DULESTER

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DULESTER 30 MG 28 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DULESTER 30 MG 28 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • Celexa

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699680160047
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 15-04-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULESTER 30 mg kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kapsül, etkin madde olarak 30 mg duloksetine eşdeğer 33,65 mg duloksetin hidroklorür

içerir.

Yardımcı maddeler:

Şeker pelletleri……………66.20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Kapsül (enterik kaplı mikropelletler içerir).

Opak beyaz renkli gövdesi ve opak koyu mavi renkli kapağı olan sert jelatin kapsüllerin

içerisinde bej renkli küresel pelletler.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

DULESTER, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete

bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), kronik kas

iskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan hastaların

tedavisinde endikedir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Günde tek doz

60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar dozu klinik çalışmalarda güvenlilik

açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz

artırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.

Terapötik

cevap

tedavinin

haftasında

görülmektedir.

Antidepresif

cevabın

konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir.

Duloksetine cevap veren ve majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan hastalarda

günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):

Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu

günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60

mg'a çıkarılmalıdır.

2/20

Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60

mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).

Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg'a kadar

olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısından

değerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya 120 mg'a

yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı olmalıdır.

Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi

önerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde tek doz 60

mg'ın

üzerindeki

maksimum

günde

mg'a

kadar

doz,

hatta

bölünmüş

dozlar

klinik

çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonu

geniş bireysel değişkenlik gösterir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz cevap veren

hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.

Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu

süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en

azından her 3 ayda bir) (Bkz. Bölüm 5.1).

Fibromiyalji (FM)

DULESTER'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a

çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile

başlanabilir.

Günde

mg'ın

üzerindeki

dozların

hatta

mg'lık

doza

yanıt

alınamaması

durumunda

olan

hastalara

bile

yarar

sağladığına

dair

kanıt

bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

Fibromiyalji

kronik

durum

olarak

kabul

edilmiştir.

Duloksetinin

fibromiyalji

idame

tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.

Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam eden

tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.

Kronik kas iskelet ağrısı (KA)

DULESTER'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a

çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile

başlanabilir.

Günde

mg'ın

üzerindeki

dozların

hatta

mg'lık

doza

yanıt

alınamaması

durumunda

olan

hastalara

bile

yarar

sağladığına

dair

kanıt

bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DULESTER bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler

üzerine

serpilmemeli

veya

sıvılarla

karıştırılmamalıdır.

Tüm

bunlar

enterik

(bağırsakta

çözünen) kaplamayı etkileyebilir. DULESTER öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz

ayarlaması

gerekmez.

DULESTER

ciddi

böbrek

yetmezliği

bulunan

hastalarda

kullanılmamalıdır (kreatinin klerensi < 30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).

DULESTER herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan

hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik Popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki

ergenlerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1).

Duloksetinin 7 ila 17 yaşları arasındaki pediatrik hastalardaki genel anksiyete bozukluğunun

tedavisi için güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de

tanımlanmaktadır.

Duloksetinin

diyabetik

periferal

nöropatik

ağrı

tedavisi

için

güvenlilik

etkililiği

çalışılmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriatrik Popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu

gibi,

veri

sınırlı

olduğu

için

özellikle

majör

depresif

bozuklukta

veya

genel

anksiyete

bozukluğunda DULESTER günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel

dikkat gösterilmelidir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi

aniden

kesilmemelidir.

DULESTER

tedaviye

verilirken

yoksunluk

reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1 -2 hafta içinde azaltılmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek

semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir.

Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULESTER'den

monoamin

oksidaz

inhibitörüne

geçiş

ya

da

monoamin

oksidaz

inhibitöründen DULESTER'e geçiş

MAOİ

tedavisi

kesildikten

sonra

DULESTER

tedavisine

başlamak

için

gün

beklenmelidir. Ayrıca, DULESTER tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için

en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

4.3.

Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık: DULESTER, duloksetine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin

oksidaz

inhibitörleri:

Selektif

olmayan

geri

dönüşümsüz

monoamin

oksidaz

inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarla

ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği: DULESTER, karaciğer hastalığı sonucu

karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

4/20

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin: DULESTER ile fluvoksamin, siprofloksasin veya

enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinin plazma

konsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Kontrol edilemeyen hipertansiyon: Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen

hipertansiyonu olan hastalarda DULESTER ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.4. ve 4.8.).

Ciddi böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk)

kullanılmamalıdır.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar

düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin

başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma,/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde

hastanın

gösterebileceği

huzursuzluk,

aşırı

hareketlilik

gibi

beklenmedik

davranış

değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi

edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

DULESTER mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle

kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya

da risk altındaki akut dar açılı glokom hastalarına DULESTER reçete edilirken dikkatli

olunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla

ilişkilidir. Bu duloksetinin noradrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif kriz

vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle,

özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olan

hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncında

artışla durumu kötüleşebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin metabolizmasını

bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Duloksetin alırken

kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeli olarak ilacın

bırakılması

düşünülmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

Kontrol

edilemeyen

hipertansiyonu

olan

hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz

sırasında

ciddi

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

duloksetinin

plazma

konsantrasyonlarında

(kreatinin

klerens

<30

ml/dak)

artış

meydana

gelir.

Ciddi

böbrek

yetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan

hastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2'ye bakınız.

Serotonin Sendromu:

Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI'lar,

SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dahil), MAOİ'leri gibi serotonin metabolizmasını

bozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmitter sistemlere etki edebilen

diğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatı tehdit edici potansiyeli

olabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. 4.3 ve 4.5).

Serotonin

sendromu

semptomları

mental

durum

değişikliklerini

(örn.

ajitasyon,

halüsinasyonlar,

koma),

otonomik

instabiliteyi

(örn.

taşikardi,

düzensiz

basıncı,

hipertermi),

nöromusküler

anormallikleri

(hiperrefleksi,

inkoordinasyon)

ve/veya

gastrointestinal semptomları(örn. bulantı, kusma, diyare) içerebilir.

Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer

serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikle tedavi

başlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

Sarı kantaron

DULESTER'in

sarı

kantaron

(St.

John's

wort

(Hypericum

perforatum))

içeren

bitkisel

preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu

:

Depresyon, intihar düşüncesinde artış,

kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlı

remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir sürede

gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakından izlenmelidir. Genelde klinik

deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

DULESTER'in reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intiharla ilişkili olayların artma

riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Bu nedenle

majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde alınan aynı önlemler, diğer psikiyatrik

bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de alınmalıdır.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar

düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük risk

altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik

bozukluklarda

antidepresan

ilaçların

plasebo-kontrollü

klinik

çalışmalarının

metaanalizi

plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanlarla birlikte intihar davranışında 25 yaş altındaki

hastalarda artış riski olduğunu göstermiştir.

Duloksetin

tedavisi

tedaviyi

kestikten

hemen

sonra

intihar

düşüncesi

intihar

davranışları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlangıcında ve

değişikliklerinden

sonra

hastaların

özellikle

yüksek

riskte

olanların

yakın

takibi

gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışı

veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda

uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer

tıbbi

ürünlerde

olduğu

gibi

duloksetin

tedavisi

sırasında

veya

tedavinin

kesilmesinin

başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi

6/20

için risk faktörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzüntülü düşünceler ve duyguları

bildirmeleri için hastaları teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

DULESTER çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla

ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak

agresyon, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi

edilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik

ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması

açısından

dikkatle

izlenmelidir

(bkz.

bölüm

5.1).

Çocuklarda

ergenlerde

büyüme,

olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir (bkz.

bölüm 4.8).

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin

geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanama

anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen

tıbbi ilaçlar (örn. NSAİİ'ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan hastalarda ve bilinen

kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

DULESTER uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi

rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna

(SIADH)

bağlı

olabilir.

Hiponatremi

vakalarının

çoğu

özellikle

yakın

zamanda

sıvı

dengesindeki değişiklik öyküsü olan veya sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir

durumla karşılaşan yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle

tedavi edilen hastalar gibi yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (Bkz.

Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda

%23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRI ve

SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve doz azaltma

hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlı olabilir.

En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila

orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilk

birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtiler yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadir

görülmektedir.

belirtiler

genelde

kendi

kendini

sınırlamakta

olup

hafta

içinde

düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavi

kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göre

azaltılır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu ve genel anksiyete bozukluğu

olan yaşlı

hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken

dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Akatizi /psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle

karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydana

gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNA, MDB, GAB ve strese bağlı

üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımından

sakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil

olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Çoğu,

tedavinin

aylarında

oluşmaktadır.

Karaciğere

zararın

modeli

ağırlıklı

olarak

hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda duloksetin

dikkatle kullanılmalıdır.

Sukroz

DULESTER

kapsüller

sukroz

içerir.

Kalıtsal

nadir

fruktoz

intoleransı,

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyonu

veya

sukroz-izomaltaz

yetersizliği

problemi

olan

hastalar

ilacı

kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan

geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içinde tedaviyi

bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarı ömrü

nedeniyle, DULESTER'i bıraktıktan sonra ve MAOİ'ne başlamadan önce en az 5 gün ara

verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).

DULESTER'in

moklobemid

gibi

seçici

geri

dönüşümlü

MAOİ

birlikte

kullanımı

önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4) Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayan

MAOİ'dir ve DULESTER ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir (bkz. bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin

CYP1A2'nin

potent

inhibitörleriyle

birlikte

kullanımı

sonucu

duloksetinin

yüksek

konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde

tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAA

6 kat artırır. Bu

nedenle

DULESTER

fluvoksamin

gibi

CYP1A2'nin

potent

inhibitörleriyle

birlikte

kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

MSS ilaçları:

Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu

bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,

alkol

sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiazepinler, morfinomimetikler,

antipsikotikler,

fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerle

birlikte DULESTER kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonerjik ajanlar:

Nadir vakalarda SSRI /SNRI’lar ile birlikte serotonerjik ajanları kullanan

hastalarda

serotonin

sendromu

rapor

edilmiştir.

DULESTER

SSRI'lar,

SNRI’lar

gibi

serotonerjik ajanlar, klomipramin veya amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar, moklobemid

8/20

veya linezolid gibi MAOİ'ler sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum), tramadol,

petidin, triptofan ve triptanları içeren 5-hidroksitriptamin reseptör agonistleri ile birlikte

kullanıldığında dikkatli olunması önerilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği

duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile birlikte kullanıldığında anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6

metabolize

olan

tıbbi

ürünler:

Duloksetin

CYP2D6’nın

orta

derecedeki

inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz

desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile

(günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu

%71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması

önerilmemektedir. DULESTER ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle

(risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birlikte

kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan

ürünlerle dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

In vitro

çalışmaların sonuçları duloksetinin

CYP3A'nın

katalitik

etkinliğini

tetiklemediğini

göstermiştir.

Özel

in

vivo

ilaç

etkileşim

çalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin

oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riski

potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetin

uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum

koşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle

birlikte

kullanılması,

başlangıç

değere

göre

INR'de

veya

S-varfarinin

farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler

antagonistleri:

oral

uygulanmasından

sonra

duloksetinin

alüminyum

magnezyum

içeren

antiasidlerle

veya

duloksetinin

famotidin

birlikte

kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere

oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine

bildirmeleri

önerilmelidir.

Doktorun

tavsiye

ettiği

uygun

doğum

kontrol

yöntemi

kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel

risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır.

Gebe

kadınlarda

duloksetinin

kullanımına

yeterli

veri

bulunmamaktadır.

Hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üreme

toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potansiyel risk

bilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI'ların özellikle geç gebelikte kullanımı

sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini arttırabileceğini göstermektedir.

Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışma

yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin geri

alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.

Diğer

serotonerjik

tıbbi

ürünlerde

olduğu

gibi,

yakın

dönemde

maternal

duloksetin

kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilme

semptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleri

içerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana

gelir.

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI'lar veya SNRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun

süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar

gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DULESTER ile tedavi

ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim

üçüncü trimesterde DULESTER'i azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre

duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozu maternal

dozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0.14'ü kadardır. (Bkz. Bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin

güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULESTER kullanımı önerilmemektedir.

En az 12 hafta post-partum (lohusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3.5 gün

süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini

etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne

sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde

günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 µg/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne

sütüne geçişi incelenmemiştir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur ve kadınlar üzerindeki

etkisi sadece maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgindir.

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan

dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m

temelinde 120

10/20

mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi

değiştirmemiştir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

DULESTER kullanımında sedasyon ve baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon ya da baş

dönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanımı gibi potansiyel tehlikeli işlerden

kaçınmalıdırlar.

4.8.

İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş

ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonların

çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi

devam ettikçe azalır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen

advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık,

hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar

(yukarıda

açıklandığı

gibi)

bulantı,

ağız

kuruluğu,

kabızlık,

somnolans,

iştah

azalması,

hiperhidroz ve ajitasyondur.

Osteoartrite bağlı kronik ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers

reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar

(yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş

dönmesi ve yorgunluktur.

b. Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda

belirtilen

advers

reaksiyonlar

plasebo

kontrollü

klinik

çalışmalarda

spontan

raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

Advers reaksiyonlar

Sıklık derecesi: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila

<1/100);

seyrek

(≥

1/10,000

<1/1,000);

çok

seyrek

(<1/10,000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anaflaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması

Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)

Seyrek:

Dehidrasyon,

hiponatremi,

SIADH

(anti-diüretik

hormonun

yetersiz

salınımı

sendromu)

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi

, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, oryantasyon bozukluğu,

apati

Seyrek: İntihar davranışı

, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans

Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi

Yaygın

olmayan:

Miyoklonus,

akatizi

sinirlilik,

dikkat

bozukluğu,

disguzi,

diskinezi,

huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

Seyrek:

Serotonin

sendromu

konvülziyon

psikomotor

rahatsızlık

ekstrapiramidal

semptomlar

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu

Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Kan basıncı artışı

, sıcak basması

Yaygın olmayan: Senkop

, hipertansiyon

, ortostatik hipotansiyon

, periferal soğukluk

Seyrek: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji

, gastroenterit geğirme, gastrit, disfaji

Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu, mikroskopik kolit

12/20

Hepatobilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit

, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen

fosfataz), akut karaciğer hasarı

Seyrek: Hepatik yetmezlik

, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Terlemede artış, döküntü

Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık

reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu

, anjiyonörotik ödem

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı

Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi

Seyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Disüri, pollaküri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma

Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi

Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrual bozukluk, cinsel işlev bozukluğu, testiküler

ağrı

Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Düşmeler

, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik,

sıcak hissetme, yürüme güçlüğü

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı

Seyrek: Kolesterol artışı

Konvülsiyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.

Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.

Bkz. Bölüm 4.4.

Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık vakaları rapor

edilmiştir.

Duloksetinle

tedavi

sırasında

tedavinin

kesilmesinden

hemen

sonra

intihar

düşüncesi

intihar

davranışları rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4.)

Pazarlama

sonrası

gözlemde

raporlanan

advers

reaksiyonların

tahmini

sıklığı;

plasebo

kontrollü

klinik

çalışmalarda gözlenmemiştir.

Plasebodan istatiksel olarak anlamlı değil

Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (≥65 yaş)

Tahmin edilen sıklık tüm klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.

c. Seçili advers reaksiyonların tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş

dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi veya özellikle başta elektrik şokuna benzer hisler

dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon

veya

anksiyete,

bulantı

ve/veya

kusma,

tremor,

baş

ağrısı,

miyalji,

iritabilite,

diyare,

hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye

özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye

gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik

ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.

HbA1c düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu

çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım

yapılan hastalarda HbA1c de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen

grupta %0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total

kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan

hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi

edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT,

PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

d. Pediatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, 7 ila 17 yaşlarında majör depresif bozukluğu olan toplam 509 pediatrik

hasta ve 7 ila 17 yaşlarında genel anksiyete bozukluğu olan toplam 241 pediatrik hasta

duloksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak, çocuklarda ve ergenlerde duloksetinin advers

reaksiyon profili yetişkinlerde görülene benzerdir.

Yürütülen klinik çalışmalarda ilk olarak duloksetin koluna randomize edilen toplam 467

pediatrik hasta, 10 haftada plasebo ile tedavi edilen 353 hastadaki ortalama 0.9 kg artış ile

kıyaslandığında ortalama 0.1 kg kilo kaybı yaşamıştır. Sonradan, 4 ila 6 aydan fazla bir uzatma

döneminde ortalama sayıdaki hasta, yaş- ve cinsiyet eşleşmesinden elde edilen popülasyon

verilerine göre beklenen başlangıç kilo persentili doğrultusunda iyileşme eğilimi göstermiştir.

Duloksetin ile tedavi edilen pediatrik hastalarda, 9 aylık çalışmalarda boy persentilinde %1'lik

genel ortalama düşüş (7-11 yaşlarındaki çocuklarda %2'lik düşüş ve 12-17 yaşlarındaki

ergenlerde %0.3'lük artış) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

14/20

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor

edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümler

meydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbi

ürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma ve

taşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin

spesifik

antidotu

bulunmamaktadır

fakat

serotonin

sendromu

görülürse

spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava yolu açık

tutulmalıdır.

Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerle birlikte önerilir.

İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktif

kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksek hacim dağılımı ve zorlu

diürezi olduğu

için hemoperfüzyon ve

kan değişimi perfüzyonun yararlı

olma olasılığı

düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N06AX21

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur.

Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjik

adrenerjik

reseptörlerle

anlamlı

derecede

afinite

göstermemiştir.

Duloksetin

doza-bağımlı

olarak

hayvanların

değişik

beyin

bölgelerinde

serotonin

noradrenalinin

ekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini

ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin ağrı inhibe

edici

etkisinin

merkezi

sinir

sistemindeki

azalan

inhibe

edici

ağrı

yolaklarının

potansyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk:

Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158

hastada

(1285

hasta-yıl

maruziyeti)

yapılan

klinik

programda

çalışılmıştır.

Duloksetinin

önerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktan

tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut

çalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlük dozlardaki

etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yapılan yedi

randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü,

sabit

akut

çalışmasının

toplam

beşinde

gösterilmiştir.

Duloksetinin

plaseboya

karşı

istatistiksel

olarak

üstünlüğü

Hamilton

Depresyon

Derecelendirme Ölçeğinde(HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik

semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızları

açısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir

oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut

tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha

kullanmak

üzere

randomize

edilmiştir.

Günde

duloksetin

plasebo

karşılaştırıldığında

relaps

zamanı

ölçülen

primer

sonuç

ölçüsünde,

depresif

relapsın

önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift-kör takip

süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 dur.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetinle tedavi

edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde

uzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün

dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir.

52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların

%14.4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33.1'inde depresif belirtilerin (p<0.001) geri

döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (≥65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özellikle bir

çalışmada

incelenmiş

plasebo

karşılaştırılan

duloksetinle

tedavi

edilen

hastalarda

HAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı

hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerle karşılaştırılabilir

idi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler

sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu:

Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4

randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olan

yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme

ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğü gibi

istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboyla

karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-A total skorunda

gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar

ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg

- 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0.001) relaps zamanı ile

ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki

relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz Duloksetin 30-120

mg'ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin ile tedavi

edilen hastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyi gösteren bir

çalışmada değerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda günde tek doz

Duloksetin 30-120 mg'ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin

hastaların

çalışmalarında

görülenlerle benzerdir. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan

16/20

elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle popülasyonda bu dozun kullanımında dikkatli

olunması önerilir.

Diyabetik

Periferal

Nöropatik

Ağrı:

Duloksetinin

diyabetik

periferal

nöropatik

ağrı

tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)

yapılan

randomize,

haftalık,

çift-kör,

plasebo

kontrollü

sabit

çalışmalarında

gösterilmiştir.

çalışmalardan

majör

depresif

bozukluğu

teşhisi

kriteri

olan

hastalar

çıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta

Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2

kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasında

belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.

Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilen

hastaların %40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşı gelen

rakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması

açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir.

Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 iken

plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevap

oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda %30

azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg'la

akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa Ağrı

Envanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır. Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17

yaş

arasında

pediatrik

hastada

adet

randomize,

çift-kör,

paralel

klinik

çalışma

gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Bu iki çalışma altı aylık kontrollü uzatma tedavi

döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif (fluoksetin) kontrollü akut fazı içermektedir.

Duloksetin (30-120 mg) de aktif kontrol kolu da (fluoksetin 20-40 mg) Revize Edilmis

Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki (Childhood Depression Rating Scale -

Revised

/CDRS-R)

başlangıçtan

bitişe

kadar

olan

değişikliklere

göre

istatistiki

olarak

plasebodan ayrılmamıştır. Fluoksetinle tedavi edilenlerle kıyaslandığında duloksetin alan

hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle, çoğunlukla bulantı nedeniyle, tedaviye devam

etmeme daha fazla görülmüştür. 10 haftalık akut tedavi döneminde intihar davranışları

bildirilmiştir

(duloksetin

0/333

[%0],

fluoksetin

2/225

[%0.9],

plasebo

1/220

[%0.5]).

Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarak duloksetin koluna randomize edilmiş

333 hastanın 6'sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize edilmiş 225 hastanın 3'ü intihar

davranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hasta başına duloksetin için

0,039, fluoksetin için 0.026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetine geçirilen bir hasta

duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu

olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10

haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg'dan 60 mg'a yavaş doz yükselmesine

izin vermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10. haftasından sonra

GAB için PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi (2.7 noktalarının duloksetin ve plasebo

arasındaki ortalama farkı [%95 CI 1.3-4.0]) duloksetinle tedavi GAB semptomlarında istatiksel

olarak

anlamlı

derecede

daha

yüksek

iyileşme

göstermiştir.

Etkinin

devamı

değerlendirilmemiştir. 10 haftalık akut tedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebo grupları

arasındaki advers olaylar nedeniyle ilacın bırakılmasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık

yoktur. Akut fazdan sonra plasebodan duloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemi süresince

duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplam fayda/risk

üzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda

oksidatif

enzimlerle

(CYP1A2

polimerik

CTP2D6)

metabolize

olur.

Duloksetinin

farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumuna

bağlı olarak denekler arası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin

oral

uygulamadan

sonra

maksimum

plazma

konsantrasyonlarına

maks

alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80

(ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen süreyi 6

saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik

olarak anlamı yoktur.

Dağılım:

Duloksetin

insanlarda

plazma

proteinlerine

yaklaşık

oranında

bağlanır.

Duloksetin

albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer

yetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom

P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve

5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler.

In vitro

çalışmalara

göre

duloksetinin

dolaşımdaki

metabolitleri

farmakolojik

olarak

inaktiftir.

CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarak

araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğu

bilgisini vermektedir.

Eliminasyon

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. İntravenöz doz

sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oral

dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort.101 L/sa) arasında değişmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük)

farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerens aralığındaki örtüşme nedeniyle cinsiyete

bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

18/20

Yaş

Genç ve yaşlı kadınlarda (≥65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha

yüksek

yarı

ömrü

daha

uzun)

ancak

değişikliklerin

boyutu

ayarlamasını

gerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla

duloksetin C

maks

ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek

yetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler.

Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda

duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2-3 kat uzun ve

EAA 3.7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan

hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir.

Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonları

plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündeki

duloksetin

miktarı

yaklaşık

µg/gün

dür.

Laktasyon

duloksetin

farmakokinetiğini

etkilememektedir.

Pediatrik popülasyon

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediatrik hastalarda günde bir defa

oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalı

popülasyon modelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterize

edilmiştir. Model pediatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonunun

çoğunlukla yetişkin hastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da

karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda

karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisi

bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144

mg/kg/gün) hepatoselüler adenomların ve karsinomların insidansında artış meydana gelmiştir,

fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarak değerlendirilmiştir.

Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün)

uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücut ağırlığında düşme, östrus siklusu

bozulması,

canlı

doğum

indisinin

döl

sağkalımının

azalması

sistemik

maruziyet

düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğu

tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik

maruziyetin

(EAA)

altında

olan

sistemik

maruziyet

düzeylerinde

yüksek

insidansta

kardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarının

yüksek

dozlarında

yapılan

diğer

çalışmada

malformasyonlar

gözlenmemiştir.

Sıçanlarda

yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinik

maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte

vücut

ağırlığı

yemek

tüketiminde

belirgin

azalma,

hepatik

enzim

indüksiyonu

hepatoselüler vakuolizasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetinin

genel toksisite profili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20

mg/kg/gün'dür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Şeker pelletleri, polisorbat 80, krospovidon, hidroksipropil metilselüloz, metilen klorür, talk,

hipromelloz asetat süksinat, trietil sitrat, izopropil alkol

Kapsül kabuğunun bileşimi:

Siyah demir oksit, FD&C kırmızı 3, FD&C mavi 2, titanyum dioksit, jelatin

6.2.

Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3.

Raf ömrü

24 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalajlarda 28 kapsül içerir.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve

"Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10

34885 Sancaktepe /İstanbul

Tel : (0216) 564 80 00

Faks : (0216) 564 80 99

20/20

8. RUHSAT NUMARASI

2014/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 19.02.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

7-10-2011

Changed reimbursement for medicines for depression and anxiety as of 5 March 2012

Changed reimbursement for medicines for depression and anxiety as of 5 March 2012

With effect from 5 March 2012, the reimbursement is changed for certain medicinal products for treatment of depression and anxiety (antidepressants and anxiolytics). Based on the Reimbursement Committee's recommendation, the Danish Medicines Agency has decided that in future the general rule is that treatment with inexpensive medicines (e.g. sertraline and citalopram) must be attempted before reimbursement can be granted for more expensive medicines (e.g. escitalopram, duloxetine, pregabalin and agomelat...

Danish Medicines Agency

7-8-2018

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Active substance: Duloxetine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5417 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3981/T/14

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Active substance: duloxetine hydrochloride) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)4515 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety