DROPIA-MET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DROPIA-MET 15/500 MG 30 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DROPIA-MET 15/500 MG 30 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • metformin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680833090878
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 13-10-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI

DROPĐA-MET 15 mg/500 mg film tablet

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM

Etkin maddeler:

Pioglitazon hidroklorür …………………. 16,53 mg (15 mg pioglitazona eşdeğer)

Metformin hidroklorür ………………… 500 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmellos sodyum .............................

27,0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong film kaplı tabletler.

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DROPĐA-MET, Tip 2 Diabetes Mellitus tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

- Metformin ile tolere edilebilen maksimum oral monoterapi dozunun kullanılmasına

rağmen yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda,

- Maksimum tolere edilebilen dozda metformin ve sulfonilüre oral tedavisi ile yeterli

glisemik

kontrol

sağlanamayan

hastalarda

sulfonilüre

kombine

edilerek

kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

DROPĐA-MET’in olağan dozu 30 mg/gün pioglitazon ve 1700 mg/gün metformin

hidroklorürdür.

günde

defa

tablet

DROPĐA-MET

alınması

sağlanmaktadır.

DROPĐA-MET tedavisine geçilmeden önce pioglitazon (metforminin optimal dozuna

eklenen) ile doz titrasyonu düşünülmelidir.

Klinik

olarak

uygun

olduğu

zaman

metformin

monoterapisinden

DROPĐA-MET

tedavisine geçiş düşünülebilir.

Uygulama şekli:

DROPĐA-MET oral yolla alınır. Yemeklerle birlikte veya yemek sonrasında almak

metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

DROPĐA-MET, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin

klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

DROPĐA-MET, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pioglitazonun

yaş

altı

çocuklarda

kullanımını

destekleyen

herhangi

veri

olmadığından, bu yaş grubunda DROPĐA-MET kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin

böbrekler

yoluyla

atılmaktadır.

Đleri

yaşlarda

böbrek

fonksiyonları

azalabileceğinden,

yaş

üstü

hastalarda

DROPĐA-MET

kullanımında

böbrek

fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DROPĐA-MET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

Pioglitazon,

metformin

hidroklorür

veya

DROPĐA-MET’in

içeriğindeki

bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1.

Yardımcı maddelerin listesi),

Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I-IV),

Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs

şok

gibi

dokularda

hipoksiye

açan

akut

veya

kronik

hastalıkları

olanlarda,

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin

düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

Dehidratasyon,

şiddetli

enfeksiyon,

şok,

iyotlu

kontrast

maddelerin

intravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm

4.4)

laktasyon

gibi

böbrek

fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion

grubu

ilaçlar

(rosiglitazon,

pioglitazon)

konjestif

kalp

yetmezliğine

neden

olabilir

mevcut

konjestif

kalp

yetmezliğini

şiddetlendirebilir.

nedenle,

grup

ilaçların

kullanımı

konjestif

kalp

yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Đnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

DROPĐA-MET’in 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu

yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir

metabolik

komplikasyondur.

Metformin

alan

hastalarda

bildirilen

laktik

asidoz

vakaları

öncelikle

ciddi

böbrek

yetmezliği

olan

diyabetik

hastalarda

meydana

gelmiştir. Laktik asidoz insidansı diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı,

karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi diğer iyi

kontrol

edilemeyen

ilişkili

risk

faktörleri

değerlendirilerek

azaltılabilir

azaltılmalıdır.

Tanı

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve

hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin altında plazma

laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar

bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen

kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve

tedavisi).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak

gözlenmelidir:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

Serum

kreatinin

seviyeleri

normal

seviyenin

üst

sınırında

olanlar

yaşlı

hastalarda yılda en az 2-4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya

dehidratasyon,

şiddetli

enfeksiyon,

şok,

antihipertansif,

diüretik

NSAĐĐ

tedaviye

başlama

gibi

böbrek

fonksiyonlarının

bozulabileceği

durumlarda

özel

tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya

çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği

risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn. daha önce miyokardiyal enfarktüs veya

semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler daha düşük doz ile tedaviye başlamalı

ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo

alımı veya ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda

pioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir. 75 yaşın üzerindeki

hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Đnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon ile insülinin kombinasyon halinde kullanımı ya da

kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.

Đnsülin

pioglitazon

sıvı

tutulumu

ilişkilendirildiğinden

eşzamanlı

şekilde

uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi

durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler

fonksiyon

yetmezliği

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8.

Đstenmeyen

etkiler).

Tüm

hastalarda DROPĐA-MET tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve

tedavi sırasında periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki

karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla)

olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda DROPĐA-MET

tedavisine başlanmamalıdır.

DROPĐA-MET ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak

izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının

üzerine

çıkarsa

karaciğer

enzim

seviyeleri

olabildiğince

çabuk

tekrar

değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde

kalmaya

devam

ederse

tedavi

durdurulmalıdır.

Eğer

hastaların

herhangi

birinde

açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli

idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse,

karaciğer

enzimleri

kontrol

edilmelidir.

Hastada

DROPĐA-MET

tedavisine

devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan

klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse

tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı

retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile

ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit

(%4.1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler

metformin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda

düşüşler (%3-4 hemoglobin ve hematokrit için %3.6-4.1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

Đkili oral tedavide DROPĐA-MET’in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz

ilişkili

hipoglisemi

riski

oluşturmaktadır;

sülfonilüre

dozunda

düşüş

yapılması

gerekebilir.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiyazolidindionlar

görme

keskinliğinde

azalma

birlikte

yeni

oluşan

veya

giderek

kötüleşen,

diyabetik

maküla

ödemi

bildirilmiştir.

hastaların

birçoğunda

aynı

zamanda

periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki

olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile

ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun

oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da DROPĐA-MET, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi

girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden

tekrar başlanmamalıdır.

Đyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması

böbrek

yetmezliğine

açabilir.

yüzden,

metformin

bileşeni

nedeniyle,

incelemeden önce veya inceleme sırasında DROPĐA-MET kesilmeli ve işlemden sonra

48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan

tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri).

Polikistik over sendromu

Đnsülin

etkinliğinin

artması

sonucu,

polikistik

over

sendromu

olan

hastalarda

pioglitazon

tedavisi

ovülasyon

tekrar

başlayabilir.

hastalar

gebelik

riski

taşıyabilirler.

Hastalar

gebelik

riski

konusunda

uyarılmalı

eğer

gebelik

planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm

4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi

edilen

kadın

hastalarda

diğer

diyabet

ilaçları

tedavi

edilenlere

göre

(metformin/sülfonilüre/plasebo)

kemik

kırığı

olduğu

kırıkların

çoğunun

distal

ekstremite

(ayak,

ayak

bileği,

fibula,

tibia)

distal

üst

ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kırık oluşumunun

mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.

Sitokrom

P450

inhibitörler

(örn.

gemfibrozil)

veya

indükleyiciler

(örn.

rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik

kontrol yakından takip edilmelidir. Diyabetik tedavide pioglitazon doz ayarlaması

önerilen pozoloji veya değişikliklere göre yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Sodyum uyarısı

DROPĐA-MET her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani

esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pioglitazon/Metformin

hidroklorür

kombinasyonu

etkileşim

çalışmaları

bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri

yansıtmaktadır.

Pioglitazon

Etkileşim

çalışmaları,

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını

göstermiştir.

Pioglitazonun

sülfonilüreler

birlikte

kullanımının

sülfonülürenin

farmakokinetik

özelliklerini

etkilemediği

düşünülmektedir.

Đnsanlarda

yapılan

çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu

düşündürmektedir.

Đn vitro çalışmalarda, sitokrom P450’nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı

gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum

kanal

blokörleri

HMGCoA

redüktaz

inhibitörleri

gibi

maddelerle

etkileşim

beklenmemektedir.

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı

uygulaması, pioglitazonun EAA’ sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili

advers

reaksiyon

riskinin

artma

ihtimali

olduğundan,

gemfibrozil

zamanlı

kullanıldığında pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol

yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması,

pioglitazonun EAA’ sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş

zamanlı

kullanımında

pioglitazon

dozunun

artırılması

gerekli

olabilir.

Glisemik

kontrol

yakından

takip

edilmelidir

(bkz.

bölüm

4.4.

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri).

Metformin

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle

açlık,

yetersiz

beslenme

veya

hepatik yetmezlik durumlarında), metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidoz

oranında yükselme gözlenmiştir.

Đyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol

açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test

yapılmadan

önce

veya

test

sırasında

kesilmeli,

saat

geçmeden

böbrek

fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn. simetidin), ortak

renal

tübüler

taşıma

sistemleri

için

rekabet

halinde

olduklarından,

teorik

olarak

etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan

çalışmada,

günde

uygulanan

simetidinin

metforminin

sistemik

maruziyetini

(EAA)

maks

’ını

oranında

artırdığı

gözlenmiştir.

nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte

uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik

yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler

ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve

özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir.

Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra

antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer

tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit

edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

yaş

üstü

hastalarda

etkinlik

güvenilirlik

açısından

anlamlı

farklılık

gözlenmemiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-

veya/

doğum

/ve-veya/

doğum

sonrası

gelişim

üzerindeki

etkiler

bakımından

yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DROPĐA-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

DROPĐA-MET’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan

çalışmalarında,

pioglitazonun

teratojenik

etki

göstermediği,

ancak

farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük

klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

DROPĐA-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar

üzerinde

yapılan

çalışmalar,

pioglitazon

metforminin

sütle

atıldığını

göstermektedir. Bu nedenle, DROPĐA-MET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar

üzerinde

yapılan

araştırmalar

üreme

toksisitesinin

bulunmadığını

göstermiştir.

Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli

olmadıkça DROPĐA-MET kullanmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DROPĐA-MET’in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8. Đstenmeyen etkiler

Pioglitazon

metforminin

zamanlı

uygulamasına

dair

klinik

çalışmalar

yürütülmüştür.

Đstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda

sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10),

yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ile <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek

(< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Flatulans.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı.

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları

Yaygın: Hematüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu.

Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen

hastalarda %6.3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen

hastalarda %2.2 oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede

gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, pioglitazon monoterapisinden bir yıldan

uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve

metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama

kilo artışı 1.5 kg olarak bildirilmiştir.

Görme

bozuklukları,

erken

tedavi

sürecinde

bildirilmiştir

glukoz

değeri

değişiklikleri ile ilişkilidir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyeleri plaseboya eş değer

olmakla birlikte normal üst limit değerlerinden üç kat daha büyüktür, ancak metformin

veya

sülfonilüre

karşılaştırma

gruplarında

görülenden

daha

düşüktür.

Pioglitazon

tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadir

olgularda

karaciğer

enzimleri

yükselişi

veya

hepatoselüler

fonksiyon

bozukluğu

gözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişki

henüz belirlenmemiştir.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda,

pioglitazon

tedavisi

kalp

yetmezliği

insidansı

plasebo, metformin ve

sülfonilüre tedavi

grupları ile benzer

gözlenmiştir, ancak

insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce

majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi

eklendiğinde

gözlenen

ciddi

kalp

yetmezliği

insidansı

plaseboya

oranla

%1.6

oranında daha yüksektir. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak

insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan

hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu

enfeksiyonu ve hipoestezi

yaygın olarak

gözlenirken, sinüzit ve insomni

yaygın

olmayan olarak gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası veriler

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Maküler ödem.

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B

absorbsiyonunda

ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle

bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok

yaygın:

Bulantı,

kusma,

diyare,

abdominal

ağrı

iştah

kaybı

gibi

gastrointestinal

hastalıklar.

istenmeyen

etkiler,

tedavi

başlangıcında

sık

gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.

Hepato-bilier hastalıklar

Đzole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalikleri veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker.

Randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5

yıldan

uzun

süre

pioglitazon

tedavisi

gören

hastalarda

kemiklerde

kırılma

etkisinin gözlendiği belirtilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile ilgili doz aşımına dair veri

mevcut değildir. Pioglitazon ve metformin’e ilişkin doz aşımına ilişkin veriler

aşağıda mevcuttur.

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde almışlardır.

Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180

mg/gün’dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşırı doz vakasında, hastanın

klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metformin

Đleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi

edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC Kodu: A10BD05

DROPĐA-MET, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı

etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi

olan

pioglitazon

biguanid

sınıfının

üyesi

olan

metformin

hidroklorürü

birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak

etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak

periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz

kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı

olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom

proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARγ) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR

reseptörleri,

insülin

aktivasyonu

için

önemli

olan

adipoz

doku,

iskelet-kas

karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARγ nükleer reseptör aktivasyonu

glukoz

lipid

metabolizmasının

kontrolünde

oynayan

insüline

yanıt

veren

genlerin

transkripsiyonunu

modüle

etmektedir.

Diyabetik

hayvan

modellerinde,

pioglitazonun

diyabette

insülin

direncinin

karakteristik

belirtileri

olan

hiperglisemi,

hiperinsülinemi

hipertrigliseridemiyi

azalttığı

bildirilmiştir.

Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından,

endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir.

Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki

artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında,

pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid

tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12

boyunca

pioglitazon

veya

plasebo

almışlardır.

Pioglitazon

alan

hastaların

’lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve

insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.

yıllık

klinik

çalışmalarda,

albümin/kreatinin

oranında

pioglitazon

tutarlı

şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg

monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile

ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma

anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere

insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile

karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest

yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-

kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir.

Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal

hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden

bağımsızdır ve glibenklamidden istatistikî olarak anlamalı derecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı

olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yıl

boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama

yıllık

diyabet

öyküleri

idi.

Hastaların

yaklaşık

üçte

biri

insülin

birlikte

metformin

ve/veya

sülfonilüre

tedavisi

almıştır.

Çalışma

sonunda,

pioglitazon

kullanımına

bağlı

uzun

dönem

kardiyovasküler

durumun

söz

konusu

olmadığı

belirtilmiştir.

Ancak,

ödem,

kilo

alımı

kalp

yetmezliği

insidansında

artış

gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren

antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. Đnsülin salgısını stimüle etmemekte ve

böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

* Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

* Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve

kullanımını iyileştirir.

* Đntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder.

Metformin

spesifik

membran

glukoz

taşıyıcısı

tiplerinin

taşıma

kapasitesini

artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

Đnsanlarda

glisemi

üzerindeki

etkisinden

bağımsız

olarak

metforminin

lipit

metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun

süreli

klinik

çalışmalarda

terapötik

dozlarda

gösterilmiştir:

Metformin

toplam

kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan

glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin

başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde

edilen bulguların analizi:

* Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0.0023 ve

kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-

yılı), p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma

meydana gelmiştir.

* Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:

metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0.017.

* Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete

karşı [(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insulin

monoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)m] metformin 13.5

olay/1.000 hasta-yılı.

Miyokard

enfarktüsüne

yönelik

mutlak

riskte

anlamlı

azalma

gözlenmiştir:

metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı

gönüllülerde

yapılan

biyoeşdeğerlilik

çalışmaları

Pioglitazon/Metformin

hidroklorür kombinasyonunun biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve

metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.

Sağlıklı bireylere Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu uygulandığında

besinlerin

pioglitazonun

maks

değerlerine

etki

etmediği

gözlenirken

metforminin ortalama EAA ve C

maks

değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28)

gözlenmiştir.

Besinlerle

birlikte

pioglitazonun yarılanma

ömrü

yaklaşık

saat,

metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm

dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (C

maks

) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı

duruma

alımından

gün

içinde

ulaşılır.

Besinler

maksimum

plazma

konsantrasyonunda

hafif

gecikme

maks

gözlenir,

ancak

absorbsiyon

miktarını

değiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlanımı %80’den fazladır.

Dağılım:

Đnsanlarda

tahmin

edilen

dağılım

hacmi

0.25

l/kg’dır.

Pioglitazon

tüm

aktif

metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir sekilde

karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az

derecede

çok

diğer

izoformu

sayesinde

gerçekleşir.

Belirlenen

altı

metabolitinden

üçü

aktiftir

(M-II,

M-III

MIV).

Konsantrasyonlar

plazma

proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe

eşit olarak katkıda bulunur. M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve

M-II nin ki minimal seviyelerdedir.

vitro

çalışmalar

pioglitazonun

sitokrom

P450

subtiplerini

baskıladığını

göstermemiştir.

Đndüklenebilen

P450

izoenzimleri

olan

2C8/9

insanda

indüklenmemektedir.

Çalışmalar

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakodinamik

farmakokinetiklerine

pioglitazonun

etkisini

göstermemiştir.

P450

izoenzimlerini

tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi

beklenir.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklasık %55’i feçes ve

%45’i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda

değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü

değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde t

maks

değerine erişilmektedir.

500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50

ile %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ile %30

oranındadır.

Oral

uygulamanın

ardından,

metformin

emilimi

doyurulabilirdir

tamamlanmamıştır.

Metformin

emilim

farmakokinetiğinin

doğrusal

olmadığı

düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı

durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar

genellikle 1 µg/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum

metformin plazma düzeyleri (C

maks

) maksimum dozlarda dahi 4 µg/ml’i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir.

mg’lık

dozun

uygulamasının

ardından,

daha

düşük

plazma

konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar

geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı

bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma

proteinine

bağlanma

önemsiz

düzeydedir.

Metformin

eritrositlere

bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen

hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın

ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir.

Metabolizma:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. Đnsanlarda herhangi bir metabolite

rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon

ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben,

belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında

bozukluk varsa, renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla

eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden

olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir.

Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük

olsa

minimal

farmakokinetik

etki

göstermiştir.

Ağır

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda doz değişimini gerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal

kontroller

karşılaştırıldığında,

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık

%48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer

hastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2.5 kat yüksek

olan hastalarda pioglitazon kullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet

pioglitazonun

farmakokinetik

parametrelerini

anlamlı

derecede

etkilememektedir.

Yaşlılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile herhangi bir hayvan çalışması

yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan

elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji

çalışmalarında,

hemodilüsyon,

anemi

tersinir

eksantrik

kardiyak

hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, rat, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir

şekilde

gözlenmiştir.

Ayrıca,

artmış

yağ

birikimi

infiltrasyon

gözlenmiştir.

Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir.

Bu durum pioglitazonun etkisine dayandırılabilir.

Geniş çaplı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite

potansiyeli

göstermemiştir.

Đki

yıla

kadar

pioglitazon

tedavisinde,

hiperplazi

insidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında

(erkeklerde)

artış

gözlenmiştir.

bulguların

ilişkisi

henüz

bilinmemektedir.

Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadar

tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi ratlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen

maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m

) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki

gözlenmemiştir. Erkek ve dişi ratlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için

önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite

üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel

güvenlilik

farmakolojisi,

tekrarlanan

toksisitesi,

genotoksisite,

karsinojenik

potansiyel

üreme

toksisitesi

çalışmalarına

dayalı

olan

insanlara

yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (PH 101)

Polivinil prolidon (K-30)

Kroskarmellos sodyum

Magnezyum stearat

HPMC 2910/Hipromellos 5 cP

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Macrogol/ PEG 8000

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60, 90 ve 180 film tablet içeren Alüminyum / Alüminyum folyo blister ve karton

kutu içerisinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelik”lerine

uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHĐBĐ

Adı : ARVEN ĐLAÇ SAN. VE TĐC. A.Ş.

Adresi : 34460 Đstinye - Đstanbul

Tel No : (212) 362 18 00

Faks No : (212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2015/433

9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ/RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ

Đlk ruhsat tarihi: 18.05.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ

28.05.2015