CORRENTE

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CORRENTE 75 MG FILM TABLET (28 TABLET)
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CORRENTE 75 MG FILM TABLET (28 TABLET)
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kapsül

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680760092051
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 01-03-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/18

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CORRENTE 75 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

75 mg klopidogrele eşdeğer 97.875 mg Klopidogrel bisülfat içerir.

Yardımcı Maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır):

191.375 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film Tablet

CORRENTE 75 mg film tablet, pembe renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü çentiksiz

film kaplı tabletlerdir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik

Arter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş

miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard

infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya

stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere

akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler

ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovasküler

ölüm,

miyokard

infarktüsü,

inme

veya

refrakter

iskemi

kombine

sonlanım

oranının

azaltılması.

Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti

(VKA)

tedavisi

alamayan

düşük

kanama

riski

olan

atriyal

fibrilasyonlu

erişkin

hastalarda,

inme

dahil

olmak

üzere

aterotrombotik

tromboembolik

olayların

önlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter

Hastalığı Klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

2/18

Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuyla

başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir

(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte).

Yüksek doz ASA kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg’dan fazla

olmaması önerilir. Optimal tedavi süresi

resmi olarak saptanmamıştır. Klinik çalışma

verileri 12 aya dek kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür.

(Bkz. Bölüm s.1)

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü

olan

hastalarda

klopidogrel

tedavisine,

trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg’lık tek bir yükleme

dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. Kombine

tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta

süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle

kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75-

100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir

(bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Klopidogrel oral yoldan yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edilen terapötik deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Kanama

diyalezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Ciddi

karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm *4.3).

Pediatrik popülasyonda

Çocuklarda

adolesanlarda

güvenliliği

etkililiği

tespit

edilmemiş

olduğundan

klopidogrel kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel

tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile

ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz.

Bölüm 5.2)

4.3.

Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

Ciddi karaciğer hastalığı

Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

3/18

Repaglinid ile birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CYP2C8 Substratları:

Klopidogrel ile CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat

edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5)

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli

semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli

testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi,

klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski

artmış

olabilecek

olan

hastalarda

ASA,

Cox-2

inhibitörleri

dahil non-steroid

anti-

enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri veya trombolitikler ve selektif

serotonin gerialım inhibitörleriyle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar,

kanama

belirtileri

açısından

gizli

kanama

dahil

olmak

üzere

özellikle

tedavinin

haftasında

ve/veya

invazif

kardiyak

girişimler

veya

ameliyat

sonrasında

dikkatle

izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile

birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer

Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde,

klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme

geçirmiş

hastalarda,

klopidogrel

kombinasyonunun

majör

kanamayı

artırdığı

gösterilmiştir.

yüzden,

yararının

kanıtlandığı

klinik

durumlar

dışında,

böyle

kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel

kanama

süresini

uzattığından,

kanamaya

eğilimli

lezyonları

(özellikle

gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına

ya da ASA ile birlikte) ortaya

çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi

olağan

dışı

kanamayı

(yeri

süresi)

hekimlerine

bildirmeleri

gerektiği

söylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni

ilaca

başlamadan

önce

hekimine

diş

hekimine

klopidogrel

kullanmakta

olduğunu

bildirmesi gerekir.

CORRENTE ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazol

pantoprozolün

omeprazol

esomeprazole

göre

CORRENTE’in

antitrombosit

aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben,

bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren,

4/18

potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik

anemi

(periferik

yaymada

fragmante

şistositler

(fragmente

eritrositler)

görülebilir),

nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı

tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel

kullanımını

takiben,

edinilmiş

hemofili

bildirilmiştir.

Kanamalı

veya

kanamasız,

doğrulanmış

izole

aktivite

Parsiyal

Tromboplastin

Süresi

(aPTT)

uzaması

vakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmiş

hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik:

CYP2C19

zayıf

metabolize

edici

hastalarda,

tavsiye

dozundaki

klopidogrel,

klopidogrel

aktif

metabolitini

daha

oluşturur

trombosit

fonksiyonu

üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

Alerjik çapraz reaktivite:

Tienopiridinler

arasında

alerjik

çapraz

reaktivite

bildirildiğinden,

hastaların

başka

tionopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı

değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.8).

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler

arasında

çapraz

reaktivite

bildirildiğinden,

hastanın

başka

tiyenopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı

değerlendirilmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

Tiyenopiridinler

hafiften

şiddetliye

kadar

değişebilen alerjik reaksiyonlara (döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni

gibi hematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjik

reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı

ayrı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısından

takip önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm

4.2).

5/18

Yardımcı maddeler

CORRENTE, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezligi ya

glikoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları

gerekir.

CORRENTE, mide rahatsızlığı ve diyareye neden olabilen hidrojene hint yağı içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama

şiddetini

artırabileceğinden,

klopidogrelin

oral

antikoagülanlar

birlikte

uygulanması önerilmemektedir (bkz bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması, S-

varfarin

farmakokinetiğini

veya

uzun

dönem

varfarin

tedavisi

gören

hastalarda

Enternasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile

eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz

bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu

değiştirmemiştir.

Fakat

klopidogrel

asetilsalisilik

asitin

kollajen

uyarımlı

trombosit

agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle

günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının

neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel

ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir

etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında

dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle

birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun

değiştirilmesini

gerektirmemiştir

veya

heparinin

koagülasyon

üzerindeki

etkisini

değiştirmemiştir.

Heparinin

birlikte

kullanımı,

klopidogrel

uyarılan

trombosit

agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin

arasında

kanama

riskinin

artmasına

açan

farmakodinamik

etkileşim

olasıdır.

Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm

4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte

kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak

anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında

gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı

sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin

birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer

NSAİİ'ler

yapılan

çalışmaların

bulunmaması

nedeniyle,

gastrointestinal

kaybı

6/18

riskinin bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler

(Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz

bölüm 4.4).

CYP2C8 substradarı:

Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir. İn vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin gluronit metaboliti tarafından

CYP2C8’in

güçlü

inhibisyonu

nedeniyle

olduğunu

göstermiştir.

Klopidogrel

repaglinidin

birlikte

kullanımı

kontrendikedir

(bkz.

Bölüm

4.3).

Plazma

konsantrasyonundaki artış riskinden dolayı, klopidogrel ile öncelikli olarak CYP2C8 ile

metabolize olan ilaçların (örn. paklitaksel) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir.

Selektif Serotonin Gerisalım İnhibitörleri (SSRI):

SSRI’ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI’lerin

klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u

inhibe

eden

ilaçlara

omeprazol

esomeprazol,

fluvoksamin,

fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI):

CORRENTE ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazol

pantoprazolün

omeprazol

esomeprazole

göre

CORRENTE’in

antitrombosit

aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle

aynı

zamanda

veya

saat

arayla,

günde

defa

omeprazol

uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame

dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve

(idame

dozu)

düşüşle

ilişkili

olmuştur.

Esomeprazolün

klopidogrelle

benzer

etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin

majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.

Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir.

Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma

konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit

agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili

olmuştur.

sonuçlar,

klopidogrel

pantoprazolün

birlikte

kullanılabileceğini

göstermektedir.

7/18

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini

azaltan

diğer

ilaçların

klopidogrelin

antitrombosit

aktivitesini

engellediğine

dair

kanıt

yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel

farmakodinamik

farmakokinetik

etkileşimlerinin

araştırılması

amacıyla,

klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel

atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik

olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,

klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş zamanlı

uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin

teofilinin

farmakokinetiği,

klopidogrel

zamanlı

kullanımda

değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan

karaciğer

mikrozomları

üzerinde

yapılan

çalışmalarda

elde

edilen

veriler,

klopidogrelin

karboksilik

asit

metabolitinin

CYP2C9

aktivitesini

inhibe

edebileceğini

göstermiştir.

durum,

CYPzCg

tarafından

metabolize

edilen

fenitoin,

tolbutamid,

tamoksifen, torsemid, fluvastatin ve NSAII’ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel

olarak

artmasına

açabilir.

