EDURANT

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • EDURANT 25 MG 30 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • EDURANT 25 MG 30 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • rilpivirine

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699593095375
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 15-11-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri

beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EDURANT 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 25 mg rilpivirine karşılık gelen rilpivirin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 56 mg laktoz monohidrat ve 6.05 mg kroskarmelloz sodyum içerir.

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “25” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan, 6.4 mm çapında, yuvarlak biçimli, iki

yüzeyi de içbükey, beyaz/kirli beyaz renkli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EDURANT, daha önce tedavi almamış olan yetişkin HIV pozitif hastalarda tedavi başlanması

kararı verildiğinde kombinasyon tedavisinde;

Viral yük 100.000 /ml kopyanın altında olduğunda

Düzenli viral yük takibi yapılabilecek hastalarda, kullanılması ve tedavi takibinde 6 ayda

birden daha geniş aralıklarla olmamak üzere viral tedavi başarısının gösterilmesi ile

tedaviye devam edilmesi uygundur.

Diğer antiretroviral ilaçlar ile olduğu gibi, genotipik direnç testleri EDURANT’ın kullanımına

kılavuzluk etmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama

ekli

Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

EDURANT, her zaman için diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak verilmelidir.

Erişkinler

EDURANT günde bir kez 25 mg dozunda önerilir. EDURANT

mutlaka bir yemek öğünü ile

birlikte alınmalıdır

(bkz. Bölüm 5.2).

Doz ayarlaması

EDURANT’ın rifabutin ile birlikte uygulanması süresince, EDURANT’ın günlük dozu 25

mg’dan

mg’a

yükseltilmelidir.

Rifabutin

birlikte

uygulama

sonlandırıldığında

EDURANT’ın günlük dozu 25 mg’a düşürülmelidir.

Unutulan dozlar

Hasta EDURANT’ın bir dozunu almayı unutursa 12 saat içinde yemekle birlikte almalı ve

sonraki günlerde normalde alması gereken saatteki yemekle birlikte almaya devam etmelidir. 12

saati aşan bir süre için doz alınması unutulur ise, atlanan bu doz alınmayarak sonraki günlerde

normalde alınması gereken saatteki yemekle birlikte alınmasına devam etmelidir.

Hasta EDURANT aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, yemekle birlikte bir EDURANT tablet

daha almalıdır. Hastada EDURANT aldıktan sonra 4 saatten daha geç bir dönemde kusma

görülürse, ertesi gün alınacak olağan doza kadar ek bir doz almaya gerek yoktur.

Uygulama şekli:

EDURANT günde bir defa oral yolla bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

EDURANT film kaplı tablet, çiğnenmeden veya kırılmadan bir bütün olarak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı A ya da B)

EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Hafif ila orta derecede karaciğer

yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

EDURANT orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

(Child-Pugh

puanı

EDURANT

kullanımı

araştırılmamıştır. Bu nedenle ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımı

önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

EDURANT

yapılan

çalışmalar

genelde

böbrek

işlevleri

normal

olan

hastalarda

gerçekleştirilmiştir.

Hafif

orta

derecede

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

EDURANT

kullanımında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği ya da son

dönem

böbrek

hastalığı

olan

hastalarda

EDURANT

dikkatli

kullanılmalıdır.

Ağır

böbrek

yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT ile güçlü bir CYP3A

inhibitörünün (örn., ritonavir destekli HIV proteaz inhibitörü) birlikte kullanımı ancak olası

yararların, riske ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

EDURANT tedavisi erken dönemde, ortalama serum kreatinin düzeylerinde zamanla stabil hale

gelen ve klinik olarak anlamlı olarak değerlendirilmeyen hafif bir yükselmeye neden olmuştur

(bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

EDURANT’ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu

konuda bir veri bulunmamaktadır. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastalarda EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı

hastalarda herhangi bir doz ayarlaması

gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT bu

popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

EDURANT, etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan

hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

EDURANT, rilpivirin plazma konsantrasyonlarında önemli azalmalara yol açarak (CYP3A

enzim

indüksiyonu

veya

gastrik

artışı

nedeniyle)

EDURANT'ın

terapötik

etkililiğinde

azalmaya neden olabileceğinden aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5):

Omeprazol,

esomeprazol,

lansoprazol,

pantoprazol,

rabeprazol

gibi

proton

pompası

inhibitörleri

Tek doz tedavisi hariç sistemik glukokortikoid deksametazon

Sarı kantaron (St John’s wort;

Hypericum perforatum

Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar

Rifampisin, rifapentin gibi antimikobakteriyeller

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini kısmen azalttığı

kanıtlanmış olsa da kısmi risk göz ardı edilemez. Bulaştırmayı önlemek için ulusal kılavuzlarla

uyumlu olarak önlemler alınmalıdır.

Virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi

EDURANT,

daha

önce

herhangi

başka

antiretroviral

tedavide

başarısız

olunmuş

hastalarda

değerlendirilmemiştir.

Bölüm

5.1'de

listelenmiş

rilpivirine

dirençle

ilişkili

mutasyonlar

yalnızca

daha

önce

tedavi

görmemiş

popülasyonda

EDURANT

kullanımına

kılavuzluk etmesi için verilmiştir.

96 hafta boyunca Faz III çalışmalarında yapılan toplu analizlerde, başlangıçtaki viral yükü

> 100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtaki

viral

yükü ≤100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan hastalara

göre daha

yüksek bir virolojik

başarısızlık

riski

görülmüştür

(başlangıçtaki

viral

yükü

> 100,000 HIV-1

RNA kopya/ml

olanlarda

EDURANT

%18.2

iken

efavirenz

kolunda

%7.9;

başlangıçtaki

viral

yükü

≤100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olanlarda EDURANT ile %5.7 iken efavirenz kolunda %3.6).

EDURANT kolundaki hastalarda virolojik başarısızlık riski ilk 48 hafta içinde daha fazla

gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Başlangıçtaki viral yükü > 100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan ve virolojik başarısızlık yaşayan

hastalar, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitör

NNRTI) sınıfına karşı daha yüksek oranda

tedaviden kaynaklanan direnç sergilemiştir. Efavirenz ile virolojik olarak başarısız olan hastalara

göre EDURANT ile virolojik olarak başarısız olan daha fazla hastada lamivudin/emtrisitabin ile

ilişkili direnç gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Diğer

antiretroviral

ilaçlarla

olduğu

gibi,

EDURANT

direnç

testi

kılavuzluğunda

kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyovasküler

Rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde tek defada 75 ila 300 mg'lık dozlar) kullanıldığında

elektrokardiyografide (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2).

Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarında kullanılan EDURANT, QTc aralığında klinik olarak

anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. EDURANT, Torsades de Pointes'e yol açma riski olan

ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İmmün reaktivasyon sendromu:

HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, sessiz ya da

rezidüel oportünistik patojenlere karşı enflamatuvar bir tepki oluşabilmekte ve bu durum ciddi

klinik

durumlara

veya

semptomlarda

agrevasyona

neden

olabilmektedir.

Tipik

olarak

reaksiyonlar KART'ın ilk haftalarında ya da aylarında görülmektedir. İlişkili örnekler arasında

sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis

jiroveci

pnömonisi yer almaktadır. Enflamatuvar belirtiler değerlendirilmeli ve gerektiğinde

tedavisi yapılmalıdır.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves

hastalığı gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar

tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

EDURANT'ın bileşimindeki bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgi

EDURANT, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün her bir tableti 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü

sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlar

Rilpivirin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle

CYP3A’yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klerensini etkileyebilirler (bkz. Bölüm

5.2). EDURANT ile CYP3A’yı indükleyen ilaçların birarada kullanımı EDURANT’ın terapötik

etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmayla

sonuçlanabilir. EDURANT ile CYP3A’yı inhibe eden ilaçların birarada kullanımı ise rilpivirinin

plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir.

