DEPAKIN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DEPAKIN 400MG/4ML IV ENJ. COZ. ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN 4 FLAKON+4 COZUCU AMPUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DEPAKIN 400MG/4ML IV ENJ. COZ. ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN 4 FLAKON+4 COZUCU AMPUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • valproik asit

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699809799172
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KrsA

URtrN

sir,cisi

ilag

izlemeye

tabidir. Bu

iiggen

yeni

giivenlilik

bilgisinin

hrzh

olarak

belirlenmesini

sallayacaktrr.

Salhk

mesleli

mensuplannm

;iipheli

advers reaksiyonlan TOFAM'a

bildirmeleri

beklenmektedir.

Bakrruz

Briliim

4.8.

$tipheli

advers

reaksiyonlann

raporlanmasr.

BE$ERi

TrBBi

Ontlxtlx.q,Dr

DEPAKIN

mgl4

enjeksiyonluk

g6zelti

hazrlamak

igin

liyofrlizetoz

igeren

flakon

KALiTATiT

KAr\TiTArir

nir,ngivr

Etkin

madde:

Sodyum

valproat

Yardrmcr

madde:

Enjeksiyonluk

Yardrmcr maddeler

igin 6.1'e

bakrruz

FARMAS6TiX

FORM

Enjeksiyonluk

gdzelti

hazrlamak igin liyofrli

(iv).

Toz;beyaz, kuru

tozveya

kahptr.

Qbzelti;

berrak

renksiz

sulu soliisyondur.

KLiNiK

Oznr,r,ixr,nn

4.1.

Terapiitik

endikasyonlar

Oral formlann

gegici

olarak

kullamlamadrlr

durumlarda,

yetiqkinlerde

gocuklarda,

oral

tedavisi devam

edecek

olan hastalann epilepsi

tedavisinde

gegici

olarak endikedir.

4.2.Pozoloji

uygulama

gekli

Pozoloji/

uygulama

srkhfr

siiresi:

Giinliik

vticut

alrh[rna

g<ire

de[iqir.

kullammda

(6rneEin

cerrahi

<incesi)

(Daha

<inceden

oral tedavi

alan

hastalar):

Daha

<inceden

DEPAKiN'le

yeterli

kontroltin

sa$andrfir

hastalar,

siirekli

veya

tekrarlanan

infiizyonlarla

eski dozlanna

devam

edebilirler.

Sodyum

valproat,

oral

dozdan

saat

sonra

%0.9'luk

sodyrm

kloriir

gdzeltisi

iginde

intraven<iz

yolla:

ya24

saati

gegen

siirekli infiizyon

geklinde

gtinde

birer

saatlik

infiizyonlar

geklinde

(ortalama

mglkg/giin)

uygulanrr.

Etkili

plazma

konsantrasyonuna hrzla

ula$rlmasr

siirdtiriilmesi istenildiEi

durumlarda:

DEPAKIN,

dakikada

yavas

intravenoz

enjeksiyon

qeklinde,

viicut

a[rrh[rna

g<ire

defigmekle

birlikte

mg/kg'a

kadar)

genellikle

400-800 mg

dozunda

uygulanr.

Daha

sonra

2500

mg/giin

dozunu

aqmamak

kaydryla,

stirekli

infiizyon

qeklinde

devam

edilir;

mglkg/saat

akr;

hrzryla

yavasga

artrnlarak

yaklagrk

olarak

mgfl

valproat

1120

konsantrasyonuna

ulastlr.

Akrg hrzr

klinik

duruma

g<ire

dtizenlenir.

infiizyon

kesilir

kesilmez

elimine

edilen

miktann

hemen

yerine

konulabilmesi

igin

oral

form

tedaviye

gegilir.

Oral uygulama

<inceki

dozlaya

deligtirerek

yaprlrr.

Uygulama

gekli:

DEPAKIN,

do!"rudan

yavag

intravendz

enjeksiyonla

veya

intravenriz hattan,

normal

sodyum

klortir,

5'l1k dekstroz

veya dekstroz-sodyum

kloriir

gozeltisi

iginde

uygulanabilir.

(Uygulama

oncesinde

tiriintin

rekonstittisyonuna

iligkin

talimatlar igin

Bkz.

Briltim

6.6).

Ozel

popiilasyonlara

iligkin

bilgiler:

Pediyatrik

popiilasyon:

Kompleks

parsiyel

nribetlerde

yukansr

igin kullamlmahdrr.

yagm

altrndaki

gocuklarda

kullanrma

uygun

oral

form,

oral

soliisyondur.

Qocuklarda

saatlik ortalama

20-30

mg/kg/gtin'diir

yukanda

anlatrldr[r

gekilde

uygulamr.

arah[rnda

yeterli

kontroliin

saflanamadr[r

hastalarda,

eler

plazma

valproik asit

diizeyleri

izlenebiliyorsa,

mglkglgtin

dozuna

grkrlabilir.

mglkg/gtin'iin

iizerindeki

dozlarda

klinik

kimyasal

hematolojik

parametreler

izlenmelidir.

Geriyatrik

popiilasyon:

Yaglrlarda

sodyum

valproatm

farmakokineti[i

de[iqiyorsa

klinik

<inemi

smrrhdr ve

dozaj

ntibetlerin

kontroltine

g<ire

diizenlenmelidir.

Yashlarda

da[rhm hacmi

artar

serum

albtiminine

ballanma

diizeyi

azalmrq

oldu[undan,

serbest

ilacrn

oram artar.

durum

plazma

valproik

asit

diizeylerinin

yorumlanmasrnr

etkileyebilir.

Karaci[er

yetmezlifi:

Aynr

metabolik

yolu

kullandrklan

igin

DEPAKiN

salisilatlar

aynr

anda

kullanrlmamahdrr

(bkz.

B<iltim

4.4ve

Briltim

4.8).

Valproik

asidin

tedavilerine

dahil

oldulu

hastalarda,

riltimle

sonuglanabilen

karaci[er

yetmezlifi

dahil,

karaciler

fonksiyon

bozuklu[u

ortaya

grkmrstrr

(Bkz.

Bdliim

4.3 ve B<iltim

4.4).

Salisilatlar

yaqrn

altrndaki

gocuklarda

kullanrlmamahdr

(bkz.

Aspirin/salisilat

iirtin

bilgisi

Reye

Sendromu).

Bunun

yanr

sra,

yagrn

altrndaki

gocuklarda

DEPAKIN

birlikte

kullarum,

karaciler

toksisitesi

riskini

artrrabilir.

Biibrek

yetmezlifi:

Dozajn

azalttlmast

gerekebilir.Plazma

konsantrasyonlanrun

takibi

yarultrcr

olabilecefiinden,

dozaj

klinik

takibe

grire

ayarlanmahdrr

(Bkz.

B6ltim

5.2)

gocuklarl

ve krz

ergenler,

gocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrnlar

gebe

kadrnlar:

Valproat

tedavisi

epilepsi

bipolar bozukluk

tedavisinde

deneyimli

uzman

doktor

tarafindan

baglatrlmah

ve izlenmelidir.

Tedaviye

yalnrzca

diler

tedaviler etkisiz

oldu['unda

tolere

edilemedilinde

baqlanmahdrr

(Bkz.

Bdltim 4.4

4.6)

dtizenli

tedavi

izlemlerinde

yarar

ve risk

dikkatlice

tekrar

de[erlendirilmelidir.

Valproat

tercihen

monoterapi

olarak

etkili

dtigiik

dozda regete

edilmelidir

mtimkiinse

ytiksek

tepe

plazma

konsantrasyonundan kagrnmak

igin

uzatrlmrq

etkili

formiilasyon

tercih edilmelidir.

Giinliik

doz en

azikj

doza

boliinmelidir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Sodyum

valproat veya

ilag igindeki

yardrmcr

maddelere

karqr aqrn

duyarhhk

hikayesi

olanlarda

Akut

hepatit

Kronik

hepatit

Kigide

veya ailede

dzellikle

ilaca

ba$r

a[rr

hepatit

hikayesi

(Child

Pugh

Hepatik

porfiria

Ure ddngiistindeki

enzim

eksikli[i

olanlarda

Mitokodrial

enzim

polimeraz

@OLG)

enzimini

kodlayan

niikleer

gende

mutasyonun

neden

oldulu

mitokodrial hastahlr

(POLG;

Alpers-Huttenlocher

Sendromu)

olan

hastalarda

POLG

iligkili

bozukluk

qiiphesi

olan2

yagrndan

ktigtik

gocuklarda

(Bkz.

Bdliim

4.4)

Pankreashastahklannda

Meflokin

birlikte

kullamm

onerilmez

Genellikle

ilacrn

lamotrijin

birlikte

kullammr

<inerilmez.

4.4.

6zel

kullamm

uyanlan

iinlemleri

gocuklanlk,rz

ergenler/

gocuk

do[urma

potansiyeli

olan kadrnlar/gebelik.

Valproat

gocuklanlkrz

genlerl

gocuk

do!'urma

potansiyeli

olan

kadrnlar/gebe

kadrnlarda,

yiiksek

teratojenik

potansiyel

uterusta

valproata

maruz

kalan

bebeklerde

geli,simsel

bozukluk

riski

nedeniyle

diler

tedaviler etkisiz

de[ilse

tolere edilebiliyorsa

kullamlmamahdrr.

Diizenli

tedavi

izlemlerinde

yarar

risk

pubertede

valproat

tedavi

edilen

gocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrn

gebelik

planladr[rndaya

gebe

kaldr[rnda

dikkatlice

tekrar

deferlendirilmelidir.

Qocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrnlar

tedavi

srrasmda

etkili

kontrasepsiyon

kullanmaltdr

gebelik

srrasrnda

valproat

kullammrna

iliqkin

riskler

haklonda

bilgilendirilmelidir

(Bkz.

Bciltim 4.6).

Hekim

hastaya

hasta

bilgilendirme

kitapgrlr

gibi

riskleri

anlamasrnr

destekleyecek

materyaller dahil olmak

izere

kapsamh

bilgi

verilmesini saflamahdrr.

Hekim

hastarun

dzellikle

a;afrdakileri

anlamasrnt

saflamahdrr:

-Gebelik srasmda

maruziyette

rizellikle

teratojenik

riskler

geliqimsel

bozukluk

riskleri

olmak izere

risklerin

dolasr

diizeyi.

-Etkili

kontrasepsiyon

kullammrnrn

gerekli

oldu[u.

-Tedavinin

dtizenli

izlenmesinin

gerekli

oldu[u.

-Gebe

kalmayr

diigiindiiltinde

gebelik

olasrhprnda

hemen

doktora

dantqmasmrn

gerekli

oldu!'u.

Gebelik

planlayan

kadrnda

mtimkiinse

konsepsiyon

dncesinde

uygun

alternatif

tedaviye

ilmesi

i tiim

ilmelidir

(Bkz.

Boliim

4.6).

312o

Valproat

tedavisine

yalnrzca

epilepsi

da bipolar

bozukluk

tedavisinde

deneyimli

hekim

tarafindan

valproat

tedavisinin

yarar

risklerinin

tekrar

delerlendirilmesi

sonrasrnda

devam

edilmelidir.

Valproatrn kesilmesini

takiben

daha dnceden

olan semptomlann ani

rekiiransma

spesifik

kanrt

olmamakla

birlikte,

tedavinin

kesilmesi kademeli

sekilde

azaltiarak

uzlnanm kontroltinde

yaprlmahdrr.

plazma

konsantrasyonlanndaki

deliqikliklerin

semptomlann rekiiransrna

agma

olasrh[r

nedeniyle

gereklidir.

Plazma

konsantrasyonlanndaki

olasr

de[fkenliklerin

klinik

etkileri

sebebiyle

valproat

preparatlanmn

birbiriyle

deligtirilmesi

tavsiye edilmez.

Antiepileptik

ilag

tedaviye

baqladrktan sonra,

nadir

olarak

epileptik

hastahklarda

g<izlemlenen

spontan dalgalanmalardan

baprmsrz

olarak

hastada

kriz

srkhlrmn

arttrlr

yeni

kriz

tipinin

ortaya

grktr[r

nadir

olarak

g<irtilebilir.

Valproat

yaprlan

tedavide

durumlar

esas

olarak,

birlikte

kullamlan

diler

antiepileptik

ilagtan

farmakokinetik

etkilegmeden

(Bkz.

Bdliim

4.5),

toksisite

durumundan

(hepatopati

veya

ansefalopati:

Bkz.

B6ltim

4.8)

doz aqrmrndan

ileri

gelebilir.

Lokal

doku nekrozu

riski:

ilacrn kesinlikle

intraven6z

yoldan

verilmesi

gereklidir.

intramtiskiiler

yoldan

enjekte

edilmemelidir.

Karacifier

yetmezli[i

(Hepatopati)

Oluqma

gartlan:

Bazen

fatalite

sonuglanabilen,

ciddi

karaciler

bozuklu[u

vakalan

nadir

olarak

bildirilmiqtir.

Epilepsi

alanrndaki

klinik

deneyimler

g<istermiqtir

beyin

hasan,

zeka

gerili$

velveya

konjenital metabolik

veya dejeneratif

hastah[r

ciddi

epilepsi

n<ibetleri

olan

yaqrn

altrndaki

gocuklar,

6zellikle

kombine

antikonviilzantedavi

gririiyorlarsa

fazla

risk

altrnda

olan

hastalardrr.

ya;rndan

sonra

gdriilme

srkh[r

anlamh

olarak

azalmakta

risk

ilerledikge

giderek

dii,smektedir.

Vakalann

biiyiik

boltimiinde

karaci[er

hasan

tedavinin

ayrnda,

daha

haftalar

arasrnda

genellikle

antiepileptiklerle

goklu

tedavi

srrasrnda

gdriilmektedir

Belirtiler:

Erken

teqhis

igin

klinik

bulgular

onemlidir.

Sanhk

<incesi

gririilebilecek

a;afrdaki

belirtiler,

6zellikle

risk

altrndaki

hastalarda

(Bkz.

"Oluqma

gartlan")

dikkate

ahnmahdrr.

Spesifik

olmayan

genellikle

ortaya

grkan

vebazen

siirekli

kusma

kann

a[nsmrn

eqlik

ettili

asteni,

anoreksi,

yorgunluk

hali

donmesi

Uygun

tedaviye

ra[men

epilepsi

n<ibetlerinin

tekrarlamasr

Bunlar

ilacrn derhal kesilmesi

igin

gristergedir.

klinik

belirtilerin

g<irtilmesi

halinde

hastarun

derhal

doktora

bagvurmasr

gerektifi

bilinmelidir.

Hasta

gocuksa

ayru

uyan

ailesine

yaprlmahdrr.

Klinik

muayene

ve karaciler

fonksiyonunun

biyolojik

de[erlendirilmesini

igeren

incelemeler

derhal

gergekleqtirilmelidir.

4120

Takip:

Tedaviden

6nce

karaciler

fonksiyon

testi

yaprlmah

daha

soffa

tedavinin

ayrnda

karaci[er

fonksiyonu

periyodik

olarak

kontrol

edilmelidir.

Bilinen

incelemeler iginde

protein

sentezini,

dzellikle

protrombin

diizeyini

g<isteren

testler

onemlidir.

E[er

anormal

derecede

dtigiik

protrombin

diizeyi

saptarursa

ve dzellikle

di[er

laboratuvar

bulgulan

mevcutsa

(fibrinojen

prhtrlagma

faktorlerinde

6nemli

azalma,

bilirubin

diizeyinde

ytikselme

transaminazlarda

yiikselme

kullamm

igin

bkr,.

"Onlemler"),

DEPAKIN

tedavisi

durdurulmahdr ve

tedbir

olarak

aynr

metabolik

yolu

kullandrklan igin,

DEPAKiN

birlikte

veriliyorsa

salisilat

kullanrmr

kesilmelidir.

Karaci[er

fonksiyon

testleri

dzellikle

riskli

hastalarda

(Bkz.

Boltim 4.4)

tedaviden

<ince

(bkz.

btiliim

4.3)

tedavinin

6 ayrnda

periyodik

olarak

yaprlmahdrr.

antiepileptikle

oldu!'u

gibi,

dzellikle

tedavinin

baqlangrcrnda,

karaci[er

transaminazlannda

klinik

belirti

olmadan,

gegici

hafif bir

ytikselig

gdriilebilir.

hastalarda

daha

geniq

biyolojik

araqtrrma

(protrombin

diizeyi

dahil) onerilir,

gerekiyorsa

doz ayarlanmah ve testler tekrarlanmahdrr.

Pankreatit

Fatal

sonuglanan

afrr

pankreatit

vakalan

nadir

olarak

bildirilmiqtir.

komplikasyon

tiim

gruplannda

ttim

tedavi

siiresince

grirtilebilir.

Ozeflikle

higiik

gocuklarda

risk

daha

da artmaktadrr.

Ciddi

epilepsi n<ibetleri veya

nrirolojik

hasar

veya

goklu

antikonvtilzan

tedavi

risk

faktdrleri

olabilir.

Pankreatite

eqlik

eden

karaci[er

yetmezli$i

fatalite

riskini

arttrnr.

Akut

kann

a$nsr olan

hastalarda

hemen

medikal

delerlendirme

yaprlmahdrr.

Pankreatit

geliqmesi

durumunda

valproat

kesilmelidir.

Akut

kann

apnsr

olan veya bulantr,

kusma

anoreksi

gibi

gastrointestinal

qikayeti

olan

hastalarda

pankreatit

diiqtintilmelidir.

Eler

pankreatik

enzim diizeyleri

artryorsa

tedavi kesilmeli

uygun

olan

alternatif

tedavi

verilmelidir.

Qocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadmlar:

trbbi

iirtin,

mutlaka

gerekmedikge

(rirn.

diler

tedavilerin

etkili

olmadr[r

veya

tolere

edilemedi[i

durumlar)

gocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrnlarda

kullamlmamahdrr. Bu

deferlendirme,

sodyum

valproat

regete

edilmeden

<ince

veya

halen

sodyum

valproat

tedavi edilmekte

olan

kadrn

gebelili

planlamadan

rince

yaprlmahdrr.

Qocuk

dolurma

potansiyeli

olan

kadrnlar,

tedavi

srrasrnda

etkili bir do[um

kontrol

y<intemi

uygulamahdrr.

Do!'urganhk

ga[rnda

bulunan

biitiin

epilepsili

kadmlara,

gebelikle

iliqkili

riskler

hakkrnda

yeterli

bilgi

verilmelidir

(Bkz.

Briliim

4.6).

intihar

dil;ilncesi

intihar

davraru;t:

ilagla

tedavi

edilen

hastalarda

intihar

di[tinceleri

intihar

dawanrqr

bildirilmftir.

nedenle hastalar

intihar

dtigtincesi

dawanrsr

agrsmdan

yakrndan

izlenmelidir.

Intihar

diigiincesi

dawanrsr

ortaya

grktrSrnda,

hasta

hasta

yakrmmn

trbbi

destek

almasr

<inerilmelidir.

Karbapenemler:

Sodyum

valproat

karbapenem

cinsi

antibiyotiklerin

birlikte

kullamlmasr

<inerilmez

(Bkz.

Briltim

4.5).

5120

Bilinen

;ilpheli

mitokondrial

hastal$t

olan hastalar:

Valproat

mitokondrial

niikleer kodlu POLG

geninde

mutasyonlann

neden

oldu!'u

mitokondrial

hastahklann

klinik

belirtilerini tetikleyebilir

da kdttilegtirebilir.

Ozelikle

akut

karaciler

yetmezli[i

ve karaciler

iligkili

dltimler

valproat tedavisi

mitokondrial

enzim

polimeraz

geninde

mutasyonlann

neden

oldufu

herediter

n6rometabolik

sendromlan

(POLG;

<irn.

Alpers-Huttenlocher

Sendromu)

olan

hastalarda

daha

ytiksek

oranda

iliqkili

bulunmuqtur.

POLG

iliqkili

bozukluklar aile

<iykiisti

olan

POLG

iligkili

bozuklu$u diiqtindiirecek semptomlan

(agrklanamayan

ansefalopati,

direngli

epilepsi

(fokal,

miyoklonik),

baglangrgta

status

epileptikus,

geliqme

gerilili,

psikomotor gerilik,

aksonal sensorimotor

ndropati,

miyopati

serebellar ataksi,

oftalmopleji

oksipital

auralr

komplike migren)

olan

hastalarda

diigiiniilmelidir.

bozukluklann

tamsal

de[erlendirmesine

y<inelik

giincel

klinik

uygulamalar

do!rultusunda POLG

mutasyon

testi

yaprlmahdrr

(Bkz.

B6ltim

4.3).

Hematolojik:

Tedaviye

baqlamadan

veya

cerrahi

girigim

<incesi,

spontan

kanama

veya

hematom

(Bkz.

Bdliim

4.8)

durumunda

kontrolleri

(trombosit

sayrmr

dahil kan

saylml,

kanama zamant

ve koagtilasyon

testleri)

yaprlmahdrr.

Qocuklar:

yaqrn

altrndaki

gocuklarda

DEPAKIN

uygulanacaksa

monoterapi

onerilir,

ancak tedaviye

baqlamadan

tince

sodyum

valproatm

potansiyel yaranna

karqrhk

karaci[er

harabiyeti

veya

pankreatit

riski

gruptaki

hastalarda

de[erlendirilmelidir

(Bkz.

Boltim

4.4).

Qocuklarda

aynr

zarnanda

salisilat

kullammr,

karaciler

toksisitesi

(Bkz.

Bdliim

4.4)

kanama

riski

nedeniyle

<inerilmemelidir.

Hiperamoniyemi:

siklusunda

enzim

yetersizli[i

bulunan

hastalarda,

sodyum

valproat

kullanrmr

tavsiye

edilmez

hastalarda

tedaviye

baglamadan

<ince

metabolik

tetkikler

yaprlmahdr,

sodyum

valproat

kullanrmr

tavsiye edilmez. Bazr

hastalarda

stupor

veya koma

birlikte

birkag

hiperamoniyemi

vakasr

grirtilmiigtiir.

Sebebi

agrklanamayan

hepatogastrointestinal

semptomlar

(anoreksi,

kusma,

sitoliz

krizi),

letarji

epizodlan veya koma, mental

gerilik

dyktisii olan

ailesinde

yenido[an

gocuk

<iliimleri

grirtilen

gocuklarda,

tiirlii

sodyum

valproat

tedavisinden 6nce,

metabolik

tetkikler

<izellikle

karnma

yemekten

sonra

kandaki

amonyak

diizeylerine

bakrlmahdrr.

Sistemik

lupus eritematozus

Her ne

kadar

sodyum

valproat

kullammr

srrasmda

immiin

bozukluklar

ender

g<irtilmiigse

sistemik

lupus

eritematozuslu

hastalarda

kullammr

igin

potansiyel yaran

riski

de[erlendirilmelidir.

Kilo

artryt

Hastalar tedaviye baglarken

kilo

artrgr

riski

konusunda

uyanlmah

riski

azaltmak

igin,

gogunlukla

diyetle

ilgili

olmak

izere,

gerekli

dtizenlemeler

yaprlmahdrr.

Rabdomiyoliz

Karnitin

palmitoiltransferaz

(CPT)

eksikli[i

olan

hastalar

valproat

kullanrrken

rabdomiyoliz

riskinin

daha

ytiksek

oldulu

konusunda

uyanlmahdrr.

Alkol

kullarumt

Sodyum

valproatla

tedavi

srasmda

alkol

kullarumr

6nerilmez.

Btibrek

yetmezlifii:

B6brek

yetmezli[i

olanlarda

plazma

konsantrasyonlanrun

takibi

yarultrcr

olabilece[inden,

dozaj

klinik

gtizleme

gore

ayarlanmahdrr

(Bkz.

B<ihim

5.1).

Valproik

asidin

serbest serum

konsantrasyonlanrun

artabileceli

g<iz

ontinde

bulundurulmah

azaltlmahdrr.

Diyabetik

hastalar:

Krsmen

keton

cisimcikleri

seklinde,

baqhca

b<ibrekler

yoluyla

elimine

edildifinden,

diyabet

qtiphesi

olanlarda idrar

testinde

yanhq

olarak

pozitif

sonug

verebilir.

4.5.

Difer

trbbi

iiriinler

etkilegimler

di[er

etkilegim

;ekilleri

Konvtilziyon

olusturma

potansiyeli

bulunan

veya

epilepsi

egilini

dt$iiren

ilaglarla

kombine

kullammda

dikkat edilmeli

hatta

konusu

riskin

ciddiyetine

g<ire,

ttir

ilaglann

birlikte

kullamlmamasr

6nerilmeli

veya

kombinasyonlar

konhendike

olmahdrr.

ilaglar,

antidepresanlann

gofunu

(imipramin

antidepresanlar,

selektif

serotonin

geri-ahm

inhibitcirleri),

n<iroleptikleri

(fenotiyazinler

butirofenonlar),

meflokini

(aqalrya

bkz.),

bupropionu

tramadolu kapsamaktadrr.

Kontrendike

olan

kombinasyonlar:

Meflokin:

Epilepsi

hastalannda

valproik

asit

metabolizmasmr

artrnr ve konviilzan

etkisi

vardr;

nedenle

kombine

tedavide

epileptik

n<ibetler

g6riilebilir.

Onerilmeyen

kombinasyonlar:

Lamotrijin:

DEPAKiN

lamotrijinin

metabolizmasmr

azaltrr

ve lamotrijinin

ortalama

yanlanma

dmrtinii

yaklagrk

artrr;

etkilegim

lamotrijin

toksisitesini

artrrabilir ve

<izellikle

de ciddi

deri

dokiintiilerine

neden

olabilir. Bu

nedenle

klinik

takip

<inerilir

gerekti[inde

dozlar

(lamotrijin

dont

azaltrlarak)

yeniden

dtizenlenmelidir.

Kullammda

iinlem

ahnmasrnr

gerektiren

kombinasyonlar:

Ndroleptikler,

MAO inhibitdrleri

benzodiazepinler:

DEPAKiN,

noroleptiklerin,

inhibitorleri

benzodiazepinler

gibi

diler

psikotroplann

etkisini

potansiyalize

edebilir.

nedenle

klinik

takip ve

gerekiyorsa

dozun

ayarlanmasr

rinerilir.

klinik

arastrma,

valproat

veya

lityum

tedavisine

olanzapin ilavesinin

olanzapin ile

iligkili

bazr

etkilerin

riskini

(nritropeni,

tremor,

a[rz kurulufu,

igtah

arh;r,

kilo

alma,

konusma

bozuklulu

ve sersemlik)

artrrabilecefini

ileri

siirmektedir.

7120

imipramin

gibi

antidepresan

ilaqlar:

Jeneralize

konvtilziyon

krizlerinin

ortaya

grkma

riski

artar

(antidepresan

ilag,

epilepsi

egi[ini

dt\iiriir).

Klinik

takip

yaprlmasr

antidepresan

tedavisinin

ayarlanmasr

gerekir.

Felbamat'

Serum

valproik

asit

konsantrasyonlannr

ytikseltir

asrmr

riski

ortayagrkar.

Valproik

asit felbamatm

ortalama

klerensini%ol6'ya

kadar

azaltabilir.

Felbamat

kombine

tedavi

srasrnda

kombine

tedavi

kesildikten

sonra,

klinik

takip,

laboratuvar

kontrolii

valproik

asit

dozunun

ayarlanmasr

gerekebilir.

Olanzapin

Valproik

asit

olanzapinin

plazma

konsantrasyonunu

dtiqiirebilir.

Rufinamid

Valproik

asit

rufinamidin

plazma

dtizeyinde

artrqa

agabilir.

artrg

valproik

asit

konsantrasyonuna

ba$rdrr.

etki

gocuklarda

daha

fazla

oldu['undan

poptilasyonda

dikkatli

kullanrlmahdrr.

Karbamazepin:

aqrmr

belirtileriyle

birlikte

karbamazepinin

aktif

metabolitinin

plazma

konsantrasyonlan

ytikselir.

Aynca,

valproik

asidin karaci[erde

metabolize

olma

oranr

karbamazepin

tarafindan

artrnldrlr

igin,

plazma

konsantrasyonlan

diiger.

Valproat

karbamazepinin

toksik

etkisini

potansiyalize

edebilecelinden,

valproatla

karbamazepinin

kombine

kullanrmrnda

klinik

toksisite

olabileceli

bildirilmigtir.

Kombine

tedavinin

rizellikle

baglangrg

drineminde,

gerekli

g<irtildtilti

taktirde,doz

ayarlamasr

birlikte

klinik

takip

<inerilir.

Karbapenemler,

monobaktamlar:

Meropenem,

panipenem,

aztreonam,

imipenem

Karbapenem

srntfindan

antibiyotiklerle

birlikte

kullamldrlrnda,

giin

igerisinde,

bazen

konviilziyonlarla

birlikte

olmak

izere, valproik

asit

diizeylerinde

%60-100

orarunda

azalmalar

bildirilmigtir.

Azalmarun

baglamasr

ytiksek

dtizeyde

olmasr

nedeniyle,

valproik

asitle

stabilize

olmu;

hastalarda

karbapenemlerin

birlikte

kullanrmrndan

kagrnrlmahdrr

(Bkz.

Btiliim

4.4).

E$er

antibiyotiklerle

tedaviden

vazgegmek

mtimktin

delilse, valproik

asit

dtizeyinin

yakrn

olarak izlenmesi

gerekir.

Fenobarbital,

primidon:

Hepatik

metabolizmanrn

inhibisyonu

aqrmr

belirtileriyle

birlikte,

genellikle

gocuklarda,

fenobarbitalin

primidonun

plazma

konsantrasyonlan

ytikselir.

Aynca,

valproik

asidin

karacilerde

metabolize

olma

oram

fenobarbital

veya

primidon

tarafindan

artrnldr[r

igin,

plazma

konsantrasyonlan

diiger.

Kombine

tedavinin

giinti

boyunca

klinik

takip

yaprlmah

sedasyon

belirtileri

gortilmeye

baslaymca

fenobarbital

primidon

dozlan

hemen

azaltrlmahdrr;

rizellikle

antikonviilzif

ilacrn

plazrna

konsantrasyonlan

kontrol

edilmelidir.

Fenitoin:

Fenitoinin

plazma

konsantrasyonlan

de[igir.

DEPAKIN

fenitoinin

totalplazma

konsantrasyonunu

artrnr.

Bundan

bagka serbest

fenitoin

yolunlu[u

artabilir,

bu durumda

asrmr

belinileri

ortaya

grkabilir

(valproik

asit

plazma proteinlerine

ballanma

noktalannda

fenitoinin

yerini

karaci[erde

pargalanmasmr

yavaslatrr).

Fenitoin

plazma

diizeyleri

saptarurken

serbest

formu

dikkate

almmahdrr.

Aynca, valproik

asidin

karaciferde

metabolize

olma

oranr

fenitoin

tarafindan

artrnldrlr

igin,

plazma

konsantrasyonlanrun

dtigme

riski

artar.

I(inik

takip

yaprlmah,

antiepileptik

ilacrn

plazma

dozajlan

pozolojileri

ayarlanmahdrr.

Topiramar;

Valproik

asit

topiramat

kombine kullanrldr[rnda,

genellikle

valproik

asidin

neden

oldu[u

dtigtintilen

hiperamoniyemi

ansefalopatinin

gririilme

riski

artar.

Klinik

biyolojik takip

(tedavinin

baqlangrcmda

semptomlan dtiqiindiirecek

durumlarda)

yaprlmahdrr.

Ketiyapin: Valproat

ketiyapinin

eszamanh

kullammr

nritropeni/l6kopeni riskini

artrrabilir.

Zidovudin: Valproat

zidowdin

plazma

konsantrasyonunu

artrarak,

zidovudinin

toksisitesini artrrabilir.

Temozolamid: Temozolamid

DEPAKiN'in

birlikte

uygulanmasr,

temazolamidin

klerensinde

ufak

dtiqtiqe neden

olabilir,

klinik

agrdan

anlamh

de[ildir.

Diler

ilaglarrn

valproat

iizerindeki

etkisi:

Erraim

indiikleyici

etkisi olan

antiepileptikler

(fenitoin,

fenobarbital,

karbamazepin)

valproik

asidin

serum

yo[unluklanm

azaltr.

Kombine

tedavide

dozlar

klinik

cevaba

diizeylerine

grire

ayarlanmahdr. Ote

yandan,

felbamat

valproatrn

kombine

kullarumr,

valproik

asit

klerensini

o/o22

o/o50

oramnda

azaltr

buna

balh

olarak

valproik

asidin

plazma

konsantrasyonlannr

yiikseltir.

Valproat

dozu

izlenmelidir.

-Valproik

asit

metabolitleri

diizeyi

zamanh

fenitoin

fenobarbital

kullammrnda

artabilir.

nedenle

ilag

tedavi edilen

hastalar

hiperamoniyemi

belirti

semptomlan

agrsmdan

dikkatle

izlenmelidir.

Valproatla

birlikte

proteinlere

yiiksek

oranda

ballanan ajanlar

(asetilsalisilik

asit)

kullarul&[rnda,

serumdaki

serbest

valproik

asit

diizeyi artabilir.

Vitamin

K'ya balh

antikoagiilan

fakt<irle

birlikte

kullamlmasr halinde

protrombin

diizeyi

yakrndan

takip edilmelidir.

Valproik

asidin

serum

dtizeyleri,

aynt

zamalda

simetidin veya eritromisin

kullanrlrrsa

artabilir

(karaciler

metabolizm

azaldrpr

igin).

Rifampisin,

valproik

asidin

serum

diizeylerini

diigiirerek

terapotik

etkisini

azaltabilir.

Rifampisin

birlikte

kullamlmasr

durumunda

valproat

dozunun

ayarlanmasr

gerekebilir.

Kolestiramin

zamanh

kullanrmda valproatrn

absorpsiyonunu

azaltabilir

valproat

plazma

diizeyinde

dtigtiqe

agabilir.

-Proteaz

inhibitrirleri: Lopinavir

ritonavir

gibi

proteaz

inhibitorleri

zamanh

kullammda

valproat

plazma

dtizeyini

dti,siirtir.

-Valproat

topiramat

asetazolamidin

zamanh

kullanrmr

ansefalopati

velveya

hiperamoniyemi

iliqkili

olmuqtur.

ilag

tedavi edilen

hastalar

hiperamoniyemik

ansefalopati

belirti

ve semptomlan

agrsrndan

dikkatle

izlenmelidir.

Diler

etkilegmeler:

Valproatrn

genelde

enzim

indtikleyici

etkisi

yoktur;

nedenle,

hormonal

kontraseptif

kullanan

kadrnlarda

<istroprogestojenlerin

etkisini

azaltmaz.

Antasitler,

haloperidol,

simetidin

ranitidin

gibi

ilaglarla

klinik

olarak

rinemli

etkilegme

grizlenmemigtir.

9120

Dikkate

ahnmasr

gereken

kombinasyonlar:

Nimodipin

(oral

yoldan

enjeksiyon

yoluyla):

nimodipinin

plazma

konsantrasyonlanrun

y{ikselmesiyle (metabolize

olma oranr

valproik

asit tarafindan

azaltir),

hipotansif

etkisi

artar.

4.6.

Gebelik

ve

laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi:

D

Qocuk

do[urma

potansiyeli

bulunan kadrnlar/

Dolum

kontrolii

(Kontrasepsiyon)

Krz

gocuklan

ve

kz

ergenler,

gocuk

do['urma

potansiyeli

olan kadrnlar

ve

gebe

kadrnlarda

diler

tedaviler

etkisiz

de[ilse

ya

da tolere

edilebiliyorsa

valproat kullamlmamahdrr

Hangi

tipte

olursa olsun

epilepsisi

bulunan

ve

gebe

kalma

olasrhlr

olan

kadrnlara

valproat

regete

edilmeden

tince,

bir

uzmanm

tavsiyesine

basvurulmasr

gereklidir.

Qocuk

do!'urma

potansiyeli

olan kadrnlar,

tedavi

srrasrnda

etkili

bir

do!'um

kontrol

y<intemi

uygulamahdrr.

Gebelik

planlayan

kadrnda

mtimktinse

konsepsiyon

<incesinde

uygun

bir

alternatif

tedaviye

gegilmesi

igin

gerekli

tiim

gaba

gosterilmelidir.

Gebelik diinemi

Tedavi

edilmig

epilepsili

annelerden

elde

edilen deneyimler

sonucunda,

gebelik

siiresince

valproat

kullanrmrna

iligkin

riskler

gu

gekilde

tammlanmrstrr:

Niibetler

ile

ilgili

risk:

Gebelik

esnasmda,

annedeki

tonik

klonik

nobetler

ve

hipoksi

ile

seyreden status

epileptikus,

anne

ve

dopmamrg

gocuk

igin

<izel

bir

risk

tasrmaktadr.

Sodyum

valproat

ile

ilgili

risk:

Hayvanlarda:

Stgan,

fare

ve

tavganlarda

teratojenik

etkiler

gdstermektedir.

insanlarda:

Teratojenik

etkiler

gozlenmiqtir.

Valproatrn hem

monoterapisi hem

de

politerapisi

anormal

gebelik

sonlarumlan

ile

iliqkidir.

Mevcut veriler

valproatr

igeren

antiepileptik

politerapisinin

konjenital

malformasyon

riskinin

valproat monoterapisine

g<ire

daha

fazla

oldu$unu

ileri

siirmektedir.

Bir

meta

analizden

(kayrt

gahsmalan

ve

kohort

gahgmalan)

elde

edilen

veriler

gebelik

srrasmda

valproat monoterapisi

uygulanmrg

epileptik

kadrnlar

tarafindan diinyaya

getirilen

gocuklann

Yol\.73'inde

konjenital

malformasyonlar

ortaya

grktr[rnr

(%95

GA:8.16

-13.29)

ve

majtir

malformasyon

riskinin

bu

poptilasyonda

arttr[rnr

(genel

popiilasyona

oranla

yakla,srk

%2-3)

gristermektedir.

Risk

doza

ba$h

olup

altrndaki

dozlarda

riskin

olmadr[r

bir

eqik

doz

belirlenememektedir.

Mevcut

veriler minrir

ve

majrir

malformasyon

insidansmm

arttr[rnr

gristermektedir.

En

yaygm

malformasyon

tipleri

noral

ttip

defektleri, fasiyel

dismorfizm,

yank

dudak ve

damak,

kraniostenoz,

kardiyak, renal

ve

iirogenital

defektler, ekstremite

defektleri

(bilateral

radius

aplazisi

dahil)

ve

v{icudun

geqitli

sistemlerini

tutan

goklu

anomalileri

igermektedir.

Geliqimsel

bozukluklar

1012

0

Veriler

uterusta valproata

maruziyetin

gocuklann

mental

ve

fiziksel

geligimi

tizerinde

advers

etkileri olabilece[ini

gtistermistir.

Riskin

dozdan

ba[rmsrz

olugtu[u

gririilmekle

birlikte

,

mevcut

verilerle

riskin

olmadrlr

egik altrndaki

doz

tespit

edilememektedir.

Bu

etkiler igin

gebeli[in

hangi

d6neminin

riskli

oldu[u

tam

olarak

belli

de[ildir

ve

ttim

gebelik

boyunca

bir

risk

olasrh[r

drslanamamaktadrr.

Uterusta valproata

maruz kalmrg

okul

oncesi

gocuklarda

yaprlan

gahsmalar

bu

gocuklann

o/o30-40'a

varan

bir

boliimiinde

daha

geg

konugma

ve

geg

ytiriime,

zihinsel

becerilerin

dti,siik

diizeyde kalmast,

dil

becerisinde

yetersizlik

(konusma

ve

anlama)

ve

bellek

sorunlan

gibi

erken drinme

geligiminde

gecikmeler

ortay a

grktr[rm

g<istermektedir.

Uterusta valproata

maruz

kalmrg

okul

oncesi

gocuklarda

(6

yag)

dlgiilen

zeka

katsaylsmln

(IQ)

diler

antiepleptiklere

man)z kalmrg

gocuklannkinden

ortalama 7-10

puan

dtiqiik

bulunmuqtur.

Kangttncr

faktrirlerin

rolti

drqlanamamakla

birlikte,

valproata

maruz

kalan

gocuklarda

zihinsel

bozukluk

riskinin

maternal

IO'dan

balrmsrz

olabilecefine

iliskin

kamt

mevcuttur.

Uzun

donemdeki

sonuglara

iliqkin

veriler

smrhdr.

Mevcut veriler,

genel

gahqma

popiilasyonu

ile

karqrlagtrnldrlrnda

uterusta

valproata

maruz

kalmrq

gocuklarda

otistik

spektrum

bozuklu!'u

(yaklaqrk

3

kat)

ve

gocukluk

galr

otizmi

(yaklagrk

5

kat)

riskinde

artrg

oldu[unu

gristermektedir.

Otizm

Spesktrum

Bozukluklan

(OSM)

yaygm

sosyal

etkilegim

ve

iletigim

anomalileri

ile

giddetli

derecede

smrh ilgi

ve

asrn

yineleyici

davrants

olarak

gdrtilen

bir

psikolojik

durumdur

.

DSM-IV-TR'ye

grire,

otizm

spektrum

bozuklu$u

kapsamrnda

beg

ayn

kategori yer

almaktadr:

Otizm

(otistik

bozukluk),

Asperger

sendromu,

atipik

otizm

(bagka

tiirlii

adlandrnlamayan

otistik/yaygrn

geliqimsel

bozukluk),

gocukluk

dezentegratif

bozuklu['u,

Reff

sendromu).

Qalrgmalardan

birisi

uterusta valproata

mantz

kalmrq

gocuklarda

dikkat

eksiklili/triperaktivite

bozuklu[u

(DEHB)

semptomlan

geliqme

olasrhlrnrn

daha

ytiksek

olabildilini

dtiqiindtirmektedir.

Yukandaki

veriler

ryt{mda;u

iinerilerin

dikkate almmast

gerekir:

Bu

trbbi tirtin,

gebelik

srrasrnda

ve

gocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrnlarda,

mutlaka

gerekmedikge

(6rn.

difier

tedavilerin

etkili

olmadr[r

veya

tolere

edilemedili

durumlar)

kullamlmamahdrr.

Bu

de[erlendirme,

sodyum

valproat

ilk

kez

regete

edilmeden

<ince

veya

halen

VPA

ile

tedavi

edilmekle

olan

bir

kadrn gebelipi

planlamadan

once

yaprlmahdrr.

Qocuk

do[urma

potansiyeli

olan

kadrnlar,

tedavi

srasrnda

etkili

bir

do[um

kontrol

yontemi

uygulamahdrr.

Qocuk

doSurma

potansiyeli

olan

kadrnlann,

gebelikte

valproat kullammmm

riskleri

ve

yararlan

konusunda

bilgilendirilmesi

gerekir.

Krz

gocuklan

ve krz

ergenler,

gocuk

dofurma

potansiyeli

olan kadrnlar

(Bkz.

yukan

ve

Briltim

4.4).

E[er

kadrn

hasta

gebelik planlamak

istiyorsa

.

Gebelik

srasmda maternal

tonik

klonik

ncibetler

ve hipoksi

ile

birlikte

status

epileptikus

anne

ve

do[mamr;

bebek

igin

riltim

riski

taqryabilir.

.

Gebelik

planlayan

ya

da

gebe

kadrnlarda

valproat

tedavisi

tekrar

delerlendirilmelidir.

'

Gebelik

planlayan

kadrnda

miimktinse

konsepsiyon

<incesinde

uygun

bir

altematif

tedaviye

gegilmesi

igin

gerekli

tiim

gaba

gosterilmelidir.

11

12o

Valproat

tedavisi epilepsi

ya

da

bipolar bozukluk

tedavisinde

deneyimli

bir

hekim

tarafindan

hasta

igin

valproat

tedavisinin

yar.r

ve riskleri

tekrar delerlendirilmeden

kesilmemelidir.

Risk ve

yararlann

dikkatli

bir

de[erlendirilmesi

sonucunda

valproat tedavisi

stirdtirtiliirse

aqalrdakiler rinerilmektedir:

-

Etkili

en

diigtik

doz

kullanrlmah ve

gtinliik

valproat

dozu

gtin

boyu

ahnacak

birkag

ktigiik

doza

boltinmelidir. Ytiksek

tepe

plazma

konsantrasyonlanndan

kagmmak

igin

uzatrlmrq

saltmlt formiilasyonlann kullamlmasr

tercih edilmelidir.

-

Gebelik

oncesi

folat

desteli

ttim

gebeliklerde

yaygm goriilen

nriral

ti,ip

defekti

riskini

azaltabilir.

Bununla

birlikte

mevcut karutlar valproat maruziyetine

baflr

geligen

dofium

defektleri

ya

da

malformasyonlan

<inledi[ini

g<istermemektedir.

-

Olasr

noral

tiip

defektleri

ya

da

di[er

malformasyonlann

saptanmasr

igin

rizel

prenatal

izlem

uygulanmahdrr.

Yeni

do[andaki riskler:

\-

Gebelik

srasmda

valproat

kullanmrq

annelerden

do[an

yenidolanlarda

gok

seyrek olarak

hemorajik

sendrom

bildirilmftir.

Bu

hemorajik

sendrom

trombositopeni, hipofibrinojenemi

velveya

di[er

koagtilasyon

faktrirlerinin

azalmasr

ile

iliqkilidir.

Afibrinojenemi

de

bildirilm[tir

ve

6liimciil

olabilir.

Bununla

birlikte,

bu

sendrom

fenobarbital

ve

enzim

indtiksiyonu

yapan

di[er

ajanlarla tetiklenen

vitamin

K

faktorlerinin

azalmasmdan ayrrt

edilmelidir.

Bu

nedenle

yenido[anda

trombosit

sayrmr,

fibrinojen

plazma

dizeyi,

koagtilasyon

testleri ve koagtilasyon

faktrirleri

aragtrnlmahdr.

Anneleri

gebeli[in

iigiincii

trimestrinde valproat kullanmrg

olan

yenidolanlarda

hipoglisemi

olgulan

bildirilmigtir.

Anneleri

gebelik

srasmda

valproat

kullanmrg

olan

yenidolanlarda

hipotiroidizm

olgulan

bildirilmigtir.

Anneleri

gebeli[in

son trimestrinde

valproat

kullanmrg

olan

yenido[anlarda

geri

gekilme

sendromu

(rizellikle

ajitasyon,

irritabilite,

hipereksitabilite,

gerginlik,

hiperkinezi,

tonus

bozukluklan,

tremor,

konvulziyonlar

ve

beslenme

sorunlan)

ortaya

grkabilir.

Laktasyon

diinemi

\-

Valproat

anne stitiinde

maternal

serum

dtizeyinin

%

I

ile

Yo

l}'u

arasmda salgrlanmaktadrr.

Tedavi

edilen

annelerin

emzirdili

yenido[an

bebeklerde

hematolojik

bozukluklar

gosterilmigtir

(Bkz.

Bdliim

4.8).

Emzirmenin

bebek

igin

yaran

tedavinin

anne

igin

yaran

dikkate

almarak emzirmenin

kesilmesi

valproat

tedavisinin

kesilmesi/brakrlmasma

karan

verilmelidir.

Ureme

yetene[i/Tertilite

Valproat kullanan

kadrnlarda

amenore,

polikistik

over ve testosteron dtizeyinde

artrq

bildirilmiqtir

(Bkz.

Bdliim

4.8).

Valproat

uygulamasr erkeklerde

fertiliteyi

bozabilir

(Bkz.

Bdltim

4.8).

Olgu

bildirimleri

fertilite

disfonksiyonunun

tedavi

kesildikten

sonra

geri

d<iniiglti

oldulunu

g<istermektedir.

4.7.

Arag

makine kullammr

iizerindeki

etkiler

Hastalar

ozellikle

antikonvtilzan

politerapi

veya benzodiazepinlerle

birlikte

kullanrm halinde

gegici

uyku riskine

kargr

uyanlmahdrr

(Bkz.

Bdltim

4.5).

4.8.

istenmeyen

etkiler

1212

Agalrda

sralanan

istenmeyen

etkilerin

srkh[rna

iligkin

bilgiler

griyle

tanrmlanmrgtrr:

yaygrn

(>l/10);

yaygm

(>1/100

<l/10);

yaygm

olmayan

(>l/1000

<l/100);

seyrek

(>l/10000

<1/1000);

seyrek

(<l/10000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin edilemiyor).

lenf

sistemi

hastahklarr:

Yaygrn: Anemi,

trombositopeni

Genelde

sistematik olarak farkedilen

klinik

belirti

verrneyen,

doza

baph trombositopeni

vakalan

bildirilmigtir

(Bkz.

Boliim 4.4).

Trombositopeninin

asemptomatik

olmasr

durumunda,

e[er

trombosit

miktan

uygun

epileptik

hastahlrn

kontrolti

miimkiinse,

yalruzca

sodyum

valproat

pozolojisinin

azaltrlmasryla,

genellikle

trombositopeninin

diizelmesi sa[lanabilir.

Yaygrn

olmayan:Pansitopeni,

l<ikopeni.

Seyrek:

kumrzr

hiicresi

aplazisini

igeren

kemik

ili[i

yetmezlipi,

agraniilositoz,

makrositik

anemi, makrositoz.

Endokrin

hastahklar

Yaygrn

olmayan:

Uygunsuz

antidiiiretik

hormon

salgrlanmasr

sendromu

(SIADH),

hiperandrojenizm

(hirsutizm,

virilizm,

akne,

erkek

tipi

alopesi velveya androjen

artrgr)

Seyrek:

Hipotiroidizm

(B?,2.

Briliim

4.6).

Metabolizma

ve beslenme

hastahklarr:

Yaygrn:

Hiponatremi,

kilo

arfisr*

*Kilo

artrqr

polikistik

over sendromu

igin

faktor

oldu[undan dikkatlice

izlenmelidir

(Bkz.

B6ltim

4.4).

Seyrek:

Hiperamoniyemi

(Bkz.

B6ltim

4.4),

obezite

Karaci[er

fonksiyon

testlerinde

de[igiklile

neden

olmayan

izole

orta

derecede

hiperamoniyemi

ortaya

grkabilmektedir.

durum tedavinin kesilmesini

gerektirmez.

Ntirolojik

semptomlann

qlik

ettifii

hiperamoniyemi

bildirilmigtir.

vakalarda

daha

ileri

tetkiklere baqvurulmahdr

(Bkz.

B<iliim 4.4).

Benign,

malign

veya

tiirii

belirtilmemiq

neoplazmlar

(kistler

polipler

dahil)

Seyrek:

Miyelodisplastik

sendrom

Psikiyatrik

hastahklar:

Yaygrn:

Konfiizyonel

durum,

agresyon,

ajitasyon*, dikkat

bozuklu[u*

Seyrek:

Anormal

dawanrg*,

psikomotor

hiperaktivite*,

<i$enme

bozuklufu*

etkiler

daha

pediatrik

poptilasyonda

g<izlenir.

Sinir

sistemi

hastahklan:

yaygrn:

Tremor

Yaygrn:

Ekstrapiramidal bozukluk, stupor*,

somnolans,

konvtilsiyon,

bellek bozuklu$u,

alrsr,

nistagmus,

donmesi

(intravenriz

enjeksiyonda

donmesi

intraven<iz

enjeksiyon

13120

ardrndan

birkag dakika

iginde

ortaya

grkar

genellikle

birkag dakika iginde

kendili[inden

dtizelir)

Yaygrn

olmayan:

Koma*,

ensefalopati*,

letarji*

(aqa[rya

bakrmz),

geri

drintiqiimlti

parkinsonizm,

ataksi,

parestezi

*Tedavi

srasmda

bazen

gegici

komaya/

(ensefalopati)ye

kadar

gidebilen

stupor

letarji,

bagrna

veya

konviilziyonlarda

paradoksal

artrgla

birlikte

g<iriilmti,sttir

tedavi

durduruldu!'unda

veya

azaltrldr[rnda,

azalmrstrr.

etkiler

genellikle

birden

fazla

ilagla

tedavi

srrasrnda

(ozellikle

fenobarbital

veya

topiramat)

valproat

dozu

birden artrnldr[rnda

ortaya

grkar.

Seyrek:

Geri dtintigtimlii

beyin atrofisi

birlikte

geri

d<inii,siimlti demans,

kognitif

bozukluk

Sinsi

yavag

baqlangrgh

tedavinin

kesilmesini

takiben birkag

haftaya

birkag ay

iginde

geriye

d<inebilen

kognitif

bozukluklar

(demansrn

ttim

klinik

<izelliklerini

gosterebilen)

bildirilmiqtir.

Tetikte

olma

dtizeyinde

artrq

meydana

gelebilir.

genelde yararh

olsa

da bazen agresyona,

hiperaktiviteye

davrams

bozuklu[una

neden

olabilece[i

rapor

edilmigtir.

Kulak

kulak

igi hastahklarr:

Yaygrn:

Sa[rrhk

Vaskiiler

hastahklar:

Yaygrn: Hemoraji

(Bkz.

Bdltim4.4

4.6)

Bilinmiyor: Vasktilit

Solunum,

giifiis

bozukluklan

mediastinal hastahklar:

Yaygrn

olmayan:

Plevral

efiizyon

Gastrointestinal

hastahklar:

yaygrn:

Bulanfl*

Yaygrn:

Bazr

hastalarda

tedavinin

giinlerinde

srkhkla

sindirim

sistemine

etkiler

(kusma,

esas

olarak

jinjival

hiperplazi

olmak izere

jinjival

bozukluklar,

stomatit,

iist

kann

aSnsr,

diyare)

goriilebilir,

bunlar

golunlukla

tedaviyi

durdurmaya

gerek

kalmadan

gtin

iginde

kendili[inden

ortadan

kalkar.

enjeksiyonu takiben

birkag dakika

iginde

de ortaya

grkabilir

ve birkag dakika

iginde

kendili[inden

geger

Yaygrn

olmayan: Bazen

letal

olabilen, tedavinin

erken

kesilmesine

ihtiyag

duyulabilecek

pankreatit

(Bkz.

Bdliim

4.4).

Hepato-bilier

hastahklar:

Yaygrn:

Karaci[er

hasan

(Bkz.

Bdliim

4.4).

Deri

deri dokusu altr

hastahklan:

Yaygrn:

Agrn

duyarhhk,

gegici

veya

doza

balh

alopesi,

trnak

trrnak

yata$r

bozukluklan

14120

Yaygrn

olmayan:

Anjiyo<idem,

dciktintti,

bozukluklan

(sag

yaprsr

anormallikleri,

rengi

de[iqiklikleri,

uzama

anormallikleri

gibi)

Seyrek-Toksik epidermal

nekroliz,

Stevens-Johnson

sendromu

eritema

multiforme,

DRESS

Sendromu

(eozinofili

ve sistemik semptomlann

gdriildtilii

ilag reaksiyonu)

Kas-iskelet

bozukluklarr,

bafi

doku

kemik

hastahklarr

Yaygrn

olmayan:

DEPAKiN'le

uzun siire

tedavi

g<iren

hastalarda

kemik

mineral

yo!'unlu[unda

azalma, osteopeni, osteoporoz

krnklar.

DEPAKiN'in

kemik

metabolizmasmr

etkileme mekanizmasl

hentz belirlenememigtir.

Seyrek:

Sistemik lupus

eritematosus,

rabdomiyoliz

(Bkz.

Boltim

4.4).

Biibrek

idrar

yolu

hastahklarr:

Seyrek: Eniirezis

Geri

doniigiimlii

Fanconi

sendromu

birkag

vakada

bildirilmig;

fakat

etki

mekanizmasr

heniiz

belirlenememigtir. Bobreklerin

etkilendili

vakalar

nadir

olarak

bildirilmigtir.

Ureme

sistemi hastahlarr

ve meme

hastahklarr:

Yaygrn:

Dismenore

Yaygrn

olmayan: Amenore

Seyrek:

Erkeklerde

kr.srhk,

polikistik

over

segrev

Ji^d.c,mo.srri

Konjenital

kalrtrmsal

/genetik

hastahklar

Teratojenik

risk

(Bkz.

Briliim

4.6).

Genel

bozukluklar

uygulama

biilgesine

iligkin

hastahklar

Yaygrn

olmayan:

Hipotermi, qiddetli

olmayan

periferik

<idem

Laboratuvar Bulgularr

Seyrek:

Koagiilasyon faktcirlerinde

azalma

birinde),

koagtilasyon

testlerinde

anormallik

(protrombin

zamamnda

uzama,

aktive

parsiyel

tromboplastin

zamanrnda

uzama,

trombin

zamanrnda

uzam4

INR'de

rrzama

gibi)

B<iltim.

4.6),

biotin

eksikli[i/biotinidaz eksiklifii.

Plazma

konsantrasyonlanna

balh

olarak, valproat,

tiroid

hormonlanru

plazma

protein

ballayrcr

brilgelerden

aylnr ve

onlann

metabolizmasrnr

artrnr.

yanh;

hipotiroidizm

teghisine

agabilir.

Valproat

esas

olarak bdbrekler

yoluyla

krsmen

keton

cisimcikleri

qeklinde

atrldrfrndan,

diyabetik

hastalarda

keton

cisimci[i

atrhmr testi

yanhg

pozitif

sonug

verebilir.

$iipheli

advers

reaksiyonlann

raporlanmasr

Ruhsatlandlrna

somasr

giipheli

ilag

advers

reaksiyonlannm

raporlanmasr

btiytik

dnem

tagrmaktadrr.

Raporlama

yaprlmasr,

ilacm

yararlrisk

dengesinin

siirekli

olarak

izlenmesine

olanak

safilar.

Salhk

mesleli

mensuplanrun herhangi

qtipheli

advers

reaksiyonu

Tiirkiye

15120

Farmakovijilans

Merkezi

(TUFAM)'ne

bildirilmesi

gerekmektedir

(y1uu,lilgt.ry;Lr;

posta:

tufam@titck.gov.tr;

tel:

314 00 08; faks:

99).

4.9.Doz

a$rmr

tedavisi

Maksimum

terap6tik

dtizeylerin

katrna

varan

plazma

konsantrasyonlannda bulanfl,

kusma

sersemlik

hissi

dr;rnda

bagka

semptomlann

g<irtilme

olasrhpr

dtigiikttir.

Akut,

a[rr

aqrmmrn

belirtileri;

miisk{iler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik

asidoz, solunum

fonksiyonlanrun bozulmaslnln

eglik

ettili

komadrr.

Alrr

a$lml

fatal olabilir,

ancak

genellikle

miidahaleden

basanh

sonug

almr.

Ancak

semptomlar

depigiklik

g<isterebilir

yiiksek

plazma

dtizeylerinde

ndbetler

bildirilmiqtir.

sayrda serebral 6deme

baflr

intrakraniyal

hipertansiyon

vakasr

bildirilmigtir.

aqrmmrn

hastanedeki

tedavisi: Ahmrndan

10-12

saat sonrasrna

kadar

yararh

olabilecek

gastrik

lavaj;

etkili

diiirezin

idamesi;

kalp ve

solunum

fonksiyonlanmn

takibi.

nadir

olarak

renal

diyaliz

yaprlabilir.

Birkag

izole

vakada

nalokson

baganyla

kullanrlmrstrr.

A[rr

agrmmda,

hemodiyaliz

hemoperfiizyon ile

baqanh sonuglar ahnmrgtrr.

FARMAKOLOJiK

6Znr,r,iXr,nn

Farmakodinamik

iizellikler

Farmakoterap<itik

grup:

Antiepileptik

kodu: N03AG01

Etki

mekanizmasr:

Valproat etkisini

esas

olarak

merkezi sinir

sistemi

iizerinde

olusturur.

Insanda

birgok

deligik

nribet

tiplerinde ve

hayvanlarda

birgok farkh konvtilziyon

tiplerinde

antikonviil

etfi

stermektedir.

Valproatrn

olasr

etki

mekanizmasr

beyinde

gama

amino

biitirik

asit

(GABA)

sentezi

veya

metabolizmasr

iizerine etkiyerek

GABA'mn

inhibit<ir

etkisinin

gtiglendirilmesidir.

Valproatrn

etki

mekanizmasmm,

GABA

metabolizmasma

presinaptik

etkiyle

velveya

n<iron

zanrrdaki

iyon

kanallanna doprudan

postsinaptik

etkiyle, GABA'run

aracrhk

etti$

inhibisyonun

giiglendirilmesine

balh

oldulu

kabul

edilmektedir.

Valproatrn

epileptik

hastalann

elektroensefalogramlanru

(EEG)

etkiledi[i

g<isterilmigtir.

Orne[in

jeneralize

absans

n<ibeti

gegiren

hastalarda

diken dalga

aktivitesini

azalttr$r ortaya

konulmugtur. Sodyum valproatm anlamh

hipnotik etkisi

yoktur.

Solunum,

basmct,

b<ibrek

fonksiyonu

veya

vticut srcakhfr

tizerinde

belirgin

etkisi

bulunmaz.

Farmakodinamik

etkiler:

Valproat iizerinde

yaprlan

deneysel

klinik

gahsmalar

antikonv{ilsan

etkinin

oldulunu

rine si,irmektedir.

Klinik

etkililik:

Birincisi,

valproatm

plazma

beyindeki

konsantrasyonlanna

balh

direkt

farmakolojik

etkidir.

ikincisi

ise,

muhtemelen

beyinde

bulunan valproatm metabolitlerine,

n<iroffansmiterlerin

de[iqimlerine

veya

do!"rudan

membran etkilerine

baflr

oldulu

g<iziiken

dolayh etkidir.

hipotez

genellikle

valproat

kullanrmrndan

sonra arlan

konsantrasyonlardaki

gama

aminobtitirik

asit

(GABA)

nedeniyle

ortaya atrlmrgtrr.

Yavaq

dalga

uykusunun

artmasr sonucunda

uyku

fazrmn

siireklili$

valproat

azafu.

Sodyum valproatm

bazr

vitro

gahqmalarda

viriistiniin

replikasyonunu

stimtile

ettili

g<isterilmigtir;

bununla

birlikte

etki

hafif

olup,

dozla

iliqkili

delildir ve

insanlarda

dokiimante

edilmemistir.

5.2.

Farmakokinetik

tizellikler

Emilim:

Sodyum

valproatm

oral ve

uygulama sonrasrndaki

biyoyararlarumr

o/o100'e

yakrndr.

Oral

uygulama

sonrasrnda

hrzla

absorbe

olur

sabit

planra

yo[unlu$una

giinde

ulagrlrr.

Enjektabl

form

sabit

konsantrasyonlara

birkag

dakikada

ulaqrlr

konsantrasyon

intraven<iz

infiizyon

korunur.

DaErhm:

Da[rhm

hacmi

esas

olarak

kanla

hareketli

hiicre

drpr

srvrlarla

smrhdr.

Valproat

BOS ve beyine

geger.

Valproat

plazma

proteinlerine

yiiksek

oranda

ballamr;

ballanma

doza

baflr

doyurulabilir

rizelliktedir.

Terapritik

etki

igin

gerekli

olan

minimum

serum

konsantrasyonu 40-50

mgll

olup

arahk

mgll

mgll

arasmdadr.200 mgll'nin

iisttindeki dtizeyleri stirdiirmek

igin

doz azaltrlmasr

gereklidir.

Biyotransformasyon:

Valproatrn

sitokrom

P450

metabolik

sisteminde

ertr;im

indiikleme

etkisi

bulunmamaktadrr.

Di[er

antiepileptiklerin aksine,

kendinin

di[er

ilaglann

(6rne[in

ristroprogestojen

oral

antikoagiilan)

metabolizmaslnl

artrmaz.

Sodyum

valproat,

glukuronidasyon

ve beta-oksidasyon

yoluyla

metabolize

olduktan

sonra

esas

olarak

idrarla

3'ij,

deligmeden)

atrlrr.

Diger

trbbi

iirtinlerle

(6rn.

primidon,

fenitoin,

fenobarbital

ve karbamazepin

gibi)

birlikte

kullanrmda,

enzim

indiiksiyonuna

ba$r

olarak

yanlanma

6mrti 4-9

saate

dtiqebilir.

Eliminasyon:

Yanlanma rimrti

yaklagrk

15-17 saattir.

Valproat

molektilti

diyaliz edilebilir

fakat hemodiyaliz

sadece

valproatrn

kandaki

serbest

formunu

etkiler

(yaklagrk

l0).

Hastalardaki karakteristik iizellikler

Pediatrik

poptilasyon:

Yeni

dolanlarda

aydan

kiigiik

bebeklerde

plazma

yanlanma

6mrti

10-67

saat arasmda

de[igir.

En uzun

yanlanma

omrti

de[erleri

do[umdan

hemen

sonra

kaydedilmiqtir.2

ayhktan

btiytik

bebeklerde sonuglar

giderek

erigkinlere

yaklaqrr.

1712

Geriyatrik

popiilasyon

Yaghlarda

sodyum

valproatm

farmakokineti[i

de[igiyorsa

klinik

6nemi

smrhdr

dozaj

ntibetlerin kontroltine

g<ire

diizenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeli[in

tigtincti

trimestrinde

dalrhm

hacminin

artmasryla, hepatik

renal klerens

artar ve

sabit

uygulanmasma ra$men

serum

konsantrasyonlannda

diigtig

gortilebilir.

Gebelik

dtineminde

plazmaproteinlerine

baflanmada

de[iqiklik

olabileceli

serbest

(teraptitik

olarak

aktif)

valproat

diizeylerinin

artabileceli

<iniinde

bulundurulmaldrr.

Karaci[er

bozuklu!'u

olan

hastalar:

Karaci[er bozuklu[u

olan

hastalardayanlanma

6mrii

tzar.Doz

a$lml

halinde,

saatin

iizerine

grkan

yanlanma

6mrti

delerleri

gozlenmi;tir.

Bdbrek

bozuklu$u

olan

hastalar:

B6brek

bozuklu[u

olan

hastalarda

yanlanma

rimrii

uzar.

5.3.

Klinik

iincesi

giivenlilik

verileri

Akut

toksisite

Valproatla

farkh

hayvan

ttirlerinde

gergekleqtirilen

akut

toksisite

testlerinde

saptanan

LD50

delerleri,

oral

uygulama

sonraslnda

1.200-1.600

mgkg,

intravenriz

uygulama

sonrasmda

750-950

mglkg

olarak bulunmugtur.

Tekrarlanan

toksisitesi

Oral

uygulamada

toksik

olmayan doz,

srganlarda

150-200

mg/kg/giin

(diyetle)

ve kripeklerde

mgkglgtin'dtir.

ytiksek

dozlarda

srganlarda

ktipeklerde,

testis

dejenerasyonu,

lenfoid

foliktillerde

atrofi

n<irolojik

bozukluklar

(sedasyon,

ataksi,

tremor)

gdzlenmigtir.

Mutajenik

karsinojenik

potansiyel

vitro

vivo

mutajenisite

testlerinin

bazlan

negatif

bulunmustur.

Srganlarda

farelerde yaprlan

karsinojenisite

gahgmalan,

tolere edilen

maksimum

doza

yakrn

dozlarda

uygulanan valproatm

karsinojenik

potansiyelinin

olmadrlrnr

gristermigtir.

Sprague

Dawley

stganlanna

(HA/ICR)

farelerine

boyunca

oral

yoldan

80-170

mglkglgtn

dozunda

valproik

asit

uygulanmrstr.

ttirde

farkh

neoplazmlar

gcizlenmiqtir.

Bashca

bulgular,

ytiksek

dozda

valproik

asit

alan erkek

srganlarda,

subkiitan fibrosarkomalann

insidansrnda

istatistiksel

agrdan

anlamh

artrg

valproik asit

alan erkek

farelerde, selim

akciler

adenomlan

igin istatistiksel

agrdan

anlamh

doza-bafh

efilimdi.

bulgulann

insanlar

igin

rinemi

bilinmemektedir.

Ureme

toksisitesi

Jiivenil

eriskin

srganlar

ve kripeklerle

ytirtitiilen

kronik

toksisite

gahqmalarrnda,

srganlara

mg/kg/gtin

veya

daha

ytiksek

(yaklagrk

olarak,

mglrr? cinsinden

maksimum

giinltik

insan

dozuna

e;de[er

veya

daha

yiiksek)

k<ipeklere 150

mglkg/gtin

veya

daha

ytiksek

(yakla,srk

olarak,

mg/m"

cinsinden maksimum

gtinltik

insan

dozunun

katr)

oral

dozlar

uygulandrfrnda,

spermatojenez

testis atrofisinde azalma

tespit edilmigtir.

Srganlardaki

segment

fertilite

gahgmalan,

gtin

boyunca,

mglkg/gune

kadar

(yaklagrk

olarak,

mg/m'

cinsinden

maksimum

gtinliik

insan

dozuna

e;de[er)

uygulanan

oral dozlann

fertiliteye etkisinin

olmadr[rnr

1812

g<istermiqtir.

Valproatrn

insanda,

testis

geligimi,

spenn

tiretimi

fertilite

tizerine

etkisi

bilinmemektedir.

FARMASoTiX

6Znr,r,iXr,nn

6.1.

Yardrmcr maddelerin

listesi

Enjeksiyonluk

6.2.

Gegimsizlikler

DEPAKIN

di[er

intravenoz

maddelerle

yoldan

uygulanmamahdrr.

iimrii

Liyofilize

tozigeren flakon:

Qriziicii

igeren

ampul:

6.4.

Saklamaya

yiinelik

iizel

tedbirler

srcakhEmda

(25oC'nin

altrnda) saklamr.

Rekonstitiisyon

velveya

acrh$tan

sonraki

6mrii:

Rekonstittie

edilen

gdzelti

25"

saat

saklanabilir.

6.5.

Ambalajrn

niteli[i

igeri[i

Flakon:

renksiz,

flakon

Ampul:

renksiz,

ampul

6.6. Beqeri

hbbi

iiriinden

arta kalan maddelerin

imhasr

di[er

iizel

tinlemler

Rekonstitiie

etmek

igin,

ambalaj

iginde

bulunan

g<iztictiyii

flakona

enjekte

ediniz,

gciztinmesini

sallayrnrz

gereken

dozu enjekt6re

gekiniz.

Qoztictintin

sodyum valproatla

defiqtirmesine

ba$r

olarak,

rekonstitiie

sodyum

valproat

g<izeltisinin

konsantrasyonu

95mg/ml'dir.

intravenoz

qozeltiPvc,

polietilen

veya

kaplarla

kullamm igin

uygundur.

DEPAKIN

flakonu

dozun

enjeksiyonu

igindir.

Kullammdan

hemen

6nce

rekonstitiie

edilmeli

rekonstitiie

DEPAKIN

gdzeltisini

igeren

infiizyon

gdzeltileri

saat

iginde

(2-8oC'de

saklanarak)

kullanrlmahdrr.

Kullamlmamrg olan

iirtinler

atrk materyaller

'Trbbi

atrklann

kontrolti

y6netmelifi'

'Ambalaj

Ambalaj

Atrklannm

Kontrolti

Yrinetmelikleri'ne

uygun olarak

imha

edilmelidir.

RUHSAT

SAHiBi

Sanofi

Salhk Urtinleri

Ltd.$ti

Levent

ISTANBUL

19120

Tel:0212

Faks:

0212

03 46

RUHSAT

NUMARASI

t23lt6

RUHSAT

TARiHi/RUHSAT

yENiLEME

TARini:

ruhsatlandrrma

tarihi:

16.10.2007

Ruhsat

yenileme

tarihi:

KUB,iin

yTNiLBNME

TARiHi

20ll

17-10-2014

PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls

PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls

The EMA’s Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) recommends strengthening the restrictions on the use of the antiepileptic valproate due to the risk of malformations and developmental problems in children exposed to valproate in the womb.

Danish Medicines Agency

2-8-2018

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Active substance: Combination of carboplatin and sodium valproate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5275 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/036/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-6-2018

Valproate

Valproate

Valproate (Active substance: medicinal products containing substances related to valproate (sodium valproate, valproic acid, valproate semisodium, valpromide, valproate magnesium)) - Community Referrals - Art 31 - Commission Decision (2018)3623 of Fri, 01 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/A-31/1454

Europe -DG Health and Food Safety