COVERAM

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • COVERAM 5 MG + 5 MG 30 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • COVERAM 5 MG + 5 MG 30 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • antabuse ve kullanılmaları

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699552010616
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COVERAM 5 mg / 5 mg tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Perindopril arjinin:

5 mg (3.395 mg perindoprile karşılık gelen)

Amlodipin:

5 mg (6.935 mg amlodipin besilata karşılık gelen)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı):65.233 mg (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Beyaz, çubuk şeklinde, bir yüzüne “5/5” kazılı diğer yüzü

baskılı tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Daha önce aynı dozlarda perindopril ve amlodipin ile aynı zamanda tedavi edilen

hastalarda

esansiyel

hipertansiyon

ve/veya

stabil

koroner

arter

hastalığının

ikame

tedavisinde endikedir. (bakınız bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz tablettir. Sabit doz

kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir. Pozoloji değişikliği gerektiği

takdirde doz değiştirilebilir veya serbest kombinasyon ile bireysel titrasyon uygulanabilir.

(bakınız bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Perindoprilatın eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmaktadır. Bu nedenle

normal medikal izlemde kreatinin ve potasyum seviyeleri düzenli takip edilmelidir.

COVERAM’ı,

kreatinin

klerensi

ml/dak’dan

yüksek

veya

eşit

olan

hastalar

kullanabilir. (Clcr≥60 ml/dak). Kreatinin klerensi 60 ml/dak’dan düşük (Clcr<60 ml/dak)

olan hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda tek bileşenli bireysel doz titrasyonu

önerilir.

Amlodipin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler ile böbrek yetmezliği derecesi

arasında ilişki yoktur. Amlodipin diyaliz edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerileri belirlenmemiştir;

bu nedenle, doz seçimi dikkatli şekilde yapılmalıdır ve doz aralığının en alt düzeyinde

başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda optimum

başlangıç dozunu ve idame dozu belirlemek için hastalara amlodipin ve perindoprilin

serbest kombinasyonu ile bireysel titrasyon uygulanmalıdır. Amlodipinin farmakokinetik

özellikleri,

şiddetli

karaciğer

yetmezliğinde

incelenmemiştir.

Şiddetli

karaciğer

yetmezliği olan hastalarda amlodipin en düşük dozda başlatılmalı ve yavaş şekilde titre

edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Perindopril ve amlodipinin çocuklar ve ergenler üzerinde kombinasyon halinde etkililiği

tolere

edilebilirliği

henüz

belirlenmediğinden,

çocuklar

ergenler

tarafından

kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır. Bu nedenle normal medikal

izlemde kreatinin ve potasyum seviyeleri düzenli takip edilmelidir.

Yaşlılarda veya daha genç hastalarda benzer dozlarda kullanılan amlodipin eşit derecede

iyi tolere edilir. Yaşlılarda normal doz rejimleri önerilir fakat dozaj artırılırken dikkatli

olunmalıdır.

4.3

Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

Etkin maddeye veya herhangi bir başka ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim)

inhibitörüne aşırı duyarlılık,

Geçmişte ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)

öyküsü,

Kalıtsal veya idyopatik anjiyonörotik ödem,

Gebelik (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6),

Laktasyon döneminde,

COVERAM ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya

böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda konrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.5 ve 5.1).

Amlodipin ile ilişkili:

Şiddetli hipotansiyon,

Amlodipin veya dihidropiridin türevlerine aşırı duyarlılık,

Kardiyojenik şok dahil şok,

Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aortik stenoz),

Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik açıdan kararsız kalp yetmezliği.

COVERAM ile ilişkili:

Yukarıda

beher

bileşen

için

listelenen

tüm

kontrendikasyonlar

COVERAM

kombinasyonu için de geçerlidir.

Yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İskelet kası etkileri:

Özellikle

yaş

üzeri

statin

grubu

gibi

rabdomiyoliz

yaptığı

bilinen

ilaçlarla

kullanımda, rabdomiyoliz açısından dikkatli olunmalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Özel uyarılar

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem:

Perindopril’in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda

nadiren,

yüzde,

ekstremitelerde,

dudaklarda,

dilde,

glottiste

ve/veya

larinkste

anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum tedavi

süresince herhangi bir zamanda görülebilir. Bu tür vakalarda perindopril/amlodipin

tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına

alınmalıdır. Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek

üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks

etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda hastaya derhal acil

müdahale yapılmalıdır. Buna adrenalin verilmesi ve/veya açık havayolunun korunması

da dahildir. Hasta semptomlar tamamen yokoluncaya ve düzelene kadar yakın tıbbi

gözlem altına alınmalıdır.

Önceden ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan

hastalarda da ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (bkz. Bölüm

4.3).

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem çok nadir olarak

görülmüştür. Bu hastalar karın ağrısı ile (bulantı veya kusma olsun olmasın) gelmiştir;

bazı

vakalarda

önceden

yüz

anjiyoödemi

görülmemiştir

esteraz

seviyeleri

normaldir. Anjiyoödem, abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale ile

teşhis edilmiş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur.

ADE inhibitörü kullanan ve karın ağrısı şikayeti olan hastalarda intestinal anjiyoödem

ayırıcı tanıya dahil edilmelidir (bakınız Bölüm 4.8).

Düşük Yoğunlukta Lipoprotein (LDL) Aferezi Sırasında Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Nadir olarak, ADE inhibitörü kullanan hastalarda dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta

lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ölümcül anafilaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir.

Bu reaksiyonlar her aferez öncesi geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine ara verilerek

engellenebilmektedir.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örn. himenoptera venom) sırasında ADE inhibitörleri kullanan

hastalarda ölümcül anafilaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aynı hastalarda ADE

inhibitörü tedavisine geçici olarak ara vermek suretiyle reaksiyonlar engellenmiştir ancak

aynı koşullar oluştuğunda reaksiyonlar tekrar ortaya çıkmıştır.

Nötropeni/Agranülositoz/Trombositopeni/Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi

görüldüğü rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar

görülmeyen hastalarda nötropeni seyrek görülür. Kollajen vasküler hastalığı bulunan,

immünosüpresan,

allopürinol

veya

prokainamid

tedavisi

gören

veya

komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek yetmezliği

olanlarda

perindopril

çok

dikkatli

kullanılmalıdır.

hastaların

bazılarında

ciddi

enfeksiyonlar oluşmuştur ve bazı vakalarda bu enfeksiyonlar yoğun antibiyotik tedavisine

cevap vermemiştir. Bu tür hastalara perindopril verildiği takdirde beyaz kan hücrelerinin

periyodik sayımı önerilmektedir ve hastalardan en ufak enfeksiyon belirtisini bildirmeleri

istenmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

blokerleri

aliskirenin

birlikte

kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek

fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.

RAAS'ın

dual

blokajına

açtığından

ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında

yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip

edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Gebelik:

ADE inhibitörleri gebelik döneminde önerilmez. Sürekli ADE inhibitörü kullanımı zaruri

görülmedikçe gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanılmak üzere güvenlik profili

bulunan alternatif anti-hipertansif tedaviye devam etmelidir. Gebelik belirlendiğinde

ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır

(bakınız Bölüm 4.3 ve 4.6).

Özel kullanım önlemleri

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe neden olabilir. Semptomatik hipotansiyon,

komplikasyon göstermeyen hipertansif hastalarda nadiren görülür ve daha çok, diüretik

tedavisi, diyete bağlı tuz kısıtlaması, diyaliz, ishal veya kusma sonucu volüm kaybı olan

veya renine bağlı ciddi hipertansiyonu bulunan hastalarda görülmektedir (bkz. Bölüm 4.5

ve 4.8). Semptomatik hipotansiyon görülme riski yüksek hastalarda COVERAM ile

tedavi sırasında kan basıncı, renal fonksiyonlar ve serum potasyum düzeyleri yakından

izlenmelidir.

Kan basıncında aşırı düşüş sonucu miyokart enfarktüsü veya serebrovasküler olay

görülebilen, iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı bulunan hastalar için de aynı

durumlar geçerlidir.

Hipotansiyon oluştuğu takdirde, hasta supin konumunda yatırılmalı ve gerekirse 9 mg/ml

(%0.9) intravenöz sodyum klorür solüsyon infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif

yanıt doz artırımı için kontrendike değildir, volüm ekspansiyonu sonrası kan basıncı

yükseldiğinde sorunsuz olarak doz arttırılabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril de mitral kapak stenozu olan ve aort stenozu

veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyon bulunan

hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozuklukları:

Böbrek fonksiyon bozukluğu vakalarında (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) tek bileşenli

bireysel doz titrasyonu önerilir (bkz. Bölüm 4.2)

Potasyum ve kreatininin rutin kontrolü böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

normal tıbbi tedavinin bir parçasıdır (bkz. bölüm 4.8).

Bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan ve ADE inhibitörü ile

tedavi edilen bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatinin düzeyinde, genellikle tedaviye

ara verildiğinde tersine dönen artışlar görülmüştür. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği

olan hastalarda görülmektedir. Renovasküler hipertansiyon da varsa ciddi hipotansiyon

ve böbrek yetmezliği riski de artmaktadır. Daha önceden bariz renal vasküler bozukluğu

olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle perindoprilin bir diüretik ile birlikte

kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serum kreatinin düzeyinde genellikle önemsiz ve

geçici artışlar görülmüştür. Bu durum daha çok önceden böbrek fonksiyon bozukluğu

bulunan hastalarda görülmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

ADE inhibitörleri, kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroz ile

devam eden ve bazen de ölümle sonuçlanan bir sendrom ile nadiren ilişkilendirilmektedir.

Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü kullanan ve kendisinde

sarılık gelişen veya hepatik enzimlerinde artış görülen hastalarda ADE inhibitörü tedavisi

hemen kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Irk:

Siyah ırktan hastalarda ADE inhibitörlerinin neden olduğu anjiyoödem görülme sıklığı

siyah olmayan hastalara kıyasla daha yüksektir. Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril

de siyahi hastalarda diğerlerine göre kan basıncını düşürmede daha az etkili olabilir, bu

durum siyahi hipertansif hastalarda düşük renin oranının daha

yaygın olmasından

kaynaklanmaktadır.

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı sırasında öksürük bildirilmiştir. Öksürük prodüktif değildir,

devamlıdır ve tedavi bırakıldığında kesilir. ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük,

öksürüğün ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Ciddi bir cerrahi operasyon geçiren hastalarda veya hipotansiyona neden olan ajanlar ile

anestezi

sırasında

COVERAM,

dengeleyici

renin

salımına

bağlı

anjiyotensin

oluşumunu engelleyebilir. Operasyondan bir gün önce tedaviye ara verilmelidir. Bu

mekanizmaya bağlı olarak hipotansiyon oluşursa volüm ekspansiyonu ile düzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serum

potasyum

düzeyinde

artış

görülmüştür.

Böbrek

yetmezliği,

kötüleşen

böbrek

fonksiyonları, yaş (> 70 yaş), diabetes mellitus (şeker), başka hastalığa karışan durumlar,

özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum

tutucu diüretikler (örn. spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum

süplemanları veya potasyum içeren tuzların birlikte kullanımı veya serum potasyum

düzeyini arttıran ilaçlar (ör. Heparin) hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleridir. Böbrek

fonksiyonları bozulmuş hastaların potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları

veya potasyum içeren tuz ikameleri kullanması sonucu serum potasyum seviyesinde artış

görülebilir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmiye yol açabilir. Eğer perindorpil ile

yukarıda sayılan ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülmüşse, dikkatli kullanılmalı ve

serum potasyum seviyesi düzenli olarak izlenmelidir (Bakınız Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalar:

Oral antidiyabetik ilaçlar veya insülin kullanan diyabetik hastalarda ADE inhibitörü ile

tedavinin ilk ayında glisemik kontrol yakından izlenmelidir (Bakınız Bölüm 4.5).

Amlodipin ile ilişkili:

Özel kullanım önlemleri

Amlodipinin hipertansif krizdeki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir.

Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA sınıf III ve IV) olan hastalarda yapılan uzun dönem

plasebo kontrollü bir çalışmada pulmoner ödem için bildirilen insidans, plasebo grubuna

kıyasla amlodipin tedavisi uygulanan grupta daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Amlodipin

dahil

kalsiyum

kanal

blokörleri,

ileride

kardiyovasküler

olayların

mortalitenin riskini artırabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli

şekilde kullanılmalıdır.

Karaciğer hastaları:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzundur ve

EAA değerleri yüksektir; doz önerileri belirlenmemiştir. Bu nedenle, amlodipin doz

aralığının en düşük seviyesinde başlatılmalı ve hem ilk tedavide, hem de doz arttırılırken

dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda yavaş doz

titrasyonu ve dikkatli izlem yapılması gerekebilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlılarda doz arttırılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Amlodipin,

hastalarda

normal

dozlarda

kullanılabilir.

Amlodipin

plazma

konsantrasyonundaki değişiklikler ile böbrek yetmezliği derecesi arasında ilişki yoktur.

Amlodipin diyaliz edilemez.

COVERAM ile ilişkili:

Özel kullanım önlemleri:

Yardımcı maddeler:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon problemleri olan hastalarda COVERAM laktoz içermesi nedeniyle

kullanılmamalıdır.

Etkileşimler:

COVERAM’ın lityum, potasyum tutucu diüretikler veya potasyum süplemanları, veya

dantrolen ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.5).

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ile ilişkili:

Klinik

çalışma

verileri,

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

(RAAS),

ADE-

inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla

ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta

hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği

dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Hiperkalemiyi indükleyen ilaçlar

Bazı ilaçlar ve terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu artırabilir: aliskiren, potasyum

tuzları,

potasyum

tutucu

diüretikler,

inhibitörleri,

anjiyotensin-II

reseptör

antagonistleri, NSAİİ’ler, heparinler, siklosprin, takrolimus ya da trimetoprim gibi

immünosupresan ajanlar. Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.

Birlikte kullanımı KONTRENDİKE olan ilaçlar (bkz bölüm 4.3)

Aliskiren: Diyabetik veya renal hasarı olan hastalarda hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek

fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış.

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Aliskiren: Diyabetik veya renal hasarı olan hastalar dışındaki hastalarda, hiperkalemi

riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış (bkz

bölüm 4.4)

ADE inhibitörü ve anjiyotensin- reseptör blokeriyle eş zamanlı tedavi: Literatürde;

belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte

diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokeri ile eş zamanlı

tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasla daha

yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme

(akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADE

inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrek

fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birlikte

bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır.

Estramustin: Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.

Potasyum tutucu diüretikler (triamteren, amilorid, vs), potasyum tuzları: Özellikle

böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi

(ölümcül) riski.

Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm

4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve

serum potasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonun

kullanımı için “Kullanım sırasında dikkat gerektiren özel kombinasyonlar” bölümüne

bakınız

Lityum:

ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve

toksisitede (ciddi nörotoksisite) tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindoprilin

lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez. Eğer bir ADE inhibitörü ve bir potasyum

tutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir

(bkz bölüm 4.4).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler,

oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan

glukozu düşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine

tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha

yüksek görünmektedir.

Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda,

inhibitörü

tedaviye

başlandıktan

sonra

basıncında

aşırı

azalma

gerçekleşebilir. Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıyla

tedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerin

olasılığı azaltılabilir.

Arteriyel

hipertansiyonda

geçmiş

diüretik

tedavisi

tuz/hacim

azalmasına

neden

olduğunda

inhibitörüne

başlanmadan

önce

diüretik

sonlandırılmalıdır

durumda, daha sonra potasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya

ADE inhibitörü düşük dozda başlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik

tedavisi

uygulanan

konjestif

kalp

yetmezliğinde

inhibitörü,

ilişkili

potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda

başlatılmalıdır.

Tüm

durumlarda,

inhibitörü

tedavisinin

birkaç

haftası

boyunca

böbrek

fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Günde 12.5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük

dozlarda ADE inhibitörleriyle:

Ejeksiyon

fraksiyonu

<%40

olan

daha

önce

inhibitörleriyle

kıvrım

diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde,

özellikle bu kombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel

ölümcül hiperkalemi riski.

Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından

emin olun.

Başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, tedavinin ilk aylarında kaleminin

ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Günde ≥3g aspirin dahil steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

ADE inhibitörleri steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (örn. antiinflamatuvar

dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ’ler) ile

eşzamanlı

kullanıldığında

antihipertansif

etki

azalabilir.

inhibitörleri

NSAİİ’lerin birlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda

akut

böbrek

yetmezliği

dahil

renal

fonksiyonların

kötüleşme

riskinde

serum

potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastaların

yeterli

sıvı

alımı

sağlanmalı,

tedavi

başlangıcında

sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil

peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Altın:

Enjekte edilen altın (sodyum aurotiyomalat) ve perindopril içeren ADE inhibitörü

tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması , bulantı,

kusma ve hipotansiyon) rapor edilmiştir.

Amlodipin ile ilişkili:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile

ilişkili

ölümcül

ventriküler

fibrilasyon

kardiyovasküler

kolaps

gözlenmiştir.

Hiperkalemi riskine dayanarak, malign hipertermiye yatkın olan hastalarda ve malign

hiperterminin

tedavisinde

amlodipin

gibi

kalsiyum

kanal

blokörleri

dantrolen

kombinasyonundan kaçınılmalıdır.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

CYP3A4 indükleyiciler:

CYP3A4

indükleyicilerinin

amlodipin

üzerindeki

etkisi

konusunda

veri

bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. rifampisin, hypericum perforatum)

birlikte kullanılması, amlodipin plazma konsantrasyonunun azalmasına yol açabilir.

Amlodipin ile CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol

antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)

birlikte

kullanımı

amlodipin

maruziyetinde

önemli

artışa

neden

olabilir.

farmakokinetik değişimlerinin klinik önemi yaşlılarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle

klinik izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkileri, antihipertansif özellikleri olan diğer tıbbi

ürünlerin kan basıncı düşürücü etkilerini arttırır.

Diğer kombinasyonlar:

Amlodipin,

klinik

etkileşim

çalışmalarında

atorvastatin,

digoksin,

varfarin

veya

siklosporinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Bazı hastalarda kan basıncı düşürücü etkilerde artışa yol açacak şekilde biyoyararlanım

artabileceğinden,

amlodipinin

greyfurt

veya

greyfurt

suyu

birlikte

kullanımı

önerilmez.

COVERAM ile ilişkili:

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen: Antihipertansif etkiyi artırır. Kan basıncı ve renal fonksiyonlar izlenmeli,

gerekirse antihipertansif dozu ayarlanmalıdır.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Antihipertansif ilaçlar (örn. beta-blokörler) ve vazodilatörler: bu ilaçlar ile birlikte

kullanılması perindopril ve amlodipinin hipotansif etkilerini artırabilir. Nitrogliserin ve

diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile birlikte kullanıldığında kan basıncı daha da

düşebilir, dolayısıyla dikkatli kullanılmalıdır.

Kortikosteroidler, tetrakozaktid: antihipertansif etkiyi azaltır (kortikosteroidlere bağlı

olarak tuz ve su tutma).

Alfablokörler

(prazosin,

alfüzosin,

doksazosin,

tamsulosin,

terazosin):

Artan

antihipertansif etki ve artan ortostatik hipotansiyon riski

Amifostin: amlodipinin antihipertansif etkisini artırır.

Trisiklik antidepresanlar/antipsikotikler/anestetikler: Artan antihipertansif etki ve artan

ortostatik hipotansiyon riski.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sürekli

inhibitörü

kullanımı

zaruri

görülmedikçe

gebelik

planlayan

hastalar

gebelikte kullanılmak üzere güvenlik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedaviye

devam etmelidir. Gebelik belirlendiğinde COVERAM tedavisi hemen kesilmeli ve uygun

görüldüğü takdirde alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebelik Dönemi

Perindopril ile ilişkili:

ADE inhibötörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimestrlerinde kontrendikedir (bakınız

Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalmanın teratojenite riskine ilişkin

epidemiyolojik kanıtlar kesin olmasa da riskteki ufak artış göz ardı edilemez.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrleri sırasında ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan

fetotoksisite

(renal

fonksiyonlarda

artış,

oligohidramnios,

kafatası

kemiklerinin

oluşmasında

gecikme)

neonatal

toksisiteye

(böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon,

hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimestrinden itibaren ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa ultrason ile

renal fonksiyonlar ve kafatası kontrolü tavsiye edilmektedir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı dikkatle takip

edilmelidir (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipinin insanlarda gebelik sırasında güvenliliği belirlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelikte kullanım, yalnızca daha güvenli bir alternatif olmadığında ve hastalığın kendisi

anne ve fetüs açısından daha yüksek risk oluşturduğunda önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

COVERAM’ın

laktasyon

süresince

kullanılması

önerilmemektedir.

yüzden

emzirmenin sonlandırılması ya da COVERAM’ın sonlandırılması kararının alınmasında

tedavinin anne için önemi dikkate alınmalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Emzirme sırasında perindopril kullanımı konusunda bilgi bulunmadığından, emzirme

sırasında perindopril önerilmemektedir ve özellikle yenidoğan veya erken doğan bebekler

emzirilirken, daha iyi tanımlanmış güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih

edilmektedir.

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipinin

anne

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Emzirmeyi

sürdürme/sonlandırma

kararında

veya

amlodipin

tedavisini

sürdürme/sonlandırma

kararında, anne sütünün çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye yararı dikkate

alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ile ilişkili:

Üreme performansı ve fertilite üzerine bir etkisi bulunmamıştır.

Amlodipin ile ilişkili:

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi uygulanan bazı hastalarda spermatozoonların baş

kısmında geri döndürülebilir biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Klinik veriler,

amlodipinin fertilite üzerindeki potansiyel etkisi açısından yetersizdir. Sıçanlarda yapılan

bir çalışmada, erkek fertilitesi üzerinde advers etkiler belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COVERAM’ın

araç

makine

kullanımı

üzerindeki

etkilerine

ilişkin

çalışma

yapılmamıştır. Amlodipin, araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta düzeyde

etki gösterebilir. Hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, bitkinlik veya bulantı

oluşması durumunda tepki verme becerisi etkilenebilir. Özellikle tedavi başlangıcında

dikkatli olunması önerilir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Ayrı ayrı verilen perindopril ve amlodipin için en fazla rapor edilen advers reaksiyonlar:

somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında) disguzi, parestezi,

görsel bozukluklar (diplopi dahil), tinnitus, vertigo, palpitasyonlar, kızarma, hipotansiyon

(ve hipotansiyonla ilişkili etkiler), dispne, öksürük, karın, abdominal ağrı, bulantı, kusma,

dispepsi, diyare, kabızlık, kaşıntı, döküntü, kabartı, eklemlerde şişme (ayak bileğinde

şişme), kas spazmları, periferal ödem, yorgunluk, asteni.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

Ayrı ayrı kullanılan perindopril veya amlodipin tedavisinde aşağıdaki istenmeyen etkiler

görülmüş, ayrılmış raporlar dahil vücut sistemine ve aşağıdaki sıklıklara göre MedDRA

sistemi ile sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın

olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA

Sistem Organ

Sınıfı

İstenmeyen Etkiler

Sıklık

Amlodipin

Perindopril

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Rinit

Yaygın olmayan

Çok seyrek

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Eozinofili

Yaygın olmayan*

Lökopeni/nötropeni (bkz. bölüm 4.4)

Çok seyrek

Çok seyrek

Agranülositoz veya pansitopeni (bkz.

bölüm 4.4)

Çok seyrek

Trombositopeni (bkz. bölüm 4.4)

Çok seyrek

Çok seyrek

Konjenital G-6PDH eksikliği olan

hastalarda hemolitik anemi (bkz. bölüm

4.4)

Çok seyrek

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Hipersensitivite

Çok seyrek

Yaygın olmayan

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Hipoglisemi (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)

Yaygın olmayan

Hiperkalemi, ilaç kesildiğinde geri

dönüşlü (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan*

Hiponatremi

Yaygın olmayan*

Hiperglisemi (bkz bölüm 4.4 ve 4.5)

Çok seyrek

Psikiyatrik

hastalıklar

Uykusuzluk

Yaygın olmayan

Duygudurum değişimleri (anksiyete

dahil)

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Depresyon

Yaygın olmayan

Uyku bozuklukları

Yaygın olmayan

Sinir sistemi

hastalıkları

Somnolans (özellikle tedavi

başlangıcında)

Yaygın

Yaygın olmayan*

Başdönmesi (özellikle tedavi

başlangıcında)

Yaygın

Yaygın

Baş ağrısı (özellikle tedavi başlangıcında)

Yaygın

Yaygın

Disguzi

Yaygın olmayan

Yaygın

Tremor

Yaygın olmayan

Hipoestezi

Yaygın olmayan

Parestezi

Yaygın olmayan

Yaygın

Senkop

Yaygın olmayan Yaygın olmayan*

Konfüzyon durumu

Seyrek

Çok seyrek

Hipertoni

Çok seyrek

Periferal nöropati

Çok seyrek

Yüksek riskli hastalarda aşırı

hipotansiyon sonucunda olası inme (bkz.

Bölüm 4.4)

Çek seyrek

Ekstrapiramidal bozukluk

(ekstrapiramidal sendrom)

Bilinmiyor

Göz hastalıkları

Görme bozuklukları (çift görme dahil)

Yaygın olmayan

Yaygın

Kulak ve iç kulak

hastalıkları

Tinnitus

Yaygın olmayan

Yaygın

Vertigo

Yaygın

Kardiyak

hastalıklar

Palpitasyonlar

Yaygın

Yaygın olmayan*

Taşikardi

Yaygın olmayan*

Angina pektoris (bkz bölüm 4.4)

Çok seyrek

Yüksek risk grubu hastalarda aşırı

hipotansiyon sonucunda olası miyokard

enfarktüsü (bkz. bölüm 4.4)

Çok seyrek

Çok seyrek

Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi

ve atriyal fibrilasyon dahil)

Çok seyrek

Çok seyrek

Vasküler

hastalıklar

Kızarma

Yaygın

Hipotansiyon (ve hipotansiyona bağlı

etkiler)

Yaygın olmayan

Yaygın

Vaskülit

Çok seyrek

Yaygın olmayan*

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıkları

Dispne

Yaygın olmayan

Yaygın

Öksürük

Çok seyrek

Yaygın

Bronkospazm

Yaygın olmayan

Eozinofilik pnömoni

Çok seyrek

Gastrointestinal

hastalıklar

Dişeti hiperplazisi

Çok seyrek

Karın bölgesinde ağrı,

Yaygın

Yaygın

Bulantı

Yaygın

Yaygın

Kusma

Yaygın olmayan

Yaygın

Dispepsi

Yaygın olmayan

Yaygın

Değişen tuvalet alışkanlıkları

Yaygın olmayan

Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

İshal

Yaygın olmayan

Yaygın

Kabızlık

Yaygın olmayan

Yaygın

Pankreatit

Çok seyrek

Çok seyrek

Gastrit

Çok seyrek

Hepato-bilier

hastalıklar

Hepatit, sarılık

Çok seyrek

Sitolitik veya kolestatik hepatit (bkz.

bölüm 4.4)

Çok seyrek

Karaciğer enzimlerinde artış (çoğunlukla

kolestaz ile tutarlı)

Çok seyrek

Deri ve deri altı

doku hastalıkları

Quincke ödemi

Çok seyrek

Yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza, dil,

glottis ve/veya larenkste anjiyoödem

(bkz. bölüm 4.4)

Çok seyrek

Yaygın olmayan

Multiform eritem

Çok seyrek

Çok seyrek

Alopesi

Yaygın olmayan

Purpura

Yaygın olmayan

Deride renk değişimi

Yaygın olmayan

Hiperhidroz

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Kaşıntı

Yaygın olmayan

Yaygın

Döküntü, kabartı

Yaygın olmayan

Yaygın

Ürtiker (bkz Bölüm 4.4)

Çok seyrek

Yaygın olmayan

Işığa duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek

Yaygın olmayan*

Pemfigoid

Yaygın olmayan*

Stevens-Johnson Sendromu

Çok seyrek

Eksfolyatif dermatit

Çok seyrek

Kas-iskelet

bozukluklar, bağ

doku ve kemik

hastalıkları

Eklemlerde şişme (Ayak bileğinde şişme)

Yaygın

Artralji

Yaygın olmayan Yaygın olmayan*

Miyalji

Yaygın olmayan Yaygın olmayan*

Kas spazmları

Yaygın olmayan

Yaygın

Sırt ağrısı

Yaygın olmayan

Böbrek ve idrar

yolu hastalıkları

Miktürasyon bozuklukları, noktüri,

pollaküri

Yaygın olmayan

Böbrek hasarı

Yaygın olmayan

Akut böbrek yetmezliği

Çok seyrek

Üreme sistemi ve

meme hastalıkları

Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Jinekomasti

Yaygın olmayan

Genel bozukluklar

ve uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıklar

Periferal ödem

Yaygın

Yaygın olmayan*

Yorgunluk

Yaygın

Göğüs ağrısı

Yaygın olmayan Yaygın olmayan*

Asteni

Yaygın olmayan

Yaygın

Ağrı

Yaygın olmayan

Kırıklık

Yaygın olmayan Yaygın olmayan*

Ateş

Yaygın olmayan*

Araştırmalar

Kilo artışı, kilo kaybı

Yaygın olmayan

Kanda üre artışı

Yaygın olmayan*

Kanda kreatinin artışı

Yaygın olmayan*

Kanda bilirubin artışı

Seyrek

Karaciğer enzimlerinde artış

Seyrek

Hemoglobin azalması ve hematokrit

azalması

Çok seyrek

Yaralanma,

zehirlenme ve

prosedürel

komplikasyonlar

Düşme

Yaygın olmayan*

*Sıklıklar klinik çalışmalardan ve spontan bildirimlerden yakalanan advers olaylardan hesaplanmıştır

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar

risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35

99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

COVERAM ile ilişkili:

COVERAM kullanımında doz aşımına ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin ile ilişkili:

Belirtiler:

Amlodipin ile ilişkili olarak insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Mevcut

veriler, yüksek doz aşımı sonucunda, aşırı periferal vazodilatasyon ve olasılıkla refleks

taşikardi oluşabileceğini göstermektedir. Şok dahil, belirgin ve muhtemelen devam eden

ölümcül sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi:

Amlodipin dozu aşımına bağlı oluşan klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve

respiratuvar fonksiyonun sık takibini, ekstremitelerin yükseltilmesini ve dolaşımdaki sıvı

hacmine ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirir.

Vasküler

tonusu

basıncını

iyileştirmede,

kullanılmasına

dair

hiçbir

kontrendikasyon bulunmadığı takdirde bir vazokonstriktör kullanılabilir. İntravenöz

kalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajının etkilerini tersine döndürmede faydalı

olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj gerekli olabilir. Sağlıklı gönüllülerde, 10 mg amlodipin

uygulamasını takiben 2 saate kadar aktif kömür kullanımının amlodipin emilim hızını

azalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteine yüksek düzeyde bağlı olduğundan diyalizin

yarar sağlaması olası görünmemektedir.

Perindopril ile ilişkili:

Belirtiler:

İnsanlarda perindopril dozu aşımına ilişkin sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. ADE

inhibitörlerinde doz aşımı durumunda görülmesi beklenen semptomlar, hipotansiyon,

dolaşıma

bağlı

şok,

elektrolit

bozuklukları,

böbrek

yetmezliği,

hipervantilasyon,

taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemleme, anksiyete ve öksürüktür.

Tedavi:

Doz aşımında tavsiye edilen tedavi normal salin solüsyonun intravenöz infüzyonudur.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü

yatırılması (şok pozisyonu) uygun olur. Mümkünse anjiyotensin II infüzyonu ve/veya

intravenöz

katekolaminler

uygulanabilir.

Perindopril

hemodiyaliz

yoluyla

genel

dolaşımdan

atılabilir.

(bkz.

Bölüm

4.4).

Tedaviye

dirençli

bradikardi

durumunda

pacemaker

tedavisi

endikedir.

Hayati

belirtiler,

serum

elektrolitler

kreatinin

konsantrasyonları sürekli izlenmelidir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri kombinasyonu

ATC kodu: C09BB04

Perindopril:

Etki mekanizması

Perindopril, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren enzimin bir inhibitörüdür

(ADE

inhibitörü).

Dönüştürücü

enzim,

diğer

adıyla

kinaz,

anjiyotensin

I’in,

vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II’ye dönüşmesini sağladığı gibi vazodilatör

bradikininin bozunarak inaktif heptapeptide dönüşmesine neden olan bir ekzopeptidazdır.

ADE inhibisyonu sonucunda plazmadaki anjiyotensin II azalır ve bu da plazma renin

aktivitesinde artışa (renin salımının negatif “feedback” etkisi durdurulduğundan) ve

aldosteron salgısında azalmaya neden olur. ADE bradikinini etkisizleştirdiğinden, ADE

inhibisyonu sonucu dolaşan ve lokal kallikrein-kinin sisteminin aktivitesi (ve buna bağlı

olarak prostaglandin sistem aktivitesi) artar. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan

basıncı düşürücü etkisine yardımcı olması ve bazı yan etkilerinden (örn. öksürük) kısmen

sorumlu olması muhtemeldir.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat yoluyla etki eder. Diğer metabolitler herhangi

in vitro

ADE inhibisyonu etkisi göstermemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hipertansiyon:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta ve yatar

pozisyonda sistolik ve diyastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Perindopril periferal vasküler direnci azaltarak kan basıncını düşürür. Sonuç olarak kan

atımına etkisi olmadan periferal kan akışı artar.

Glomerular filtrasyon oranı (GFR) genelde değişmezken renal kan akışı artar.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24

saat boyunca devam eder, geçiş etkisi tepe etkisinin %87’si ile %100’ü arasındadır.

Kan basıncında düşüş çok hızlı meydana gelir. Yanıt veren olgularda, kan basıncında bir

ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Erkeklerde perindoprilin vazodilatör özellikleri kanıtlanmıştır. Geniş arter esnekliğini

geliştirir ve küçük arterlerin ortam:lümen oranını düşürür.

Stabil koroner arter hastaları:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo

kontrollü klinik bir çalışmadır.

18 yaş üstü oniki bin iki yüz on sekiz (12218) hasta 8 mg perindopril tert-bütilamin (10

perindopril

arjinine

eşdeğer)

(n=6110)

veya

plasebo

(n=6108)

randomize

edilmiştir.

Deney popülasyonunda koroner arter hastalığı görülüyordu ancak kalp yetmezliğine ait

klinik

belirtiler

bulunmuyordu.

Toplamda

hastaların

%90’ı

geçmişte

miyokardiyal

enfarktüs

ve/veya

koroner

revaskülarizasyon

geçirmişti.

Hastaların

çoğuna

konvansiyonel tedavinin yanısıra trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-

blokörleri içeren çalışma ilaçları verilmiştir.

Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokardiyal

enfarktüs ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bir karmasıdır. Günde bir

defa 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavi

sonucunda birincil sonlanım noktasında %1.9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür

(%20 bağıl risk azalması, %95Cl [9.4; 28.6] – p<0.001).

Miyokardiyal enfarktüs ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil

sonlanım noktasında plaseboya oranla %22.4 RRR’e karşılık gelen %2.2 mutlak azalma

(%95CI [12.0; 31.6] – p<0.001) görülmüştür.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma

verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II

reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya

da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve

diyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı

yarar

göstermemiş,

monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut

böbrek hasarı

ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri

dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati

bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi

bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir

anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için

tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma

erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler

ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers

olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon)

aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Amlodipin:

Etki mekanizması

Amlodipin

dihidropiridin

grubundan

(yavaş

kanal

blokörü

veya

kalsiyum

iyon

antagonisti) bir kalsiyum iyon akın inhibitörüdür ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve

vasküler düz kaslarına transmembran akımını engeller.

Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kası üzerindeki doğrudan gevşetici

etkisine dayanmaktadır. Amlodipinin anginayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanizma

tam olarak ortaya konulmamıştır ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:

- Amlodipin periferal arteryolleri genişletir ve böylece toplam periferal direnci (ard yükü)

azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalpteki bu yük boşalımı miyokardiyal enerji

tüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.

Amlodipinin

aksiyon

mekanizması

ayrıca

koroner

arterlerin

koroner

arteriyollerin normal ve iskemik bölgelerde genişlemesine neden olur. Bu genişleme

koroner arter spazmı (Prinzmetal veya varyant angina) olan hastalarda miyokardiyal

oksijen dağıtımını artırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hipertansiyon hastalarında günlük tek doz ile ayakta ve yatar pozisyonda 24 saatlik

zaman aralığı içerisinde kan basıncında klinik açıdan önemli düşüşler görülür. Etkinin

yavaş başlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin kullanımının önemli bir öğesi

değildir.

Angina hastalarında, amlodipin günde bir kez alındığında toplam egzersiz süresini,

angina başlangıcına kadar geçen süreyi ve 1mm ST segment depresyonu için geçen süreyi

artırır, hem angina atak sıklığını hem de gliseril trinitrat tablet tüketimini azaltır.

Amlodipinin plazma lipid seviyelerindeki herhangi bir değişiklik veya metabolik advers

etkiler ile ilgisi yoktur ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.

Koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalar:

Koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayların önlenmesinde amlodipinin

etkililiği, 1997 hastayı içeren bağımsız, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo

kontrollü bir çalışma olan Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ve

Enalaprilin

Karşılaştırılması

(CAMELOT)

çalışmasında

değerlendirilmiştir.

İki

yıl

boyunca statinler, beta-blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakıma ilave olarak,

bu hastalardan 663’ü 5-10 mg amlodipin, 673’ü 10-20 mg enalapril ve 655’i plasebo ile

tedavi edilmiştir. Kilit etkililik bulguları Tablo 1’de sunulmaktadır. Bulgular, amlodipin

tedavisinin

olan

hastalarda

angina

için

daha

hastaneye

yatışla

revaskülarizasyon prosedürüyle ilişkili olduğunu göstermektedir.

Tablo 1. CAMELOT için önemli klinik sonuçların insidansı

Kardiyovasküler olay oranları, Sayı (%)

Amlodipin vs plasebo

Sonuçlar

Amlodipin

Plasebo

Enalapril

Tehlike Oranı

(%95 GA)

P Değeri

Primer Sonlanım Noktası

Advers kardiyovasküler olaylar

110 (16.6)

151 (23.1)

136 (20.0)

0.69 (0.54-0.88)

0.003

Bireysel Bileşenler

Koroner revaskülarizasyon

Angina için hastaneye yatış

Ölümcül olmayan MI

İnme veya TIA

Kardiyovasküler ölüm

KKY için hastaneye yatış

Resüsite kardiyak arest

Yeni başlangıçlı periferal

vasküler hastalık

78 (11.8)

51 (7.7)

14 (2.1)

6 (0.9)

5 (0.8)

3 (0.5)

5 (0.8)

103 (15.7)

84 (12.8)

19 (2.9)

12 (1.8)

2 (0.3)

5 (0.8)

4 (0.6)

2 (0.3)

95 (14.1)

86 (12.8)

11 (1.6)

8 (1.2)

5 (0.7)

4 (0.6)

1 (0.1)

8 (1.2)

0.73 (0.54-0.98)

0.58 (0.41-0.82)

0.73 (0.37-1.46)

0.50 (0.19-1.32)

2.46 (0.48-12.7)

0.59 (0.14-2.47)

2.6 (0.50-13.4)

0.03

0.002

0.37

0.15

0.27

0.46

0.04

0.24

Kısaltmalar: KKY, konjestif kalp yetmezliği; GA, güven aralığı; MI, miyokardiyal

enfarktüs; TIA, geçici iskemik atak.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım:

NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar ve

egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon

fraksiyonu

klinik

semptomatoloji

yoluyla

ölçüldüğü

üzere,

amlodipinin

klinik

kötüleşmeye neden olmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretik ve ADE inhibitörleri alan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği olan

hastaları değerlendirmek üzere tasarlanmış plasebo kontrollü bir çalışma (PRAISE), kalp

yetmezliğinde amlodipinin mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde artışa

yol açmadığını göstermiştir.

Klinik semptomlar veya altta yatan iskemik hastalığı düşündüren veya gösteren objektif

bulgular olmaksızın, NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile ilgili

uzun dönem, plasebo kontrollü bir takip çalışmasında (PRAISE-2), ADE inhibitörlerinin,

dijitallerin ve diüretiklerin stabil dozlarında amlodipin toplam kardiyovasküler mortalite

üzerinde etkili olmamıştır. Aynı popülasyonda amlodipin pulmoner ödem raporlarının

artışı ile ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önlemek için Tedavi (ALLHAT):

Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Deneyi (ALLHAT)

adlı

randomize,

çift

kör

morbidite-mortalite

çalışması

daha

yeni

ilaç

tedavilerini

karşılaştırmak amacıyla yapılmıştır: hafif ile orta seviyede hipertansiyon tedavisinde

birinci basamak tedavi olarak amlodipin 2.5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya

lisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) karşılık tiazid-diüretik tedavisi, klortalidon

12.5-25 mg/gün.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl

boyunca takip edilmiştir. Hastalar en azından ilave bir Koroner Kalp Hastalığı (KKH)

riski taşımaktadır: miyokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesinde geçirilen inme

veya diğer aterosklerotik Kardiyovasküler hastalık (toplamda %51.5), tip 2 diabet

(%36.1), HDL-C < 35 mg/dL (%11.6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile

belirlenen sol ventriküler hipertrofi (%20.9), halen sigara kullanıyor olmak (%21.9).

Primer son nokta fatal veya nonfatal miyokard enfarktüsü bileşimidir. Amlodipin bazlı

tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında primer son noktalarda belirgin bir fark yoktur:

RR 0.98 %95 CI(0.90-1.07) p=0.65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezliği

insidansı (bileşik kombine kardiyovasküler son noktanın bileşeni) klortalidon grubuna

kıyasla amlodipin grubunda belirgin şekilde yüksektir (%10.2’ye karşı %7.7, RR 1.38,

%95 CI [1.25-1.52] p<0.001).

Yine de amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında her türlü mortalite

bakımından belirgin bir fark yoktur. RR 0.96 (%95 CI [0.89-1.02] p=0.20).

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Perindopril ve amlodipinin kombinasyondaki absorpsiyonunun oran ve boyutu herbirinin

bireysel tablet formülasyonlarındaki absorpsiyon oran ve boyutundan çok farklı değildir.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Oral kullanım sonrası perindoprilin emilimi hızlıdır ve konsantrasyon doruğu 1 saat

içinde tamamlanır. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Serbest perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg’dır. Perindoprilatın plazma

proteinlerine,

özellikle

ADE’lere

bağlanma

oranı

%20’dir,

ancak

konsantrasyona

bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun yüzde yirmi yedisi kan akımına

aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi

inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-

4 saat içinde ulaşılır.

Gıda

tüketimi

perindoprilat

oluşumunu,

yani

biyoyararlanımı,

azaltır.

nedenle

perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve serbest bölümün terminal yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4

gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce

kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu

azalmaktadır. Bu nedenle olağan tıbbi takip sırasında kreatinin ve potasyum seviyelerinin

sık sık izlenmelidir.

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klerensi yarı

yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindopril miktarı değişmez, bu nedenle doz

ayarlaması gerekli değildir. (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4)

Amlodipin ile ilişkili:

Emilim:

Oral kullanım sonrasında amlodipin iyi emilir ve kandaki doruk noktasına 6 ile 12 saat

arasında ulaşır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg’dır. İn vitro çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine

bağlanma oranının yaklaşık % 97.5 olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında tahmin edilmektedir. Biyoyararlanımı

gıdalardan etkilenmez.

Eliminasyon:

Terminal eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tez doz ile

tutarlıdır. Amlodipinin çoğunluğu karaciğerde inaktif metabolit haline dönüşür; ana

bileşiğin %10’u ve metabolitlerin %60’ı idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalarda kullanımı: Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi

yaşlılarda ve daha genç hastalarda aynıdır. Amlodipin klerensi yaşlı hastalarda EAA ve

eliminasyon

yarı

ömrünü

artıracak

şekilde

düşmektedir.

Konjestif

kalp

yetmezliği

bulunan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünün uzaması incelenen yaş grubu

hastalarda beklendiği gibidir.

Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda: karaciğer fonksiyonları zayıf olan hastalarda

amlodipin uygulamasına ilişkin çok sınırlı veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan

hastalarda, yarılanma ömrünü uzatacak ve EAA’da yaklaşık %40-60 artışa neden olacak

şekilde, amlodipin klerensi azalır.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar

geri dönüşümlüdür.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite

veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Yinede ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal

ölümle sonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve

tavşanlarda konjenital etkileri (renal lezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede

artış

gözlenmiştir)

tetiklediği

gösterilmiştir.

Fertilite

erkek

dişi

sıçanlarda

bozulmamıştır.

Sıçanlar

fareler

üzerinde

yapılan

uzun

dönem

çalışmalarında

karsinojenisite

görülmemiştir.

Amlodipin:

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg temelinde insanlar için önerilen

maksimum dozun yaklaşık 50 katı dozlarda doğumun geciktiğini, doğurma süresinin

uzadığını ve yavru sağkalımının azaldığını göstermiştir.

Fertilite bozukluğu:

10 mg/kg/güne kadar dozlarda (mg/m

temelinde insanlar için önerilen maksimum 10 mg

dozun 8 katı*) amlodipin uygulanan sıçanlarda (çiftleşmeden önce erkeklere 64 gün ve

dişilere 14 gün boyunca) fertilite üzerinde etki belirlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan ve

erkek sıçanlara 30 gün boyunca mg/kg temelinde insanlardakine benzer bir dozda

amlodipin besilat uygulanan bir diğer çalışmada, plazmada folikül uyarıcı hormonda ve

testosteronda azalmanın yanısıra, sperm yoğunluğu ile olgun spermlerin ve Sertoli

hücrelerinin sayısında azalmalar belirlenmiştir.

Karsinojenisite, mutajenez:

İki yıl boyunca beslenme yoluyla, günlük 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg/gün doz düzeyleri

sağlayacak şekilde hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin uygulanan sıçanlar ve

fareler karsinojenisite kanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (mg/m2 temelinde 10 mg

maksimum önerilen klinik doza göre: farelerde benzer ve sıçanlarda iki katı*), sıçanlar

için değil fakat fareler içi maksimum tolere edilen doza yakın olmuştur.

Mutajenisite çalışmaları, gen veya kromozom düzeyinde ilaçla ilişkili etkiler ortaya

koymamıştır.

*50 kg’lik hasta ağırlığına dayalı

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı)

Mikrokristal selüloz (E460)

Silis, kolloidal anhidrik (E551)

Magnezyum stearat (E470B)

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3.

Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru yerde saklayınız.

Nemden korumak için kutuyu sıkıca kapalı tutunuz.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Polietilen akış azaltıcısı bulunan ve desikant jel içeren polietilen kapaklı polipropilen

tüpte 30 tablet.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü

Yönetmelikleri”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

LES LABORATOIRES SERVIER – FRANSA lisansı ile,

Servier İlaç ve Araştırma A.Ş.

Beybi Giz Kule, Meydan Sok. No. 1 Kat: 22-23

34398 Maslak, İstanbul

: 0212 329 14 00

Faks : 0212 290 20 30

8.

RUHSAT NUMARASI

2017/730

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat tarihi: 28.09.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