EDURANT

mide

pH’sını

arttıran

ilaçların

birarada

kullanımı,

EDURANT’ın

terapötik

etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmayla

sonuçlanabilir.

Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlar

Günde bir defa 25 mg dozunda kullanılan EDURANT’ın CYP enzimlerince metabolize edilen

ilaçlar üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur.

Rilpivirin

in vitro

olarak P-glikoproteini inhibe eder (IC

değeri 9.2 mikromolardır). Bir klinik

çalışmada,

rilpivirin

digoksin

farmakokinetiğini

belirgin

derecede

etkilememiştir.

Ancak,

rilpivirinin, P-glikoprotein tarafından taşınan ve intestinal P-gp inhibisyonuna daha duyarlı olan

başka ilaçlara (örn. dabigatran eteksilat) maruziyeti arttırması tamamen gözardı edilemez.

Rilpivirin, MATE-2K taşıyıcısının

in vitro

inhibitörüdür ve bu inhibisyonun IC

değeri <2.7

nM’dir. Bu bulgunun klinikteki yansımaları henüz bilinmemektedir.

Bazı antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlarla kanıtlanmış ve teorik etkileşimler aşağıdaki

Tablo 1'de verilmektedir.

Etkileşim tablosu

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Rilpivirin ile birlikte uygulanan ilaçlar arasındaki etkileşimler aşağıdaki tablo 1'de verilmektedir

(artış “↑” şeklinde, azalış “↓” şeklinde, değişiklik olmaması “↔” şeklinde, uygulanabilir değildir

“UD” şeklinde, güvenlik aralığı “CI” şeklinde gösterilmiştir).

Tablo 1: DİĞER İLAÇLARLA KULLANIMDA ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ

Terapötik alanlarına göre

ilaçlar

Etkileşim

Geometrik ortalama değişiklik (%)

Birlikte uygulama için öneriler

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antiretroviraller

HIV NRTI/N[t]RTI ilaçlar

Didanosin*#

400 mg günde tek doz

didanosin EAA ↑ %12

didanosin C

didanosin C

maks

rilpivirin EAA ↔

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Didanosin, EDURANT alınmasından

en az iki saat önce ya da dört saat sonra

alınmalıdır.

Tenofovir disoproksil

fumarat*#

300 mg günde tek doz

tenofovir EAA ↑ %23

tenofovir C

↑ %24

tenofovir C

maks

↑ %19

rilpivirin EAA ↔

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer NRTI'ler

(abakavir, emtrisitabin,

Çalışılmamıştır. Klinik olarak anlamlı

ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

lamivudin, stavudin ve

zidovudin)

HIV NNRTI'ler

NNRTI'ler

(delavirdin, efavirenz,

etravirin, nevirapin)

Çalışılmamıştır.

Diğer NNRTI'lerin EDURANT ile

birlikte uygulanması önerilmez.

HIV PI'ler –düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan

Darunavir/ritonavir*#

800/100 mg günde tek doz

darunavir EAA ↔

darunavir C

↓ %11

darunavir C

maks

rilpivirin EAA ↑ %130

rilpivirin C

↑ %178

rilpivirin C

maks

↑ %79

(CYP3A enzim inhibisyonu)

EDURANT'ın etkisini arttıran

PI/ritonavir ile birlikte uygulanımı

rilpivirin plazma konsantrasyonlarında

artışa neden olur, ancak doz

ayarlanması gerekmez.

Lopinavir/ritonavir

(yumuşak jel kapsül)*#

400/100 mg günde iki defa

lopinavir EAA ↔

lopinavir C

↓ %11

lopinavir C

maks

rilpivirin EAA ↑ %52

rilpivirin C

↑ %74

rilpivirin C

maks

↑ %29

(CYP3A enzim inhibisyonu)

Diğer etkisini arttıran PI'ler

(atazanavir/ritonavir,

fosamprenavir/ritonavir,

sakinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir)

Çalışılmamıştır.

HIV PI'ler – düşük doz ritonavirsiz uygulanan

Etkisini arttırmayan PI'ler

(atazanavir,

fosamprenavir, indinavir,

nelfinavir)

Çalışılmamıştır.

Rilpivirin maruziyetinde artış beklenir.

(CYP3A enzim inhibisyonu)

Doz ayarlamasına gerek yoktur

CCR5 Antagonistleri

Maravirok

Çalışılmamıştır.

Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç

etkileşimi beklenmez.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

HIV İntegraz Zincir Transfer İnhibitörleri

Raltegravir*

raltegravir EAA ↑ 9%

Doz ayarlamasına gerek yoktur

raltegravir C

↑ 27%

raltegravir C

maks

↑ 10%

rilpivirine EAA ↔

rilpivirine C

rilpivirine C

maks

Diğer Antiviral Ajanlar

Ribavirin

Çalışılmamıştır. Klinik olarak anlamlı

ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Simeprevir*

simeprevir EAA ↔

simeprevir Cmin ↔

simeprevir Cmaks ↑ 10%

rilpivirine EAA ↔

rilpivirine Cmin ↑ 25%

rilpivirine Cmaks ↔

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

DİĞER İLAÇLAR

ANTİKONVÜLSANLAR

Karbamazepin

Okskarbazepin

Fenobarbital

Fenitoin

Çalışılmamıştır.

Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında

anlamlı düşmeler beklenir.

(CYP3A enzim indüksiyonu)

Birlikte uygulama terapötik etkisinde

azalmaya yol açabileceğinden,

EDURANT bu antikonvülsan ilaçlarla

kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3).

AZOL GURUBU ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Ketokonazol*#

400 mg günde tek doz

ketokonazol EAA ↓ %24

ketokonazol C

↓ %66

ketokonazol C

maks

(çalışmada rilpivirin yüksek dozuna

bağlı CYP3A enzim indüksiyonu)

rilpivirin EAA ↑ %49

rilpivirin C

↑ %76

rilpivirin C

maks

↑ %30

(CYP3A enzim inhibisyonu)

Önerilen günde tek doz 25 mg'lık dozda

kullanıldığında, ketokonazol ile birlikte

kullanılan EDURANT için doz

ayarlamasına gerek yoktur.

Flukonazol

İtrakonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Çalışılmamıştır.

EDURANT'ın azol grubundan

antifungallerle birlikte kullanımı

rilpivirin plazma konsantrasyonlarında

bir artışa yol açabilir.

(CYP3A enzim inhibisyonu)

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Rifabutin*

300 mg günde tek doz

300 mg günde tek doz

(+25 mg günde tek doz

rilpivirin)

300 mg günde tek doz

(+50 mg günde tek doz

rilpivirin)

rifabutin EAA ↔

rifabutin C

rifabutin C

maks

O-

desasetil-rifabutin EAA ↔

O

-desasetil -rifabutin C

O-

desasetil -rifabutin C

maks

rilpivirin EAA ↓ %42

rilpivirin C

↓ %48

rilpivirin C

maks

↓ %31

rilpivirin EAA ↓ %16

rilpivirin C

↔*

rilpivirin C

maks

↓ %43*

*tek başına günde tek doz 25 mg

rilpivirin kullanımıyla kıyaslandığında

(CYP3A enzim indüksiyonu)

EDURANT’ın rifabutin ile birlikte

uygulanması süresince, EDURANT’ın

günlük dozu 25 mg’dan 50 mg’a

yükseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte

uygulama sonlandırıldığında

EDURANT’ın günlük dozu 25 mg’a

düşürülmelidir.

