DYNDION

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DYNDION 15 MG 30 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DYNDION 15 MG 30 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ile

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699541014908
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/14

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1- BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DYNDİON 15 mg tablet

2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her tablet

Etkin madde:

15 mg pioglitazona eşdeğer miktarda 16,534 mg

pioglitazon hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

36,866 mg laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) içerir.

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3- FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, yuvarlak, düz tabletler.

4- KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus’ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol

altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine

kullanılır.

Pioglitazon

tedavisine

başlanmasından

sonra

hastalar,

tedaviye

alınan

yanıtın

yeterliliğinin (örn. HbA1c azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir.

Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli

tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde

pioglitazonla sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DYNDİON tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli

olarak günde bir kez 45 mg’a kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

DYNDİON tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır.

İnsülin

kombine

edileceği

durumda,

mevcut

insülin

dozuna

pioglitazon

tedavisine

başlayıncaya

kadar

devam

edilebilir.

Eğer

hastada

hipoglisemi

bildirilirse,

insülin

dozu

azaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer

yetmezliği:

Böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi >4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara

ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.

DYNDİON karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

2/14

Pediyatrik popülasyon:

Onsekiz yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullanımına ilişkin veri

olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar

tedaviye,

özellikle

pioglitazonun

insülinle

birlikte

kullanıldığı

hastalarda

olmak

üzere,

mevcut

en

düşük

dozda

başlamalı

ve

doz

daha

sonra

yavaş

yavaş

artırılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

Pioglitazona ya da tabletin herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık

Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV) olan hastalarda

Karaciğer yetmezliği

Diyabetik ketoasidoz

Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden

olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup

ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna

yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan

hastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı)

tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak

artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve

semptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra,

pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak

yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda

kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar

kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvı

retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem

riskini

artırabilir.

Pazarlama

sonrası

verilerde

pioglitazon

birlikte

selektif

COX-2

inhibitörleri de dahil olmak üzere nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçları kullanan hastalarda

periferik ödem ve kalp yetmezliği rapor edilmiştir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir

bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı

hastalarda

pioglitazon

kardiyovasküler

sonuç

çalışması

yapılmıştır.

Mevcut

İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol

altında kullanılabilir.

3/14

antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3,5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da

plasebo

ilave

edilmiştir.

çalışma,

kalp

yetmezliği

bildiriminde

artış

olduğunu

göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş

üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin

seyrek bildirimler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilen

hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların

pioglitazon

tedaviye

başlanmadan

önce

karaciğer

enzimleri

kontrol

edilmelidir.

Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2,5 katı) ya da

başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre

periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeyleri

normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden

değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katında kalırsa tedavi

kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik,

anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar

ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam

edip

etmeme

kararı

laboratuvar

sonuçları

elde

edilinceye

kadar

klinik

olarak

değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın

hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaç

grubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği,

fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır.

Artmış kırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.

3,5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi

edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen

kemik kırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış

görülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2,6’sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa

%1,7’sinde

kırık

gözlenmiştir.

Pioglitazon

tedavi

edilen

erkeklerde

kırık

görülme

sıklığında, karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1,3,

%1,5).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/100 hasta yılı iken,

karşılaştırılan

ilaç

tedavi

edilen

kadınlarda

kırık/100

hasta

yılı

olarak

hesaplanmıştır.

3,5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın

hastaların 44/870 (%5,1; 100 hasta yılı başına 1,0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan

ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık)

dir.

Pioglitazon

(%1,7)

tedavi

edilen

erkeklerde,

karşılaştırılan

ilaç

(%2,1)

kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

4/14

Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda

birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda

kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir.

Diyetin

kontrol

edilmesi

diyabet

tedavisinin

bölümünü

oluşturur.

Hastaların

kalori

kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4

bağıl

düşüş)

hematokritte

(%4,1

bağıl

düşüş)

küçük

düşüş

olmuştur.

Benzer

değişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4

hematokritte

%3,6-4,1

bağıl

düşüş)

daha

oranda

sülfonilüre

insülin

(hemoglobinde

%1-2

hematokritte

%1-3,2

bağıl

düşüş)

tedavi

edilen

hastalarda

görülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı sebebiyle ikili veya üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte

pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi

açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına

gerek duyulabilir.

Göz hastalıkları:

Pazarlama sonrasında, pioglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme

keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi

olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda eşzamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir.

Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan bir ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte

ilacı

reçeteleyen

doktorlar

hastaların

görme

keskinliği

ilgili

rahatsızlık

bildirmeleri

olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftamolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle

birlikte

kullanım,

ciddi

kalp

yetmezliği

riskinin

artmış

olması

nedeniyle

yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında,

faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatle

değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri:

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon

kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, %0,15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212

hasta/ %0,07) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2,64 (%95 güven aralığı 1,11-6,31.

P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir

kullanmakta

olan

hastalar

analiz-dışı

bırakıldığında,

mesane

kanserinin,

pioglitazon

kullananlarda

hastada

(%0,06),

kontrol

gruplarında

hastada

(%0,02)

görüldüğü

belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek

kümülatif

dozlarda

kullananlarda

olmak

üzere

pioglitazon

tedavi

edilen

diyabet

hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa

süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

5/14

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün

kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,

siklofosfamid

pelvis

bölgesine

daha

önce

ışın

tedavisi

uygulanmış

olması)

değerlendirilmelidir.

Mevcut

herhangi

makroskopik

hematüri,

pioglitazon

tedavisine

başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar

gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin

(örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrol

yakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya da

diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

DYNDİON tabletleri laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp

laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı

kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim

çalışmaları

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik

farmakodinamik

özellikleri

üzerinde

herhangi

önemli

etkisi

olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin

farmakokinetik

özelliklerinin

etkilenmediği

görülmektedir.

İnsanlarda

yapılan

çalışmalar,

başlıca

indüklenebilir

sitokromlar

olan

sitokrom

P4501A,

P4502C8/9

P4503A4’ün

indüksiyonunu düşündürmemektedir.

İn vitro

çalışmalar sitokrom P450’nin herhangi bir alt

tipinde

inhibisyon

göstermemiştir.

enzimler

metabolize olan oral kontraseptifler,

siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle

etkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8’in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının

pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza

bağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirde

pioglitazon

dozunun

azaltılması

gerekebilir.

Glisemik

kontrolün

yakından

izlenmesi

düşünülmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.4).

Pioglitazonun

rifampisin

(sitokrom

P4502C8’in

indükleyicisi)

birlikte

uygulanmasının

pioglitazonun

değerinin

oranında

düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde

pioglitazon

dozunun

artırılması

gerekebilir.

Glisemik

kontrolün

yakından

izlenmesi

düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan

hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altında

olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya

da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

6/14

DYNDİON ile tedavi sırasında doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya / embriyonal/fetal gelişim ve/veya

doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm

5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu,

pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına

ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu

tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik döneminde

kullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi

Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirme

döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Pioglitazonun insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme

ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (>%0,5) ve izole bir

vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göre

aşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:

Çok

yaygın

(≥1/10);

yaygın

≥1/100,

<1/10);

yaygın

olmayan(≥1/1000,

<1/100);

seyrek

(≥1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre

sunulmuştur.

7/14

Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı

İstenmeyen

etkiler

Monoterapi

Kombinasyon

Metformin

ile

Sülfonilüre

ile

Metformin

ve

Sülfonilüre

ile

İnsülin ile

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar

Üst solunum

yolu enfeksiyonu

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Bronşit

yaygın

Sinüzit

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Anemi

yaygın

Bağışıklık

Sistemi

Hastalıkları

Aşırı duyarlılık

ve alerjik

reaksiyonlar

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Hipoglisemi

yaygın

olmayan

çok yaygın

yaygın

İştah artışı

yaygın

olmayan

Sinir sistemi

hastalıkları

Hipoestezi

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Başağrısı

yaygın

yaygın

olmayan

Sersemlik

yaygın

Uykusuzluk

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

Göz hastalıkları

Görme

bozukluğu

yaygın

yaygın

yaygın

olmayan

Maküler ödem

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

8/14

Kulak ve iç

kulak

hastalıkları

Vertigo

yaygın

olmayan

Kardiyak

hastalıklar

Kalp yetmezliği

yaygın

(Kist ve polipler

de dahil olmak

üzere) iyi huylu

ve kötü huylu

neoplazmalar

Mesane kanseri

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

Solunum, göğüs

hastalıkları ve

mediastinal

hastalıkları

Dispne

yaygın

Gastrointestinal

hastalıklar

Şişkinlik

yaygın

olmayan

yaygın

Deri ve derialtı

doku

hastalıkları

Terleme

yaygın

olmayan

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ doku ve

kemik

hastalıkları

Kemik kırığı

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Artralji

yaygın

yaygın

yaygın

Sırt ağrısı

yaygın

Böbrek ve

idrar yolu

hastalıkları

İstenmeyen

etkiler

Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı

Monoterapi

Kombinasyon

Metformin

ile

Sülfonilüre

ile

Metformin

ve

sülfonilüre

ile

İnsülin ile

9/14

Hematüri

Yaygın

Glikozüri

yaygın

olmayan

Proteinüri

yaygın

olmayan

Üreme sistemi

ve meme

hastalıkları

Erektil

disfonksiyon

yaygın

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Ödem

çok yaygın

Yorgunluk

yaygın

olmayan

Araştırmalar

Kilo artışı

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Kan kreatin

fosfokinaz

artışı

yaygın

Laktik

dehidrogenaz

düzeyinde artış

yaygın

olmayan

Alanin

aminotransferaz

artışı

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılığa ilişkin pazarlama sonrası bildirimler

alınmıştır. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve ürtikeri içermektedir.

Ağırlıklı olarak tedavinin başlarında olmak üzere görme bozukluğu bildirilmiştir ve diğer

hipoglisemik

tedavilerde görüldüğü gibi lensin kırılma indeksi ve şişkinliğindeki geçici

değişikliğe bağlı olarak kan glukoz düzeyindeki değişiklikler ile ilişkilidir.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda

pioglitazon

tedavisi

kalp

yetmezliği

bildirimlerinin

insidansı, plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ile

kombinasyon tedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majör

makrovasküler hastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalp

yetmezliğinin

insidansı,

plasebo

karşılaştırıldığında

insülini

içeren

tedaviye

eklenen

pioglitazon ile %1,6 daha yüksek olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışa

yol açmamıştır. Pioglitazon ve insülin alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşın

altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında ≥ 65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan daha

10/14

yüksek bir hasta yüzdesi gözlenmiştir (%4,0 karşısında %9,7). Pioglitazonsuz insülin kullanan

hastalarda

kalp

yetmezliği

insidansı

yaş

hastalar

arasında

%8,2

iken

yaşın

altındakilerde %4,0 olmuştur. Kalp yetmezliği, pioglitazonun ticari kullanımı ile bildirilmiş ve

pioglitazon

insülin

kombine

kullanıldığında

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

kullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur.

Pioglitazon ile tedavi edilen gruplarda 8100’ün üzerinde ve karşılaştırma ajanı ile tedavi

edilen gruplarda 7400’ün üzerinde hastanın yer aldığı, 3,5 yıla varan sürelere sahip randomize,

karşılaştırma ajanı kontrollü, çift kör çalışmalardan bildirilmiş olan kemik kırıkları advers

reaksiyonların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. Karşılaştırma ajanına (%1,7) kıyasla

pioglitazon (%2,6) alan kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı gözlenmiştir. Karşılaştırma

ajanına (%1,5) kıyasla pioglitazon (%1,3) alan erkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artış

görülmemiştir.

3,5 yıllık PROactive çalışmasında pioglitazon ile tedavi edilen 870 kadın hastanın 44’ü

(%5,1) kırıklar deneyimlerken bu oran karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen kadın hastalarda

23/905

(%2,5)

olmuştur.

Karşılaştırma

ajanına

(%2,1)

kıyasla

pioglitazon

(%1,7)

alan

erkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında hem

erkek hem kadın hastalarda kemik kırıkları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Kontrollü

klinik

çalışmalarda

yıldan

fazla

süreyle

pioglitazon

tedavi

edilen

hastaların %6-9’unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin)

ödem

oranları

%2-5

arasında

bulunmuştur.

Ödem

bildirimleri

genellikle

hafif

orta

düzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Aktif karşılaştırma ajanı

kontrollü

çalışmalarda

monoterapi

şeklinde verilen pioglitazon

ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu değer, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalı

grubunda

gözlenen

benzerdir.

Kombinasyon

çalışmalarında

pioglitazon

yılda,

metformine eklendiğinde 1,5 kg ve bir sülfonilüreye eklendiğinde 2,8 kg ortalama ağırlık

artışına neden olmuştur. Karşılaştırma gruplarında sülfonilürenin metformine eklenmesi 1,3

kg’lık ağırlık artışına ve metforminin bir sülfonilüreye eklenmesi 1,0 kg’lık ağırlık azalmasına

yol açmıştır.

Pioglitazon

yapılan

klinik

çalışmalarda

normalin

üst

sınırından

>3

yükselmelerin

insidansı plaseboya ile eşit fakat metformin veya sülfonilüre karşılaştırma

gruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Karaciğer enzimlerinin ortalama düzeyleri,

pioglitazon

tedavisi

düşmüştür.

Pazarlama

sonrası

deneyimlerde

seyrek

karaciğer

enzimlerinde

yükselme ve

hepatoselüler disfonksiyon vakaları

gözlenmiştir.

Çok seyrek

durumlarda ölümcül sonuç bildirilmiş olmakla birlikte nedensel ilişki saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

11/14

4.9. Doz aşımı ve

t

e

d

a

visi

Pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg’ın üstünde alan hastalar olmuştur.

Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi gün

boyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.

Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir.

Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar

ATC kodu: A10 BG 03

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda

karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik

nükleer reseptörlerin (peroksizom proliferatör aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla

etki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik

glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir.

Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir

azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik

çalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA

’nin ≥ %8,0 olarak

görülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla

uzatılmıştır.

Kaplan-Meier

analizinde,

gliklazid

tedavi

edilen

hastalarda

tedavi

başarısızlığına dek geçen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.

İkinci yılda glisemik kontrol (HbA

<%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen

hastaların %69’unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50’sinde devam etmiştir.

HOMA

analizi

pioglitazonun

beta

hücre

fonksiyonunu

düzeltmesi

yanısıra

insülin

duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü

göstermiştir.

yıllık

klinik

çalışmalarda

pioglitazon,

sürekli

olarak,

albumin/kreatinin

oranında

başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.

Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık

küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur.

Viseral

yağ

anlamlı

şekilde

azalmışken

ekstra-abdominal

yağ

kütlesinde

artış

olmuştur.

Pioglitazon

kullanımı

sırasında

vücut

yağ

dağılımında

benzer

değişikliklere

insülin

duyarlılığında

artış

eşlik

etmiştir.

Çoğu

klinik

çalışmada

plaseboya

göre

total

plazma

trigliseridleri

serbest

yağ

asidlerinde

azalma

HDL-

kolesterol

düzeylerinde

artış

gözlenmiş olup LDL-kolesterol düzeylerinde küçük ancak klinik olarak anlamlı olmayan

artışlar saptanmıştır.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide

göre

total

plazma

trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesterol

düzeylerini artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistiksel

olarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalar

12/14

gözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra,

emilmiş

hepatik

olarak

sentezlenen

trigliseridler

üzerinde

etki

ederek

postprandiyal hipertrigliseridemiyi de azaltmıştır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden

mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreyle

mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak

üzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi

9,5 yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme,

perkütan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner

arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının

bulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti

ve yaklaşık %20’si bir inme yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (%95) kardiyovasküler

ilaçlar

(beta

blokörler,

inhibitörleri,

anjiyotensin

antagonistleri,

kalsiyum

kanal

blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma,

tüm

nedenlere

bağlı

mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut

koroner

sendrom,

majör

bacak

ampütasyonu,

koroner

revaskülarizasyon

bacak

revaskülarizasyonu

bileşiminden

oluşan

primer

noktası

açısından

başarısız

olsa

sonuçlar

pioglitazon

kullanımıyla

ilgili

olarak

uzun

vadeli

kardiyovasküler

kaygılar

olmadığını

düşündürmektedir.

Bununla

birlikte,

ödem,

kilo

alımı

kalp

yetmezliği

insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk

plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındaki

dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine

tedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerinin

birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım

%80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0,25 L/kg’dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir

(>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon

alifatik

metilen

gruplarının

hidroksilasyonu

yaygın

olarak

karaciğerde

metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde

birçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-

III ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon

ve metabolit M- III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV’ün etkinliğe

katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin göreceli etkinliği çok azdır.

İn-vitro

çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin

herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olan

P4501A,

P4502C8/9

P4503A4’ün

indüksiyonu

saptanmamıştır.

Etkileşim

çalışmaları

13/14

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik

farmakodinamik

özellikleri

üzerinde

herhangi

önemli

etkisi

olmadığını

göstermiştir.

Pioglitazonun

gemfibrozille

(sitokrom

P4502C8

inhibitörü)

rifampisinle

sitokrom

P4502C8

indükleyicisi)

zamanlı

kullanımının

pioglitazon

plazma

konsantrasyonunu

sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas

olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca

idrarda

feçeste

çok

miktarda

değişmemiş

pioglitazon

saptanabilir.

İnsanda

değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplam

aktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek

yetmezliği:

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

pioglitazonun

metabolitlerinin

plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha

düşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağlı olmayan)

pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak

dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonun bağlı

olmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılar: Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve gençlerde

benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz

uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi

ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı ve infiltrasyonu

gözlenmiştir.

bulgular

tüm

türlerde

klinik

uygulamanın

katı

plazma

konsantrasyonlarında

gözlenmiştir.

Pioglitazon

yapılan

hayvan

çalışmalarında

fetal

büyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve

artmış

insülin

direncini

azaltmasına

böylece

fetal

büyüme

için

gerekli

metabolik

substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in-vivo

in-vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik

potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. Pioglitazon ile 2 yıla kadar süre ile tedavi edilen

sıçanlarda üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında

artış görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi saf dışı edilemez. Hem dişi hem de

erkek farelerde tümörijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 aya kadar tedavi

edilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatöz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile

kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

14/14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Karmelloz kalsiyum

Hidroksipropil selüloz

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25˚C

altındaki

sıcaklığında,

çocukların

göremeyeceği

erişemeyeceği

yerlerde,

ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister içerisinde, 30, 60 ve 90 tabletlik ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7- RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

Tel: 0212 337 38 00

8- RUHSAT NUMARASI

238/82

9- İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.12.2011

Son yenileme tarihi: -

10- KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28-5-2018

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Active substance: alogliptin / pioglitazone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3347 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2178/R/23

Europe -DG Health and Food Safety