CAPRIE

çalışmasından

elde

edilen

veriler,

CYP2C9

tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir

biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanısıra, klopidogrel ile ilgili klinik

çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta

blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol

düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi)

klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon:

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlarda,

tedavi

süresince

tıbben

etkili

doğum

kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde

edilecek

yararın

risklere

baskın

olduğu

durumlar

haricinde,

CORRENTE’nin

gebelik

sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum

sonrası

gelişim

ilgili

olarak

doğrudan

dolaylı

zararlı

etkiler

olduğunu

göstermemektedir.

CORRENTE gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

8/18

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen

farmakokinetik/toksikolojik

veriler,

klopidogrel

metabolitlerinin

sütle

atıldığını

göstermektedir

(bkz.

5.3).

önlem

olarak,

CORRENTE

tedavi

sırasında

emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçan

tavşanlarda

üreme

üzerine

yapılan

çalışmalarda

klopidogrele

bağlı

olarak

fertilitede bozulma ve fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi

güvenlilik verileri).

4.7.

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel

uygulaması

sonrasında

araç

kullanma

yeteneğinde

veya

psikometrik

performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar

araba ve makine kullanabilir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar

olmak üzere, 44 000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75

mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA'ya

benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında

gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek

olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen

yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama

insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA

grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner

bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır .

Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı

klopidogrel

grubunda

9.6,

plasebo

grubunda

olarak

bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla

kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer

bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin

tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları

düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A

çalışmasında,

majör

kanama

oranı,

klopidogrel+ASA

grubunda

(%6,7),

plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki

9/18

grupta

daha

çok

ekstrakraniyal

kaynaklıdır

(klopidogrel+ASA

grubunda

%5,3;

plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır

(%3,5'e kıyasla %1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla

intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8). Gruplar

arasında, fatal kanama (klopidogrel+ ASA grubunda % 1,1; plasebo + ASA grubunda %0.7)

ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0.8 ve %0.6) açısından istatiksel olarak anlamlı fark

saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-

organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı

şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: (≥%1/10), yaygın (≥%1/100-<%1/10), yaygın olmayan (≥%1/1000-<%1/100),

seyrek (>%1/10.000-<%1/1000), çok seyrek (<%1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz bölüm 4.4), aplastik anemi,

pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi.

Bilinmiyor:Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor:Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı

duyarlılığı (bkz bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş

ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat yarasında hemoraj, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm

interstitiyel pnömoni, eozinofi lik pnömoni

10/18

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal hemoraji

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit

(ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok

seyrek:

Makiilopapüler,

eritematöz

veya

eksfoliyatif

kızarıklık,

ürtiker,

kaşıntı,

anjiyoödem,

bülloz

dermatit

(erithema

muttiforme,

Stevens-Johnsons

Sendromu,

akut

jeneralize ekzantematöz püstüiilozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı

duyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomşarın eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü

(DRESS), egzema, liken planus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Renal ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında

azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel

aşımı,

kanama

zamanında

uzamaya

takiben

kanama

komplikasyonlarına yol açabilir.

11/18

Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanması düşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama

zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu

tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup

: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu

: B01AC04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır.

Klopidogrel , trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için

CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, selektif

olarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak

inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da

trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de

etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit

siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen

trombosit

agregasyonu,

salıverilen

tarafından

trombosit

aktivasyonunun

amplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan

CYP450

enzimleri

tarafından

oluşturulmaktadır,

dolayısıyla

tüm

hastalarda

yeterli

trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde

düzeyinde

uygulanan

tekrarlanan

dozlar

günden

itibaren

indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon

progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,

günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit

agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde

kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88.000'den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör

çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,

klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A

çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte

uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya

yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE

çalışması,

yakın

zamanda

geçirilmiş

miyokard

enfarktüsü

(<35

gün),

yeni

geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı

(PAH)

kendisini

gösteren

aterotrombozlu

19.185

hastada

yapılmıştır.

Hastalar

12/18

mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl

arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-grupta yer alan hastaların

çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları

miyokard

enfarktüsü,

iskemik

inme

vasküler

ölüm)

insidansını

anlamlı

düzeyde

düşürmüştür. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (%5.8)

ile ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup

analizinde, en yüksek yarar oranı (p :0.003’de istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere)

çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de

bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan

istatiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt grup analizi,

klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın <75 yaş hastalarındakine

göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE

çalışması,

alt-grupların

etkililiğini

değerlendirmek

üzere

güçlendirilmediğinden,

niteliksel

durumlar

açısından

rölatif

risk

azalmasında

fark

bulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

enfarktüsü)

göğüs

ağrısı

iskemiyle

uyumlu

semptom

atağının

başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki gruba

da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri

verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya

da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya

inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo

alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta

%20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28;

p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17,

stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi

(CABG)

durumunda

olarak

bulunmuştur).

Yeni

kardiyovasküler

olaylar

önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen

yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bakınız 4.4 Kullanım için Özel

Uyarılar ve Özel Önlemler.)

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta

sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8)

oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük rölatif risk

azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005).

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri,

diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,

13/18

primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg

günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut

elevasyonlu

geçiren

hastalarda,

klopidogrelin

etkinliği

güvenliliği,

randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]

değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150

325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve

gerektiğinde

heparin

kombine

olarak,

klopidogrel

(300

mg'lık

yükleme

dozunun

ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30

gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen

anjiyogramda

enfarktüse

bağlı

arter

oklüzyonu

veya

ölüm

veya

koroner

anjiyografi

öncesinde

tekrarlayan

kompozitinin

ortaya

çıkmasıdır.

Anjiyografi

geçirmeyen

hastalarda,

primer

sonlanım

noktası

ölüm

veya

Gün'e

kadar

tekrarlayan

veya

hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15'i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7'si

primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir

mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53,

0.76; p<0.001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST

depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben

24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya

hastaneden

taburcu

oluncaya

kadar,

mg/gün

dozunda

kombine

olarak,

klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-

primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden

enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029)

oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif

riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır.

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına,

vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahil

edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin K

antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-

çalışmasına

ise,

için

tedavisinin

mümkün

olmadığı

veya

tedaviyi

almak

istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine

kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok

merkezli,

randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü

çalışma

olan

ACTIVE-A

çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3

14/18

782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle

tedavi edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan

hastalardır (ya sürekli atiyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AF

atağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: >75 yaş ya

da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koroner

arter hastalığı olan 55-74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyor

olmak; inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol

ventriktil

ejeksiyon

fraksiyonu

<%45

olacak

şekilde

ventrikil

disfonksiyonu;

belgelenmiş periferik vasküler hastalık. Ortalama CHADSz puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı;

intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı <50 x ıo9/I);

klopidogrel ya da oral antikoagülan (oAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşı

intoleranstır.

ACTIVE-A

çalışmasına

katılan

hastaların

%73’ü

tedavisi

alamayan

hastalardır.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasktiler ölümün

ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre ) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel + AsA ile tedavi

edilen grupta 832 (%22.1), plasebo +AsA ile tedavi edilen grupta 924 (%24.4) olmuştur

(rölatif risk azalması oAI I J’dir; %9 5 G A: %2.4 – Yol 9.1 ; p:0, 0 1 3). Klopidogrel +

tedavi

edilen

grupta

majör

vasktiler

olay

riskinde

azalma,

öncelikle

inme

insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel+AsA alan hastaların 296’sında

(yo7.8), plasebo +AsA alan hastaların 408’inde (%10.8) ortaya çıkmıştır (rölatif risk

azalması Yo28.4; %95 GA: ohl6.8 – Yo38.3; p:0,00001)

Pediyatrik popülasyon

Avrupa

Sağlık

Otoritesi,

pediyatrik

popülasyonun

veya

daha

fazla

grubunda

tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulması

zorunluluğunu ertelemiştir ( pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz 4.2)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur.

Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra

yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.

Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma

proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu bağlanma, in

vitro

ortamdaki

geniş

konsantrasyon

aralığında

(100

mg/l

konsantrasyona

kadar)

doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel iki

metabolik

yola

göre

metabolize

olur:

biri

esterazlar

aracılığı

olur

inaktif

15/18

karboksilik

asit

türevine

hidroliz

sonuçlanır

(karboksilik

asit

türevi

dolaşımdaki

metabolitlerin %85'ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur.

Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso

klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. In

vitro, bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. In

vitro ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit

reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada

izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg

klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra C.max’a

30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda,

C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık

% 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,

klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı

ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile

ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılık

gösterir.

CYP2C19*1

çiftinden

biri

fonksiyonel

metabolizmaya

tekabül

ederken,

CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3

gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmış

fonksiyonlu gen çiflerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha

azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8'dır. Zayıf metabolize edici bir hastada

yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici

genotipleri

için

yayınlanan

sıklıklar

yaklaşık

Kafkasyalılarda

Siyahlarda

Çinlilerde %14'tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar

gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gün

dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5

günlük

(kararlı

durum)

kullanılarak,

farmakokinetik

antitrombosit

cevaplar

değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolit

maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük fark

gözlenmemiştir.

Zayıf

metabolize

edicilerde,

aktif

metabolit

maruziyeti

kapsamlı

metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf

metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki %

39 TAI (24 saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24

saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat)

ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında,

aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI

16/18

%32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize

edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine

benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonu için uygun doz

rejimi saptanmamıştır.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi,

prospektif,

randomize,

kontrollü

çalışmalarla

değerlendirilmemiştir.

Bununla

birlikte,

klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmek

için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalrının yanı sıra,

CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38

(n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRITON

-TIMI

38'de

kohort

çalışmalarının

üçünde

(Collet,

Sibbing,

Giusti),

metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı

metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard

enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla

olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE, CLARITY,

ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas

alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli

büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin

tekrarlayan

uygulamalarından

sonra,

indüklenmiş

trombosit

agregasyonunun

inhibisyonu

sağlıklı

gönüllülerde

gözlenenle

benzer

olmuştur.

Kanama

süresindeki

uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin

klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombosit

agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla

birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde

gözlenenle aynıdır.

Klopidogrel

aktif

metabolitinin

aşağıdaki

özel

popülasyonların

farmakokinetiği

bilinmemektedir.

Cinsiyet

Kadın

erkekleri

karşılaştıran

küçük

çalışmada,

kadınlarda

indüklenmiş

trombosit

agregasyonunda

daha

inhibisyon

gözlenmiştir,

ancak

kanama

süresi

uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan

hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer

advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda

benzer bulunmuştur.

17/18

Yaşlılar

Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (≥75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve

kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı

etnik

özelliklere

göre

farklılık

gösterir

(Bkz.

Farmakogenetik

bölümü).

genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait

sınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan

babunlarda

yapılan

pre-klinik

çalışmalar

sırasında

sık

rastlanan

etkiler

karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75

mg/gün

'ün

katını

temsil

eden

dozlarda

ortaya

çıkmış

olup,

karaciğerdeki

metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel

alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin,

sıçan

babunlara

çok

yüksek

dozlarda

verildiğinde,

midede

tolere

edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg

dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz

olan 75 mg/gün 'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test

edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da

tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara

verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde

işaretli

klopidogrelle

yapılan

özel

farmakokinetik

çalışmalar,

bileşenin

metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da

dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır)

Hidroksipropil selüloz

Kolloidal silikon dioksit

Hidrojene hint yağı

Dimetikon

Instacoat Universal Pink A05G30176 *

*Hidroksi propil metil selüloz, polietilen glikol 400, titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit

içerir.

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

18/18

6.3.

Raf ömrü

24 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-Alu ve Alüminyum folyo 30 µm blister içinde 28 ve 90 film tablet

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

252/92

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2013

Ruhsat yenileme tarihi: -

10.

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23-10-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of acquired haemophilia following treatment with clopidogrel (Plavix® etc.)

Danish Medicines Agency

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3888 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3470 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2776 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/975/T/60

Europe -DG Health and Food Safety