DELIX PLUS 5 MG 28 TABLET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • DELIX PLUS 5 MG 28 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • DELIX PLUS 5 MG 28 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ilaçlar ve diüretikler

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699809011656
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/18

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DELİX

5 mg çentikli tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ramipril 5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Çentikli tablet.

Beyaz veya hemen hemen beyaz, çentikli oblong tablet.

Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon, Konjestif kalp yetmezliği, miyokard infarktüsü, inme ve kardiyovasküler ölüm

riskinde azalma

Koroner arter hastalığı, inme, periferik vasküler hastalık veya diyabet ile birlikte en az bir

kardiyovasküler

risk

faktörü

(hipertansiyon,

artmış

total

kolesterol

düzeyi,

düşük

düzeyi, sigara kullanımı veya mikroalbuminüri) taşıyan kardiyovasküler olay geçirme riski

yüksek hastalarda miyokard infarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölüm risklerini azaltmada

endikedir. İhtiyaç duyulan diğer tedavilere (antihipertansif, antiplatelet, lipid düşürücü tedavi

gibi) ek olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Diyabetik ve non-diyabetik nefropati

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DELİX tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (Bkz.

Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi

uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.

— Hipertansiyon tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 2.5 mg'dır. Alınan cevaba göre doz 2-3

haftalık aralıklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2.5 ila 5 mg

ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg’dır.

— Konjestif kalp yetmezliği tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg DELİX'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz

artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalık aralarla iki katına çıkarılması

önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir DELİX dozuna ihtiyaç duyulursa, bu tek doz

halinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. İzin verilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır.

— Miyokard infarktüsü sonrası tedavi:

2/18

Yeni miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda önerilen başlangıç dozu sabah ve akşam

2.5 mg olmak üzere, günde 5 mg DELİX’tir. Hastanın bu başlangıç dozunu tolere edememesi

durumunda 2 gün boyunca günde iki kez 1.25 mg verilmesi önerilir.

durumda

hastanın

tedaviye

vereceği

cevaba

bağlı

olarak,

daha

sonra

artırılabilir. Eğer doz artırılacaksa, dozun 1 ila 3 günlük aralarla yükseltilmesi tavsiye edilir.

Başlangıçta

bölünerek

alınan

toplam

günlük

doz,

daha

sonraları

günde

olarak

alınabilir. İzin verilen maksimum günlük doz 10 mg DELİX’tir.

Miyokard infarktüsünün hemen ardından gelişen ağır kalp yetmezliği (NYHA IV) hastalarının

tedavisindeki deneyim henüz yetersizdir. Yine de bu hastaların tedavisine karar verilecek

olursa, tedavinin mümkün olan en düşük dozla başlatılması (günde bir kez 1.25 mg DELİX)

ve herhangi bir doz artışında dikkatli olunması önerilir.

— Miyokard infarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölüm riskinin azaltılması

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 2.5 mg'dır. Tolerabiliteye bağlı olarak, doz kademeli

olarak arttırılmalıdır. Bir hafta sonra doz iki katına çıkartılmalıdır. Üç hafta sonra, mutat

sürdürme dozu olan 10 mg için doz tekrar iki katına çıkartılmalıdır.

Günde

üzerindeki

dozlar

kontrollü

klinik

çalışmalarda

yeterince

araştırılmamıştır.

Kreatinin klerensi <0.6 ml/saniye olarak tanımlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar

yeterince araştırılmamıştır.

— Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg DELİX'tir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz

günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artırılabilir.

Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.

Kreatinin klerensi <0.6 ml/saniye olarak tanımlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar

yeterince araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

DELİX tabletleri, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile

(yaklaşık ½ bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (Vücut yüzey alanı başına 1.73 m

) 20–50 ml/dak arasındaki değerlerde

böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 1.25 mg DELİX ile

başlanır. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda DELİX tedavisine verilen cevap artmış veya

azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalarda

izin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg’dır.

3/18

Pediyatrik popülasyon:

DELİX’in

çocuklarda,

şiddetli

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

diyaliz

hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m

kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg DELİX gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (örn. daralan koroner damarların kalp

beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybı

tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak

1.25 mg ramipril düşünülmelidir.

Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda DELİX tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce

mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacın etki süresine bağlı olarak) veya en azından

diüretik dozu azaltılmalıdır. Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozu

genel olarak günde 1.25 mg’dır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Ramipril, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

— Ramiprile, diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine veya yardımcı

maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlık gösteren hastalar.

— Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.

— Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek bir

böbrekte arter darlığı olan hastalar.

— Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.

— Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB’ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)

inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği

(GFR<60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

— Diyabetik nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonisti (AIIRA) ile

birlikte kullanım

— Hamilelik.

Kanın

negatif

yüklü

yüzeylerle

temasına

açan

ekstrakorporeal

tedaviler

inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür

kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya

da hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile

dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

— Anjiyoödem – Baş, Boyun ve Ekstremiteler:

Bir ADE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının

hemen kesilmesini gerektirir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da

gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG ve

kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenöz

enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancak

semptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.

— Anjiyoödem – İntestinal:

4/18

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar

karın

ağrısıyla

(bulantı

veya

kusmanın

eşlik

ettiği

veya

etmediği)

başvurmuştur;

bazı

vakalarda

yüz

anjiyoödemi

görülmüştür.

İntestinal

anjiyoödem

semptomları

inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.

DELİX’in

çocuklarda,

şiddetli

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

diyaliz

hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m

kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

DELİX ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

— Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun

azaldığına

(akut

böbrek

yetmezliği

dahil)

dair

kanıtlar

bulunmaktadır.

RAAS’ın

dual

blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin

birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri

birlikte kullanılmamalıdır.

— Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:

Hiper-stimüle renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği

ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek

fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç

dozları ya da başlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı

anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.

Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, örneğin:

Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyonlu hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel

tıbbi kontrol gerektirir.

Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedavi ediliyorsa.

Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında engel olan hastalarda (örn.

aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel

tıbbi

kontrol

gerektirir.

Diüretik

tedavisinin

kesilmesi

gerekebilir.

Aşağıda,

‘Böbrek

fonksiyonun izlenmesi’ başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.

Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya da

dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi

kontrol gerektirir.

Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı

sonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğu durumların örn. ishal,

kusma ya da aşırı terleme sonucunda).

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi

tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı

hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde

olduğu zaman, DELİX tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü ve

5/18

böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da

sürdürülmelidir. Bkz. ‘Karaciğer hastalığı olan hastalar’.

— Karaciğer hastalığı olan hastalar:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda DELİX tedavisine verilen cevap artmış ya da

azalmış olabilir. Ayrıca, ödemle ve/veya karında su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğer

sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi önemli bir biçimde aktive olabilir; bu

yüzden, bu hastaların tedavisinde özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

— Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:

basıncındaki

istenmeyen

belirgin

düşüşün

özel

risk

oluşturacağı

hastalarda

(örn.

Hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu

olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

— Yaşlılar:

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki

hastalarda

hiperkalemi

riski

artar.

Tedavinin

başlangıcında

böbrek

fonksiyonun

değerlendirilmesi tavsiye edilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

— Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:

Özellikle ADE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi

tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

Kalp yetmezliği.

Hemodinamikle ilişkili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere,

renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir

artış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Böbrek nakli

— Elektrolit izlemesi

Serum

potasyumunun

serum

sodyumunun

düzenli

olarak

takip

edilmesi

tavsiye

edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha

sık takip edilmesi gerekir.

Ramipril ile tedavi edilen bazı hastalarda uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu

(SIADH) ve ardından hiponatremi gözlenmiştir. Yaşlılarda ve hiponatremi riski olan diğer

hastalarda serum sodyum düzeyinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

— Hematolojik izleme

Nadiren trombositopeni ve anemi ile birlikte nötropeni/agranülositoz görülmüş ve kemik iliği

depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan

hücre

sayımının

takibi

tavsiye

edilmektedir.

Tedavinin

başlangıç

evresinde

böbrek

fonksiyon bozukluğu ile birlikte kollajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematöz ya da

skleroderma)

sayımında

değişikliklere

açabilecek

diğer

ilaçlarla

tedavi

edilenlerde daha sık takip önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

— Etnik farklılıklar

ADE inhibitörleri Siyah hastalarda Siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme

yol açmaktadır.

Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de Siyah hastalarda Siyah olmayanlara göre kan

basıncını düşürmede daha az etkili olabilir. Bunun nedeni muhtemelen Siyah hipertansif

6/18

popülasyonda renin düzeyinin düşüklüğü ile birlikte bulunan hipertansiyon prevalansının

yüksek olmasıdır.

— Öksürük

ADE inhibitörleri kullanımı ile ilişkili öksürük bildirilmiştir. Öksürük karakteristik olarak

kuru ve sürekli bir öksürük olup tedavi kesildikten sonra düzelmektedir. Öksürük ayırıcı

tanısında ADE inhibitörlerine bağlı öksürük düşünülmelidir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate

alınmalıdır:

Gıda:

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Kontrendike kombinasyonlar:

Bazı

yüksek

akım

diyaliz

hemofiltrasyon

membranları

(örn.

Poliakrilonitril

membranları) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın kullanımı gibi, kanın

negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafilaktoid

reaksiyonlar riski. (Bkz. Bölüm 4.3)

Aliskiren:

veya

inhibitörlerinin

aliskirenle

kullanımı

diyabetes

mellitus

veya

böbrek

yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve

4.4).

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve

böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili

olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki

potasyum

konsantrasyonunda

artış

olabileceği

düşünülmelidir.

Potasyum

içeren

diüretiklerle

(örn.

spironolakton)

potasyum

tuzlarıyla

birlikte

tedavi,

serum

potasyumunun sıkı takibini gerektirir.

Kullanım önlemleri:

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar,

trisiklik

antidepresanlar,

anestezikler)

(Bkz.

Bölüm

4.3,

4.4,

5.1):

Birlikte

kullanıldıklarında

antihipertansif

etkinin

potansiyalize

olma

ihtimali

göz

önünde

bulundurulmalıdır (Diüretikler için Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi

gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiye edilmektedir.

Vazopresör sempatomimetikler:

Bunlar, DELİX’in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi

tavsiye edilmektedir.

Allopurinol,

immünsüpressif

ilaçlar,

kortikosteroidler,

prokainamid,

sitostatikler

tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:

7/18

Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları:

Diğer ADE inhibitörleri ile lityum atılımını azaltılmaktadır. Bu durum serumdaki lityum

düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum

seviyeleri izlenmelidir.

Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri):

ADE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma

antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir.

Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye

edilmektedir.

Dikkat edilmesi gereken durumlar:

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (örn. İndometasin) ve asetilsalisilik asit: DELİX’in

antihipertansif

etkisinin

zayıflaması

beklenmektedir.

Ayrıca,

inhibitörlerinin

NSAİİ’ların birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonun kötüleşme riskinin artmasına ve serum

potasyumunda bir artışa yol açabilir.

mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus,

everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödem

riskini artırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Heparin:

Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.

Alkol:

Artmış vazodilatasyon. DELİX alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz:

Yüksek gıdasal tuz alımı DELİX’in antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

Desensitizasyon tedavisi:

ADE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine karşı oluşabilecek anafilaktik ve anafilaktoid

reaksiyonların olasılığı ve şiddeti artar. Bu etkinin diğer alerjenlerle ilişkili olarak da meydana

gelebileceği varsayılır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

inhibitörleri

veya

diüretikler

olmadan

mümkün

olmayan

tedavi

rejimlerine

geçiş

durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi

süresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerine

etkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Ramipril,

hamile

kadınlarda

kullanılmamalıdır

(Bkz.

Bölüm

4.3).

yüzden

tedaviye

başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.

8/18

ADE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.

Hasta hamile kalmak isterse, ADE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir

tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.

Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ADE

inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zarar

verme riski doğar.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril

tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde,

güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik

özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı

semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, bu

yetilerin

kullanımın

özel

önemi

olan

durumlarda

(örn.

motorlu

araç

makine

kullanımı) bir risk teşkil eder.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Ramiprilin güvenlilik profili sürekli kuru öksürük ve hipotansiyona bağlı reaksiyonları içerir.

Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem, hiperkalemi, renal ya da hepatik bozukluk, pankreatit,

şiddetli deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

Advers etkiler MedDRA sistemine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Çok

seyrek

Bilinmiyor

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Eozinofili

Lökosit

hücresi

sayısında

azalma

(nötropeni

veya

agranülositoz

dahil),

eritrosit

sayısında

azalma,

hemoglobinde

Kemik iliği

yetersizliği,

pansitopeni,

hemolitik anemi

9/18

azalma,

trombosit

sayısında

düşüş

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Anafilaktik ya

da anafilaktoid

reaksiyonlar

(ADE

inhibisyonunda

böcek

venomuna karşı

ciddi anafilaktik

ve anafilaktoid

reaksiyonlar

artmaktadır),

antinükleer

antikor artışı

Endokrin

hastalıklar

Uygunsuz

antidiüretik

hormon

salıverilmesi

sendromu

(SIADH)

Metabolizm

a ve

beslenme

hastalıkları

Kan potasyum

düzeyinde artış

Anoreksi, iştah

azalması

Kan sodyum

düzeyinde

düşüş

Psikiyatrik

hastalıklar

Depresif duygu

durum, anksiyete,

sinirlilik,

somnolans dâhil

olmak üzere uyku

bozuklukları

(sersemlik, uyku

hali)

Konfüzyonel

durum

Dikkat

bozuklukları

Sinir

sistemi

hastalıkları

Baş ağrısı, baş

dönmesi

Vertigo,

parestezi, disgözi

(tat bozuklukları),

agözi (tat alma

duyusu kaybı)

