DIAMOND

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DIAMOND 125 MG 56 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DIAMOND 125 MG 56 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • flukonazol

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699514092360
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları

TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl

raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİAMOND 125 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin Madde:

Her bir film tablet 125 mg bosentan (129.082 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir.

Yardımcı Maddeler:

Sodyum nişasta glikolat 7.200 mg

Gliserol dibehanat

0.900 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık turuncu renkli, oval, bikonveks film tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II,

III veya IV olan;

- Primer (idiyopatik ve kalıtsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

Belirgin

intersitisyel

pulmoner

hastalığın

eşlik

etmediği,

sklerodermaya

bağlı

pulmoner arteriyel hipertansiyon,

- Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner

arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

- DİAMOND ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülser

sayısının azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi

yalnızca

pulmoner

arteriyel

hipertansiyon

konusunda

deneyimli

uzman

hekim

tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde DİAMOND tedavisi 4 hafta boyunca günde

62.5

dozdan

başlatılmalı

günde

mg'lık

idame

dozuna

çıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullanılması durumunda aynı kullanım şekli

önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

PAH klinik tablosundaki bozulmanın yöntemi

En az 8 haftalık DİAMOND tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda

bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile

kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8

haftalık DİAMOND tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek

tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.

DİAMOND tedavisine

rağmen

klinik tabloda

gecikmiş bozulma olması durumunda

(birkaç aylık tedavi sonrasında), tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125

mg DİAMOND tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg'a

çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer

toksisitesinin

doza

bağlı

olduğu

göz

önüne

alınarak

dikkatli

yarar/risk-

değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin kesilmesi

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda DİAMOND tedavisinin aniden kesilmesi ile

ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak

herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinik

bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya

indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde takip

edilmelidir. DİAMOND tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye

başlanırken, DİAMOND tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp

izlenmelidir.

DİAMOND tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde

iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullanılması

durumunda aynı kullanım şekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastanın

tedaviye

yanıtı

devam

tedavisinin

gerekliliği

belirli

aralıklarla

değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak yarar/risk

değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip

genç çocuklarda DİAMOND için farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına

alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

DİAMOND orta-ileri düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir

doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına

gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pulmoner arteriyal hipertansiyon:

Pediyatrik

farmakokinetik

veriler,

bosentan

plazma

konsantrasyonunun

yaş

arasındaki PAH’lı çocuklarda ortalama olarak yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve

DİAMOND dozunun 2 mg/kg vücut ağırlığının üzerine çıkarılması ya da dozun günde iki

defadan

üç

defaya

çıkarılması

yükselmediğini

göstermektedir.

Dozun

sıklığının arttırılmasının ek bir kilinik yarar getirmesi olası değildir.

Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, 1 yaş ve üstü PAH’lı çocuklarda kullanıldığında,

tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu sabah ve akşam 2 mg/kg’dır.

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (PPHY), bosentanın standart tedavinin

parçası olarak faydası gösterilmemiştir. Pozoloji için tavsiye verilmemektedir (bakınız

bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz.

Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat

aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma

olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DİAMOND'ın

etkililiği

ciddi

pulmoner

arteriyel

hipertansiyonu

olan

hastalarda

gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında

tavsiye

edilen

diğer

tedaviye

(örn:epoprostenol)

geçilmesi

göz

önünde

bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın

yarar/risk dengesi belirlenmemiştir.

DİAMOND tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması

halinde başlatılmalıdır.

DİAMOND'ın

olan

dijital

ülserlerin

iyileşmesinde

yararlı

etkilerinin

olduğu

gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu:

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST)

ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipik

olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir

ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar

kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlı

olarak

gerçekleşebilmektedir

kesin

olarak

saptanmamış

olmakla

birlikte,

başka

mekanizmaların da karaciğer fonksiyon bozukluğu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immunolojik

mekanizmaya varan sitolize neden olabileceği gözönüne alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon

bozukluğu riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi

safra tuzu atım pompası inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması

durumunda da

artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz

seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir

doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.

ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler

ALT/AST seviyeleri

Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır;

doğrulanması

halinde,

DİAMOND

tedavisine

azaltılmış

dozda

devam

edilmesi

veya

DİAMOND

uygulamasının

durdurulmasına

bireysel

bazda

karar

verilmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.2).

haftada

aminotransferaz

seviyelerinin ölçülmesine devam edilmelidir. Aminotransferaz

seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde

tedaviye

devam

edilmesi

aşağıda

açıklanan

şartlar

doğrultusunda

DİAMOND

tedavisine

yeniden

başlaması

değerlendirilmelidir.

Sonuç

ikinci

karaciğer

testi

doğrulanmalıdır,

doğrulanması halinde tedavi durdurulmalı ve en az iki haftada

bir aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Aminotransferaz

seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde

aşağıda

açıklanan

şartlar

doğrultusunda

DİAMOND

tedavisine devam edilip edilmeyeceği değerlendirilmelidir.

Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden DİAMOND tedavisine

başlanması düşünülmemelidir.

Karaciğer hasarı ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde (örn. mide bulantısı,

kusma, ateş, karın ağrısı, sarılık, sıra dışı letarji ya da yorgunluk, grip benzeri

sendrom

(artralji,

miyalji,

ateş)

gibi)

tedavi

durdurulmalı

ve

yeniden

DİAMOND

tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması

DİAMOND

tedavisine

yeniden

başlanması

yalnızca

DİAMOND

tedavisinin

olası

faydalarının

olası

risklerden

çok

daha

fazla

olması

karaciğer

aminotransferaz

seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji

uzmanının

görüşleri

alınmalıdır.

Yeniden

tedavi,

bölüm

4.2'de

açıklanan

detaylar

doğrultusunda

uygulanmalıdır.

Tedaviye

yeniden

başlanmasının

ardından

3

gün

içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer

aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

>3 ve ≤ 5 x ULN

> 5 ve ≤ 8 x ULN

> 8 x ULN

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

Hemoglobin konsantrasyonu:

Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz.

Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bosentana bağlı

düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin

konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca

bunun

ardından

üç

ayda

düzenli

olarak

kontrol

edilmesi

tavsiye

edilir.

Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel

bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde

kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı:

DİAMOND tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner

arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden ve hayvanlarda gözlemlenen

teratojenik etkilerinden dolayı:

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve tedavi öncesi gebelik testi

negatif çıkmayan kadınlarda DİAMOND tedavisi başlatılmamalıdır.

DİAMOND ile tedavi süresi boyunca hormonal kontraseptifler tek korunma yöntemi

olmayabilirler.

Hamileliğin

erken

saptanmasına

olanak

vermek

amacıyla,

DİAMOND

tedavisi

sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6.

Pulmoner veno-okluzif hastalık:

Vazodilatör

ilaçlar

(özellikle

prostasiklin)

pulmoner

veno-okluzif

olan

hastalarda

kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel

hipertansiyonu bulunan hastalarda DİAMOND kullanıldığında pulmoner ödem belirtilerinin

ortaya

çıkması

halinde,

buna

bağlı

olarak

veno-okluzif

hastalık

olasılığı

göz

önünde

bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner veno-okluzif hastalık şüphesi olan

ve DİAMOND ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar

üzerinde

belirli

çalışma

gerçekleştirilmemiştir.

Bununla

beraber,

ciddi

kronik

kalp

yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl boyunca plasebo

kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu

çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak

hastaneye

yatışta

artış

olmuş

bunun

muhtemel

nedeni

olarak

sıvı

tutulması

gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu

ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile

hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde DİAMOND ya da plasebo alan hastalar arasında

herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik

yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı

kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine

başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması

bulguları olan hastalarda DİAMOND tedavisinden önce başlatılmalıdır.

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon

hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır

(Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile

yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki

etkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca

maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile

birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan tedavisi başlandığında başlangıç

safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın bosentana karşı

toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırken uzun

vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez. Bosentanın

CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim

nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonları

açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)' a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11

hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentanın güvenliliği

ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve oksijen saturasyonunda azalma

gözlenmiştir.

sık

görülen

advers

olay,

bosentan

kullanımının

bırakılmasıyla

iyileşen

dispnedir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

DİAMOND’ın siklosporin A ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

DİAMOND’ın glibenklamid, flukonazol ve rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez.

Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte DİAMOND alınmasından

kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

DİAMOND'ın içeriginde yardımcı madde olarak sodyum nişasta glikolat ve gliserol dibehenat

bulunmaktadır. Ancak dozları nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayrıca in vitro

veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre DİAMOND ile birlikte kullanıldığında,

izoenzimler

metabolize

olan

ilaçların

plazma

konsantrasyonları

düşecektir.

izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı göz önünde

bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte DİAMOND tedavisine başlanması, dozunun

değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan

plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan

konsantrasyonu

üzerinde

herhangi

çalışması

mevcut

değildir.

Kombinasyon

dikkatle

kullanılmalıdır.

Flukonazol ve CYP2C9 ve CYP3A4’ün diğer inhibitörleri:

Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı

bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye

edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ya

ritonavir

gibi)

CYP2C9

inhibitörünün

(vorikonazol

gibi)

DİAMOND

birlikte

kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Siklosporin A:

DİAMOND ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalnız başına

alındığında

ölçülen

konsantrasyondan

yaklaşık

daha

yüksektir.

Kararlı

durumda,

bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha

yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak

hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan

konsantrasyonları

(CYP3A4

substratı)

oranında

azalmaktadır.

büyük

ölçüde,

CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.

Takrolimus, sirolimus:

DİAMOND'ın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak

siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun DİAMOND

ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrolimus ve

sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ilaçların

birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, DİAMOND ile ilişkili

etkiler

takrolimus

sirolimus

konsantrasyonları

açısından

yakından

gözlenmelidir.

Glibenklamid:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamid plazma

konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkisinde de

belirgin

azalma

görülür.

Aynı

zamanda

bosentan

plazma

konsantrasyonları

oranında

azalmıştır.

Bunun

yanı

sıra

ilaçla

birlikte

tedavi

gören

hastalarda

aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentan safra

tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu

kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait

veri mevcut değildir.

Rifampisin:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyicisi olan

rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu

azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile

birlikte

kullanıldığında

belirgin

olarak

azalması

beklenmektedir.

Diğer

CYP3A4

indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur ama

beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması

beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.

Lopinavir+ritonavir (ve diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa

lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bosentanın

yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan

plazma konsantrasyonu bosentanın yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir

tarafından

taşıyıcı

protein

aracılı

olarak

hepatositlerin

içine

alınmasının

CYP3A4'ün

inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır.

Lopinavir+ritonavir

kombinasyonunun

veya

diğer

ritonavir+destekleyici

proteaz

inhibitörlerinin

birlikte

kullanımı

sırasında

hastaların

DİAMOND'a

karşı

duyarlılığı

izlenmelidir.

9.5 gün boyunca bosentanın birlikte verilmesi, lopinavir ve ritonavirin plazma maruziyetinin

klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14

%17).

Ancak

bosentan

tamamıyla

indüksiyona

ulaşılamamaktadır

proteaz

inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun bir şekilde

izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer

etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar:

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir.

Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanın karaciğer toksisitesi ile birlikte

karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez.

Hormonal kontraseptifler:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentanın, 1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil

estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA değerlerini

sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve

kadardır.

nedenle,

DİAMOND

beraber

kullanıldığında,

hormon

bazlı

kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, transdermalya ya

da implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4,

4.6).

Varfarin:

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (CYP2C9

substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarını sırasıyla %29 ve

%38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanın varfarin ile

birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR' de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin

dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştırıldığında) klinik olarak

değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere

bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik

göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar

için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama

ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin:

gün

boyunca

günde

bosentan

birlikte

alımı

simvastatin

plazma

konsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif ß-hidroksi asit metabolitini sırasıyla

%34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin ile birlikte

kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması

yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketakonazol:

6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir CYP3A4

inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. DİAMOND doz

ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çalışmalarda gösterilmiş olmasa

da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma

konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü

kombine

edildiğinde

zayıf

CYP2C9

metabolizörleri

olan

hastalar

bosentan

plazma

konsantrasyonlarında

artış

riski

altında

olup,

durum

zararlı

advers

etkilere

neden

olmaktadır.

Epoprostenol:

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-

052-356, [BREATHE-3]) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından,

bosentan C

maks

ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm

hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil:

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3

kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA'da %63 azalma ve

bosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.

Digoksin:

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, C

maks

değerlerini

sırasıyla

%12,

oranında

düşürmektedir.

etkileşimin

mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması

düşünülmez.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Hayvanlar

üzerindeki

çalışmalarda

üretkenlik

toksisitesi

görülmüştür

(teratojenite,

embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda DİAMOND kullanımı ile ilgili

güvenilir veri bulunmamaktadır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlarda

DİAMOND

tedavisine

başlanmadan

önce

hamilelik

olup

olmadığı

kontrol

edilmeli,

güvenilir

korunma

metodları

hakkında

tavsiye

verilmeli

güvenilir

korunma

başlatılmalıdır.

Hasta

hekimler,

DİAMOND'ın

olası

farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını

(oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı

(Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır.

Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması

tavsiye edilir. DİAMOND tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve

ayrıca

pulmoner

arteriyel

hipertansiyonun

gebelik

kötüleşmesi

risklerinden

dolayı,

hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, DİAMOND tedavisi sırasında her ay

gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Hayvan

çalışmalarından

elde

edilen

verilere

dayanarak,

gebelik

döneminde

uygulandığı

takdirde DİAMOND’ ın ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

DİAMOND gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. DİAMOND ile tedavi sırasında

emzirme tavsiye edilmez.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları testiküler etkiler göstermiştir (bakınız bölüm 5.3). Erkek PAH hastalarında

bosentanın testiküler fonksiyon üzerinde etkilerini araştıran bir çalışmada, bosentan ile tedavi

başlangıcından 3 ya da 6 ay sonrasında 24 hastanın 8’inde sperm konsatrasyonunda en az %42

azalma gösterilmiştir. Bu bulgulara ve preklinik verilere dayanarak, bosentanın erkeklerde

sprematogenez üzerinde zararlı etkileri olabileceği göz önüne alınmalıdır. Erkek çocuklarda,

bosentan tedavisinin fertilite üzerindeki uzun-dönem etkileri gözardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DİAMOND’ın araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki doğrudan etkileri hakkında

herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DİAMOND hipotansiyona bağlı baş dönmesi ya

da senkoba neden olabileceğinden bu durum araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Terapötik endikasyon açısından çeşitlilik gösteren 20 plasebo kontrollü çalışmada, toplam

2486 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken,

1838 hasta da plasebo almıştır. Ortalama tedavi süresi 45 haftadır. Advers reaksiyonlar

bosentan hastalarının en az %l'inde ve plasebo hastalarında en az %0.5'ten fazla sıklıkla

gösterilen olaylar olarak tanımlanmaktadır. En yaygın görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı

(%11.5),

ödem/sıvı

tutulumu

(%13.2),

anormal

karaciğer

fonksiyon

testi

(%10.9)

anemi/hemoglobin düzeyi azalmasıdır (%9.9).

Bosentan tedavisi doza bağlı olarak karaciğer aminotransferazında artma ve hemoglobin

konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir (Bkz Bölüm 4.4, Öze1 kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Bosentan ile yapılan 20 plasebo kontrollü çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar görülme

sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Tüm havuzun içinde ve onaylı endikasyonlar arasında advers reaksiyonlarda klinik olarak

anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Sistem organ sınıfları

Görülme sıklığı

Advers reaksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın

Anemi, hemoglobin

düzeyi azalması (Bkz

bölüm 4.4)

Bilinmiyor

Kırmızı

hücresi

transfüzyonu

gerektiren

anemi veya hemoglobin

düşüşü

Yaygın olmayan

Trombositopeni

Nötropeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın

Aşırı duyarlılık

reaksiyonları

(dermatit,

kaşıntı ve kızarıklık

gibi)

Seyrek

Anaflaksi ve/veya

anjiyoödem

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Senkop

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Kalp çarpıntısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Yüzde kızarma

Yaygın

Hipotansiyon

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal hastalıklar

Yaygın

Nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

Gastroözofajeal reflü

hastalığı, Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın

Karaciğer

fonksiyon

testi anormallikleri (bkz

bölüm 4.4)

Yaygın olmayan

Hepatit(hepatitin altında

yatan

olası

alevlenme

dahil)

ve/veya

sarılığa

bağlı

aminotransferaz

yükselmesi

(bkz bölüm

4.4)

Seyrek

Karaciğer sirozu,

karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın

Eritem

Genel bozukluklar ve uygulama yerine

ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Ödem, sıvı

tutulumu

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, sıklıklar plasebo kontrollü klinik çalışma

verilerinin istatistiksel modellemesine dayanmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları bosentan alan hastaların %9,9’unda, plasebo alanların %9,1’inde

görülmüştür.

Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %11,5’inde ve plasebo alanların %9,8’inde görülmüştür.

Bu tip reaksiyonlar altta yatan hastalıkla da ilgili olabilir.

Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %13,2’sinde ve plasebo alanların

%10,9’unda görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde çoklu morbiditenin eşlik ettiği ve farklı ilaç tedavileri gören

hastalarda, uzun dönem DİAMOND tedavisi sonrası açıklanamayan hepatik siroz vakaları

seyrek olarak görülmüştür. Ayrıca seyrek olarak karaciğer yetmezliği de rapor edilmiştir. Bu

vakalar

DİAMOND

tedavisi

süresince

karaciğer

fonksiyonunun

aylık

programlarla

izlenmesinin önemini desteklemektedir (Bkz bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz klinik çalışmalar:

Pediyatrik hastalarda yapılan ilk kontrolsüz çalışmada gözlenen güvenlilik profili, yetişkin

PAH hastaları ile yapılan pivot çalısmalarla benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19,

medyan

yaş

[3-15

yaş],

açık-etiketli

günde

defa

2mg/kg;

tedavi

süresi

hafta).

BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen advers reaksiyonlar yüzde kızarma (%21), baş

ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyon testidir (%16).

Toplam 100 PAH’lı çocuk hastanın günde 2 kez 2 mg/kg (n=33), günde 3 kez 2 mg/kg (n=31)

veya

günde

mg/kg

(n=36)

bosentan

tedavi

edildiği

kontrolsüz

pediyatrik

çalışmaların

(FUTURE

1/2,

FUTURE

3/Uzatma)

dahil

edildiği

birleştirilmiş

analiz

yapılmıştır. Kayıt sırasında, 3 ay ve 1 yaş arasında 6, 1 yaş ve 2 yaş altı arasında 15, 2 yaş ve

12 yaş arasında 79 çocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavi süresi 71.8 hafta idi (0.4-258

hafta).

Kontrolsüz pediyatrik çalışmaların birleştirilmiş analizinin güvenlilik profili, yetişkin PAH

hastaları

yapılan

pivot

çalışmaları

ile,

yetişkinlerden

daha

sık

raporlanan

enfeksiyon

haricinde (%69’a %41.3) benzerlik göstermektedir. Enfeksiyon sıklığındaki bu fark kısmen,

yetişkin

hastalara

kıyasla

pediyatrik

hastalarda

medyan

tedavi

maruziyetinin

daha

uzun

olmasından (medyan 71.8 hafta) kaynaklanıyor olabilir. En sık görülen advers olaylar üst

solunum yolu enfeksiyonları (%25), pulmoner (arteriyel) hipertansiyon (%20), nazofarenjit

(%17), ateş (%15), kusma (%13), bronşit (%10), karın ağrısı (%10) ve diyaredir (%10). 2 yaş

altı ve üstü hastalarda advers olay sıklıklarında anlamlı bir fark olmamakla beraber bu bulgu,

6’sı 3 ay ile 1 yaş arasında olmak üzere, 2 yaş altı olan toplam 21 hastaya dayanmaktadır.

Karaciğer anormallikleri ve anemi/hemoglobin düzeyi düşüşü sırasıyla %5 ve %9 hastada

görülmüştür.

Randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada (FUTURE-4), toplam 13 yenidoğan PPHY hastası

günde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmiştir (8 hasta plasebo almaktaydı).

Meydan bosentan ve plasebo tedavi süresi sırasıyla 4.5 gün (0.5-10 gün) ve 4.0 gündür (2.5-6

gün). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers olaylar sırasıyla

anemi ya da hemoglobin düzeyi düşüşü (7 ve 2 hasta), yaygın ödem (3 ve 0 hasta) ve kusmadır

(2 ve 0 hasta).

Laboratuar anormallikleri:

Karaciğer testi anormallikleri:

Klinik çalışmalarda, karaciğer aminotransferazlarında doza bağlı artışlar genel olarak tedavinin

ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik

taşımaktadır. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer yetmezliği

bildirilmiştir.

etkinin

mekanizması

belirgin

değildir.

Aminotransferazlardaki

yükselmeler

DİAMOND idame dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra kendiliğinden

düzelebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilmiş

plasebo

kontrollü

çalışmada,

karaciğer

aminotransferazlarında

≥3

katı

yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11.2'sinde görülürken, plasebo alanlarda bu

oran

%2.4'tür.

değerlerine

yükselme

bosentan

tedavi

edilen

hastaların

%3.6'sında, plasebo alan hastaların ise %0.4'ünde görülmüştür. Safra kanalı tıkanıklığı belirtisi

olmaksızın aminotransferaz artışları, bosentan alan hastaların %0.2 (5 hasta) ve plasebo alan

hastaların %0.3'ünde (6 hasta) bilirubin artışı (≥2xULN) ile ilişkilendirilmiştir.

çocuk

hastasının

FUTURE

FUTURE

3/uzatma

kontrolsuz

pediyatrik

çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizde, karaciğer aminotransferazların ≥ 3

yükseldiği hasta oranı %2 olarak gözlenmiştir.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile günde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 günden az süreyle

tedavi edilen PPHY’li 13 yenidoğanda tedavi sırasında karaciğer aminotransferazların ≥ 3

ULN yükseldiği vaka olmamakla birlikte, bosentan tedavisinin bitiminde 3 gün sonra hepatitin

görüldüğü bir vaka olmuştur.

Hemoglobin:

Plasebo-kontrollü yetişkin çalışmalarında hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL’ nin altına

düştüğü hasta oranı, bosentan tedavisi görenlerde %8.0 iken plasebo alan hastalarda %3.9

olarak bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

çocuk

hastasının

FUTURE

FUTURE

3/uzatma

kontrolsuz

pediyatrik

çalışmalarında

elde

edilen

birleştirilmiş

analizinde,

hemoglobin

konsantrasyonunun

g/dL’nin

altına

düştüğü

hasta

oranı

olarak

bildirilmiştir.

g/dL’nin

altına

düşüş

olmamıştır.

FUTURE-4

çalışmasında,

bosentan

tedavi

edilen

PPHY’li

yenidoğanın

6’sında,

hemoglobinde tedavi sırasında referans aralık içerisinden normalin alt limitinin altına düşme

deneyimlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonların

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan

sağlıklı

deneklerde

2400

mg'a

kadar

olarak

pulmoner

arteriyel

hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg'a

kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen advers reaksiyon hafiften orta şiddete kadar olan baş

ağrısı olmuştur.

Yoğun

aşımı

kardiyovasküler

destek

gerektiren

hipotansiyonla

sonuçlanabilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg'lık DİAMOND doz

aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme ve bulanık

görme gözlenmiş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir. Bosentan

diyalizle temizlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler

ATC kodu: C02KX01

Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ET

ve ET

reseptörlerine bağlanır ve bosentan kalp hızını artırmaksızın hem pulmoner hem de sistemik

vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi olup aynı

zamanda fibrozis, hücre proliferasyonu, kalp hipertrofisi ve yeniden biçimlenmeyi ilerletir ve

proinflamatuvardır. Bu etkileri endotelyum ve vasküler düz kas hücrelerinde bulunan ET

reseptörlerine

bağlanan

ET-1

aracılığı

oluşur.

Doku

plazmadaki

ET-1

konsantrasyonları

PAH,

skleroderma,

kalp

yetmezliği,

miyokardiyal

iskemi,

sistemik

hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler ve bağ dokusu

hastalıklarında artar ve bu ET-1'in bu hastalıklardaki patojenik rolüne işaret eder. PAH ve kalp

yetmezliğinde, endotelin reseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1

konsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidler ile ET

ve ET

reseptörleri düzeyinde yarışır, ancak ET

reseptörlerine karşı ET

’ye kıyasla daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan özellikle seçici

olarak ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri:

PAH hayvan modellerinde, bosentan alımı PVD’yi azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ

ventriküler

hipertrofiyi

tersine

çevirir.

Pulmoner

fibrozis

modellerinde,

bosentan

akciğerlerdeki kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği:

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma (AC-052-351) ve AC-

052-352

[BREATHE-1]

fonksiyonel

sınıf

(FS)

III-IV

bulunan

(primer

pulmoner

arteriyel

hipertansiyon

(PPH)

veya

sklerodermaya

bağlı

pulmoner

hipertansiyon (SSc-PAH)) 32 ve 213 yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bosentan

ilk 4 hafta 2x62.5 mg sonrasında AC-052-351'de günde 2x125 mg ve AC-052-352'de ise

günde 2x250 mg kullanılmıştır.

Bosentan

plasebo,

hastaların

mevcut

antikoagülan,

vazodilatör

(kalsiyum

kanal

blokerleri),

diüretik,

oksijen

digoksin

tedavilerine

(epoprostenol

içermeyen)

eklenmiştir.

Primer sonlanım ilk çalışma için 12, ikinci çalışma için 16 haftadaki 6 dakika yürüme mesafesi

(6DYM) değişikliğidir. İki çalışmada da, bosentan ile egzersiz kapasitesinde anlamlı artış

görülmüş, plasebo ile doğrulanan 6DYM tedavi öncesine göre sırasıyla 76 metre (p=0.02) ve

44 metre (p=0.0002) artmıştır. 2x125 mg ve 2x250 mg alan iki grup arasında istatistiksel

anlamlı fark yoktur ancak 2x250 mg grubunda egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.

6DYM’deki gelişme 4 haftadan itibaren belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça

açıktır ve bir alt gruptaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devam etmiştir.

6DYM, WHO FS ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif analizde, plasebo kontrollü

çalışmalardan 95 hasta 2x125 mg bosentana randomize edilmiştir. 8. haftada 66’sında iyileşme,

22'sinin stabil olduğu ve 7’sinin kötüleştiği görülmüştür. Stabil olan 22 hastanın 6’sı 12/16.

haftalarda iyileşirken, 4’ü tedavi öncesine göre kötüleşmiştir. 8.haftada kötüleşen 7 hastadan

3’ü 12/16. haftalarda iyileşmiş, 4'ü ilk zamanlara göre kötüleşmiştir.

Hemodinamik parametreler ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan kardiyak indeksde

belirgin artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, PVD ve ortalama arteriyel

basınçta belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde PAH semptomlarında azalma gözlenmiştir. Yürüme testleri esnasında

dispne ölçümleri bosentan alan hastalarda iyileşme göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında

213 hastanın %92'si tedavi öncesinde WHO FS III ve %8'i FS IV’tür. Bosentan, hastaların

%42.4'ünde FS’de iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plaseboya

kıyasla, bosentan kolunda WHO FS’de genel değişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan 28

haftada plaseboya kıyasla klinik kötüleşmede belirgin bir azalma sağlamıştır (%37.1 vs %10.7;

p=0.0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 [EARLY])

tedavi öncesi WHO FS II, ortalama 6DYM 435 m olan 185 PAH hastası, ilk 4 hafta 2x62.5 mg

ve sonrasında 6 ay boyunca günde 2x125 mg bosentan (n=93) tedavisi veya plasebo (n=92)

almıştır. Hastalar daha önce PAH tedavisi görmemiştir (n=156) veya sabit dozda sildenafil

almışlardır (n=29). Primer sonlanımı plaseboya kıyasla ve tedavi öncesine göre PVD ve

6DYM’deki

aydaki

değişimdir.

Aşağıdaki

tablo

daha

önceden

belirlenmiş

protokol

analizlerini göstermektedir;

PVD (dyn.sn/cm

6 dakika yürüme

mesafesi (m)

Plasebo

(n=88)

Bosentan

(n=80)

Plasebo

(n=91)

Bosentan

(n=86)

Başlangıç; ortalama

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Başlangıçtan beri

değişim;

ortalama

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Tedavi etkisi

% -22.6

%95 CI

-34, -10

-4,42

p değeri

<0.0001

0.0758

Bosentan, plaseboya kıyasla, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak

tanımlanan klinik kötüleşmede azalma sağlar (oransal risk azalması %77, %95 CI %20-%94,

p=0.0114). Tedavi etkisi, semptomatik iyileşmeden kaynaklanmaktadır. PAH kötüleşmesine

bağlı, bosentan alan 1, plasebo alan 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. 6 ayda her iki tedavi

grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkarılamamaktadır.

Uzun dönem veriler, EARLY çalışmasının kontrollü fazında bosentan alan ve/veya açık-

etiketli uzatma (AEU) fazında bosentana değiştirilen toplam 173 hastadan elde edilmiştir.

Hastaların %73'ü ≥3 yıl ve %62'si ≥4 yıl bosentan almış olup, tedaviye ortalama maruz kalma

süresi 3.6 ± 1.8 yıldır (6.1 yıla kadar). Hastalar AEU fazında gerektiğinde ek PAH tedavisi

alabilmekteydi.

Hastaların

çoğuna

idiyopatik

veya

kalıtsal

(%61)

tanısı

konmuştu.

Toplamda hastaların %78'i WHO FS II'de kaldı. Sağkalım oranları tedavi başlangıcından sonra

3. ve 4. yılda sırasıyla %90 ve %85 idi. Aynı dönemlerde, hastaların %88 ve %79'unda PAH'ta

kötüleşme (bütün nedenlere bağlı ölüm, akciğer transplantasyonu, atriyal septostomi veya iv ya

da sc prostanoid tedavisi başlanması) görülmedi. Çift-kör fazdaki plasebo ve AEU'da süresince

başlanan diğer tedavilere ait etkiler bilinmemektedir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan (AC-052-405

[BREATHE-5])'te, WHO FS III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi

olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar (KKH-PAH) ilk 4 hafta 2x62.5mg sonra 12

hafta boyunca 2x125 mg bosentan (n=37, 31’inin ağırlıklı olarak sağdan sola iki yönlü şantı

vardı)

tedavisi

görmüştür.

Primer

sonlanım,

bosentanın

hipoksemiyi

kötüleştirmediğini

göstermekti. Plaseboyla kıyasla (n=17 hasta), 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1

(%95CI-0.7; %2.8) artmıştır, bu da bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir.

Ortalama PVD bosentan grubunda anlamlı derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı

olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plaseboya göre, 6DYM’de 53 m

(p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. BREATHE-5

çalışmasının AEU fazında (AC-052-409) sonraki 24 hafta boyunca (ortalama 24.4 ± 2.0 hafta)

genelde korunan etkililik ile 26 hasta bosentan almaya devam etmiştir.

WHO FS III olan 16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız

(AC-052-362[BREATHE-4]) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta 2x62.5 mg sonraki 12

hafta

2x125

bosentan

almıştır.

haftalık

tedavi

ardından

egzersiz

kapasitesinde

başlangıca göre anlamlı artış gözlenmiştir: 6DYM’de ortalama artış: 91.4 metredir (başlangıç

332; p<0.001). Bosentanın antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir

sonuca varılamamaktadır (Bkz: Bölüm 4.4).

DİAMOND’ın sağkalım üzerine etkisini araştıran bir çalışma yoktur. Ancak, iki plasebo

kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya AEU fazlarında bosentan alan

toplam 235 hastanın sağkalım verileri kaydedilmiştir. Ortalama maruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır

(0.1-3.3 yıl) ve hastalar ortalama 2.0±0.6 yıl boyunca izlenmiştir. Hastaların çoğu PPH (%72)

ve WHO FSIII'tür (%84). Bosentan alan bu popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan

sağkalım,

yıl

için

sırasıyla

%84'tür.

Hesaplanan

sağkalım

SSc-PAH

hastalarında daha düşük bulunmuştur. Bu hesaplamalar 235 hastanın 43'ünde epoprostenol

tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar:

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan, yaşları 3 ile 15 arasında olan 19 pediyatrik PAH hastasında açık-etiketli, kontrolsüz

bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olarak

tasarlanmıştır (bakınız bölüm 5.2). Hastalar primer PAH’lı (10 hasta) veya KKH-PAH’lı (9

hasta) ve tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf II (n=15 hasta, %79) veya sınıf III (n=4

hasta %21) idi. Hastalar vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış ve ilk 12 hafta günde 2 kez

yaklaşık olarak 2 mg/kg bosentan alacak şekilde doz ayarlanmıştır. Her grubtaki hastaların

yarısı daha önce iv. epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresince sabit

tutulmuştur.

17 hastada hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste ortalama artış 0.5 L/dak/m

ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki düşüş 8 mmHg ve PVD’deki ortalama düşüş 389

dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmeler epoprastenolden bağımsız

olarak ortaya çıkmıştır. 12. haftada egzersiz testindeki değişiklikler tedavi öncesine göre

oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1, 2 ile 11 yaş arasında 36 hastaya günde 2 kez 4 mg/kg idame dozunda bosentanın

verildiği

açık-etiket,

kontrolsüz

çalışmaydı.

çalışma

öncelikle

farmakokinetik

çalışma olarak tasarlanmıştı (bakınız bölüm 5.2). Başlangıçta hastalar idiyopatik (31 hasta

[%86]) veya ailesel

(5 hasta [%14]) PAH ve WHO fonksiyonel sınıf II (n= 23 hasta, %64) ya

da sınıf III (n=13 hasta, %36) idi. FUTURE 1 çalışmasında tedaviye ortalama maruziyet 13.1

haftaydı (aralık: 8.4 ile 5 yıl). Başlangıçta FUTURE 1’de, 9 hasta epoprostenol almaktaydı. 9

hasta tedavi sırasında PAH-spesifik tedavi almaya yeni başlamıştı. PAH’ın kötüleşmesine dair

(ölüm, akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) olay yaşanmayan hasta

oranı 2 yılda %78.9 idi. Toplamda 2 yılda Kaplan Meier sağkalım tahmini %91.2 idi.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Bosentan ile yapılan bu açık-etiketli randomize çalışmada, 3 i|e l l yaş arasında stabil PAH'Iı

64 çocuk, 24 hafta boyunca, günde 2 kez 2 mg/kg (n=33) ya da günde 3 kez 2 mg/kg (n=31)

dozunda bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 43’ü (%67.2) ≥ 2 ile 11 yaş, 15'i (%23.4) l

ile 2 yaş arasında ve 6'sı da (%9.4) 3 ay ile l yaş arasında idi. Çalışma öncelikle farmakokinetik

çalışma

olarak

tasarlanmıştı

(bakınız

bölüm

5.2)

etkililik

sonlanım

noktaları

sadece

araştırma amaçlıydı. Dana Point sınıflamasına göre, PAH etiyolojisi idiyopatik PAH (%46),

kalıtsal PAH (%3), düzeltici kardiyak ameliyat sonrası PAH (%38) ve Eisenmenger sendromu

dahil sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen KKH-PAH (%13) şeklinde idi. Hastalar çalışmanın

başında WHO fonksiyonel sınıf I (n=19 hasta, %29), sınıf II (n=27 hasta, %42) ya da sınıf III

(n=18 hasta, %28) idi. Çalışmanın başında hastalar PAH ilaçları ile tedavi almaktaydılar (en

sık tek başına PDE-5 inhibitörü [sildenafil] [%35.9], tek başlna bosentan [%10.9], hastaların

%10.9'unda bosentan, iloprost ve sildenafil kombinasyonu ve çalışma boyunca PAH tedavisine

devam ettiler.

Çalışmanın başında, çalışmaya dahil edilen hastaların yarısından daha azı (%45.3 = 29/64)

diğer

PAH-tedavilerini

almayıp,

başına

bosentan

tedavisi

almışlardır.

%40.6

kötüleşmesi

deneyimlemeksizin

hafta

boyunca

bosentan

monoterapisi

almaya

devam

etmiştir.

Tüm

popülasyonun

hasta)

dahil

edildiği

analiz,

tedavi

süresince

pediyatrik

spesifik olmayan WHO fonksiyonel sınıf değerlendirmesi (%97 günde 2 kez, %100 günde 3

kez) ve hekimlerin global klinik izlenimlerine (%94 günde 2 kez,%93 günde 3 kez) dayanarak,

hastaların

büyük

çoğunluğunun

azından

stabil

kaldığını

göstermiştir

(örn.

kötüleşme

olmadan). 24. haftada PAH'ın kötüleşmesine (ölüm, akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi

sebebiyle hastanede yatış) dair olay yaşanmayan hasta oranı, günde 2 kez ve günde 3 kez

tedavi alan gruplar için sırasıyla %96.9 ve %96.7 idi.

Günde 3 kez 2 mg/kg doz ayarlaması günde 2 kez 2 mg/kg ile kıyaslandığında herhangi bir

klinik fayda olduğuna dair kanıt mevcut değildi.

Persistan pulmoner hipertansiyonu yenidoğanlarda (YPPH) yapılan çalışma

FUTURE 4 (AC-052-391)

PPHY'li

erken

miyadında

yenidoğanlar

(gestasyonel

yaş

36-42

haftalar)

çift-kör,

plasebo-kontrollü, randomize bir çalışmada değerlendirildi. En az 4 saatlik sürekli inhale nitrik

oksit (iNo) tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar günde 2 kez 2 mg/kg bosentan (N=13) ya da

plasebo

nasogastrik

tüp

aracılığyla

tedavi

almışlardır.

Hastalar

iNO'dan

tamamen

ayrılana ya da tedavi başarısız olana kadar (extra-korporel membran oksijenasyonu [ECMO] ya

da alternatif pulmoner vazodilatöre başlanması) en fazla l4 gün için tedavi edilmişlerdir.

Bosentan

grubunda

çalışma tedavisine medyan maruziyet 4.5 (0.5-10.0)

gün ve plasebo

grubunda ise 4.0 (2.5-6.5) gündü.

Bu popülasyonda sonuçlar bosentanın ek bir yarar sağladığını göstermemektedir:

iNO'dan tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda medyan 3.7 gün (95%

güven aralığı l.17,6.95), plaseboda 2.9 gündü (95% güven aralığı l.26,4.23)

(p= 0.34)

Mekanik ventilasyon desteğinden tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda l0.8

gün (95% güven aralığı 3.21, 12.21), plaseboda 8.6 gündü (95% güven aralığı 3.71,

9.66) (p=0.24)

Bosentan grubunda, çalışma ilacı ilk dozundan sonra 8 saat içerisinde oksijenasyon

Index değerlerinin artmasına dayandırılarak l hastada tedavi başarısızlığı bildirilmiştir

(protokol tanımına göre ECMO ihtiyacı doğmuştur).

Bu hasta 60 günlük takip döneminde iyileşmiştir.

Epoprostenol ile kombinasyon:

Bosentan

epoprostenol

kombinasyonu

çalışmada

araştırılmıştır:

AC-052-355

(BREATHE-2) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup çalışmasıdır ve epoprostenol

alan

ciddi

PAH’lı

hastada

plaseboya

karşılık

bosentan

denemesidir.

AC-052-356

(BREATHE-3), 12 haftalık açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19 pediyatrik hastadan 10’u

aynı anda hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır. Kombinasyonun güvenlilik profili

her bir komponent için beklenenle aynıdır ve kombinasyon tedavisi çocuklar ve yetişkinlerde

iyi derecede tolere edilmiştir. Kombinasyonun klinik faydaları gösterilmemiştir.

Dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında:

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma sistemik skleroz ve dijital

ülseri (DÜ) bulunan (aktif DÜ ya da DÜ öyküsü bulunan), 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]) ve

190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirilmiştir. AC-052-331'de,

hastalarda erken başlayan en az bir DÜ olması gerekliydi ve iki çalışmadaki hastaların

%85'inin devam eden DÜ'leri vardı. 2x62,5 mg bosentan alınan 4 haftadan sonra iki çalışmada

da idame dozu olarak 2x125 mg kullanılmıştır. Bu çift-kör tedavinin süresi AC-052-401'de 16

hafta, AC-052-331'de 24 hafta idi.

Çalışmadan 1 ay öncesi ve çift-kör çalışma süresince tedavilerin sabit kalması şartıyla, önceki

SSc ve DÜ tedavilerine izin verilmiştir.

Çalışmaların primer sonlanımı başlangıçtan sonuna kadar yeni DÜ sayısıdır. Plaseboya kıyasla,

bosentan tedavisi, daha az yeni DÜ ile sonuçlanmıştır. AC-052-401'de, 16 haftalık tedavi

süresince, bosentan grubunda ortalama 1.4, plasebo grubunda ortalama 2.7 yeni DÜ oluşmuştur

(p=0.0042). AC-052-331'de, 24 hafta boyunca, ilgili değerler sırasıyla 1.9'a karşı 2.7 yeni

DÜ'dür (p=0.0351). Her iki çalışmada da, bosentan kolunda çoklu yeni DÜ oluşma olasılığı

daha azdı ve plaseboya göre yeni DÜ oluşumu daha uzun sürdü. Bosentanın yeni DÜ sayısını

azaltmadaki etkisi çoklu DÜ olanlarda daha belirgindi.

İki çalışmada da bosentanın DÜ'lerin iyileşme zamanı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla

ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentana maruz

kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi

ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan kullanım ardından

sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda C

maks

ve EAA

değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı

deneklerde

bosentanın

mutlak

biyoyararlanımı

yaklaşık

%50'dir

yiyeceklerle

alınmasından

etkilenmez.

Maksimum

plazma

konsantrasyonuna

saat

içerisinde

ulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan

eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım

hacmi

intravenöz

verilen

dozun

ardından

yaklaşık

litre

olarak

belirlenmiştir.

Bivotransformasyon:

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma

konsantrasyonları kademeli olarak tek doz

uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolize eden

karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 gün içinde

ulaşılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir.

Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif metabolite maruz

kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif

metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In

vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasını inhibe etmektedir.

In vitro veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6,

2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir. Sonuç

olarak,

bosentanın

izoenzimler

tarafından

metabolize

edilen

ilaçların

plazma

konsantrasyonlarını artırması beklenmez.

Eliminasyon:

intravenöz

uygulamasının

ardından

klerens

değeri

L/saattir.

eliminasyon yarı ömrü (t

) ise 5.4 saattir.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur.

Alınan oral dozun %3' ünden daha azı idrar ile atılır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik :

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut

ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. 2 yaşın altındaki

çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çalışma AC-052-356 (BREATHE-3) bosentanın film kaplı tablet formülasyonunun tekli ve

çoklu oral dozlarının farmakokinetik özelliklerini pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve

vücut ağırlıklarına göre günde 2 kez 2 mg/kg doz ayarlaması yapılan 3 ile 15 yaş arasındaki 19

çocuk üzerinde değerlendirmiştir. Bu çalışmada bosentana maruz kalma zaman içerisinde

bosentanın bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa

31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentanın ortalama EAA

(%CV) değerleri sırasıyla 3,496 (49), 5,428 (79), 6,124 (27) ng

saat/mL olmuş ve günde 2 kez

l25 mg alan yetişkin PAH hastalarında gözlemlenen 8,149 (47) ng

saat/mL değerinden daha

düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrik

hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43, %67 ve

%75' ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (AC-052-365 [FUTURE-1]), 2-11 yaş aralığındaki 36

pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz

oransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral

dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ngsaat/ml ve günde iki

defa 4 mg/kg için ise 3,371 ngsaat/ml'dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet

günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yarısı kadardır, ancak yetişkinlerde

maruziyet

büyük

benzerlik

göstermiştir.

BREATHE-3

FUTURE

çalışmalarının

bulgularına

göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet

yetişkinlere göre daha düşük

dozlarda plato seviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar

pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı

anda deri altından epoprostenol alımının bosentanın farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi

bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif

düzeyde

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

(Child-Pugh

sınıf

farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre

hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanın EAA değeri

%9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033'ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf B) bosentan ve onun

primer

metaboliti

48-5033’ün

farmakokinetiğine

etkisi

Child-Pugh

sınıf

karaciğer

fonksiyon bozukluğu olan, portal hipertansiyona bağlı pulmoner hipertansiyonlu 5 hasta ve

karaciğer fonksiyonu normal, diğer sebeplere bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 3

hastanın dahil edildiği bir çalışma ile araştırılmıştır. Child-Pugh sınıf B karaciğer fonksiyon

bozukluğu olan hastalarda, kararlı-durumdaki bosentanın ortalama (%95 Cl) EAA değeri 360

(212-613) ng.h/mL, (normal karaciğer fonksiyonu olanlarda, ortalama [%95 CI] EAA : 76.1

[9.07-638] ng.h/mL'ye göre 4.7 kat daha yüksek) ve aktif metabolit Ro 48-5033'ün ortalama

(%95 CI) EAA değeri 106 (58.4-192) ng.h/mL, idi ((normal karaciğer fonksiyonu olanlarda

ortalama [%95 Cl] EAA 8.57 [1.28-57.2] ng.h/mL'ye göre 12.4 kat daha yüksek). (Dahil edilen

hastaların sınırlı sayıda olması ve yüksek değişkenlik göstermesine rağmen, bu veriler orta

derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child- Pugh srnrf B) olan hastalarda bosentan ve

primer metaboliti olan Ro 48-5033'e maruziyetin belirgin olarak arttığını göstermiştir.

Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf C karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

incelenmemiştir. DİAMOND orta dereceden şiddetliye karaciğer fonksiyon bozukluğu olan,

(örn.Child-Pugh sınıf B ya da C) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 mL/dak), bosentan

plazma

konsantrasyonları

yaklaşık

oranında

azalmaktadır.

hastalarda

bosentan

metabolitlerinin

plazma

konsantrasyonları

normal

böbrek

fonksiyonuna

sahip

deneklerle

karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için özel bir doz

ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi bir klinik

deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma özelliği göz

önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluyla atılması beklenmez

(Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler

üzerinde

yapılan

yıllık

karsinojenite

çalışmaları

erkeklerde

(dişilerde

değil),

insandaki

tedavi

dozu

elde

edilen

plazma

konsantrasyonlarından

katı

plazma

konsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış olduğunu

göstermiştir.

Sıçanlarda,

yıl

boyunca

oral

bosentan

alımı

erkeklerde

(dişilerde

değil),

insandaki

tedavi

dozu

elde

edilen

plazma

konsantrasyonlarından

9-14

katı

plazma

konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin artış

göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıçanlarda bosentan ile

tetiklenen

hafif

düzeyde

tiroid

hormonal

dengesizlik

bulgularına

rastlanmıştır.

Bununla

birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi

bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 kat daha fazla

plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana damarlarda

malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.

Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni

silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret eder. Hamile

kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6).

Kemirgenlerde

testiküler

tiibüler

atrofi

fertilitenin

bozulması

endotelin

reseptör

antagonistlerinin kronik kullanımıyla bağlantılıdır.

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyonuna sahip

erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi ve

yaşayabilirliği

fertilite

üzerinde

herhangi

etkisi

gözlemlenmediği

gibi,

implantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir advers etkisine

rastlanmamıştır.

Ağızdan 2 yıl 125 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen maksimum dozun (İTMD) yaklaşık 4

katı ve test edilen en düşük dozlar) kadar düşük dozlarda bosentan verilen sıçanlarda testiküler

tübüler atrofi insidansının hafif arttığı gözlemlenirken 6 ay için 1500 mg/kg/gün (İTMD'nin

yaklaşık 50 katı) kadar yüksek dozlarda bu bulguya rastlanmamıştır. Sıçanların doğum sonrası

4. günden erişkinliğe kadar tedavi edildikleri ergenlik sıçan toksisite çalışmasında testis ve

epididimis mutlak ağırlığında azalma ve epididimis sperm sayısinda düşme gözlemlenmiştir.

NOAEL insan terapötik maruziyetinin sırasıyla 21 (doğum sonrası 21. günde) ve 2.3 katlarında

(doğum sonrası 69. günde) idi.

Ancak doğum sonrası 21. günde insan terapötik maruziyetinin 7 (erkek) ve 19 (kadın) katında

genel gelişim, büyüme, duyusal, kognitif fonksiyon ve üreme performansında hiçbir etki

gözlemlenmemiştir. Yetişkin yaşta (doğum sonrası 69. gün) PAH’lı çocuklarda terapötik

mazuriyetin 1.3 (erkek) ve 2.6 (kadın) katlannda bosentanın etkisi saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Prejelatinize nişasta

Sodyum nişasta glikolat

Povidon(K-30)

Poloksamer 188

Kolloidal silikondioksit

Gliserol dibehanat

Magnezyum stearat

Opadry Orange 21K230007*

* Opadry Orange 21K230007 boyar maddesi içeriği: Hidroksipropil metil selüloz, titanyum

dioksit, etil selüloz 10cP, triasetin, talk, sarı demir oksit, kırmızı demir oksit, siyah demir oksit.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yonelik özel uyarılar

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve iceriği

Opak PVC/ PVDC/Alüminyum folyo blister ambalajda

1 Blisterde 14 film tablet içeren 56 veya 112 film tabletlik karton kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467

Maslak/Sarıyer/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

240/44

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ

12-11-2018

Tracleer (Janssen-Cilag International NV)

Tracleer (Janssen-Cilag International NV)

Tracleer (Active substance: bosentan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7556 of Mon, 12 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000401/T/0088

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety