mg’a ve 50 kg ve üzeri

hastalarda 40 mg’a çıkarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Veri

bulunmadığından,

ENAPRİL

glomerüler

filtrasyon

hızı

<30

ml/min/1.73

olan

yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastanın böbrek fonksiyonuna uygun olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

ENAPRİL, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Enalaprile, yardımcı maddelerden herhangi birine veya başka bir ADE inhibitörüne karşı

aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjioödem öyküsü bulunan hastalarda,

Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda,

Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

ENAPRİL ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek

yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve

5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına

yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte

kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik

nefropatisi

bulunan

hastalarda

ADE-inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Semptomatik hipotansiyon:

Komplikasyonsuz hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon ender olarak görülmüştür.

ENAPRİL tedavisi gören hipertansif hastalarda hipotansiyon olasılığı; diüretik tedavisi, diyetle

tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da kusma gibi nedenlerle volüm azalması olanlarda daha

yüksektir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Aynı zamanda böbrek yetersizliği olan ya da olmayan

konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu

olasılık, yüksek dozlarda loop diüretikleri kullanılması, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek

4 / 16

bozukluğunun da yansıttığı gibi, kalp yetmezliği daha şiddetli olan hastalarda daha yüksektir.

Bu hastalarda tedavi tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve ENAPRİL ve/veya diüretik dozu her

ayarlandığında hastalar yakından izlenmelidir. Kan basıncındaki aşırı bir düşmenin miyokard

infarktüsüne ya da serebrovasküler kazaya yol açabileceği iskemik kalp hastalığı ya da

serebrovasküler hastalığı olan hastalara da aynı yaklaşım uygulanabilir.

Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa hasta supine pozisyonuna getirilmeli ve eğer gerekliyse

intravenöz yolla serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif bir yanıt daha

sonraki dozlar için kontrendikasyon değildir. Volüm genişlemesiyle birlikte kan basıncı bir kere

yükseldikten sonra, bu dozlar genellikle zorluk çıkmadan uygulanabilir.

Kan basıncı normal ya da düşük olan konjestif kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda

ENAPRİL tedavisi ile sistemik kan basıncı daha da düşebilir. Bu etki öngörülür ve genellikle

tedaviyi kesmek için bir neden değildir. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, ENAPRİL

ve/veya diüretik tedavilerinin dozunda bir azaltma yapmak ve/veya kesmek gerekebilir.

Aortik veya mitral kapak stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati:

Tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, sol ventrikülde kapak ve çıkış yolunda obstrüksiyon olan

hastalara ADE inhibitörleri dikkatle verilmeli ve kardiyojenik şok ve hemodinamik yönden

belirgin obstrüksiyon durumlarında verilmemelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde (kreatinin klirensi <80 ml/dak) başlangıçtaki

enalapril dozajı hastanın kreatinin klirensine (bkz. Bölüm 4.2) ve daha sonra da hastanın

tedaviye verdiği yanıta göre ayarlanmalıdır. Bu hastalarda potasyum ve kreatinin düzeylerinin

rutin takibi normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır.

Ciddi kalp yetmezliği veya altta yatan böbrek rahatsızlığı (renal arter stenozu dahil) olan

hastalar başta olmak üzere, enalapril ile ilişkili böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Derhal fark

edilip uygun şekilde tedavi edilirse, enalapril tedavisiyle ilişkili olan böbrek yetmezliği

genellikle geri dönüşlüdür.

Daha önceden belirgin böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalar, enalapril ile birlikte

bir diüretik verildiğinde kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışlar yaşamıştır. Enalapril dozunda

azaltım ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Bu durum altta yatan renal arter stenozu

olasılığını akla getirmelidir (aşağıdaki başlığa bakınız).

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbrekte arter stenozu olan hastalar ADE

inhibitörleriyle tedavi edildiklerinde hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Böbrek

fonksiyon kaybı serum kreatinininde hafif değişiklikler ile birlikte oluşabilir. Bu hastalarda

tedaviye yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla, dikkatli titrasyonla ve böbrek fonksiyonu

izlenerek başlanmalıdır.

Böbrek nakli:

ENAPRİL’in yakın tarihte böbrek nakli yapılmış hastalara uygulanmasına ilişkin deneyim

yoktur. Bu nedenle ENAPRİL tedavisi önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık veya hepatitle başlayan ve fulminant karaciğer

5 / 16

nekrozuna ve (bazen) ölüme kadar ilerleyen bir sendromla ilişkili olmuştur. Bu sendromun

mekanizması bilinmemektedir. ADE inhibitörleri alan ve sarılık gelişen ya da karaciğer

enzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörünü kullanmayı bırakmalı ve uygun

tıbbi takibe alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

inhibitörleri

alan

hastalarda

nötropeni/agranülositoz,

trombositopeni

anemi

bildirilmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan ve komplikasyona yol açacak başka hiçbir faktör

olmayan hastalarda nötropeni ender görülür. Kolajen damar hastalığı olan, immün supresif

tedavi alan, allopurinol veya prokainamid tedavisi alan veya bu faktörlerin kombinasyonu

bulunan hastalarda, eğer mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, enalapril son derece

dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalardan bazıları ciddi enfeksiyonlar yaşamış ve bazen yoğun

antibiyotik tedavisine

yanıt vermedikleri zamanlar olmuştur. Bu tip hastalarda enalapril

kullanılırsa, akyuvar sayısının periyodik olarak izlenmesi önerilir ve hastalara herhangi bir

enfeksiyon belirtisini bildirmeleri öğütlenmelidir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyonörotik ödem:

Aralarında ENAPRİL’in de bulunduğu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi

edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larenkste anjiyonörotik ödem

bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bu tip

durumlarda

ENAPRİL

derhal

kesilmeli

hasta

bırakılmadan

önce

semptomların

iyileştiğinden emin olmak için uygun takip yapılmalıdır. Sadece dilin şiştiği ve solunum

güçlüğünün

olmadığı

durumlarda

bile,

hastaların

uzun

süre

gözlem

altında

tutulması

gerekebilir, çünkü antihistaminikler ve kortikosteroidlerle tedavi yeterli olmayabilir.

Çok nadir olarak, larenks ödemi veya dil ödemine bağlı anjiyoödem ile ilişkili ölümler

bildirilmiştir. Dil, glottis veya larenkste ödem olan hastalar (özellikle solunum yolu cerrahisi

geçirmiş olanlar) solunum yolunda tıkanma yaşayabilirler. Dil, glottis veya larenksteki ödem

solunum yolunda obstrüksiyona neden olduğunda subkutan adrenalin solüsyonu 1:1000 (0.3 ml

ve/veya

hava

yolunu

açık

tutma

girişimlerini

içeren

uygun

tedavi

derhal

uygulanmalıdır.

inhibitörleri

alan

siyah

hastaların

siyah

ırk

dışındaki

hastalara

göre

daha

yüksek

anjiyoödem insidansına sahip oldukları bildirilmiştir.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalar bir ADE inhibitörü

kullanırken artmış anjiyoödem riski taşıyabilirler (bkz. Bölüm 4.3).

Eş zamanlı ADE inhibitörü ve mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörü (örn. temsirolimus,

sirolimus, everolimus) tedavisi gören hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir.

Hymenoptera desensitizasyonu sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar hymenoptera zehiri ile desensitizasyon sırasında nadir olarak

yaşamı

tehdit

eden

anafilaktoid

reaksiyonlar

yaşamışlardır.

reaksiyonlar

desensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara verilerek önlenmiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-aferezi

sırasında

nadir

olarak

yaşamı

tehdit

eden

anafilaktoid

reaksiyonlar

yaşamışlardır.

reaksiyonlar

aferezden

önce

inhibitörü

tedavisine

geçici

olarak

verilerek

6 / 16

önlenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

High-flux membranları (örn. AN 69®) ile diyalize edilirken birlikte ADE inhibitörü kullanan

hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda başka sınıf bir

membran veya antihipertansif ajanın kullanılması tavsiye edilir.

Hipoglisemi:

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen ve bir ADE inhibitörüne başlayan

diyabetik hastalara özellikle kombine kullanımın ilk ayında hipoglisemiyi yakından izlemeleri

söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Öksürük:

ADE inhibitörleri kullanımı ile öksürük bildirimleri vardır. Bu öksürük karakteristik olarak

nonproduktif ve inatçıdır, ancak tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolur. Öksürüğün ayırıcı

tanısında ADE -inhibitörüne bağlı öksürük de göz önünde tutulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Büyük ameliyatlar sırasında ya da hipotansiyona yol açan ilaçlarla anestezi alan hastalarda

enalapril, kompensatuvar renin salınımına sekonder anjiyotensin II oluşumunu engeller. Eğer

hipotansiyon ortaya çıkarsa ve bu mekanizmayla olduğu düşünülürse, volüm genişletilerek

düzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Enalapril dahil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastaların serum potasyum

düzeyinde

yükselmeler

gözlenmiştir.

Hiperkalemi

gelişimi

için

risk

faktörleri

böbrek

yetmezliği, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, yaş (>70), diabetes mellitus, araya giren olaylar

(özellikle dehidratasyon), akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum

tutucu diüretikler (örn., spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyum katkıları

veya potasyumlu tuzların eş zamanlı kullanımı veya serum potasyumunda artışlarla ilişkili

(örn., heparin) başka ilaçların kullanımıdır. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu

olan

hastalarda potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler veya potasyumlu tuzların kullanımı

serum potasyumunda anlamlı artışa yol açabilir. Hiperkalemi ciddi ve bazen de ölüme neden

olan aritmiler oluşturabilir. Enalapril ve yukarıda belirtilen ajanlardan herhangi birinin eş

zamanlı kullanımının uygun olduğuna karar verilirse, bunlar çok dikkatli kullanılmalı ve serum

potasyum düzeyleri periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve enalapril kombinasyonu genel olarak önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik süresince ADE inhibitörleri başlatılmamalıdır. Devam eden ADE inhibitörleri tedavisi

gerekli

olmadıkça,

gebe

kalmayı

planlayan

hastalar

gebelikte

kullanımı

güvenli

olduğu

belirlenen

antihipertansif

tedavilere

geçiş

yapılmalıdır.

Gebelik

teşhis

edildiğinde

inhibitörleri tedavisi hemen durdurulmalı ve gerektiğinde alternatif bir tedavi başlatılmalıdır

7 / 16

(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında

“sodyum içermez”. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Altı yaşından büyük hipertansif çocuklarda etkililik ve güvenlilik deneyimi sınırlıdır ancak

diğer endikasyonlarda hiçbir deneyim yoktur. İki yaşın üzerindeki çocuklarda farmakokinetik

veriler

sınırlıdır

(bkz.

Bölüm

4.2,

Bölüm

Bölüm

5.2).

ENAPRİL

çocuklarda

hipertansiyon dışı endikasyonlar için önerilmez.

Veri

bulunmadığından

ENAPRİL

glomerüler

filtrasyon

hızı

<30

ml/min/1.73

olan

yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Etnik farklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, enalapril siyah kişilerde

siyah ırktan olmayan kişilere göre kan basıncı düşürümü yönünden belirgin biçimde daha az

etkindir; bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeyinin daha

yüksek prevalansta olmasıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin çift blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve

böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili

olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum takviyesi:

ADE inhibitörleri diüretik ile oluşan potasyum kaybını azaltır. Potasyum tutucu diüretikler (örn.

spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyum katkıları veya potasyumlu tuzlar

serum potasyum düzeylerinde anlamlı artışlara yol açabilir. Kanıtlanmış hipokalemi nedeniyle

eş zamanlı kullanım endikeyse, bunlar dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum düzeyi sık sık

ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretikler (tiyazid veya loop diüretikleri):

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi volüm azalmasına

ve hipotansiyon riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretik kesilerek,

volüm veya tuz alımı arttırılarak ya da enalaprilin düşük bir dozuyla tedaviye başlanarak

azaltılabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı enalaprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve

diğer nitratlar ya da diğer vazodilatatörlerle birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir.

Lityum:

Lityum

inhibitörlerinin

zamanlı

uygulanması

sırasında

serum

lityum

konsantrasyonlarında geçici yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak tiyazid

diüretiklerin kullanımı lityum düzeylerini daha da arttırabilir ve ADE inhibitörlerine bağlı

8 / 16

lityum toksisitesi riskini arttırabilir. Enalaprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmez ancak

birlikte kullanımı gerekliyse serum lityum düzeyleri dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Anestezikler/Narkotikler:

Belirli anestetik tıbbi ürünler, trisklik antidepresanlar ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile

birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri dahil non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar

(NSAİİ’ler):

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri içeren NSAİİ’lerin kronik kullanımı diüretiklerin

ve diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkilerinin azalmasına yol açabilir. Bu nedenle,

anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin ya da ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi,

seçici COX-2 inhibitörleri dahil NSAİİ’ler tarafından azaltılabilir.

NSAİİ’ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya ADE

inhibitörlerinin serum potasyum seviyelerinin yükselmesi üzerinde aditif etkisi vardır ve renal

fonksiyonun kötüleşmesine yol açabilir. Bu durum genellikle geri dönüşlüdür. Nadiren,

özellikle yaşlılar veya dehidrate olmuş kişiler gibi riskli renal fonksiyonu olan hastalarda akut

renal

yetmezlik

görülebilir.

NSAİİ’lerin

kronik

kullanımı

inhibitörlerinin

etkisini

azaltabilir. NSAİİ’lerin kullanımı hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif

etkilerini azaltabilir. Dolayısıyla kombinasyon böbrek fonksiyonu riski taşıyan hastalara

dikkatli uygulanmalıdır.

Altın:

Nitritoid reaksiyonlar (semptomlar yüzde kızarıklık, bulantı, kusma ve hipotansiyonu içerir)

enjektabl altın (sodyum aurotiyomalat) tedavisiyle birlikte enalapril gibi bir ADE inhibitörüyle

tedavi alan hastalarda nadiren bildirilmiştir.

Rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri:

zamanlı

mTOR

inhibitörü

(örn.

temsirolimus,

sirolimus,

everolimus)

tedavisi

gören

hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidiyabetikler:

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleriyle birlikte antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral

hipoglisemik

ajanlar)

kullanımının

glukozunu

düşürme

etkisinde

artışla

beraber

hipoglisemi riskine yol açabildiğini ortaya koymuştur. Bu durum kombine tedavinin ilk

haftalarında ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha sık görülmektedir (bkz.

Bölüm 4.4 ve 4.8).

Alkol:

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırır.

Asetil salisilik asit, trombolitikler ve β-blokörler:

Enalapril asetil salisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler ve beta-blokörler ile birlikte

güvenle uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

9 / 16

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan kadınlar, enalapril kullanmayı kesmelidirler. Çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlar olası riskler konusunda bilgilendirilmelidir ve detaylı bireysel risk ve

fayda değerlendirmesi yapıldıktan sonra ilaç verilmelidir.

Gebelik dönemi

Enalapril gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ADE inhibitörleri gebe kadınlarda fetal ve

neonatal morbidite ve hatta ölüme neden olabilirler. Dünya literatüründe bir çok vaka rapor

edilmiştir.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde uzun süreli enalaprile maruz kalımın insanda

fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde

gecikme) ve neonatal toksisite (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) görülür. Ayrıca

gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı doğum defektlerinde potansiyel

artışla ilişkilendirilmiştir.

Gebelik teşhis edildiğinde en kısa sürede ADE inhibitörlerinin kullanımına son verilmeli ve

fetal gelişim düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Gebeliğin ikinci trimesterından itibaren ADE inhibitörleri tedavisine bir maruziyet oluşursa,

böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir.

Annesi ADE inhibitörü alan infantlar hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (Bkz.

Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Enalapril ve enalaprilat anne sütüne geçer ancak emzirilen bebekteki etkileri belirlenmemiştir.

Bu nedenle emzirme döneminde enalapril kullanımı önerilmez.

Kısıtlı

farmakokinetik

veriler,

anne

sütünde

çok

düşük

konsantrasyonlarda

enalapril

bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonlar klinik açıdan önemsiz olsa

ENAPRİL’in

preterm

bebeklerde

doğumdan

sonraki

birkaç

hafta

içerisinde

kullanılması

önerilmez

çünkü

kardiyovasküler

renal

etkilerde

varsayılan

risk

bulunmaktadır ve yeterli klinik deneyim mevcut değildir. Daha büyük bebeklerde ise tedavinin

anneye gerekliliği ve bebekte herhangi bir yan etki gözlenmemesi durumda, emziren annede

ENAPRİL kullanımı değerlendirilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde

hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanılırken, ENAPRİL’in zaman zaman baş dönmesi veya yorgunluk etkisi

10 / 16

oluşturabildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan

(≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek (≤1/10,000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni, hemoglobin azalması, hematokrit azalması, trombositopeni, agranülositoz,

kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Konfüzyon, sinirlilik, uykusuzluk

Seyrek: Uyku bozuklukları, rüya anormallikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik

Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleri

Yaygın olmayan: Somnolans, parestezi, vertigo

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, ritim bozuklukları, angina pektoris, taşikardi

Yaygın olmayan: Çarpıntı, miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olay*, yüksek riskli

hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona sekonder olarak (bkz. Bölüm 4.4).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon dahil)

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon, kızarma

Seyrek: Raynaud sendromu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Rinore, boğaz ağrısı ve ses kısıklığı, bronkospazm/astım

Seyrek: Pulmoner infiltrasyonlar, rinit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni

11 / 16

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, abdominal ağrı

Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon, anoreksi, gastrik iritasyon,

ağız kuruluğu, peptik ülser

Seyrek: Stomatit/aftöz ülserasyonlar, glosit

Çok seyrek: İnce barsak anjiyoödemi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit – hepatoselüler veya kolestatik, nekrozu içeren hepatit,

kolestaz (sarılık dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, el ve ayaklar, dudaklar, dil, gırtlak

ve/veya boğazda meydana gelen anjiyonörotik ödem (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Diaforez, prurit, ürtiker, alopesi

Seyrek:

Eritema

multiforme,

Stevens-Johnson

sendromu,

eksfoliyatif

dermatit,

toksik

epidermal nekroz, pemfigus, eritroderma

Bilinmiyor: Aşağıdaki yan etkilerin bir kısmını ya da tümünü içeren yan etki kompleksi

bildirilmiştir: Ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikor

(ANA)

titresi,

yükselmiş

eritrosit

sedimantasyon

hızı

(ESR),

eozinofili,

lökositoz.

Deri

döküntüsü, fotosensitivite veya diğer dermatolojik olaylar oluşabilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği, proteinüri

Seyrek: Oligüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Hiperkalemi, serum kreatininde artış

Yaygın olmayan: Kan üre düzeyinde artışlar, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubin düzeyinde artış

* Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol gruplarının insidans oranları karşılaştırılabilirdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

12 / 16

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımı verileri sınırlıdır. Bugüne kadar bildirilen doz aşımının en fazla öne çıkan

özellikleri tabletlerin alınmasından 6 saat sonra başlayan belirgin hipotansiyon ile birlikte renin-

anjiyotensin sisteminde blokaj ve stupordur. ADE inhibitörleriyle doz aşımının semptomları

dolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı,

bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürüktür. Terapötik dozlardan sonra görülenden 100

ve 200 kat daha yüksek serum enalaprilat düzeyleri sırasıyla 300 mg ve 440 mg enalapril

alındıktan sonra bildirilmiştir.

aşımının

önerilen

tedavisi

normal

salin

solüsyonunun

intravenöz

infüzyonudur.

Hipotansiyon oluşursa hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Varsa, Anjiyotensin II infüzyonu

ve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de düşünülebilir. Tablet yakın zaman önce

alınmışsa, enalapril maleatı uzaklaştırmak için önlem alınmalıdır (örn., emesis, gastrik lavaj,

absorbanların uygulanması ve sodyum sülfat). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle

uzaklaştırılabilir

(bkz.

Bölüm

4.4).

Tedaviye

dirençli

bradikardide

pacemaker

tedavisi

endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli olarak

izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri

ATC kodu: C09A A02

Etki mekanizması:

ENAPRİL (enalapril maleat) L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan

enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) Anjiyotensin I’in presör

madde Anjiyotensin II’ye dönüşümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emildikten sonra

enalapril enalaprilata hidrolize olur ve enalaprilat ADE’yi inhibe eder. ADE inhibisyonu

plazmadaki Anjiyotensin II’nin azalmasına yol açar ve bu, plazma renin aktivitesinde artışa

(renin salınımında negatif döngünün ortadan kalkmasına bağlı) ve aldosteron sekresyonunda

azalmaya neden olur.

ADE,

kinaz

özdeştir.

Dolayısıyla

ENAPRİL

güçlü

vazodepresör

peptid

olan

bradikininin

degradasyonunu

bloke

edebilir.

Ancak

bunun

ENAPRİL’in

terapötik

etkilerinde oynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

ENAPRİL’in kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

baskılanması

olduğu

düşünülse

ENAPRİL

düşük

renin

hipertansiyonlu

hastalarda bile antihipertansiftir.

ENAPRİL’in hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırt

üstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak

düşmesinin sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. ENAPRİL’in aniden bırakılması

kan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

13 / 16

aktivitesinde

etkin

inhibisyon

genellikle

enalapril

dozunun

oral

yolla

uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saatte

başlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresi

doza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat

devam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel

hipertansiyonlu

hastalarda

yapılan

hemodinami

çalışmalarında

basıncı

azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızında

ya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. Enalaprilin uygulanmasından sonra böbrek kan

akışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuyla

ilgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olan

hastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik

çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrar

proteininde azalmalar görülmüştür.

Tiazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde ENAPRİL’in kan basıncını düşürücü etkileri en

azından aditiftir. ENAPRİL tiyazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya önleyebilir.

Kalp yetmezliği olan ve digitalis ve diüretikler ile tedavi edilen hastalarda oral veya enjeksiyon

yoluyla enalapril tedavisi periferik direnç ve kan basıncında azalmalara yol açmıştır. Kardiyak

verim

artmış

ancak

kalp

hızı

(kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

genellikle

yüksektir)

yavaşlamıştır. Pulmoner kapiler kama basıncı da azalmıştır. Egzersiz toleransı ve New York

Kalp Birliği kriterleriyle ölçülen kalp yetmezliği şiddeti iyileşmiştir. Bu etkiler kronik tedavi

sırasında devam etmiştir.

Hafif-orta

derecede

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

enalapril

progresif

kalp

dilatasyonunu/büyümesini ve yetmezliği geciktirmiştir; bu durum sol ventrikülde diyastol sonu

ve sistol sonu volümlerinde azalma ve ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ile gösterilmiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle

kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

son-organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik

nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon

riskinin

arttığı

gözlenmiştir.

Benzer

farmakodinamik

özellikleri

dikkate

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan

hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan

tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II

reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir

14 / 16

çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.

Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her

ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar

(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre

daha sık bildirilmiştir.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma (SOLVD Önleme çalışması)

asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan bir popülasyon incelenmiştir (LVEF <%35).

4228 hasta plasebo (n=2117) veya enalapril (n=2111) almak üzere randomize edildi. Plasebo

grubunda 818 hastada kalp yetmezliği vardı veya ölüm gerçekleşti (%38.6); buna karşılık bu

rakam enalapril grubunda 630’du (%29.8) (risk azaltımı: %29; %95 GA; %21 -36; p<0.001).

Plasebo grubunda 518 hasta (%24.5) ve enalapril grubunda 434 hasta (%20.6) yeni ya da

kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (risk azaltımı %20; %95 GA;

%9 -30; p<0.001).

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (SOLVD Tedavi çalışması)

sistolik

disfonksiyona

bağlı

semptomatik

konjestif

kalp

yetmezliği

olan

popülasyon

incelenmiştir (ejeksiyon fraksiyonu <%35). Kalp yetmezliği için klasik tedavi alan 2569 hasta

plasebo (n=1284) veya enalapril (n=1285) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 510

ölüm (%39.7), enalapril grubunda ise 452 ölüm gerçekleşti (%35.2) (risk azaltımı, %16; %95

GA, %5-26; p=0.0036). Plasebo grubunda 461, enalapril grubunda ise 399 kardiyovasküler

ölüm görüldü (risk azaltımı: %18, %95 GA, %6 -28, p<0.002); bu azalma esas olarak progresif

kalp

yetmezliğine

bağlı

ölümlerde

azalmaya

bağlıydı

(plasebo

grubunda

251,

enalapril

grubunda 209; risk azaltımı: %22, %95 GA, %6 -35). Daha az hasta kötüleşen kalp yetmezliği

nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (plasebo grubunda 736, enalapril grubunda 613; risk

azaltımı, %26; %95 GA, %18-34; p<0.0001). Genel olarak, sol ventrikül disfonksiyonlu

hastalardaki SOLVD çalışmasında enalapril miyokard enfarktüsü riskini %23 oranında azalttı

(%95 GA, %11 – 34; p<0.001) ve kararsız anjina pektorise bağlı hospitalizasyon riskini %20

azalttı (%95 GA, %9 – 29; p<0.001).

Altı yaşın üzerindeki hipertansif pediyatrik hastalarda kullanım deneyimi sınırlıdır. Vücut

ağırlığı ≥20 kg ve glomerüler filtrasyon hızı >30 ml/dak/1.73 m

olan 6-16 yaş arası hipertansif

110 pediyatrik hastada yapılan bir klinik çalışmada, 50 kg’ın altındaki hastalar günde 0.625,

2.5 veya 20 mg enalapril almıştır ve 50 kg ve üzeri hastalar günde 1.25, 5 veya 40 mg enalapril

almıştır. Günde bir kez uygulanan enalapril kan basıncını doza bağlı olarak düşürmüştür.

Enalaprilin doza bağlı antihipertansif etkinliği tüm alt gruplarda tutarlıdır (yaş, Tanner evresi,

cinsiyet, ırk). Ancak incelenen en düşük dozlar (günde bir kez ortalama 0.02 mg/kg’ye karşılık

gelen 0.625 mg ve 1.25 mg) tutarlı antihipertansif etkinlik sağlamamıştır. İncelenen en yüksek

doz günde bir kez 0.58 mg/kg’dır (40 mg’a kadar). Pediyatrik hastalardaki istenmeyen olay

profili erişkin hastalarda görülenden farklı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral enalapril hızla emilir; enalaprilin pik serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır.

İdrardaki miktara dayanarak, oral enalapril tabletinden emilim derecesi yaklaşık %60’dır. Oral

ENAPRİL’in emilimi gastrointestinal kanalda gıda varlığından etkilenmez.

Emildikten sonra, oral enalapril hızla ve kapsamlı olarak enalaprilata (güçlü bir Anjiyotensin

dönüştürücü enzim inhibitörü) hidrolize olur. Enalaprilat pik serum

konsantrasyonlarına

enalapril tabletin oral bir dozundan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Oral enalaprilin çoklu

15 / 16

dozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yarılanma ömrü 11 saattir. Böbrek fonksiyonu

normal olan kişilerde enelaprilatın kararlı durum konsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden

sonra ulaşılmıştır.

Dağılım:

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı

%60’ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümü dışında, enalaprilin biyotransformasyonu ile ilgili hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Enalaprilat esas olarak böbrekler yoluyla atılır. İdrardaki ana bileşen enalaprilat (dozun yaklaşık

% 40’ını oluşturur) ve değişmemiş enalaprildir (yaklaşık % 20).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafif-orta

derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 ml/dak) günde bir kez 5

mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA’sı böbrek fonksiyonu normal olan

hastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi ≤

30 ml/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalapril

maleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı duruma

daha

geç

ulaşılır

(bkz.

Bölüm

4.2).

Enalaprilat

genel

dolaşımdan

hemodiyalizle

uzaklaştırılabilir. Diyaliz klirensi 62 ml/dak’dır.

Çocuklar ve adolesanlar:

Yaşları 2 ay ile 16 arasında değişen 40 hipertansif erkek ve kız pediyatrik hastada 0.07-0.14

mg/kg

enalapril

maleat

oral

yolla

günde

uygulandıktan

sonra

çoklu

farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Çocuklarda enalaprilatın farmakokinetikleri ile

erişkinlerin geçmişteki verileri arasında önemli farklar yoktur. Veriler ilerleyen yaşla birlikte

EAA’da artış olduğunu göstermektedir (vücut ağırlığına göre dozla normalize edildi); ancak

veriler vücut yüzey alanına göre normalize edildiğinde EAA artışı gözlenmez. Kararlı durumda

enalaprilatın birikimi için ortalama etkin yarılanma ömrü 14 saattir.

Laktasyon:

Beş postpartum kadında oral 20 mg’lık tek dozdan 4 ila 6 saat sonra, ortalama enalapril doruk

süt seviyesi 1,7 μg/L’dir (aralık 0,54 ila 5,9 μg/L). 24 saatlik periyotta çeşitli zamanlarda

meydana gelen pikler için ortalama enalaprilat doruk seviyesi 1,7 μg/L’dir (aralık 1,2 ila 2,3

μg/L). Doruk süt seviye verileri kullanılarak, sadece anne sütü ile beslenen bebeğin tahmini

maksimum alımı, maternal ağırlık-ayarlanmış dozajın yaklaşık %0,16’sı olacaktır.

11 ay boyunca günde oral yoldan 10 mg enalapril alan bir kadında doruk enalapril süt seviyeleri,

bir dozdan 4 saat sonra 2 μg/L ve doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra

0,75 μg/L’dir. 24 saatlik periyotta sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı, sütün

sırasıyla 1,44 μg/L ve 0,63 μg/L’sidir.

Bir annede 5 mg enalaprilin tek dozu ve iki annede 10 mg dozundan 4 saat sonra enalaprilat süt

seviyeleri saptanamamıştır (<0,2 μg/L), enalapril seviyeleri tayin edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik

öncesi

veriler

güvenlilik

farmakolojisi,

tekrarlı

toksisitesi,

genotoksisite

16 / 16

karsinojenik potansiyele ilişkin klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel tehlikeleri

ortaya koymamıştır. Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üreme

performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir. Dişi

sıçanların çiftleşmeden gestasyona kadar doz aldığı bir çalışmada emzirme döneminde sıçan

yavrusu ölümlerinin insidansında artış görülmüştür. Bileşiğin plasentayı geçtiği ve anne sütüne

geçtiği gösterilmiştir. Sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ikinci ve

üçüncü trimesterde verildiğinde fetal toksisiteye yol açtığı (fetusta hasar ve/veya ölüme neden

olur) gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidrojen karbonat

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Hidroksipropilselüloz

Talk

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf Ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 mg’lık enalapril maleat içeren 20 tabletlik Alu-Alu blisterde, kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6

34805 Kavacık-Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

189/32

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.12.1998

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

30-7-2018

Apoquel (Zoetis Belgium S.A.)

Apoquel (Zoetis Belgium S.A.)

Apoquel (Active substance: Oclacitinib maleate) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5153 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2688/R/13

Europe -DG Health and Food Safety