Rifampisin*#

600 mg günde tek doz

rifampisin EAA ↔

rifampisin C

rifampisin C

maks

25-desasetil- rifampisin EAA ↓ %9

25- desasetil - rifampisin C

25- desasetil - rifampisin C

maks

rilpivirin EAA ↓ %80

rilpivirin C

↓ %89

rilpivirin C

maks

↓ %69

(CYP3A enzim indüksiyonu)

Birlikte uygulama EDURANT'ın

terapötik etkililiğinde azalmaya neden

olabileceğinden, EDURANT rifampisin

ile kombine olarak kullanılmamalıdır

(bkz. Bölüm 4.3).

Rifapentin

Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma

konsantrasyonlarında anlamlı

azalmalar beklenir.

(CYP3A enzim indüksiyonu)

Birlikte uygulama EDURANT'ın

terapötik etkililiğinde azalmaya neden

olabileceğinden, EDURANT

rifapentinle kombine olarak

kullanılmamalıdır.

MAKROLİD ANTİBİYOTİKLER

Klaritromisin

Eritromisin

Çalışılmamıştır.

Rilpivirin maruziyetinde artış beklenir.

(CYP3A enzim inhibisyonu)

Mümkünse azitromisin gibi

alternatiflerin kullanılması

düşünülmelidir.

GLUKOKORTİKOİDLER

Deksametazon (sistemik,

Tek doz kullanım hariç)

Çalışılmamıştır.

Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında

doza bağımlı azalmalar beklenir.

(CYP3A enzim indüksiyonu)

Birlikte uygulama EDURANT'ın

terapötik etkililiğinde azalmaya neden

olabileceğinden, EDURANT sistemik

deksametazonla (tek doz hariç)

kombine olarak kullanılmamalıdır.

Özellikle uzun süreli kullanımda

alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır

(bkz. Bölüm 4.3).

PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ

Omeprazol*#

20 mg günde tek doz

omeprazol EAA ↓ %14

omeprazol C

omeprazol C

maks

↓ %14

rilpivirin EAA ↓ %40

rilpivirin C

↓ %33

rilpivirin C

maks

↓ %40

(Mide pH'sının artışına bağlı azalmış

absorpsiyon)

Birlikte uygulama EDURANT'ın

terapötik etkililiğinde azalmaya neden

olabileceğinden, EDURANT proton

pompası inhibitörleriyle kombine

olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3).

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Çalışılmamıştır.

Rilpivirinin plazma

konsantrasyonlarında anlamlı

azalmalar beklenir.

(Mide pH'sının artışına bağlı azalmış

absorpsiyon)

H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Famotidin*#

Rilpivirin alınmasından 12

saat önce alınan tek doz 40

rilpivirin EAA ↓ %9

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

EDURANT ile H2-reseptör

antagonistleri özel dikkatle birarada

kullanılabilir. Kombinasyon için

yalnızca günde tek dozda kullanılan

H2-reseptör antagonistleri seçilmelidir.

H2-reseptör antagonistlerinin

EDURANT alınmasından 12 saat önce

ya da alındıktan 4 saat sonra

kullanılacağı sıkı bir doz şeması

kullanılabilir.

Famotidin*#

Rilpivirin alınmasından 2

saat önce alınan tek doz 40

rilpivirin EAA ↓ %76

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

↓ %85

(Mide pH'sının artışına bağlı azalmış

absorpsiyon)

Famotidin*#

Rilpivirin alınmasından 4

saat önce alınan tek doz 40

rilpivirin EAA ↑ %13

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

↑ %21

Simetidin

Nizatidin

Ranitidin

Çalışılmamıştır.

(Mide pH'sının artışına bağlı azalmış

absorpsiyon)

ANTASİTLER

Antasitler (örn., alüminyum

ya da magnezyum hidroksit,

kalsiyum karbonat)

Çalışılmamıştır.

Rilpivirinin plazma

konsantrasyonlarında anlamlı

azalmalar beklenir.

(Mide pH'sının artışına bağlı azalmış

absorpsiyon)

EDURANT ile antasitler özel dikkatle

birarada kullanılabilir. Antasitler

EDURANT alınmasından en az 2 saat

önce ya da alındıktan 4 saat sonra

kullanılabilir.

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Metadon*

60-100 mg günde tek doz,

Bireyselleştirilmiş doz

R(-) metadon EAA ↓ %16

R(-) metadon C

↓ %22

R(-) metadon C

maks

↓ %14

rilpivirin EAA ↔*

rilpivirin C

↔*

rilpivirin C

maks

↔*

* geriye dönük kontrollerine

dayanmaktadır

Metadonu EDURANT ile birlikte

uygulamaya başlarken dozun

ayarlanmasına gerek yoktur. Ancak

bazı hastalarda idame tedavisinde

metadonun dozunun ayarlanması

gerekebileceğinden klinik

monitorizasyon önerilir.

ANTİARİTMİKLER

Digoksin*

digoksin EAA ↔

digoksin C

digoksin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

ANTİKOAGÜLANLAR

Dabigatran eteksilat

Çalışılmamıştır. Dabigatranın plazma

konsantrasyonlarında artış riski

bulunduğu gözardı edilemez.

(intestinal P-gp inhibisyonu)

EDURANT ile dabigatran eteksilat

kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır.

ANTİDİYABETİKLER

Metformin*

850 mg tek doz

metformin EAA ↔

metformin C

metformin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

BİTKİSEL ÜRÜNLER

Sarı kantaron (St John's

wort;

Hypericum

perforatum)

Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma

konsantrasyonlarında anlamlı

azalmalar beklenir.

(CYP3A enzim indüksiyonu)

Birlikte uygulama EDURANT'ın

terapötik etkililiğinde azalmaya neden

olabileceğinden, EDURANT sarı

kantaron içeren bitkisel ürünlerle

kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3).

ANALJEZİKLER

Parasetamol*#

500 mg tek doz

parasetamol EAA ↔

parasetamol C

parasetamol C

maks

rilpivirin EAA ↔

rilpivirin C

↑ %26

rilpivirin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

ORAL KONTRASEPTİFLER

Etinilestradiol*

0.035 mg günde tek doz

Noretindron*

1 mg günde tek doz

etinilestradiol EAA ↔

etinilestradiol C

etinilestradiol C

maks

↑ %17

noretindron EAA ↔

noretindron C

noretindron C

maks

rilpivirin EAA ↔*

rilpivirin C

↔*

rilpivirin C

maks

↔*

* geriye dönük kontrollerine

dayanmaktadır

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

HMG CO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Atorvastatin*#

40 mg günde tek doz

atorvastatin EAA ↔

atorvastatin C

↓ %15

atorvastatin C

maks

↑ %35

rilpivirin EAA ↔

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

↓ %9

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ

Sildenafil*#

50 mg tek doz

sildenafil EAA ↔

sildenafil C

sildenafil C

maks

rilpivirin EAA ↔

rilpivirin C

rilpivirin C

maks

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Vardenafil

Tadalafil

Çalışılmamıştır.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

EDURANT ile bu ilaç arasındaki etkileşim bir klinik çalışmada görülmüştür. Diğer tüm ilaç etkileşimleri

öngörülen etkileşimlerdir.

Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmek amacıyla EDURANT’ın

önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Doz önerisi EDURANT’ın günde tek defada 25

mg’lık dozu için geçerlidir.

Bu etkileşim çalışması, önerilen EDURANT dozundan daha yüksek bir doz ile gerçekleştirilmiştir.

QT süresini uzatan ilaçlar

Rilpivirin ile EKG'de QTc aralığını uzatan ilaçların farmakodinamik etkileşimleri hakkındaki

bilgiler kısıtlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları

(günde bir kez 75 mg ve 300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm

5.1).

EDURANT,

Torsades

Pointes

oluşturma

riski

olan

ilaçla

birlikte

dikkatli

kullanılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

uygun

kontrollü

klinik

çalışma

bulunmadığından,

EDURANT

tedavi

gören

çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınların

uygun

kontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir.

EDURANT’ın

oral

yolla

alınan

doğum

kontrol

ilaçlarıyla

eşzamanlı

kullanımının

etkisini

araştıran bir çalışma, EDURANT’ın oral kontraseptiflerin etkililiğinde azalmaya yol açmadığını

östrojen

ve/veya

progesteron

içeren

kontraseptiflerin

ayarlaması

yapılmadan

kullanılabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

EDURANT’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiç veri mevcut değildir ya da sınırlı sayıda (300

gebelik sonucundan az) veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine ilişkin direkt ya da

direkt olmayan zararlı etki göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda plasentadan

EDURANT geçişi olup olmadığı bilinmemektedir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojen etkilere

neden olmaz.

EDURANT gebelik döneminde sadece çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Rilpivirinin

insan

sütüyle

atılıp

atılmadığı

bilinmemektedir.

EDURANT

sıçanlarda

sütle

salgılanır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde HIV bulaşma potansiyeli ve ciddi advers etki

potansiyeli

nedeniyle

EDURANT

alan

anneler

bebeklerini

emzirmemeleri

konusunda

uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği (Fertilite)

İnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Hayvan çalışmalarında fertilite

üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EDURANT’ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir

düzeydedir. EDURANT kullanan bazı hastalarda halsizlik, baş dönmesi / sersemlik hali ve

uykuya meyil bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç ya da makine kullanma yeteneği

değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik gelişim programı esnasında (faz III kontrollü çalışmalar olan TMC278-C0209 (ECHO) ve

TMC278-C215 (THRIVE)’da 1,368 hasta) hastaların %55,72’sinde en az bir advers reaksiyon

meydana gelmiştir. En sık raporlanan en az orta ciddiyette advers reaksiyonlar (

2), depresyon

(%4,1), baş ağrısı (%3,5), insomnia (%3,5), döküntü (%2,3) ve abdominal ağrı (%2,0)’dır.

Tedavi ile ilişkili olarak görülen en sık ciddi advers ilaç reaksiyonları EDURANT alan 7 (%1,0)

hastada meydana

gelmiştir. Medyan maruziyet süresi rilpivirin kolu ve efavirenz kolunda

sırasıyla 104,3 ve 104,1 haftaydı. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin ilk 48 haftası

içerisinde meydana gelmiştir.

Advers ilaç reaksiyonu olarak kabul edilen ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda raporlanan

seçilen tedavi kaynaklı klinik laboratuar anormallikleri (3. ve 4. seviye); yüksek pankreatik

amilaz (%3,8), yüksek AST (%2,3), yüksek ALT (%1,6), yüksek LDL kolesterol (açlıkta, %1,5),

düşük beyaz kan hücresi sayısı (%1,2), yüksek lipaz (%0,9), yüksek bilirubin (%0,7), yüksek

trigliserit (açlıkta, %0,6), düşük hemoglobin (%0,1), düşük trombosit sayısı (%0,1) ve yüksek

total kolesterol (açlıkta, %0,1).

Advers etkilerin tablolaştırılmış özeti

EDURANT ile tedavi edilen yetişkin hastalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları Tablo 2’de

özetlenmişir.

Advers

İlaç

Reaksiyonları,

sistem

organ

sınıfı

sıklığına

(SOC)

göre

listelenmektedir: Çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (

1/1000 ile

<1/100); seyrek (

1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (≤1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıkta yer alan advers ilaç reaksiyonları, en sık görüleni

en üstte olacak şekilde sıralanmıştır.

Tablo 2: EDURANT ile tedavi edilen daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1

enfeksiyonu olan erişkin hastalarda raporlanan klinik advers ilaç reaksiyonları

(ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verileri) N=686

Sistem Organ Klasifikasyonu

(SOC)

Sıklık kategorisi

Advers İlaç Reaksiyonları

(EDURANT + BR)

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Yaygın

Lökosit sayısında azalma

Hemoglobin düzeyinde azalma

Trombosit sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

İmmün reaktivasyon sendromu

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları

Çok yaygın

Total kolesterol düzeyinde artma (açlık)

LDL kolesterol düzeyinde artma (açlık)

Yaygın

İştahta azalma

Trigliserid düzeyinde artma (açlık)

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın

Uykusuzluk

Yaygın

Anormal rüyalar

Depresyon

Uyku bozuklukları

Depresif mizaç

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Baş dönmesi / sersemlik hali

Yaygın

Uykuya meyil (somnolans)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Bulantı

Pankreatik amilaz düzeylerinde artış

Yaygın

Karın ağrısı

Kusma

Lipaz düzeylerinde artış

Karında rahatsızlık hissi

Ağızda kuruma

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın

Transaminaz düzeylerinde artış

Yaygın

Bilirubin düzeylerinde artış

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Yaygın

Döküntü

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine ilişkin

hastalıklar

Yaygın

Halsizlik

BR=yürütülmekte olan ek tedavi

N=tedavi grubunda yer alan toplam denek sayısı

Laboratuvar anormallikleri

hafta

analizlerinde

EDURANT

kolunda

ECHO

THRIVE

çalışmalarında

başlangıçtaki değerlere göre total kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen)

5 mg/dl, HDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 4 mg/dl, LDL

kolesterol

düzeylerindeki

değişiklik

(açlık

durumunda

ölçülen)

mg/dl

trigliserid

düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) -7 mg/dl olmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavi (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV

enfeksiyonlu

hastalarda

asemptomatik

veya

rezidüel

fırsatçı

enfeksiyonlara

karşı

inflamatuvar

reaksiyon

ortaya

çıkabilir.

Otoimmün

bozukluklar

(Graves

hastalığı

gibi)

bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar

tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

EDURANT’ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu

konuda bir veri bulunmamaktadır.

Diğer özel popülasyonlar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş EDURANT alan hastalarda

karaciğer enzimlerindeki yükselmeler, bu enfeksiyonun olmadığı EDURANT alan hastalardaki

yükselmelerden fazladır. Bu gözlem efavirenz kolunda da aynıdır. Aynı zamanda enfeksiyonu

olan hastalarda rilpivirine olan farmakokinetik maruziyet, enfeksiyonu olmayan hastalardakiyle

kıyaslanabilir düzeydedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a

ımı ve tedavisi

EDURANT’ın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda EDURANT’ın doz aşımıyla

ilgili deneyim kısıtlıdır. Doz aşımı semptomları arasında baş ağrısı, mide bulantısı, baş dönmesi

ve/veya anormal rüyalar yer alabilir. EDURANT ile doz aşımının tedavisi, hayati belirtilerin

yanında

elektrokardiyografilerde

aralığının

gözlenmesi

hastanın

klinik

durumunun

izlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir. Aktif kömür uygulaması absorbe olmamış

etkin maddenin uzaklaştırılmasında yardımcı olabilir. Rilpivirin proteinlere yüksek oranda bağlı

olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik

grup:

Sistemik

kullanım

için

antiviral,

non-nükleozit

ters

transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AG05

Etki mekanizması

Rilpivirin,

HIV-1’in

NNRTI

(non-nükleozid

revers

transkriptaz

inhibitörü)

olan

diarilpirimidindir.

Rilpivirin

etkililiği

HIV-1

revers

transkriptazın

(RT)

non-kompetitif

inhibisyonu üzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insandaki hücresel DNA polimerazları olan α, β ve

γ’yı inhibe etmez.

In vitro

antiviral etki

Rilpivirin akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, yabanıl (wild) tipteki HIV-1’in laboratuvar

suşlarına karşı HIV-1/IIIB için ortanca EC

değerleri 0.73 nM (0.27 ng/ml) olacak şekilde etki

gösterir. Rilpivirinin HIV-2’ye karşı ortanca EC

değerleri 2,510 ila 10,830 nM (920 –3,970

ng/ml)

arasında

değişmek

üzere

kısıtlı

in

vitro

aktivitesi

olsa

klinik

veriler

bulunmadığından EDURANT HIV-2 ile enfekte hastaların tedavisinde önerilmez.

Rilpivirinin geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G subgrupları) primer izolat paneline karşı

değerleri 0.07 ila 1.01 nM (0.003 - 0.37 ng/ml) arasında değişmek üzere ve Grup O primer

izolat paneline karşı EC

değerleri 2.88 ila 8.45 nM (1.06 – 3.10 ng/ml) arasında değişmek

üzere antiviral etkililiği bulunmaktadır.

Direnç

Hücre kültüründe

NNRTI’lere dirençli HIV-1’ler yanında değişik orijin ve subtiplerdeki yabanıl tip HIV-1’den

başlayan hücre kültürlerinde

rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir.

yaygın ortaya

çıkan

dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I, E138K,

V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I.

Rilpivirine karşı gelişen direnç, EC

değerinin katları şeklinde, tayin yönteminin biyolojik

dönüm noktası üzerindeki değerler olarak belirlenmiştir.

Daha önceden tedavi görmemiş hastalar

Direnç analizinde, ilk etkililik analizinde kullanılandan daha geniş bir virolojik başarısızlık

tanımı kullanılmıştır. Faz III çalışmalardaki 48. hafta toplu direnç analizinde, EDURANT

kolundaki

(toplam

içinde)

virolojik

başarısızlık

için

başlangıçtaki

başarısızlık

sırasındaki direnç verileri bulunmaktadır. Bu analizde, en az 2 rilpivirin virolojik başarısızlığında

gelişen NNRTI direnci ile ilişkili dirençle ilgili mutasyonlar (RAM) şu şekildedir: V90I, K101E,

E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C. Çalışmalarda, başlangıçta V90I ve

V189I mutasyonlarının varlığı yanıtı etkilememiştir. Rilpivirin tedavisi sırasında en sık ortaya

çıkan E138K sübstitüsyonu olup, sıklıkla M184I sübstitüsyonu ile birlikte görülmüştür. 48. hafta

analizinde, 62 rilpivirin virolojik başarısızlığından 31'inde eş zamanlı NNRTI ve NRTI RAM'leri

bulunurken,

virolojik

başarısızlıktan

17'sinde

E138K

M184I

kombinasyonu

bulunmuştur. En yaygın mutasyonlar 48. ve 96. hafta analizlerinde aynı olmuştur.

96 haftalık toplu direnç analizinde, tedavinin ikinci 48 haftasında, ilk 48 haftasına göre daha

düşük oranda virolojik başarısızlık gözlenmiştir. 48 hafta analizinden 96 hafta analizine kadar,

EDURANT kolunda ve efavirenz kolunda sırasıyla 24 (%3.5) ve 14 (%2.1) ilave virolojik

başarısızlık ortaya çıkmıştır. Bu başarısızlık, başlangıçtaki viral yükü <100,00 kopya/ml olan

hastaların sırasıyla 24’ünden 9’unda ve 14’ünden 4’ünde görülmüştür.

Daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde elde edilen mevcut tüm

in vitro

in vivo

veriler göz

önünde bulundurularak, aşağıdaki dirençle ilişkili mutasyonlar, başlangıçta mevcut olduğunda,

rilpivirinin aktivitesini etkileyebilir: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q,

V179L, Y181C, Y181I,Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ve M230L. Daha önce tedavi

görmemiş gönüllülerde tüm bu rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar EDURANT kullanımına

yalnızca kılavuzluk etmelidir. Rilpivirin direnciyle ilişkili bu mutasyonlar, sadece daha önce

tedavi görmemiş gönüllülerle ilgili

in vivo

verilerden türetilmiştir ve bu nedenle antiretroviral

içeren bir rejimde virolojik olarak başarısız olan gönüllülerde rilpivirinin aktivitesini tahmin

etmek için kullanılamaz.

Diğer antiretroviral ilaçlarda olduğu gibi, EDURANT kullanımı sırasında da dirençle ilgili

testler kılavuz olarak kullanılmalıdır.

Çapraz direnç

Alan odaklı NNRTI mutant virüs

Aralarında

yaygın

bulunanları

K103N

Y181C’nin

aldığı

pozisyonunda

NNRTI’lere dirençle ilişkili bir amino asit substitüsyonu olan 67 adet HIV-1’in rekombinant

laboratuvar suşundan oluşan bir panelde, rilpivirin suşların 64’üne (%96) antiviral etkililik

göstermiştir. Rilpivirine duyarlılığın kaybıyla ilişkili tek amino asit substitüsyonları K101P,

Y181I ve Y181V idi.

K103N

substitüsyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmadı.

Fakat K103N ve L100I ile kombinasyonu rilpivirin için 7 kat azalmış duyarlılık ile sonuçlandı.

Rekombinant klinik izolatlar

Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının

%62’sinde duyarlılığını korumuştur (FC ≤ BCO).

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

Faz III araştırmalarının (ECHO ve THRIVE) 96. haftada yapılan toplu direnç analizlerinde,

EDURANT tedavisinde iken virolojik başarısızlık gelişen 86 olgunun 42’si, rilpivirine karşı

tedavi kaynaklı direnç göstermişti (genotipik analiz). Bu hastalarda diğer NNRTI’lara karşı

bulunan fenotipik çarpraz direnç şu şekildeydi; etravirin 32/42, efavirenz 30/42 ve nevirapin

16/42. Başlangıç dönemi viral yükü ≤100.000 kopya/ml olan hastalarda, EDURANT ile virolojik

başarısızlık görülen 27 hastanın 9’u rilpivirine karşı tedavi kaynaklı direnç gösterdi (genotipik

analiz), fenotipik çarpraz direnç sıklığı ise şöyle bulundu; etravirin 4/9, efavirenz 3/9 ve

nevirapin 1/9.

Elektrokardiyografi üzerindeki etkiler

60 sağlıklı gönüllüde QTc intervali üzerinde yapılan günde bir kez 25 mg’lık önerilen dozunda

EDURANT ile plasebo ve aktif (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) ilacı karşılaştıran

randomize, çaprazlamalı bir çalışmada 24 saati geçen süre içinde kararlı durumda 13 ölçüm

gerçekleştirilmiştir.

Günde

mg’lık

önerilen

dozunda

EDURANT

elektrokardiyografide QTc aralığında anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır.

Sağlıklı erişkinlerde günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg düzeylerinde supraterapötik

EDURANT

dozları

yapılan

çalışmalarda,

QTcF

aralığında

plaseboya

kıyasla

görülen

maksimum ortalama zaman-uyumlu farklılıklar (%95 üst güven sınırı), başlangıç dönemine göre

düzeltildikten sonra, sırasıyla 10.7 (15.3) and 23.3 (28.4) ms bulundu. Günde bir kez 75 mg ve

günde bir kez 300 mg EDURANT uygulamasıyla erişilen kararlı durumda ortalama C

maks

düzeyleri, önerilen günde bir kez 25 mg EDURANT ile gözlenen C

maks

düzeyinden sırasıyla 2.6

kat ve 6.7 kat daha yüksek bulundu.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

EDURANT’ın etkililiğiyle ilgili kanıt randomize, çift-kör, aktif kontrollü 2 faz III çalışma olan

TMC278-C209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE) çalışmalarının 96. hafta analizlerine

dayanmaktadır. Çalışmalar, yürütülmekte olan ek tedavi (BR) dışında tasarım olarak benzerdir.

Çalışmaların 96. haftasında, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 25 mg

EDURANT alan hastalarla, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 600 mg

efavirenz alan hastalar arasındaki virolojik yanıt oranı [viral yük tespit edilememesi (< 50 HIV-1

RNA kopyası/ml)] değerlendirildi. Her iki çalışmada da EDURANT’ın efavirenzden düşük

olmamak üzere benzer etkililikte olduğu görüldü.

Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu ve plazma HIV-1 RNA düzeyleri

≥5.000 kopya/ml olan hastalar kaydedildi, ve N(t)RTI’lara karşı duyarlılık ile spesifik NNRTI

direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından tarama yapıldı. ECHO çalışmasında

önceki tedavi rejimi, N(t)RTI grubundan tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin şeklinde

sabit tutuldu. THRIVE çalışmasında önceki tedavi rejimi, araştırmacının seçtiği 2 N(t)RTI

rejiminden oluşmaktaydı; tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin, zidovudin artı lamivudin

ya da abakavir artı lamivudin. ECHO’da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yüke göre

tabakalandırıldı. THRIVE’da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yük ve önceki tedavi

rejimindeki N(t)RTI’ya göre tabakalandırılmıştır.

Bu analiz, 96 haftalık tedaviyi tamamlamış veya tedaviyi daha erken bırakmış olan, ECHO

çalışmasındaki 690 hastayı ve THRIVE çalışmasındaki 678 hastayı kapsamaktaydı.

ECHO ve THRIVE’ın toplu analizinde, demografik özellikler ve başlangıç dönemi özellikleri

EDURANT kolu ve efavirenz kolu arasında dengelenmiş durumdaydı. EDURANT ve efavirenz

kollarında yer alan hastalara ilişkin seçilmiş başlangıç dönemi hastalık özellikleri Tablo 3’te

verilmektedir.

Tablo 3: ECHO ve TRHRIVE çalışmalarında (toplu veriler), antiretroviral tedavi almamış HIV-1 infekte

yetişkin hastaların başlangıç dönemi özellikleri

ECHO ve THRIVE çalışmalarından elde edilen toplu veriler

EDURANT + BR

N=686

Efavirenz + BR

N=682

Hastalığın başlangıç dönemi özellikleri

Medyan

başlangıç

plazma

HIV-1

RNA (aralık) log

kopya/ml

(2-7)

(3-7)

Medyan başlangıç CD4+ hücre

sayımı(aralık), x 10

hücre/l

(1-888)

(1-1,137)

Hepatit B/C virüs ko-infekte hasta

yüzdesi

%7.3

%9.5

Aşağıdaki arka plan tedavi rejimini

alan hastaların yüzdesi:

tenofovir disoproksil fumarat

+ emtrisitabin,

zidovudib + lamivudin,

abakavir + lamuvidin

%80.2

%14.7

%5.1

%80.1

%15.1

%4.8

BR= Arka plan rejim (background regimen)

Aşağıda bulunan Tablo 4'te, EDURANT ve efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ECHO ve

THRIVE çalışmalarının toplu verilerinden yapılan 48. ve 96. hafta etkililik analizinin sonuçları

gösterilmektedir. 96. haftada yanıt oranı (doğrulanmış saptanamayan viral yük < 50 HIV-1 RNA

kopya/ml) EDURANT kolu ile efavirenz kolu arasında benzer olmuştur. Virolojik başarısızlık

insidansı, 96. haftada EDURANT kolunda efavirenz koluna göre daha yüksek olmuş, ancak

virolojik başarısızlıkların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde meydana gelmiştir. Advers

olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı 96. haftada efavirenz kolunda EDURANT koluna

göre daha yüksektir. Bu tedaviyi bırakmaların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde

gerçekleşmiştir.

Tablo 4: ECHO ve THRIVE Çalışmalarındaki Randomize Tedavilerin Virolojik Sonuçları

(48. haftadaki toplu veriler; ITT-TLOVR

*

)

48 hafta analiz sonuçları

96 hafta analiz sonuçları

EDURANT

+ BR

N=686

Efavirenz

+ BR

N=682

Gözlene

n

farklılık

(%95

CI)

±

EDURA

NT + BR

N=686

Efavirenz

+ BR

N=682

Gözlenen

farklılık

(%95 CI)

±

Yanıt

(< 50 HIV-1 RNA

kopyası/ml)

%84.3

(578/686)

%82.3

(561/682)

(-2.0;

6.0)

%77.6

(532/686)

%77.6

(529/682)

(-4.4;4.4)

Yanıt yok

Virolojik

Başarısızlık

%9.0

(62/686)

%4.8

(33/682)

%11.5

(79/686)

%5.9

(40/682)

≤ 100,000

%3.8

(14/368)

%3.3

(11/330)

%5.7

(21/368)

%3.6

(12/329)

> 100,000

%15.1

(48/318)

%6.3

(22/352)

%18.2

(58/318)

%7.9

(28/353)

Ölüm

%0.1

(1/686)

%0.4

(3/682)

%0.1

(1/686)

%0.9

(6/682)

Advers olay (AE)

nedeniyle tedavinin

bırakılması

%2.0

(14/686)

%6.7

(46/682)

%3.8

(26/682)

%7.6

(52/682)

AE dışı bir nedenle

tedavinin

bırakılması

%4.5

(31/686)

%5.7

(39/682)

%7.0

(48/682)

%8.1

(55/682)

Alt kategorilere göre yanıt

Birlikte uygulanan NRTI'ya göre

Tenofovir/emtrisitabin

%83.5

(459/550)

%82.4

(450/546)

(-3.4;

5.5)

%76.9

(423/550)

%77.3

(422/546)

%-0.4

(-5.4;4.6)

Zidovudin/lamivudin

%87.1

(88/101)

% 80.6

(83/103)

(-3.6;

16.7)

%81.2

(82/101)

%76.7

(79/103)

%4.5

(-6.8;15.7)

Abakavir/lamivudin

% 88.6

(31/35)

% 84.8

(28/33)

(-12.7;

20.1)

%77.1

(27/35)

%84.8

(28/33)

%-7.7

(-26.7;11.3)

Başlangıçtaki viral yüke göre (kopya/ml)

≤ 100,000

% 90.2

(332/368)

% 83.6

(276/330)

6.6 (1.6;

11.5)

%84.0

(309/368)

%79.9

(263/329)

(-1.7;9.7)

> 100,000

% 77.4

(246/318)

% 81.0

(285/352)

-3.6

(-9.8;

2.5)

%70.1

(223/318)

%75.4

(266/353)

-5.2

(-12.0;1.5)

Başlangıçtaki CD4 sayısına göre (x10

6

hücre/l)

< 50

% 58.8

(20/34)

% 80.6

(29/36)

-21.7

(-43.0, -

0.5)

%55.9

(19/34)

%69.4

(25/36)

-13.6

(-36.4; 9.3)

≥ 50-200

% 80.4

(156/194)

% 81.7

(143/175)

-1.3

(-9.3;

6.7)

%71.1

(138/194)

%74.9

(131/175)

-3.7

(-12.8;5.4)

≥ 200-350

% 86.9

(272/313)

% 82.4

(253/307)

4.5 (-

1.2;

10.2)

%80.5

(252/313)

%79.5

(244/307)

(-5.3;7.3)

≥ 350

% 90.3

(130/144)

% 82.9

(136/164)

7.4 (-

0.3;

15.0)

%85.4

(123/144)

%78.7

(129/164)

(-1.9;15.4)

N = tedavi kolundaki denek sayısı ND = belirlenmedi

Virolojik yanıtın kaybedilmesine kadar geçen süre için intent-to-treat analizi

Normal yaklaştırmaya dayanarak

Virolojik yanıtın elde edildiği (peşpeşe iki defa viral yükün < 50 kopya/ml olması) ve 48. haftaya kadar

korunduğu denekler.