Tremor,

denge

bozukluğu

İskemik inme

ve geçici

iskemik atak

dahil olmak

üzere serebral

iskemi,

psikomotor

becerilerde

bozukluk

(reaksiyonların

bozulması),

yanma hissi,

10/18

parozmi (koku

bozuklukları)

Göz

hastalıkları

Görme

bulanıklığı dahil

görme

bozuklukları

Konjunktivit

Kulak ve iç

kulak

hastalıkları

İşitme

bozukluğu,

kulak

çınlaması

Kardiyak

hastalıklar

Angina pektoris

veya miyokard

infarktüsü dahil

olmak üzere

miyokard

iskemisi,

taşikardi, aritmi,

palpitasyonlar,

periferik ödem

Vasküler

hastalıklar

Hipotansiyon,

ortostatik kan

basıncı düşüşü

(ortostatik

regülasyon

bozukluğu),

senkop

Cilt kızarması

Vasküler

stenoz,

hipoperfüzyon

(perfüzyon

bozukluklarını

alevlenmesi),

vaskülit

Raynaud

fenomeni,

Solunum,

göğüs

bozukluklar

ı ve

mediastinal

hastalıklar

Prodüktif

olmayan gıcık

yapan öksürük,

bronşit, sinüzit,

dispne

Burun tıkanıklığı,

astımın

şiddetlenmesi

dâhil olmak üzere

bronkospazm

Gastrointes

tinal

hastalıklar

Gastrointestinal

enflamasyon

(gastrointestinal

kanaldaki

enflamatuvar

reaksiyonlar),

sindirim

bozuklukları,

abdominal

Fatal pankreatit

(ADE

inhibitörleri ile

fatal sonuç veren

olgular çok

istisnai olarak

bildirilmiştir),

pankreas

enzimlerinde

Glossit

Aftöz stomatit

(oral kavitedeki

enflamatuvar

reaksiyonlar)

11/18

rahatsızlık,

dispepsi, diyare,

bulantı, kusma,

artış, ince

bağırsakta

anjiyoödem,

gastrit dahil üst

abdominal ağrı,

konstipasyon,

ağız kuruluğu

Hepato-

biliyer

hastalıklar

Karaciğer enzimi

ve/veya konjuge

bilirubin artışı

Kolestatik

sarılık,

Hepatoselüler

zarar.

Akut karaciğer

yetersizliği,

kolestatik veya

hepatosellüler

hasar (çok nadir

fatal

sonuçlanabilir.)

Deri ve

derialtı

dokusu

hastalıkları

Özellikle

makülo-papüler

döküntü

Fatal

sonuçlanabilen

anjiyoödem (çok

istisnai olarak,

anjiyoödemden

kaynaklanan hava

yolu tıkanıklığı

fatal sonuç

verebilmektedir)

prurit, hiperhidroz

(terleme)

Eksfolyatif

dermatit,

ürtiker,

onikoliz

Fotosensit

ivite

reaksiyon

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens-

Johnson

sendromu,

eritema

multiforme,

pemfigus,

psöriazisin

şiddetlenmesi,

pemfigoid ya da

likenoid

ekzantem veya

enantem,

alopesi

Kas-iskelet

bozukluklar

ı, bağ doku

ve kemik

hastalıkları

Kas spazmları

(kas krampları),

miyalji

Artralji

Böbrek ve

idrar

hastalıkları

Akut böbrek

yetersizliği dahil

olmak üzere

böbrek fonksiyon

bozukluğu, idrar

çıkışında artış,

önceden mevcut

olan proteinürinin

kötüleşmesi, kan

üre artışı, kan

kreatininde artış

Üreme

sistemi ve

Geçici erektil

impotans, libido

Jinekomasti

12/18

meme

hastalıkları

azalması,

Genel

bozukluklar

ve

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Göğüs ağrısı,

bitkinlik

(yorgunluk)

Pireksi (ateş)

Asteni

(zayıflık)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

aşımı,

aşırı

periferik

vazodilatasyon

(belirgin

hipotansiyon,

şok

ile),

bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.

Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30

dakika

içinde)

primer

detoksifikasyon:

Hipotansiyon

durumunda,

sıvı

açığının

kapatılmasına ek olarak α

-adrenerjik agonistler (örn. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı

nadir araştırma laboratuvarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları,

dikkate alınmalıdır.

Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH’ındaki

değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz

ya da hemofiltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa Bölüm 4.3’e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri

ATC kodu: C09AA05

Etki mekanizması

Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini

(eşanlamları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma

ve dokuda anjiyotensin I’in aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin II’ye dönüşmesini ve

ayrıca aktif vazodilatatör bradikininin yıkımını katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II

oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de stimüle ettiğinden, ramiprilat,

aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış,

hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük

13/18

olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn. gıcık

öksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.

ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ADE inhibitörü

monoterapisine

ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif

hastalarda (çoğunlukla

düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu

saptanmıştır.

Farmakodinamik etkiler

Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel

olarak, renal plazma akışında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış

olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.

Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1–2 saat sonra

belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3–6 saat

sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta

sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif

etkinin korunduğu gösterilmiştir.

Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır.

Kalp yetmezliği

Diüretik ve opsiyonel kardiyak gikozitlerle geleneksel tedaviye ek olarak kullanılan ramiprilin

New York Kalp Derneği fonksiyonel sınırlandırmasına göre sınıf II-IV kalp yetmezliği olan

hastalarda

etkili

olduğu

gösterilmiştir.

İlaç

kalp

hemodinamiği

üzerinde

yararlı

etkilere

sahiptir (sol ve sağ ventriküler dolma basınçlarında azalma, toplam periferik vasküler dirençte

azalma, kardiyak verimde artış ve kardiyak indekste düzelme). Nöroendokrin aktivasyonu da

azaltmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kardiyovasküler koruma/Nefroproteksiyon

En az 9200 hastada standart tedaviye ramiprilin eklendiği plasebo kontrollü bir koruma

çalışması (HOPE çalışması) yürütülmüştür. Aterotrombotik kardiyovasküler hastalık (koroner

kalp

hastalığı,

inme

periferik

vasküler

hastalığı

öyküsü) ya

diabetes

mellitus

nedeniyle kardiyovasküler hastalık riski artmış ve en az bir ek risk faktörü (belgelenmiş

mikroalbuminüri,

hipertansiyon,

total

kolesterol

düzeyi

yüksekliği,

yüksek

yoğunluklu

lipoprotein kolesterol düzeyi düşüklüğü ya da sigara) olan hastalar çalışmaya alınmıştır.

Çalışma ramiprilin, tek başına ya da birleşik miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler nedenlerle

ölüm ve inme (primer birleşik olaylar) insidansını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

azalttığını göstermiştir.

14/18

HOPE çalışması: Temel bulgular

Ramipril

Plasebo

Rölatif risk

(%95 güvenlik

aralığı)

değeri

Tüm hastalar

n=4,645

N=4,652

Primer birleşik olay

14.0

17.8

0.78 (0.70-0.86)

<0.001

Miyokard enfarktüsü

9.9

12.3

0.80 (0.70-0.90)

<0.001

Kardiyovasküler nedenlerle

ölüm

6.1

8.1

0.74 (0.64-0.87)

<0.001

İnme

3.4

4.9

0.68 (0.56-0.84)

<0.001

Sekonder sonlanım noktaları

Herhangi bir nedenle ölüm

10.4

12.2

0.84 (0.75-0.95)

0.005

Revaskülarizasyon ihtiyacı

16.0

18.3

0.85 (0.77-0.94)

0.002

Stabil olmayan anjina

nedeniyle hastaneye yatış

12.1

12.3

0.98 (0.87-1.10)

NS

Kalp yetmezliği nedeniyle

hastaneye yatış

3.2

3.5

0.88 (0.70-1.10)

0.25

Diyabet ile ilişkili

komplikasyon

6.4

7.6

0.84 (0.72-0.98)

0.03

HOPE çalışmasının önceden belirlenmiş bir alt çalışması olan MICRO-HOPE çalışmasında,

55 yaş ve üzerinde (yaş üst sınırı yoktur) ve çoğunda tip 2 diyabet (ve diğer KV risk

faktörlerinden en az biri) olan normotansif ya da hipertansif 3577 hastada güncel tıbbi

tedaviye ek olarak kullanılan 10 mg ramiprilin etkisi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Primer analiz ramipril grubunda 117 (% 6.5) ve plasebo grubunda 149 (% 8.4) katılımcıda

açık nefropati geliştiğini göstermiştir (RRR % 24; %95 GA [3-40], p = 0.027.

REIN çalışması çok merkezli, randomize, çift kör paralel grup, plasebo kontrollü çalışma olup

kronik diyabete bağlı olmayan nefropati nedeniyle hafif (ortalama üriner protein atılımı > 1 ve

< 3 g/24 saat) ya da şiddetli proteinürisi (≥ 3 g/24 saat) olan 352 normotansif ya da hipertansif

hastada (18-70 yaş) ramipril tedavisinin glomerüler fonksiyon hızında (GFR) azalma oranına

etkisini araştırmıştır. Her iki alt popülasyon da prospektif olarak tabakalandırılmıştır.

En şiddetli proteinürisi olan hastaların (ramipril grubundaki yarar nedeniyle tabaka erken

bozulmuştur) temel analizi aylık ortalama GFR azalmasının Ramipril ile plaseboya göre daha

düşük olduğunu göstermiştir (-0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/dak/ay, p = 0.038). Gruplar

arası fark ayda 0.34 [0.03-0.65] ve yılda yaklaşık 4 ml/dak. olmuştur; ramipril grubundaki

hastaların

%23.1’i

birleşik

sekonder

sonlanım

noktasına

(başlangıç

serum

kreatinin

konsantrasyonunun iki katına çıkması ve/veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) gelişerek

diyaliz ya da renal transplantasyon ihtiyacı) ulaşırken bu oran plasebo grubunda %45.5

olmuştur (p = 0.02).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs

Nephropathy

Diabetes))

inhibitörünün

anjiyotensin

reseptör

blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

15/18

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

organ

hasarı

birlikte

seyreden

diabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik

nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon

riskinin

arttığı

gözlenmiştir.

Benzer

farmakodinamik

özellikleri

dikkate

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

nedenle ADE inhibitörleri

ve anjiyotensin

reseptör

blokerleri

diyabetik

nefropati

bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan

tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II

reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir

çalışma

olmuştur.

Advers

sonuç

riskinde

artış

olması

nedeniyle

çalışma

erken

sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme

vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi

advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo

grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Akut miyokard enfarktüsünden sonra sekonder koruma

AIRE çalışması belgelenmiş miyokard enfarktüsü ardından kalp yetmezliğinin geçici/kalıcı

klinik belirtileri olan en az 2000 hasta ile yürütülmüştür. Ramipril tedavisi akut miyokard

enfarktüsü ardından 3-10 günde başlanmıştır. Çalışma ortalama 15 aylık izlemde mortalite

oranının ramipril ile tedavi edilen hastalarda %16.9 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %

22.6 olduğunu göstermiştir. Mutlak mortalite azalması %5.7 ve rölatif risk azalması %27

(%95 GA[%11-40]) olarak hesaplanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hipertansiyonu olan (%73 primer hipertansiyon) 6-16 yaş arasında 244 pediyatrik hastayı

içeren randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hastalar vücut ağırlığı temelinde

yetişkinlerde 1.25mg, 5mg ve 20mg ile elde edilen plazma ramiprilat konsantrasyonuna göre

ya düşük/orta ya da yüksek doz ramipril kullanmıştır. 4 hafta sonunda ramipril sistolik kan

basıncında düşüş sonlanım noktası açısından etkisiz bulunurken en yüksek dozda diyastolik

kan basıncını düşürmüştür. Doğrulanmış hipertansiyonu olan çocuklarda orta ve yüksek

dozlarda ramipril hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını anlamlı düzeyde düşürmüştür.

Bu etki hipertansiyonu olan (%75 primer hipertansiyon) 6-16 yaş arasında 218 pediyatrik

hastayı

içeren

randomize,

çift

kör,

tedavi

bırakılması

haftalık

artırılması

çalışmasında gözlenmemiştir; test edilen üç doz düzeyinde [vücut ağırlığına göre düşük

(0.625 mg – 2.5 mg), orta (2.5 mg – 10 mg) ya da yüksek doz (5 mg – 20 mg)] diyastolik ve

sistolik kan basıncında orta dereceli fakat istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir rebound

(kan basıncının başlangıç düzeyinde dönmesi) gözlenmiştir. Ramipril çalışılan Pediyatrik

popülasyonda doğrusal doz yanıt ilişkisi göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

16/18

Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan

idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramiprilin emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir.

Ramipril’in

yemek

aynı

zamanda

alınmasının

emilimi

üzerine

etkili

olmadığı

belirlenmiştir.

Dağılım:

Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma

ramipril’in tek aktif metaboliti olan ramiprilatın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde

meydana gelen hidroliz). Ramiprilatın bu aktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronize

edilerek ramipril diketopiperazine (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize

edilerek ramiprilat diketopiperazine (asit) dönüştürülmektedir.

ilacın

aktivasyon/metabolizasyonu

sonucunda,

oral

olarak

uygulanan

ramipril’in

biyoyararlanımı yaklaşık olarak %20’dir.

Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oranı sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56’dır.

Biyotransformasyon:

2.5 ve 5 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilatın biyoyararlanımı,

aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından sonraki yararlanımına kıyasla yaklaşık %45’tir.

Ramiprilatın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç

dağılım ve atılım fazının yarılanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz

(yarılanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlarının çok

düşük ve yarılanma ömrünün yaklaşık olarak 4–5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.

terminal

faz,

ramiprilatın

ADE’

yakın

fakat

doyurulabilen

bağlanmasının

yavaş

çözülmesine bağlıdır.

Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramiprilin günde tek doz

halinde uygulanması ile ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonları yaklaşık 4 gün

sonra elde edilebilmektedir.

Ramipril

oral

uygulamadan

saat

sonra

plazma

konsantrasyonuna

erişmektedir.

Ramipril'in eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilatın doruk plazma

konsantrasyonlarına, ramiprilin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.

Dozaj ile ilişkili olan “etkin” yarılanma ömrü, çoğul doz durumlarında 13 ila 17 saattir.

Eliminasyon:

Metabolitler esas olarak renal yol ile atılır.

Ramiprilat plazma konsantrasyonu polifazik olarak azalır. Anjiyotensin dönüştürücü enzime

güçlü ve doyurulabilir biçimde bağlanması ve yavaş ayrılması nedeniyle ramiprilat çok düşük

plazma konsantrasyonlarında uzun süreli bir terminal eliminasyon fazı gösterir.

Günde tek doz çoklu ramipril kullanımında ramiprilat konsantrasyonunun etkili yarılanma

ömrü 5-10 mg doz aralığında 13-17 saat ve 1.25-2.5 mg doz aralığında daha uzundur. Bu fark

enzimin ramiprilata bağlanmasındaki doygunluk kapasitesi ile ilişkilidir.

Tek doz ramipril sonrasında anne sütünde ramipril ve metaboliti saptanamayan düzeylerdedir.

Fakat çoklu dozdaki etki bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

17/18

65–76

yaşları

arasındaki

sağlıklı

deneklerde,

ramipril

ramiprilatın

kinetiği

genç

deneklerdekine benzerdir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilatın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır

böbrek

ramiprilat

klerensi

orantısal

olarak

kreatinin

klerensi

ilişkilidir.

Bunun

sonucunda ramiprilatın plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna

sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

Karaciğer yetersizliği olan hastalar:

Yüksek doz (10mg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramiprilin

ramiprilata aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri

yükselmekte ve ramiprilatın atılımı yavaşlamaktadır.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar:

Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan

hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından

sonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkili birikimlere rastlanmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Kemirgenlerde ve köpeklerde oral ramipril uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.

Kronik toksisite

Kronik

uygulamaları

kapsayan

çalışmalar

sıçanlar,

köpekler

maymunlar

üzerinde

yürütülmüştür. Üç türde de plazma elektrolitlerinde kayma ve kan tablosu değişiklikleri

saptanmıştır. Köpek ve maymunlarda 250 mg/kg/gün dozlarda ramiprilin farmakodinamik

aktivitesinin bir görünümü olarak jukstaglomerülar aparatta belirgin büyüme gözlenmiştir.

Sıçan,

köpek

maymunlarda

sırasıyla

mg/kg/gün

dozlar

zararlı

etki

gözlenmeksizin tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksisitesi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik

ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki

günlük dozlarda uygulanan ramipril, yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarına (renal pelviste

dilatasyon) yol açmıştır.

Mutajenite

Çeşitli

test

sistemleri

kullanılarak

yapılan

yoğun

mutajenite

araştırmalarda

ramiprilin

mutajenik ya da genotoksik özellik açısından herhangi bir belirti göstermemiştir.

Tek doz ramipril uygulanan çok genç sıçanlarda geri dönüşsüz böbrek hasarı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metilselüloz

Prejelatine mısır nişastası

18/18

Mikrokristalize selüloz

Sodyum oktadesilhidrojen fumarat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DELİX çentikli tabletler PVC/Alu blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

Her kutuda her biri 14 çentikli tablet içeren 2 blister kart bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri

Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No: 193. Levent 34394

Şişli-İstanbul

Tel: 212 339 10 00

Faks: 212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

196/87

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.06.2001

Ruhsat yenileme tarihi:01.06.2011

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

4-12-2018

FDA Approves Pexion for Treating Noise Aversion in Dogs

FDA Approves Pexion for Treating Noise Aversion in Dogs

The U.S. Food and Drug Administration announced today that its Center for Veterinary Medicine has approved Pexion (imepitoin tablets) to treat noise aversion in dogs. Dogs with noise aversion are sensitive to loud noises such as fireworks, street/traffic noises, and gun shots.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

30-11-2018

The European Union summary report on surveillance for the presence of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) in 2017

The European Union summary report on surveillance for the presence of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) in 2017

Published on: Thu, 29 Nov 2018 This report presents the results of surveillance on transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) in bovine animals, sheep, goats, cervids and other animal species, as well as genotyping in sheep, carried out in 2017 in the European Union (EU) according to Regulation (EC) 999/2001, and in Iceland, Norway and Switzerland. In total, 1,312,714 cattle were tested by the 28 EU Member States (MSs) which is a decrease of 3% compared with 2016; 18,526 were tested by the three n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-11-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals has initiated a voluntary recall in the United States, to the patient level, of all lots of Amlodipine / Valsartan combination tablets and Amlodipine / Valsartan / Hydrochlorothiazide combination tablets (see table below) due to an impurity detected above specification limits in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Mylan India. The impurity found in Mylan’s valsartan API is known as N-nitroso-diethylamine (NDEA), which has been classified as a probable human carc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-11-2018

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is conducting a voluntary nationwide recall to the consumer level of select lots of Valsartan-containing products, including six lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, and 10mg/320mg strengths), seven lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg, and 320 mg strengths), and two lots of Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP 320mg/25mg strength. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-10-2018

Outcome of a public consultation on the draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Outcome of a public consultation on the draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 The European Food Safety Authority (EFSA) carried out a public consultation to receive input from the scientific community and all interested parties on a draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance, prepared by the EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA), supported by the Working Group on Claims. The draft guidance was endorsed by the Panel for public consultation ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-10-2018

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP  75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP 75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

ScieGen Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling listed lots, within expiry, of Irbesartan Tablets, USP 75 mg, 150 mg, and 300 mg dosage forms to the consumer level. These products are being recalled due to the presence of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Irbesartan, USP manufactured by Aurobindo Pharma Limited. This impurity, which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, has been classified as a...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

11-9-2018

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Botanicals and preparations derived from these are among the substances frequently added to foods and food supplements, yet the safety of many botanicals has not been systematically assessed. In the context of the EU‐FORA fellowship programme, the fellow performed an assessment on the safety of the botanical Gymnema sylvestre, in accordance with EFSA's guidance on the assessment of safety of botanicals. Although preparations of G. sylvestre are marketed as f...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk assessment of white willow (Salix alba) in food

Risk assessment of white willow (Salix alba) in food

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 This Technical Report contains a description of the activities within the work programme of the EU‐FORA Fellowship on the risk assessment of white willow in food. The bark of different varieties of willow has had a long history of medical use as a means to reduce fever and as a painkiller. Willow bark is also used in weight loss and sports performance food supplements. The labelling of these products usually does not mention any restrictions to the length of...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Novel foods could represent a sustainable alternative to traditional farming and conventional foodstuffs. Starting in 2018, Regulation (EU) 2283/2015 entered into force, laying down provisions for the approval of novel foods in Europe, including insects. This Approved Regulation establishes the requirements that enable Food Business Operators to bring new foods into the EU market, while ensuring high levels of food safety for European consumers. The present ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance sintofen. To assess the occurrence of sintofen residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, as well as the European authorisations reported by Member ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Protocol for the scientific opinion on the Tolerable Upper Intake Level of dietary sugars

Protocol for the scientific opinion on the Tolerable Upper Intake Level of dietary sugars

Published on: Fri, 10 Aug 2018 00:00:00 +0200 In June 2016, EFSA received a mandate from the national food competent authorities of five European countries (Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden) to provide a dietary reference value (DRV) for sugars, with particular attention to added sugars. A draft protocol was developed with the aim of defining as much as possible beforehand the strategy that will be applied for collecting data, appraising the relevant evidence, and analysing and integrating t...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Update of the tolerable upper intake level for vitamin D for infants

Update of the tolerable upper intake level for vitamin D for infants

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) carried out a public consultation to receive input from the scientific community and all interested parties on the draft Scientific Opinion on the update of the tolerable upper intake level for vitamin D for infants. This draft Scientific Opinion was prepared by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA Panel) and endorsed by the Panel for public consultation by written procedure on 9 April 20...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-8-2018

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling ALL LOTS within expiry of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industr...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-8-2018

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling 14 lots of Valsartan/Amlodipine/HCTZ tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, and has been classified as a probabl...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-8-2018

Sweet Earth Foods Issues Allergy Alert for Undeclared Egg and Milk in Aloha BBQ Quesadillas Due to Mismatched Packaging

Sweet Earth Foods Issues Allergy Alert for Undeclared Egg and Milk in Aloha BBQ Quesadillas Due to Mismatched Packaging

Sweet Earth Foods is initiating a voluntary recall of a limited amount of 8-ounce packages of Sweet Earth Aloha BBQ Quesadilla due to mismatched packaging, resulting in undeclared egg and milk allergens. People who are allergic to eggs or milk could have a serious or life- threatening reaction if they consume this item. A UPC code of 016741000551 appears on the back of the package. The “best by” date of 6/28/19 and lot number of 8149 appears on the side of the package.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration