COVERSYL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • COVERSYL PLUS 10 MG/2,5 MG 30 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • COVERSYL PLUS 10 MG/2,5 MG 30 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • antabuse ve idrar söktürücü

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699552090489
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/22

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COVERSYL PLUS 10 mg/2.5 mg film kaplı tablet.

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Perindopril arjinin tuzu

10 mg (6.79 mg perindoprile eşdeğer)

İndapamid

2.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

142.66 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, yuvarlak film kaplı tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

COVERSYL PLUS, halen aynı dozlarda ayrı ayrı perindopril ve indapamid kullanan, kan basıncı

regülasyonu sağlanan hastalarda esansiyel hipertansiyonun ikame tedavisinde endikedir. (Bkz

Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 5.1)

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere

günde tek doz COVERSYL PLUS film kaplı tablettir. (Bkz Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 5.1)

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi ve orta seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi

< 60 ml/dak) tedavi kontrendikedir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir. (Bkz. bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

İleri derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

Orta seviyede karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez. (Bkz. bölüm

4.3, 4.4 ve 5.2)

2/22

Pediyatrik

popülasyon:

Perindoprilin

çocuklar

ergenler

üzerinde

başına

veya

kombinasyon şeklinde etkinliliği ve güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Bu nedenle COVERSYL

PLUS çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda plazma kreatinin seviyesi

yaş, kilo ve cinsiyete göre

belirlenmelidir. Tedaviye kan basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra

başlanır (Bkz. bölüm 4.4).

4.3.

Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

Perindopril’e veya herhangi diğer bir ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)

hikayesi

Kalıtsal veya idiopatik anjiyonörotik ödem

Gebelik(Bkz. bölüm 4.4. ve 4.6)

COVERSYL PLUS’ın aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus veya

böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73m

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz bölüm 4.5

ve 5.1).

İndapamid ile ilişkili:

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

İndapamid veya diğer sülfonamidlere aşırı duyarlılık

Karaciğer ensefalopatisi

İleri derece karaciğer yetmezliği

Hipokalemi

Genel bir kural olarak, bu ilacın torsades de pointes’e neden olan non-antiaritmik ilaçlarla

kombine olarak kullanımı önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5)

Emzirme (Bkz. bölüm 4.6)

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

Yardımcı maddelerine karşı aşırı duyarlılık

Ciddi ve orta seviyede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 60 ml/ dak)

Yeterli terapötik veri bulunmadığı için, COVERSYL PLUS’ın aşağıdaki durumlarda kullanımı

önerilmemektedir:

diyaliz hastalarında

tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

3/22

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar

Perindopril ve indapamidde ortak:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir. (Bkz.

bölüm 4.5).

Perindopril ile ilişkili:

Nötropeni/Agranülositoz Riski:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları

rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan

hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi

gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü

hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli

kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun

antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde

periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara herhangi bir

enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır.

Hipersensitivite/Anjiyonörotik Ödem (Quincke Ödemi):

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren

yüzde,

ekstremitelerde,

dudaklarda,

dilde,

glottiste

ve/veya

larinkste

anjiyonörotik

ödem

görülebildiği bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir.

Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek

yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik

ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks

etkilenmişse

havayollarında

tıkanmaya

neden

olabilir.

durumda

derhal

1/1000’lik

subkutanöz

adrenalin

enjeksiyonu

(0.3

yapılmalı

diğer

uygun

tedaviler

başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem

vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE

inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda

karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda

öncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktur ve C-1 esteraz seviyeleri normaldir. Anjiyoödem

teşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADE

4/22

inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE

inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktik Reaksiyonlar:

Hymenoptema

(arı,

eşekarısı)

venom

desensitizasyon

tedavisi

uygulanan

hastalarda

inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar

gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli

olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak

ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE

inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir.

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi gereken hastalarda en

azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana

gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69

) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan

hastalarda anafilaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir

membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum tuzları:

Perindopril ile potasyum tutucu diüretikler ve potasyum tuzlarının kombinasyonu genellikle

tavsiye edilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5)

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Renin- anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına

yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte

kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve

böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik

nefropatisi

bulunan

hastalarda

ADE-inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanması önerilmez. ADE inhibitörü ile sürekli

tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin

güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif ile tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi

5/22

konduğunda

inhibitörü

tedavisi

hemen

kesilmeli

uygunsa

alternatif

tedaviye

başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

İndapamid ile ilişkili:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler karaciğer

ensefalopatisine yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazide bağlı diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir

(bkz.

bölüm

4.8).

Tedavi

sırasında

fotosensitivite

reaksiyonu

görüldüğü

takdirde

tedavi

kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgelerin güneş veya

yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Özel kullanım önlemleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

Böbrek Yetmezliği:

Ciddi ve orta seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) tedavi

kontrendikedir.

Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonel

böbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra tedaviye

tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin sadece biri ile başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi

boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolü yönündedir.

Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu ile böbrek

yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İlaç,

taraflı

böbrek

arter

stenozu

veya

taraflı

çalışan

böbrek

vakalarında

tavsiye

edilmemektedir.

Hipotansiyon ve Su-Elektrolit Kaybı:

Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon

riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ile meydana gelen su ve

elektrolit kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma

elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici

düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış bir

dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

6/22

Potasyum Düzeyleri:

Perindopril

indapamid

kombinasyonu,

özellikle

diyabet

veya

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansif

ilaçlarla olduğu gibi plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Yardımcı maddeler:

COVERSYL PLUS 142,66 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz

intolerans,

Lapp

laktaz

yetmezliği

veya

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemleri

olan

hastalarda kullanılmamalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği

sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür.

Bu semptomun varlığında

iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu

kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlik çağındaki geçnçler üzerinde perindoprilin tek başına veya kombinasyon

şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

Arteriyel Hipotansiyon ve/veya Böbrek Yetmezliği Riski (Kalp Yetmezliği, Su-Elektrolit Kaybı,

vs. Olan Hastalarda):

Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği

veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-elektrolit kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim

veya

uzamış

diüretik

tedavisi)

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminde

belirgin

uyarılma

gözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulama

sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya bazen

akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinin düzeylerinde artışa yol

açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması için gereken süre oldukça

değişkendir.

Bu nedenle, bu tür vakalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye

başlanmadan

önce

böbrek

fonksiyonları

potasyum

düzeyleri

incelenmelidir.

Başlangıç dozu, özellikle su-elektrolit kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek

ani düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

7/22

Bilinen Aterosklerozu Olan Hastalar:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral

dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozla

başlanmalıdır.

Renovasküler Hipertansiyon:

Renovasküler

hipertansiyonun

tedavisi

revaskülarizasyondur.

Bununla

beraber,

inhibitörleri

cerrahi

için

bekleyen

veya

cerrahi

girişimin

mümkün

olmadığı

renovasküler

hipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalarda COVERSYL PLUS kullanımı uygun

değildir çünkü tedavi hastanede COVERSYL PLUS’dan daha düşük bir dozla başlatılmalı ve

böbrek fonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Risk Altındaki Diğer Gruplar:

İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda veya insüline bağımlı diyabeti olan

hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim) COVERSYL PLUS kullanımı

uygun değildir çünkü tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır.

Koroner

yetmezliği

olan

hipertansif

hastalarda

beta

blokör

tedavisi

kesilmemelidir:

inhibitörü beta bloköre eklenmelidir.

Diyabetik hastalar:

Daha önce oral antibiyotikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri

ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir.

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda

düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah insanlarda, siyah olmayanlara

oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat / anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise

anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADE

inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Aortik veya mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol karıncığın dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında

dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza

dönüşen ve (bazen) ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizması

anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirgin artış

8/22

görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmeleri

gerekmektedir (Bkz. bölüm 4.8)

Hiperkalemi:

Perindoprilin

dahil

olduğu

inhibitörleri

tedavi

gören

bazı

hastalarda

serum

potasyumda artış gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: böbrek

yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle

dehidrasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler,

potasyum süplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı; veya

serum potasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örneğin heparin) kullanan hastalar. Özellikle

böbrek fonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları

veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde

önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. Yukarıda

belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli

olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. bölüm 4.5).

İndapamid ile ilişkili:

Su ve Elektrolit Dengesi:

Sodyum Düzeyleri:

Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir.

Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve bu durum ciddi sonuçlar

doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla

ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlılar ve sirozlu hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz.

bölüm 4.8 ve 4.9).

Potasyum Düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte

hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (< 3.4 mmol/L) ortaya çıkma

riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetmezliği olan hastalar,

ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek

riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalp glikozidlerinin

kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır.

Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk

altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle

fatal bir durum olabilen “torsades de pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin

ilk ölçümü tedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.

Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir.

9/22

Kalsiyum Düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum

düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksek kalsiyum düzeyleri

ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda, paratiroid

işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

Kan Şekeri:

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal

önem taşır.

Ürik Asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Böbrek Fonksiyonları ve Diüretik Fonksiyonlar:

Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca

hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık 25 mg/L, yani

< 220

mol/L). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göre

Cockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:

= (140 - yaş) x ağırlık / 0.814 x kan kreatinini

yaş, yıl olarak

ağırlık, kg olarak

kan kreatinini, mikromol / l olarak ifade edilmektedir.

Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.

Tedavinin

başlangıcında,

diüretik

kullanımı

sonucu

oluşan

elektrolit

kaybından

kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin

düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu

normal olan hastalarda

yan etkiye

yolaçmaz. Bununla beraber, önceden var olan böbrek

yetmezliğini kötüleştirebilir.

Atletler:

Atletler, bu ilacın testlerde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde içerdiği konusunda bilgili

ve dikkatli olmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Lityum: ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda

ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerin ADE inhibitörleri ile

birlikte kullanımı da ilerde lityum seviyelerinin ve lityum toksisitesi riskinin artmasına yol

açabilir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye

10/22

edilmez ancak kombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz

ayarlanması gereklidir (Bkz. bölüm 4.4).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen: Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansif

dozun ayarlanması gereklidir.

Steroid yapıda olmayan ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil): ADE inhibitörleri

steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2

inhibitörleri ve selektif olmayan NSAID’ler) ile eşzamanlı kullanıldığında antihipertansif etki

azalabilir.

inhibitörleri

NSAID’lerin

birlikte

kullanımı

özellikle

önceden

renal

fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme

riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok

dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastaların

yeterli

sıvı

alımı

sağlanmalı,

tedavi

başlangıcında

sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

İmipramin

gibi

antidepresanlar

(trisiklik),

nöroleptikler:

antihipertansif

etki

ortostatik

hipotansiyon riski (aditif etki) artar.

Kortikosteroidler, tetrakosaktidler: antihipertansif etki azalır (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz

tutulması)

Diğer antihipertansif maddeler: perindopril/indapamid kombinasyonu ile diğer bir antihipertansif

maddenin kullanılması kan basıncının biraz daha düşmesine yol açabilir.

Perindopril ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek

fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu

göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren, tek başına veya kombinasyon halinde,

vs),

potasyum

(tuzları):

inhibitörleri

diüretiklere

bağlı

potasyum

kaybını

azaltır.

Spironolakton, triamteren gibi potasyum tutucu diüretikler veya amilorid, potasyum süplemanları

veya tuz yerine kullanılan potasyum içeren maddeler serum potasyumda önemli artışlara yol

açabilmektedir

(öldürücü

olabilir).

Belgelenmiş

hipokalemi

nedeniyle

birlikte

kullanım

gerekliyse

özellikle

dikkat

edilmeli,

serum

potasyum

düzeyleri

sık

sık

izlenmeli

elektrokardiyogram (EKG) çekilmelidir.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Antidiyabetik ajanlar (insülin, hipoglisemik sülfonilüreler): Kaptopril ve enalapril ile rapor

edilmiştir. ADE inhibitörlerinin kullanımı, insülin veya hipoglisemik sülfonilüreleri kullanan

11/22

hastalarda hipoglisemi etkilerini artırabilir. Hipoglisemik nöbetlerin ortaya çıkması çok nadirdir

(glukoz toleransının artması sonucu insülin gereksiniminin azalması).

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Allopurinol,

sitostatik

veya

immünosüpresan

ajanlar,

sistemik

kortikosteroidler

veya

prokainamid: ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.

Anestezikler:

inhibitörleri

bazı

anestezik

ilaçların

hipotansif

etkilerini

güçlendirebilmektedir.

Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler): Yüksek doz diüretikler ile ön tedavi terapiye perindopril

ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.

Altın: Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitörü

tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı,

kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

“Torsades de pointes”’e neden olan ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle indapamid, IA sınıfı anti

aritmik

maddeler

(kinidin,

hidrokinidin,

dizopiramid),

sınıf

anti

aritmik

maddeler

(amiyodaron,

dofetilid,

ibutilid,

bretilyum,

sotalol);

bazı

nöroleptikler

(klorpromazin,

siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidler (amisülprid, sülpirid,

sültoprid,

tiaprid),

butirofenonlar

(droperidol,

haloperidol),

diğer

nöroleptikler

(pimozid);

bepridil, cizaprid, difemanil, IV eritromisin, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin,

sparfloksasin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi torsades de

pointes’e neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük potasyum

seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

Potasyum

düşürücü

ilaçlar:

amfoterisin

yolla

verilen),

glukokortikoidler

mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler: Düşük potasyum

düzeyleri

riski

artar

(aditif

etki).

Potasyum

düzeyleri

yakından

izlenmeli

gerekiyorsa

düzeltilmeli; özellikle kalp glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı

olmayan laksatifler kullanılmalıdır.

Kalp

glikozidleri:

Düşük

potasyum

düzeyleri

kalp

glikozidlerinin

toksik

etkilerini

artırır.

Potasyum

düzeyleri

yakından

izlenmeli

gerekiyorsa

tedavi

tekrar

gözden

geçirilmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Metformin: Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de kıvrım diüretikleri ile ilişkili

fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeyleri erkeklerde 15

mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L), düzeyini geçerse metformin

kullanılmamalıdır.

İyot bazlı kontrast maddeler: Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek

dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur.

İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.

12/22

Kalsiyum (tuzları): İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde

artış riski.

Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve elektrolit

kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri nedeniyle gebeliğin ilk

trimesterinde COVERSYL PLUS önerilmemektedir. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde

COVERSYL PLUS kontrendikedir.

Perindopril ile ilişkili:

Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörü kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Gebeliğin

ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörleri kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin birinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine

ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı

edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan

hastalar gebelikte kullanıma ilişkin güvenlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye

başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa

alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek

fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal

toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz. Bölüm 5.3)

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek

fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir

(Bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

13/22

İndapamid ile ilişkili:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa maternal plazma hacmi ve

uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede

gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yenidoğanlarda

nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Laktasyon dönemi

COVERSYL PLUS emzirme döneminde kontrendikedir. Emzirmenin ya da COVERSYL PLUS

tedavisinin

durdurulup

durdurulmayacağına

ilişkin

karar

verilirken

COVERSYL

PLUS

tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Emzirme döneminde perindopril kullanımıyla ilgili mevcut veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla

emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken

doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih

edilmelidir.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid anne sütü ile atılmaktadır. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan

hatta yok eden tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir. Sülfomid türevli ilaçlara karşı aşırı

hassasiyet, hipokalemi ve nükleer sarılık görülebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril

arjininin

fertilite

üzerindeki

etkisi

araştırılmamıştır.

Sıçanlar

üzerinde

yapılan

çalışmalarda oral yoldan günde 10 mg/kg perindopril tert-bütilamin veya 25 mg/kg indapamid

kullanımında erkekte veya kadın fertilitesi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril, İndapamid ve COVERSYL PLUS ile ilişkili:

Ne her iki etkin maddenin, ne de COVERSYL PLUS’ın uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak

bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçla birlikte

kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bunun sonucu

olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan

potasyum

kaybını

azaltma

eğilimindedir.

COVERSYL

PLUS

tedavi

edilen

hastaların

%6’sında hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi < 3.4 mmol/l).

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

14/22

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni/nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi.

Anemi (Bkz. bölüm 4.4), bazı özel durumlarda (böbrek nakli alan hastalarda, hemodiyaliz

hastalarında) ADE inhibitörü kullanan hastalarda görülmüştür.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkalsemi.

Bilinmiyor: Hipokalemiye neden olan potasyum kaybı; özellikle bazı yüksek risk gruplarında

(bkz. Bölüm 4.4), artmış potasyum düzeyleri (genellikle geçicidir), dehidratasyon ve ortostatik

hipotansiyona yol açabilen hipovolemi ve azalmış sodyum düzeyleri.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Ruh halinde dalgalanmalar ya da uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik hissi, vertigo.

Çok seyrek: Zihin karışıklığı.

Bilinmiyor: Senkop.

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar:

Çok seyrek: Yüksek risk taşıyan hastalarda, muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu, bradikardi,

ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, angina pektoris ve miyokard enfarktüsü dahil aritmi

(Bkz. bölüm 4.4).

Bilinmiyor: Torsade de pointes (potansiyel olarak fatal) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik olan veya olmayan hipotansiyon (Bkz. bölüm 4.4.).

15/22

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: ADE inhibitörü kullanımında kuru öksürük bildirilmiştir. Sürekli devam etmesi ve tedavi

sona erdiğinde kesilmesiyle kendini belli etmektedir. Bu semptom görüldüğünde iyatrojenik

etiyoloji düşünülmektedir. Dispne.

Yaygın olmayan: Bronkospazm.

Çok seyrek: Eozinofilik pnömoni, rinit.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, ağız kuruluğu, bulantı, kusma, karın bölgesinde ağrı, tat almada bozukluk,

diyare, dispepsi.

Çok seyrek: Pankreatit.

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. Bölüm 4.4).

Bilinmeyen: Karaciğer yetmezliği vakalarında, hepatik ensefalopatinin başlama olasılığı vardır

(Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın: Kurdeşen, kaşıntı, makülopapüler döküntü.

Yaygın olmayan: Yüz, ekstremiteler, dudaklar, muköz membranlar, dil, glottis ve/veya larinkste

anjiyonörotik ödem, ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4), daha önce alerjik ve astımla bağlantılı reaksiyonlar

görülmüş

hastalarda

genellikle

dermatolojik,

aşırı

duyarlılık

reaksiyonları,

purpura,

akut

dissemine lupus eritematozusun olası ağırlaşması.

Çok seyrek: Multiform eritem, toksik epidermik nekroliz, Steven Johnson sendromu.

Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kas ve iskelet sistemi, bağ dokusu, kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları.

Renal ve üriner hastalıklar

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik.

Çok seyrek: Akut böbrek yetmezliği.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İktidarsızlık.

16/22

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni.

Yaygın olmayan: Terleme.

Araştırmalar

Bilinmiyor:

Elektrokardiyogram uzamış QT aralığı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5),

Tedavi süresince ürik asit düzeylerinde ve kan şekeri düzeylerinde artış,

Artmış karaciğer enzim düzeyleri,

Tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olan, üre ve plazma kreatinin düzeylerinde hafif

artış. Bu artış renal arter stenozu bulunan hastalarda, diüretiklerle tedavi edilen arteryel

hipertansiyon durumunda ve böbrek yetmezliği durumlarında daha sık görülür.

Süpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonların

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı,

kusma, hipotansiyon, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfüzyon, anüriye kadar ilerleyebilen

oligüri (hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve elektrolit dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri,

düşük potasyum düzeyleri) oluşabilir.

Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla

atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolit dengesi

sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması

uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişletici tedaviler

uygulanabilir.

Perindopril’in aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Perindopril ve Diüretikler

ATC kodu: C09BA04

17/22

Etki mekanizmaları:

COVERSYL PLUS, bir ADE inhibitörü olan, perindopril arjinin tuzu ile bir klorosülfamid

diüretik olan indapamid kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı

özelliklerinin yanı sıra iki ürün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile

oluşmaktadır.

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörüdür.Bu enzim, anjiyotensin I’in,

vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II’ye dönüşmesini sağlar; ek olarak, anjiyotensin II

adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin

inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

aldosteron salgısında azalma olur,

aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış

ortaya çıkar,

özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte

azalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardi görülmez.

Perindopril’in antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar

üzerinde de ortaya çıkar.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir.

Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

muhtemelen

prostaglandin

metabolizması

üzerindeki

değişikliklerle,

venler

üzerinde

vazodilatatör etki: ön-yükte azalma,

total periferik dirençte azalma: ard-yükte azalma.

Kalp

yetmezliği

olan

hastalar

üzerinde

yürütülen

çalışmalar

aşağıdakilerin

gerçekleştiğini

göstermiştir:

sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

total periferik vasküler dirençte bir azalma,

kardiyak “output”ta bir artış ve kardiyak indekste düzelme,

kastaki bölgesel kan akımında bir artış.

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid farmakolojik olarak tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir

sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorpsiyonunu

inhibe eder. Doza bağımlı bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da

potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etki

gösterir.

18/22

Antihipertansif etkinin özellikleri:

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

COVERSYL PLUS, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda

diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir.

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile

perindopril/indapamid kombinasyonunun LVH versus enalapril monoterapi üzerindeki etkisi

değerlendirilmiştir.

PICXEL çalışmasında LVH’lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde > 120 g/m

kadınlarda > 100 g/m

olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde

bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2.5 mg perindopril arjinine karşılık)/0.625 mg indapamid

veya 10 mg enalapril ile randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı

günde 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine karşılık)/indapamid 2.5 mg

veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerden yalnız %34’ü 2 mg perindopril tert-

bütilamin (2.5 mg perindopril arjinine karşılık)/0.625 mg indapamid ile tedaviye devam etmiştir

(%20 enalapril 10 mg).

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindpril/indapamid grubunda (-

10.1 g/m

) enalapril grubuna (-1.1 g/m

) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğinde

gruplar arası fark -8.3’tür (%95 CI (-11.5, -5.0), p<0.0001).

Peindopril 8 mg (10 mg perindopril arjinine karşılık)/indapamid 2.5 mg dozunun LVMI’ye daha

iyi etkisi olmuştur.

basıncına

göre

randomize

popülasyonda

tahmini

ortalama

gruplar

arası

fark,

perindopril/indapamid grubu lehine, sistolik kan basıncı için -5.8 mmHg (%95 CI (-7.9, -3.7),

p<0.0001) ve diyastolik kan basıncı için -2.3 mmHg (%95 CI (-3.6,-0.9), p=0.0004).

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar

pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4. ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat

boyunca devam eder.

24. saatte de ADE üzerinde yüksek düzeyde, yaklaşık %80 rezidüel baskılama mevcuttur.

Yanıt veren olgularda, kan basıncında bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya

çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri

düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi

riskini azaltır.

19/22

İndapamid ile ilişkili:

Monoterapi olarak uygulanan İndapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki,

diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma

ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir

platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlar

artırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, İndapamid’in hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, , HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol) hiçbir etkisi

yoktur,

diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Renin anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine

kullanımı incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, ise, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve

diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kadiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapi

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında,

bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan

hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan

tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II

reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma

olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren

grubunda, plasebo grubuna kıyasla kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal

olarak daha sık görülmüş ve ilgili

advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,

hipotansiyon

renal

disfonksiyon)

aliskiren

grubunda

plasebo

grubuna

göre

daha

sık

bildirilmiştir.

20/22

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

Perindopril

İndapamid’in

birlikte

uygulanması,

ayrı

ayrı

uygulanmaları

durumundaki

farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Perindopril oral yoldan hızla emilir. Doruk konsantrasyonuna 1 saat içinde erişilir. Perindoprilin

plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Serbest perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg’dur. Perindoprilatın plazma proteinlerine,

özellikle ADElere bağlanma oranı %20’dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27’si kan akımına aktif metabolit

perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5

metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril

arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4

gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer

bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

yaşlılarda

perindoprilatın

eliminasyonu

azalmaktadır. Böbrek yetmezliği halinde zayıflığın derecesine göre (kreatinin klerensı) doz

ayarlaması gereklidir..

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya

azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması

gerekli değildir. (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 79’dur.

Biyotransformasyon:

İlaç karaciğerde büyük oranda metabolize olur, sadece %5 ile %7 oranında doz değişmemiş ilaç

olarak idrara geçer.

21/22

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar

birikime yol açmaz. Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu

ile (%22) gerçekleşmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

COVERSYL

PLUS’ın

toksisitesi,

bileşenlerinden

miktarda

yüksektir.

Sıçanda

böbrek

manifestasyonlarının

artmadığı

görülmektedir.

Bununla

beraber

kombinasyon

köpeklerde

gastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksik

etkilerin (perindopril ile karşılaştırıldığında) artmış olduğu görülmüştür. Yine de kullanılan

terapötik dozlarla karşılaştırıldığında yan etkiler çok belirgin bir güvenilirlik aralığına karşılık

gelen dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Perindopril ile ilişkili:

Kronik

oral

toksisite

çalışmalarında

(sıçan

maymunlar),

hedef

organ

olan

böbrekte

düzeltilebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro

veya

in vivo

çalışmalarda mutajenite görülmemiştir.

Reprodüksiyon toksikolojisi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymun) embriyotoksisite

veya teratojenisite belirtisine rastlanmamıştır. Yine de, ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal

ölümle

sonuçlanan

geç

fetal

gelişim

etkilerini

indüklediği

kanıtlanmıştır.

Kemirgen

tavşanlarda

konjenital

etkiler;

renal

lezyonlar,

perinatal

postnatal

mortalitede

artış

görülmüştür.

Sıçan ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenisite görülmemiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Oral yoldan değişik hayvan türlerine uygulanan yüksek dozlar (terapötik dozun 40 ile 8000 katı)

indapamidin diüretik özelliklerinin şiddetlendiğini göstermiştir. İntravenöz veya intraperitonel

yoldan

uygulanan

indapamid

yapılan

akut

toksisite

çalışmalarında

başlıca

zehirlenme

semptomları

indapamidin

farmakolojik

etkisine

bağlıdır,

yani

bradipne

periferal

vazodilatasyondur.

İndapamidin mutajenik ve karsinojenik özellikleri bulunmamaktadır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat (E470B)

Maltodekstrin

Silis, kolloidal anhidrik (E551)

Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Gliserol (E422)

22/22

Hipromelloz (E464)

Makrogol 6000

Titanyum dioksit (E171)

6.2.

Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3.

Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Nemden korumak için kutuyu sıkıca kapalı tutunuz.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Düşük yoğunlukta polietilen akış azaltıcısı bulunan ve desikant jel içeren düşük yoğunlukta

polietilen kapaklı polipropilen tüpte 30 film kaplı tablet.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi

Ürünlerin

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelikleri”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

LES LABORATOIRES SERVIER – FRANSA lisansı ile,

Servier İlaç ve Araştırma A.Ş.

Beybi Giz Kule, Meydan Sok. No. 1 Kat: 22-23-24

34398 Maslak, İstanbul

: 0212 329 14 00

Faks

: 0212 290 20 30

8.

RUHSAT NUMARASI

2017/652

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.09.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