48 haftalık analiz verilerinde yanıt oranlarında öngörülen farklılık (%95 CI): %1.6 (-%2.2; %5.3) ve 96 haftalık

analiz

için:

-%0.4

(-%4.6,;

%3.8);

saptırıcı

faktörler

çalışma

dâhil

lojistik

regresyon

modeline

göre

p-değeri < 0.0001 (%12 marjda daha aşağıda olmama).

Toplu etkililik analizinde virolojik başarısızlık: geri tepme yaşayan (yanıt verdikten sonra ≥ 50 kopya/ml

doğrulanmış

viral

yük)

veya

hiç

baskılanamayan

(devam

eden

veya

etkililik

olmaması

veya

etkililiğin

kaybedilmesine bağlı olarak tedaviyi bırakanlarda < 50 kopya/ml doğrulanmış viral yük yok) gönüllüleri içerir.

örn. kontrole gelmeme, çalışmaya uyum sağlamama, kendi isteğiyle çalışmadan ayrılma.

96. hafta ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verilerinde [tahmini tedavi farkı (%95 GA:

11.3 (-6.8;29.4)], başlangıçtaki CD4+ hücre sayımına göre ortalama değişiklik EDURANT

kolunda +228 x 10

hücre/l ve efavirenz kolunda +219 x 10

hücre/l’dir.

96 haftalık toplu direnç analizinden, protokol tanımlı virolojik başarısızlık görülen hastalar için

direnç sonuçları ve eşleşmiş genotipler (başlangıç ve başarısızlık) Tablo 5’te gösterilmiştir.

Tablo 5: NRTI arka plan rejimi kullanıldığında direnç sonuçları

ECHO ve THRIVE çalışmalarının 96 haftalık toplu direnç analizinden elde edilen toplu veriler

tenofovir/emtrisitabin

zidovudin/lamivudin

bakavir/lamivudin

Tümü*

EDURANT tedavisi almış

Emtricitabine/lamivudin’e

direnç

% (n/N)

6.9 (38/550)

3.0 (3/101)

8.6 (3/35)

6.4 (44/686)

Rilpivirin’e direnç

% (n/N)

6.5 (36/550)

3.0 (3/101)

8.6 (3/35)

6.1 (42/686)

Efavirenz tedavisi almış

Emtricitabine/lamivudin’e

direnç

% (n/N)

1.1 (6/546)

1.9 (2/103)

3.0 (1/33)

1.3 (9/682)

Efavirenz’e direnç

% (n/N)

2.4 (13/546)

2.9 (3/103)

3.0 (1/33)

2.5 (17/682)

* Virolojik başarısızlık ve eşleşmiş genotip (başlangıç ve başarısızlık) görülen hasta sayısı EDURANT için 71, 11, 4

ve efavirenz, tenofovir/emtricitabine, zidovudin/lamivudin, abacavir/lamivudin için sırasıyla 30, 10 ve 2 idi.

# Direnç, başarısızlıkta dirençle ilişkili herhangi bir mutasyonun meydana gelmesi olarak tanımlanmıştır.

EDURANT ile tedavi başarısızlığı görülen ve EDURANT’a karşı direnç gelişen hastalarda,

diğer onaylanmış NNRTI’lara (etravirin, efavirenz, nevirapin) karşı çarpraz direnç, genellikle

görülen bir olaydı.

TMC278-C204 çalışması, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu

erişkin hastalar üzerinde yürütülen randomize, aktif kontrollü bir Faz IIb çalışmasıydı ve 2

bölümden oluşmaktaydı; ilk başta 96 haftaya kadar süren kısmi körlemeli bir doz bulma bölümü

[(EDURANT) dozları körlemeli], ve bunu takip eden uzun dönemli, açık etiketli bir bölüm.

Araştırmanın açık etiketli bölümünde, önceden üç EDURANT dozundan birine randomize edilen

hastaların hepsi de, Faz III çalışmalarında kullanılacak olan doz seçildikten sonra, önceki tedavi

rejimi üzerine eklenen günde bir kez 25 mg EDURANT ile tedavi edildi. Kontrol kolundaki

hastalara, çalışmanın her iki bölümünde de, önceki tedavi rejimine ek olarak günde bir kez 600

efavirenz

verildi.

Önceki

tedavi

rejimi,

araştırmacının

seçtiği

N(t)RTI

rejiminden

oluşmaktaydı; zidovudin artı lamivudin ya da tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin.

TMC278-C204 çalışmasına, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu

368 erişkin hasta kaydedildi. Bu hastalar ≥5.000 kopya/ml’lik bir plazma HIV-1 RNA düzeyine

sahiptiler,

daha

önceden

≤2

hafta

süreyle

N(t)RTI

veya

proteaz

inhibitörü

tedavisi

görmüşlerdi, önceden hiç NNRTI kullanmamışlardı ve N(t)RTI’lara karşı duyarlılık ile spesifik

NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından taramadan geçirilmişlerdi.

96. haftada, 25 mg EDURANT almakta olan hastalarda (N=93) plazma HIV-1 RNA düzeyi <50

kopya/ml olan hastaların oranı %76, buna kıyasla efavirenz almakta olan hastalarda (N=89) ise

%71 bulundu. CD4+ sayımlarında başlangıç dönemine göre ortalama artış, 25 mg EDURANT

almakta olan hastalarda 146 x 10

hücre/l ve efavirenz almakta olan hastalarda 160 x 10

hücre/l

oldu.

96. haftada cevap verici nitelikteki hastalar arasında, EDURANT alan hastaların %74’ü 240.

haftada saptanamaz düzeyde viral yüke (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) sahip olmayı sürdürürken,

efavirenz alan hastalarda bu oran %81 oldu. Hafta 240 analizlerinde herhangi bir güvenlilik

kaygısı belirlenmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Rilpivirinin

farmakokinetik

özellikleri

sağlıklı

erişkin

gönüllülerde

daha

önceden

antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir.

Rilpivirin

maruziyeti

HIV-1

enfekte

hastalarda

sağlıklı

bireylere

kıyasla

genellikle

daha

düşük

olmuştur.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben maksimum plazma rilpivirin konsantrasyonuna genellikle 4-5 saat

içinde erişilir. EDURANT’ın mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Besinlerin emilim üzerine etkisi:

Rilpivirine maruziyet, EDURANT aç karına alındığında, normal kalorili bir yemekle (533 kcal)

ya da yüksek yağlı kalorili bir yemekle (928 kcal) alınmasına göre yaklaşık %40 oranında daha

düşüktür. EDURANT yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması durumunda,

maruziyet yemekle alınmasına göre %50 daha düşük olmaktadır. Optimal emilimin sağlanması

için EDURANT

bir yemek öğünü ile alınmalıdır.

EDURANT'ın açken yalnızca proteince

zengin nutrisyonel bir içecekle alınması, ilacın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açar. Bu da

rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Rilpivirin

in vitro

olarak başlıca albumine olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak

%99.7

oranında

bağlanır.

Rilpivirinin

insanda

plazma

dışı

diğer

kompartmanlara

(örn.,

serebrospinal sıvı, genital yol sekresyonları) dağılımı araştırılmamıştır.

Biyotransformasyon:

In

vitro

deneyler

rilpivirinin

primer

olarak

sitokrom P450

(CYP) 3A

sistemi

oksidatif

biyotransformasyona uğradığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Rilpivirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 45 saattir. Tek bir

C-rilpivirin

dozundan sonra, uygulanan

C-rilpivirin dozunun %85’i feçeste ve %6.1’i idrarda bulunmuştur.

Yaklaşık olarak uygulanan dozun %25 kadarı feçes ile değişime uğramadan atılır. İdrarda

değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır (uygulanan dozun %1’inden azı).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik

hastalarda

rilpivirinin

farmakokinetik

özellikleri

hakkındaki

araştırmalar

devam

etmektedir. Yetersiz veri nedeniyle pediyatrik hastalarda dozaj önerisi yapılamamaktadır (bkz.

Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

Popülasyon

farmakokinetik

çalışmalarında

enfeksiyonu

olan

hastalarda,

deneklerden

yalnızca üçü 65 yaş ve daha yaşlı olmak üzere değerlendirilen yaş aralığında (18 ila 78 yaşları

arası) rilpivirinin farmakokinetiğinin değişmediği gösterilmiştir. EDURANT için yaşlı hastalarda

herhangi

ayarlaması

gerekli

değildir.

EDURANT

popülasyonda

dikkatli

kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Rilpivirinin farmakokinetiği açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir

farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Popülasyon

farmakokinetik

çalışmalarında

enfeksiyonu

olan

hastalarda,

rilpivirine

maruziyet bakımından ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif derecede karaciğer

yetmezliği olan (Child-Pugh puanı A) 8 hasta ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan

(Child-Pugh puanı B) 8 hastayı, sekizer kontrol hastasıyla karşılaştıran bir çalışmada rilpivirin

maruziyet

oranı

hafif

derecede

karaciğer

yetmezliğinde

orta

derecede

karaciğer

yetmezliğinde

yüksek

olarak

bulunmuştur.

Buna

rağmen,

orta

şiddette

karaciğer

yetmezliğinde farmakolojik olarak aktif, serbest rilpivirin maruziyetinin anlamlı düzeylerde

artmış olduğu gözardı edilemez.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesine

rağmen dikkatli olunması önerilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı

C) EDURANT kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle EDURANT

ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle

enfekte

olmuş

hastalarda

rilpivirin

maruziyeti

bakımından

klinik

açıdan

anlamlı

etki

görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği durumunda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal

eliminasyonu ihmal

edilebilir düzeydedir. Hafif ve orta şiddetteki böbrek

yetmezliği olan

hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi, dağılımı

ve/veya

metabolizasyonunun

değişmesine

bağlı

plazma

konsantrasyonları

artabileceğinden,

ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT dikkatli

kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda

EDURANT, güçlü CYP3A inhibitörleriyle ancak olası faydası riskten ağır basarsa kombine

edilmelidir.

Plazma

proteinlerine

bağlanma

oranı

çok

yüksek

olduğundan,

rilpivirinin

hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerde atılması beklenmez (bkz.

Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesi

Kemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.

Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalar

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda embriyo ya da fetus toksisitesi veya üreme fonksiyonunda

herhangi

etki

gösterilmemiştir.

Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojenik

etkilere neden

olmamıştır. Embriyonal/fetal Advers Etkilerin Gözlenmediği Düzeyler (No Observed Adverse

Effects Levels; NOAELs) sıçan ve tavşanlarda, günde tek doz olarak 25 mg’lık önerilen insan

dozlarıyla maruz kalınan düzeylerden sırasıyla 15 ve 70 kat yüksek olarak bulunmuştur.

Karsinojenite ve mutajenite

Rilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj

uygulanmasıyla değerlendirilmiştir.

Karsinojenite

çalışmalarında

test

edilen

düşük

dozlarda

rilpivirine

sistemik

maruziyet

(EAA’ya dayalı) insanlarda önerilen terapötik dozların (günde bir kez 25 mg) farelerde 21 katı

ve sıçanlarda 3 katıydı. Sıçanlarda ilaçla ilişkili neoplazmaya rastlanmamıştır. Hem dişi hem de

erkek farelerde rilpivirin hepatosellüler neoplazmalar açısından pozitif bulunmuştur. Farelerde

gözlenen hepatoselüler bulgular kemirgenlere spesifik olabilir.

Rilpivirin insan lenfositindeki

in vitro

Ames revers mutasyon testi ile kromozomal aberasyon

testinde ve bir metabolik aktivasyon sisteminin olmadığı ve olduğu durumlarda farelerdeki

in

vitro

klastojenite fare lenfoma testinde negatif sonuç vermiştir. Rilpivirin

in vivo

mikronükleus

testinde farelerde kromozomal hasara neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat

Kroskarmelloz sodyum

Povidon K30

Polisorbat 20

Silikafiye mikrokristalize selüloz

Magnezyum stearat

Tablet kaplaması

Laktoz monohidrat

Hipromelloz 2910 6 mPa.s

Titanyum dioksit E171

Makrogol 3000

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

EDURANT’ı 30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajı

içinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

EDURANT film kaplı tabletler, 30 tablet içeren yüksek yoğunluklu 75 ml dolum hacimli

polietilen (HDPE) plastik şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak

pazara sunulmuştur. Karton kutuda 30 tablet içeren bir şişe bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson & Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sk Keçeli Plaza No:13 Kavacık-Beykoz/İstanbul

Tel:

0216 538 20 00

Faks:

0216 538 24 99

8. RUHSAT NUMARASI

136/33

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 09.07.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

4-6-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling lots 72680LL and 76510LL of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL, Carpuject Single-use cartridge syringe system (NDC 0409-1782-69), to the hospital/institution level due to the potential presence of embedded and loose particulate matter on the syringe plunger.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-6-2018

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System   by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

The patient has a low likelihood of experiencing adverse events ranging from local irritation, allergic reactions, phlebitis, end-organ granuloma, tissue ischemia, pulmonary emboli, pulmonary dysfunction, pulmonary infarction, and toxicity.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-11-2018

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)8038 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/42/T/54

Europe -DG Health and Food Safety

26-11-2018

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Active substance: Pitolisant hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7974 of Mon, 26 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-11-2018

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Active substance: 5-{(1R,2R)-2-[(cyclopropylmethyl)amino]cyclopropyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide monohydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7791 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/040/18

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7576 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/233/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7575 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/140/13/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-10-2018

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7342 of Wed, 31 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Active substance: vernakalant hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5523 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1215/T/31

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Active substance: Histamine dihydrochloride) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5116 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/796/R/36

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4893 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-7-2018

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4580 of Thu, 12 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Active substance: duloxetine hydrochloride) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)4515 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Scientific guideline:  Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

Scientific guideline: Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

This document provides product-specific guidance on the demonstration of the bioequivalence of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml.

Europe - EMA - European Medicines Agency

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

29-6-2018

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (Active substance: (R)-1-(3-(aminomethyl) phenyl)-N-(5-((3-cyanophenyl)(cyclopropylmethylamino)methyl)-2-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide dihydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)4173 of Fri, 29 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/003/18

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (Active substance: sapropterin dihydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3859 of Thu, 14 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3802 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/152/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3801 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/020/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3799 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/019/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Active substance: Ambroxol hydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)3384 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/236/17

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety