CORALAN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CORALAN 5 MG 56 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CORALAN 5 MG 56 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ıvabradine

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699552090113
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/17

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri

beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CORALAN 5 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Bir Coralan 5 mg film kaplı tablet, 5 mg ivabradin bazına karşılık gelen 5.390 mg ivabradin

hidroklorid içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Bu ilaç 63.91 mg Laktoz içermektedir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Somon renkli, çubuk şeklinde , iki tarafı çentikli, bir yüzü “5” diğer yüzü

baskılı film kaplı

tablet. Tabletler iki eşit doza bölünebilir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin

semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

Beta blokör kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

Beta blokör tedavisini tolere edemeyen hastalarda

Tolere edilebilen maksimum dozda beta blokör kullanılmasına rağmen anjinası

devam eden ve kalp hızı 70 vuruş/dk ve üzerinde olan hastalarda beta blokör

tedavisi ile birlikte endikedir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

“İvabradin kronik kalp yetersizliği tedavisinde, ejeksiyon fraksiyonu %45’in altında

olan ve

Beta blokör tedavisi altında olup halen kalp hızı yüksek seyreden veya

Beta blokör tedavisi kontrendike olan veya

Beta blokör tedavisini tolere edemeyen

hastalarda endikedir.”

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Farklı dozlar için, 5 mg ve 7.5 mg ivabradin içeren film kaplı tabletler mevcuttur.

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz

titrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlem

yapılarak verilmesi önerilir.

2/17

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

CORALAN’ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki

kez 5 mg’ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları

hala devam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60

vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alan

hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg’ı

aşmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarında

bir düzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt

sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma

yoksa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp

atım

hızı

dakikada

vuruşun

altına

düşerse

veya

hasta

bradikardiye

ilişkin

semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz, en

düşük doz olan günde iki kez 2.5 mg’a kadar azaltılmalıdır (günde iki kez yarım 5 mg

tablet). Doz azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (bakınız bölüm 4.4). Eğer doz

azaltımına rağmen kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder

veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan

hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir.

CORALAN’ın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’dır. Tedavinin ikinci

haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye günde iki kez

5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7.5 mg’a artırılmalı

veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada baş dönmesi,

yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2.5 mg’a

(günde iki kez yarım 5 mg’lık tablet) indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya

hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7.5 mg veya 5 mg alan

kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi

sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde iki kere 2.5 mg

veya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer

tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2.5 mg) istirahat kalp

hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonlandırılmalıdır

(bakınız bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez

oral yoldan alınmalıdır (bakınız bölüm 5.2).

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klirensi 15 ml/dak’ın üzerinde olan hastalarda doz

ayarlamasına gerek yoktur (bakınız bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 15 ml/dak’ın altında

olan hastalarda yeterli veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradinin dikkatle

kullanımı önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta

düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle

kullanılmalıdır.

Ancak,

şiddetli

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda,

popülasyonda

çalışma

3/17

yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin

kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

İvabradinin etkililik ve güvenlilik verileri henüz tanımlanmadığından, 18 yaş altı

çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle en düşük doz (günde iki

kez 2.5 mg, yani günde iki kez 5 mg tablet’in yarısı) düşünülmeli, daha sonra gerekirse

tedavi dozu artırılmalıdır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı

duyarlılık (bakınız bölüm 6.1)

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızının 70 vuruş /dakikadan az olması

Kardiyojenik şok

Akut miyokard infarktüsü

Şiddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg)

Şiddetli karaciğer yetersizliği

Hasta sinüs sendromu

Sino-atriyal blok

Klinik olarak kararlı olmayan veya akut kalp yetmezliği

Pacemaker’a mutlak bağımlılık (kalp hızı sadece kalp pili ile sağlanıyorsa)

Kararsız anjina

3. derece AV-blok

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (Azol antifungaller:

ketokonazol, itrakonazol; makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin per os,

josamisin, telitromisin; HIV proteaz inhibitörleri: nelfinavir, ritonavir ve nefazodon

gibi). (bakınız bölüm 4.5 ve 5.2)

Kalp hızını düşürme özelliğine sahip orta düzeyli CYP3A4 inhibitörleri olan

verapamil ve diltiazem ile kombinasyon (bakınız bölüm 4.5)

Gebelik, emzirme ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma

olasılığı bulunan kadınlar (bakınız bölüm 4.6).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kronik stabil anjinalı hastaların semptomatik tedavisinde, ivabradinle tedaviye yalnızca

istirahat kalp hızı 70 vuruş/dakika ve üzerinde olan hastalarda başlanmalıdır.

Anjina

tedavisinde

kullanıldığında

İvabradin,

semptomatik

anjinası

olan

hastalarda

kardiyovasküler sonlanımlar (miyokardiyal infarktüs ya da kardiyovasküler ölüm) üzerine

yararlı etkisinin olmaması sebebiyle, yalnızca anjina semptomlarını azaltmak amacıyla

kullanılması uygundur.

Anjina semptomlarında 3 ay içerisinde bir iyileşme olmaz ise ivabradin sonlandırılmalıdır.

İvabradin’in verapamil veya diltiazem ile birlikte kullanımı artık kontrendikedir.

Tedaviye başlamadan önce veya doz ayarlaması yapılırken seri kalp hızı ölçümleri, EKG

veya 24 saat ambulatuvar gözlem dâhil olmak üzere kalp hızı sıkça takip edilmelidir.

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon gelişme riski artmaktadır. Atriyal

fibrilasyon

oluşumunun

izlenmesi

için

düzenli

klinik

takip

önerilmektedir.

Tedavi

süresince atriyal fibrilasyon gelişmesi halinde ivabradin kullanılmasına devam edilmesi

konusunda yarar/risk oranı dikkatlice değerlendirilmelidir.

4/17

Uyarılar:

Kronik stabil anjina pektoris semptomları olan hastalarda klinik sonlanımlar üzerine

yararın yetersizliği:

İvabradin,

miyokart

infarktüsü

veya

kardiyovasküler

ölüm

gibi

kardiyovasküler

sonlanımlar

üzerinde

yararlı

olmaması

sebebiyle

yalnızca,

kronik

stabil

anjina

pektorisin semptomatik tedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

Kalp hızı ölçümü:

Zaman içinde kalp hızının önemli ölçüde değişkenlik gösterebileceğinden , ivabradin

ile tedaviye başlarken ya da tedavi sırasında titrasyon düşünüldüğünde, kalp hızını

belirlemek için seri kalp hızı ölçümleri, EKG ya da 24 saat ambulatuvar gözlem

düşünülmelidir. Bu uygulamalar aynı zamanda, özellikle kalp hızı 50 vuruş/dakika’nın

altına düştüğünde ya da doz azaltıldıktan sonra kalp hızı düşük seyreden hastalara da

yapılır

bakınız bölüm 4.2).

Kardiyak aritmiler:

İvabradin

kardiyak

aritminin

önlenmesinde

veya

tedavisinde

etkin

değildir

muhtemelen

taşiaritmi

oluştuğunda

(örneğin

ventriküler

veya

supraventriküler

taşikardi) etkinliğini yitirebilmektedir. Dolayısıyla atriyal fibrilasyonu olan veya sinüs

düğümü

fonksiyonu

etkileşen

diğer

kardiyak

aritmisi

olan

hastalarda

önerilmemektedir.

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon gelişme riski artmıştır. Atriyal

fibrilasyon, eş zamanlı amiodaron veya güçlü sınıf I anti-aritmikler kullanan hastalarda

daha yaygın olmuştur. İvabradin ile tedavi edilen hastaların, atriyal fibrilasyon

(süregelen veya paroksismal) oluşumu açısından klinik olarak ve eğer endikasyon

varsa (şiddetlenen anjina, çarpıntı, düzensiz nabız) düzenli olarak EKG ile takibi

önerilmektedir. Hastalar, atriyal fibrilasyonun belirtileri ve semptomları hakkında

bilgilendirilmeli ve bunlar meydana geldiğinde doktorlarına başvurmaları tavsiye

edilmelidir. Tedavi süresince atriyal fibrilasyon gelişirse, ivabradin tedavisine devam

edilmesinin yarar-risk dengesi dikkatlice yeniden değerlendirilmelidir.

İntraventriküler

iletim

kusurları

(sol

bloğu,

sağ

bloğu)

ventriküler

senkronizasyon

bozukluğu

bulunan

kronik

kalp

yetmezliği

hastaları

yakından

izlenmelidir.

2. derece AV-bloğu olan hastalarda kullanım:

2. derece AV-bloğu olan hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Kalp atım hızı düşük hastalarda kullanımı:

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun altında olan

hastalarda ivabradin ile tedaviye başlanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı sürekli olarak dakikada 50

vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş

dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz azaltılmalı veya kalp atım

hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları

sürerse, tedavi kesilmelidir (bakınız bölüm 4.2).

Kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı:

İvabradinin verapamil veya diltiazem gibi kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal

blokörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.5). İvabradinin

nitratlar veya amlodipin gibi dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte

kullanımı konusunda güvenlilik açısından bir soruna raslanmamıştır (bakınız bölüm

5/17

4.5).

İvabradinin

dihidropiridin

türevi

kalsiyum

kanal

blokörleri

kombinasyonunda ilave etkinliği saptanmamıştır (bakınız bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezliği:

İvabradin tedavisi düşünülmeden önce kalp yetmezliği stabil olmalıdır. İvabradin,

NYHA fonksiyonel sınıflaması IV olan kalp yetmezliği hastalarında verilerin yetersiz

olması nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

İnme:

gibi

durumlarda

yeterli

veri

olmadığından

inmeden

hemen

sonra

ivabradin

kullanımı önerilmemektedir.

Görsel fonksiyon:

İvabradin, retinal fonksiyonlar üzerine etki yapmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Bugüne

kadar, ivabradinin retina üzerine toksik etkisine ilişkin bir kayıt yoktur (bir yıldan uzun

süren

uzun-dönem

ivabradin

tedavisinin

retina

fonksiyonları

üzerine

etkisi

bilinmemektedir). Eğer görsel fonksiyonda beklenmedik bir kötüleşme gözlenirse,

tedavinin

kesilmesi

düşünülmelidir.

Pigmenter

retinit

hastası

olanlarda

dikkatli

olunmalıdır.

Önlemler:

Hipotansiyonu olan hastalar:

Hafif ve orta hipotansiyonu olan hastalarda veri kısıtlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda

ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda (kan basıncı

<90/50 mmHg) ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Atriyal fibrilasyon- kardiyak aritmiler:

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda farmakolojik kardiyoversiyon başladığında sinüs

ritme dönüşte (aşırı) bradikardi riski olduğuna ilişkin kanıt yoktur. Ancak, daha ileri

derece

veri

bulunmadığından,

acil

olmayan

DC-kardiyoversiyon

ivabradin

dozundan 24 saat sonra düşünülmelidir.

Konjenital QT sendromu olan veya QT uzatan tıbbi ürünler ile tedavi gören

hastalarda:

Konjenital QT sendromu olan veya QT aralığını uzatan ilaçlar ile tedavi gören

hastalarda

ivabradin

kullanımından

kaçınılmalıdır

(bakınız

bölüm

4.5).

Eğer

kombinasyon gerekli görülürse, yakın kardiyak gözlem gereklidir.

İvabradinin yol açtığı kalp hızında azalma QT uzamasına neden olarak şiddetli

aritmilere yol açabilir, özellikle Torsade de pointes.

Kan basıncı tedavisinde değişiklikler gereken hipertansif hastalar:

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6.1) kıyasla ivabradin uygulanan

hastalarda (%7.1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en

sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici

olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir. İvabradin uygulanan

6/17

kronik

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

basıncı

tedavilerinde

değişiklik

yapıldığında, kan basıncı uygun aralıklarla izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı:

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir olan kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

eksikliğinde veya glukoz-galaktoz emilim bozukluğu olan hastalar bu tıbbi ürünü

kullanmamalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

Kardiyovasküler

uzatan

tıbbi

ürünler

(örneğin,

kinidin,

disopiramid,

bepridil, sotalol, ibütilid, amiodaron)

Kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, pimozid, ziprasidon,

sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, eritromisin IV)

QT aralığının uzaması kalp atım hızı azalmasını artırabileceğinden kardiyovasküler ve

kardiyovasküler

olmayan

uzatan

tıbbi

ürünler

birlikte

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Eğer

kombinasyon

gerekli

görülür

ise,

yakın

kardiyak

gözlem

gerekmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekenler:

Potasyum tüketen diüretikler (tiyazid diüretikleri ve loop diüretikleri): Hipokalemi

aritmi riskini arttırabilir. İvabradin bradikardiye yol açabildiği için, özellikle konjenital

veya madde ile indüklenmiş uzun QT sendromu olan hastalarda, hipokalemi ve

bradikardi kombinasyonu şiddetli aritmilerin başlama eğilimine yol açar.

Farmakokinetik etkileşimler:

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)

İvabradin yalnız CYP3A4 ile metabolize olmaktadır ve bu sitokromun çok zayıf bir

inhibitörüdür. Dolayısıyla, ivabradinin diğer CYP3A4 substratlarının (hafif, orta

seviye

şiddetli

inhibitörler)

metabolizma

plazma

konsantrasyonlarını

etkilemediği gösterilmiştir. CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile

klinik olarak anlamlı oranda etkileşir, metabolizma ve farmakokinetiğini etkiler. İlaç-

ilaç

etkileşim

çalışmaları,

CYP3A4

inhibitörlerinin

ivabradin

plazma

konsantrasyonlarını

yükselttiğini,

indükleyicilerin

azalttığını

ortaya

koymaktadır.

İvabradinin

yükselen

plazma

konsantrasyonları

aşırı

bradikardi

riski

ilişkilendirilebilmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımı kontrendike olanlar:

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (Azol antifungaller: ketokonazol, itrakonazol,

makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin per os, josamisin, telitromisin, HIV

proteaz

inhibitörleri:

nelfinavir,

ritonavir

nefazodon

gibi)

kombinasyon

kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol

(günde 200 mg) ve josamisin (günde iki kez 1 g), plazmanın ivabradine ortalama

maruz kalımını 7-8 kat artırmaktadır.

Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan spesifik

etkileşim çalışmaları, diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızı azaltan ajanlar ile

7/17

ivabradin kombinasyonunun, ivabradine maruz kalmayı (Eğri altı altında (EAA) 2-3

kat artış) artırdığını ve kalp atım hızını ek olarak dakikada 5 vuruş azalttığını

göstermiştir. İvabradinin bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız

bölüm 4.3).

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu ile birlikte alındığında ivabradine maruz kalma 2 kat

artmıştır. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Önlem alarak birlikte kullanım:

Orta

seviye

CYP3A4

inhibitörleri:

ivabradinin

diğer

orta

seviye

CYP3A4

inhibitörleri (ör: flukonazol) ile birlikte kullanımı, günde iki kez 2.5 mg başlangıç dozu

ile ve dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun üzerindeyse, kalp atım

hızının takibi kaydıyla düşünülebilir.

CYP3A4

indükleyicileri:

CYP3A4

indükleyicileri

(ör:

rifampisin,

barbitüratlar,

fenitoin, hypericum perforatum [St John’s Wort]) ivabradine maruz kalmayı ve

aktivitesini azaltabilir. CYP3A4 indükleyen tıbbi ürünler ile birlikte kullanım sırasında

ivabradin dozunun ayarlanması gerekebilir. Günde iki kez 10 mg ivabradin ile St

John’s

Wort

birlikte

kullanımının

EAA’sını

yarı

yarıya

azalttığı

görülmüştür.

İvabradin tedavisi süresince St John’s Wort kullanımı kısıtlanmalıdır (bakınız bölüm

4.4).

Diğer birlikte kullanımlar:

Spesifik

ilaç-ilaç

etkileşim

çalışmalarında,

tıbbi

ürünlerin

ivabradinin

farmakokinetik ve farmakodinamikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı

gösterilmiştir: proton pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG

redüktaz

inhibitörleri

(simvastatin),

dihidropiridin

türevi

kalsiyum

kanal

blokörleri (amlodipin, lasidipin), digoksin ve varfarin. Ayrıca, ivabradinin simvastatin,

amlodipin, lasidipin farmakokinetikleri ve digoksin, varfarin farmakokinetikleri ve

farmakodinamikleri ve aspirin farmakodinamikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi

olmadığı gösterilmiştir.

Pivot faz III klinik çalışmalarda güvenlilik endişesi olmaksızın ivabradin ile rutin

olarak birlikte kullanılmış olan ilaçlar: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri,

anjiyotensin II antagonistleri, beta blokörler, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısa

ve uzun etkili nitratlar, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar, proton pompası

inhibitörleri, oral antidiyabetikler, aspirin ve diğer anti platelet ilaçlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol

yöntemi uygulamalıdır (bakınız Bölüm 4.3).

8/17

Gebelik dönemi

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan üreme

çalışmalarında, embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (bakınız bölüm 5.3).

İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebelik sırasında

kontrendikedir (bakınız. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deneysel çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin

emziren kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme

alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite

üzerinde etki göstermemiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için

sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansının

değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme

ilgili

semptomlar

nedeniyle

araç

kullanma

kapasitesinin

azaldığı

vakalar

bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol

açabilir (bakınız bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç

kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa

bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır.

İvabradinin makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

İvabradin yaklaşık 45,000 hastada yapılmış klinik çalışmalarda incelenmiştir.

İvabradin

sık

raslanan

istenmeyen

etkiler

doza

bağlı

tıbbi

ürünün

farmakolojik etkisiyle ilgili olan fosfenler ve bradikardidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve

belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok

seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Organ

sistemi

ile

sınıflandırma

Sıklık

Advers Etki

Kan

ve

lenf

sistemi

hastalıkları

Yaygın olmayan

Eozinofili

Metabolizma

ve

beslenme

hastalıkları

Yaygın olmayan

Hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Başağrısı, genellikle tedavinin ilk ayında

Başdönmesi:

muhtemelen

bradikardiye

bağlı olarak

Yaygın olmayan*

Senkop, muhtemelen bradikardiye bağlı

Göz hastalıkları

Çok yaygın

Işığa bağlı olaylar (fosfenler)

Yaygın

Bulanık görme

Yaygın olmayan*

Diplopi

Görme bozukluğu

9/17

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Bradikardi

1. derece AV blok (EKG’de uzamış PQ

intervali)

Ventriküler ekstrasistol

Atriyal fibrilasyon

Yaygın olmayan

Çarpıntı, supraventriküler ekstrasistol

Çok seyrek

2. derece AV blok, 3. derece AV blok

Hasta sinüs sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Kontrol altında olmayan kan basıncı

Yaygın olmayan*

Hipotansiyon,

muhtemelen

bradikardiye

bağlı

Solunum,

göğüs

hastalıkları

ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan

Dispne

Gastrointestinal

hastalıklar

Yaygın olmayan

Bulantı

Kabızlık

Diyare

Karın ağrısı*

Deri

ve

deri

altı

doku

hastalıkları

Yaygın olmayan*

Anjiyo ödem

Döküntü

Seyrek*

Eritem

Kaşıntı

Ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ

doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Kas krampları

Genel

bozukluklar

ve

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıkları

Yaygın olmayan*

Asteni, muhtemelen bradikardiye bağlı

Yorgunluk, muhtemelen bradikardiye bağlı

Seyrek*

Keyifsizlik, muhtemelen bradikardiye bağlı

olarak

Araştırmalar

Yaygın olmayan

Yüksek kan kreatinin düzeyi

EKG uzamış QT aralığı

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14.5’inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir

kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışık

yoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünün

dağılması,

yoğun

renkli

ışık,

veya

çoklu

görüntü

şeklinde

tanımlanabilir.

Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin ilk iki ayında olmaktadır, daha sonra

tekrarlanabilmektedir.

Fosfenler

genellikle

hafif

orta

derece

yoğunlukta

bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77.5)

tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların %1’inden azı fosfenler yüzünden

günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle

tedaviye

başladıktan

sonraki

içerisinde,

hastaların

%3.3’ünde

bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0.5’inde şiddetli bradikardi görülmüştür.

(dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

10/17

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla

atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5.3’e karşılık % 3.8). 40.000’den fazla hastanın

dahil edildiği, en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmaların

havuzlanmış analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon

görülme sıklığı %4.86 iken, kontrol grubunda bu oran %4.08’dir (Tehlike oranı: 1.26,

%95 GA 1.15-1.39)

Süpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08;

faks: 0312 218 35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (bakınız bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli

bradikardi

semptomatik

olarak

konuda

uzman

kurumlarda

tedavi

edilmelidir.

Zayıf

hemodinamik

toleransının

eşlik

ettiği

bradikardi

durumunda,

isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik

tedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17

Etki mekanizması:

İvabradin izole olarak kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak

sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızını

düzenleyen I

akımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu

yoluyla

etki

eder.

Kardiyak

etki

sinüs

düğümüne

özeldir

intra-atriyal,

atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve

ventriküler repolarizasyonu üzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin

aynı

zamanda

kardiyak

akımına

çok

benzeyen

retinal

akımı

(hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmektedir. Görsel

sistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur ve parlak ışık uyarıcısına verilen retinal

tepkiyi engeller. İvabradin tarafından I

akımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, hastalar

tarafından bazen tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı

olaylar

(fosfenler

görsel

alanın

kısmında

parlaklığın

geçici

olarak

artışı)

tanımlanmaktadır (bakınız bölüm 4.8).

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım

hızında spesifik azalmadır. Artan dozlarda gözlenen plato etkisi nedeniyle, günde iki

11/17

kez 20 mg’a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızında elde edilen azalma, 40 vuruş/dak

altındaki derin bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (bakınız bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada

ortalamalardan

vuruş

azalmaktadır.

durum,

kalbin

yaptığı işyükünde

miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya

ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

Klinik

elektrofizyoloji

çalışmalarında,

ivabradinin

atriyoventriküler

veya

intraventiküler

iletim

süreleri

veya

düzeltilmiş

aralıkları

üzerine

etkisi

görülmemiştir;

Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %30 ile

45 arası) olan hastalarda, ivabradinin LVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradin’ın anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği yapılan beş çift-kör randomize

çalışma ile gösterilmiştir (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipine

karşı). Bu çalışmalar kronik stabil angina pektorisi olan toplam 4,111 hasta ile

yapılmış, bu hastaların 2,617’si ivabradin almıştır.

Günde iki kez 5 mg ivabradin tedavisinin 3-4 hafta arasındaki tüm egzersiz test

parametreleri üzerindeki etkinliği gösterilmiştir. Etkililik günde iki kez 7.5 mg ile teyit

edilmiştir. Özellikle, günde iki kez 5 mg’ın üzerindeki ek fayda, atenolol’e karşı

referans kontrollü çalışmada tespit edilmiştir: günde iki kez 5 mg ile bir ay tedaviden

sonra vadide toplam egzersiz süresi yaklaşık 1 dakika artarken, günde iki kez 7.5 mg’a

titre

edildikten

sonra

aylık

tedavinin

ardından

yaklaşık

saniye

daha

yükselmiştir. Bu çalışmada, ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik faydası 65 yaş ve

üzeri hastalarda teyit edilmiştir. Günde iki kez 5 ve 7.5 mg’ın etkinliği çalışmalardaki

tüm egzersiz test parametrelerinde (toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı anginaya kadar

olan süre, anginanın başlamasına kadar olan süre ve 1mm ST segment depresyonuna

kadar

geçen

süre)

uyumludur

angina

ataklarında

yaklaşık

azalmayla

ilişkilendirilmiştir. Günde iki kez kullanım şeklindeki doz rejimi ivabradinin 24 saat

boyunca aynı etkinliği sürdürmesini sağlamaktadır.

889 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50mg

atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral

kullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilave

etkililik göstermiştir.

hastanın

katıldığı

randomize

plasebo

kontrollü

çalışmada,

ivabradinin

ilaç

aktivitesinin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) amlodipinin

ardından ek bir etkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 3-4 saat sonra)

ek etkililik gösterdiği kaydedilmiştir.

1277 hastanın katıldığı plasebo kontrollü randomize çalışmada, 6 haftalık tedavi süresi

boyunca ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral ivabradin alımından 12 saat

sonra) günde bir kez 5 mg amlodipin veya nifedipin GITS 30 mg’ın ardından

ivabradin,

tedaviye

verilen

yanıtta

istatistiksel

olarak

anlamlı

ilave

etkililik

göstermiştir (haftada en az 3 anjina atağının azalması ve/veya treadmil ETT süresince

1 mm ST segment depresyonuna kadar geçen sürede en az 60 sn’lik artış olarak

tanımlanmıştır)

1.3,

[1.0–1.7];

p=0.012).

İvabradinin

parametrelerinin

ikincil

sonlanımları

üzerine

ilaç

aktivitesinin

düşük

olduğu

12/17

noktada ilave etkililik göstermezken tepe noktasında (oral kullanımdan 3-4 saat sonra)

ilave etkililik gözlenmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca

tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı)

gelişimi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen)

olayına ilişkin herhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik

etkileri, kalp atım hızında doza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız

basınç

çarpımında

(kalp

atım

hızı

sistolik

basıncı)

anlamlı

düşüş

ilişkilendirilmektedir. Kan basıncı ve periferik damar direnci üzerine olan etkiler azdır

ve klinik olarak anlamlı değildir.

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın

uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise

etki gözlenmemiştir.

Diyabetik

hastalarda

(n=457)

ivabradinin

anti-anginal

anti-iskemik

etkinliği

korunmuş,

genel

popülasyonla

kıyaslandığında

benzer

güvenlilik

profili

sergilenmiştir.

BEAUTIFUL

çalışması,

%86.9’unun

beta

blokör

kullandığı

optimal

arka

plan

tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40)

olan

10917

hasta

üzerinde

yapılmıştır.

Çalışmanın

temel

etkililik

kriteri

kardiyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen

kalp

yetmezliği

için

hastaneye

yatış-

bileşimidir.

çalışma,

ivabradin

karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincil ortak son nokta oranları açısından

herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin: plasebo 1.00, p=0.945).

Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatik anginası bulunan hastaların

dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardiyovasküler ölüm, akut

miyokard infarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir

güvenlilik uyarısı tanımlanmamıştır (%12 ivabradin, %15.5 plaseboya karşı, p=0.05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetersizliği olmayan

(SVEF

>

40%)

19102

koroner

arter

hastasında

yapılmış

geniş

sonlanım

çalışmasıdır. Onaylanmış pozolojiden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (

başlangıç dozu günde iki kez 7.5 mg’dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg)

ve günde iki kez 10 mg’a titre edilmiştir). Temel etkinlik kriteri, ölümcül olmayan

miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik

sonlanım noktası (PBS) oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark

olmadığını

göstermiştir

(ivabradin/plasebo

bağıl

riski

1.08,

p=0.197).

İvabradin

grubundaki hastaların %17.9’unda bradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda

%2.1). Çalışma süresince, hastaların %7.1’i verapamil, diltiazem ya da güçlü CYP

3A4 inhibitörleri kullanmıştır.

PBS’de,

sınıf

üzerindeki

tüm

angina

popülasyonunun

grubunda

(n=12049) değil (yıllık oran %2.9’a karşılık %3.4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1.18,

p=0.018) ancak, başlangıçta, CCS sınıf II ve üzerindeki anjinalı hastaların önceden

belirlenmiş alt grubunda (n=14286) küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış

gözlenmiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1.11, p=0.110). Onaylı dozundan daha

yüksek miktarda kullanılan doz, bu bulguları tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (≥4 hafta

boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF

%35) ve istirahat

halinde

kalp

hızı

dakikada

vuruş

üzerinde

olan

6505

yetişkin

hastada

13/17

gerçekleştirilen

büyük,

çok

merkezli,

uluslararası,

randomize,

çift

kör,

plasebo

kontrollü bir sonlanım çalışmasıdır.

Çalışmada hastalar beta-blokör (%89), ACE inhibitörleri ve/veya anjiyotensin II

antagonistleri (%91), diüretikler (%83) ve aldosteron antagonistlerini (%60) içeren

kılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67

kadarı günde iki kere 7.5 mg’lık doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip

süresi 22.9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80/dk olan başlangıç değerinden

ortalama 15/dk’lık bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Kalp hızı açısındam ivabradin ve

plasebo kolları arasındaki fark; 28. Günde 10.8 vuruş/dk, 12. Ayda 9.1 vuruş/dk ve 24.

Ayda 8.3 vuruş/dk olmuştur.

çalışma;

ivabradin

tedavisi

kardiyovasküler

mortalite

kötüleşen

kalp

yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan oluşan birincil ortak sonlanım noktasında, tedavi

başlangıcından sonraki 3 ay içerisinde belirmeye başlayan, klinik ve istatistiksel olarak

anlamlı olan %18’lik bir göreceli risk azalması sağlandığını göstermiştir. (p<0.0001)

Mutlak risk azalması %4.2 olmuştur. Birincil sonlanım noktasında elde edilen bulgular

başlıca

kalp

yetmezliği

sonlanım

noktaları,

kötüleşen

kalp

yetmezliği

nedenli

hastaneye yatıştan (mutlak risk %4.7 azalmıştır) ve kalp yetmezliği nedeniyle ölümden

(mutlak risk %1.1 azalmıştır) oluşmuştur.

Tedavinin, birincil ortak sonlanım noktası ve bileşenleri ile ikincil sonlanım noktaları

üzerindeki etkileri:

Ivabradin

(N=3241)

n (%)

Plasebo

(N=3264)

n (%)

Tehlike oranı

[%95 CI]

p-değeri

Birincil ortak sonlanım noktası

793 (24.47)

937 (28.71)

0.82 [0.75; 0.90]

<0.0001

Ortak noktanın bileşenleri:

- KV ölüm

Kötüleşen

KY’ye

bağlı

hastaneye yatış

449 (13.85)

514 (15.86)

491 (15.04)

672 (20.59)

0.91 [0.80; 1.03]

0.74 [0.66; 0.83]

0.128

<0.0001

Diğer

ikincil

sonlanım

noktaları

- Tüm nedenlere bağlı ölüm

- KY’ne bağlı ölüm

-Herhangi

sebeplehastaneye yatış

- KV sebeple hastaneye yatış

503 (15.52)

113 (3.49)

1231 (37.98)

977 (30.15)

552 (16.91)

151 (4.63)

1356 (41.54)

1122 (34.38)

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

0.092

0.014

0.003

0.0002

Birincil sonlanım noktasındaki azalma cinsiyetten, NYHA sınıfından, iskemik veya

iskemik olmayan kalp yetersizliği etiyolojisinden ve diyabet ya da hipertansiyon

öyküsünden bağımsız şekilde gözlenmiştir.

KH ≥ 75 vuruş/dk olan hasta alt grubunda (n=4150); birincil birleşik sonlanım

noktasında (tehlike oranı: 0.76, %95 GA [0.68;0.85] – p<0.0001) ve tüm nedenlere

bağlı ölümü (tehlike oranı: 0.83, %95 GA [0.72;0.96] – p=0.0109) ve KV ölümü

(tehlike oranı: 0.83, %95 GA [0.71;0.97] – p=0.0166) içeren diğer ikincil sonlanım

noktaları açısından %24 oranında daha büyük bir azalma gözlenmiştir. Bu hasta alt

grubunda ivabradinin güvenlilik profili, genel popülasyondaki ile uyumludur.

Beta bloker tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlanım noktası

üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir (tehlike oranı: 0.82, %95 GA [0.76;0.94]). KH

≥ 75 vuruş/dk olan ve beta bloker için önerilen hedef dozu kullanabilen hasta alt

14/17

grubunda; birincil ortak sonlanım noktası (tehlike oranı: 0.97, %95 GA [0.74;1.28])

ve kötüleşen kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışı (tehlike oranı: 0.79, %95 GA

[0.56;1.10]) veya kalp yetersizliği nedenli ölümü (tehlike oranı: 0.69, %95 GA

[0.31;1.56]) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları üzerinde istatistiksel anlamlı yarar

gözlenmemiştir.

Plasebo alan hastaların 776’sına (%24) karşı, ivabradin alan hastaların 887’sinde

(%28)

NYHA

sınıfında

kaydedilen

değerde

anlamlı

iyileşme

olmuştur

(p=0.001).

97 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollu bir çalışmada, koni ve çubuk

sistemlerinin ve yükselen görsel yolağın (örn., elektroretinogram, statik ve kinetik

görme alanları, renk görme, görme keskinliği), işlevlerini belgelemeyi amaçlayan

spesifik oftalmolojik araştırmalar sırasında toplanan veriler, 3 yıldan uzun süre

ivabradin ile tedavi edilen kronik stabil anjina pektoris hastalarında herhangi bir retinal

toksisite göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik kalp yetmezliği ve dilate kardiyomiyopatisi (DCM) olan, 116 pediatrik hastada

(17’si [6-12[ ay, 36’sı [1-3[ yaş ve 63’ü[3-18[ yaş) optimal arkaplan tedavisinin

üzerine randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastaların 74’ü

ivabradin almıştır (oran 2:1). Başlangıç dozu [6-12 [ay yaş-alt grubunda günde iki kez

0.02 mg, [1-3 [yaş ve <40 kg [3-18[ yaşta günde iki kez 0.05 mg/kg ve, ≥ 40 kg [3-18[

yaşta günde iki kez 2.5 mg idi. Doz, sırasıyla günde iki kez 0.2 mg/kg, günde iki kez

0.3 mg/kg ve günde iki kez 15 mg’lık maksimum dozlara verilen cevaba göre

ayarlanmıştır. Bu çalışmada, ivabradin günde iki kez oral likit formülasyon ya da tablet

olarak alınmıştır. İki formülasyon arasında farmakokinetik farklılığın olmadığı 24

yetişkin

sağlıklı

gönüllüde

yapılan

açık

etiketli

randomize

çapraz

çalışma

gösterilmiştir. 2-8 haftalık titrasyon periyodu süresince pasebo gurubunun %12.2’sine

kıyasla ivabradin alan gruptaki hastaların %69.9’unda kalp atım hızında bradikardi

olmaksızın %20’lik düşüşe ulaşılmıştır (Odds Oranı (rölatif risk): E =17.24, 95%

GA[5.91 ; 50.30]). Kalp atm hızında %20’lik düşüşü sağlayan ortalama ivabradin

dozları [1-3[ yaş, [3-18[yaş ve <40 kg ve [3-18[yaş ve ≥ 40 kg yaş alt gruplarında

sırasıyla günde iki kez 0.13 ± 0.04 mg/kg, günde iki kez 0.10 ± 0.04 mg/kg ve günde

iki kez 4.1 ± 2.2 mg idi.

M012’de ortalama SVEF ivabradin grubunda %31.8’den %45.3’e artmışken plasebo

grubunda %35.4’den % 42.3’e artmıştır. Plasebo grubundaki %25’e kıyasla, ivabradin

hastalarının

%37.7’sinde

NYHA

sınıfında

iyileşme

olmuştur.

iyileşmeler

istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Güvenlilik profili, bir yıldan uzun bir süre, kalp yetersizliği olan yetişkin hastalarda

tanımlanana benzerdi.

İvabradinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerindeki uzun dönem etkilerinin yanı

sıra kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocuklukta ivabradin

tedavisinin uzun dönem tedavi etkinliği araştırılmamıştır.

Avrupa İlaç Kurumu anjina pektoris tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt

gruplarında CORALAN ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden

feragat etmiştir.

15/17

Avrupa İlaç Kurumu 0-6 ay arasındaki çocuklarda kronik kalp yetmezliği tedavisinde

CORALAN ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat

etmiştir (Pediatrik kullanım bilgisi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi

yüksektir

(>10

mg/ml).

İvabradin

S-enansiyomeridir

in

vivo

biyodeğişimi

kanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolit

olarak tanımlanmıştır.

Emilim ve biyoyararlanım:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal

sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır.

Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, barsak ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisi

sebebiyle yaklaşık %40’tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20

– 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla,

tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda

dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg’ın süregelen

kullanımından

sonra

maksimum

plazma

konsantrasyonu

yaklaşık

ng/ml’dir

(CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml’dir (CV=%38).

Biyotransformasyon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve barsakta oksidasyona

uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş

türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40’ıdır. Aktif

metabolitin metabolizması da CYP3A4’ü içermektedir. İvabradinin CYP3A4 için

afinitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veya inhibisyonu belirtisi

göstermez

dolayısıyla

CYP3A4

sübstrat

metabolizması

veya

plazma

konsantrasyonlarını

değiştirmesi

beklenmez.

Ancak,

güçlü

inhibitörler

indükleyiciler

ivabradin

plazma

konsantrasyonlarını

önemli

ölçüde

etkileyebilmektedir (bakınız bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70-75’i)

ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klerensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise

yaklaşık 70 ml/dak’dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oral

dozun yaklaşık %4’ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık:

İvabradin kinetikleri 0.5 mg – 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılar (≥65 yaş) ile çok yaşlılar (≥75 yaş) ve genel

popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Renal klerensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982’nin

toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin

klerensi 15 – 60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir

(bakınız bölüm 4.2).

16/17

Hepatik yetmezlik: Hafif derece hepatik yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan

hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıldığında, ivabradinin bağlı

olmayan EAA’sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik

yetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (bakınız bölüm 4.2 ve 4.3).

Pediyatrik popülasyon: 6 aydan 18 yaşa kadar pediyatrik kronik kalp yetmezliği

hastalarında ivabradinin parmakokinetik profili, yaşa ve ağırlığa dayalı bir titrasyon

şeması uygulandığında yetişkinlerde tanımlanan farmakokinetiklere benzerdir.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişkisi

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15-20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma

konsantrasyonları

arttıkça,

kalp

atım

hızının

neredeyse

lineer

olarak

azaldığını

göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradin

plazma

konsantrasyonları

orantısal

değildir

platoya

ulaşma

eğilimi

göstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan

ivabradinden

kaynaklanabilecek

olan

ivabradine

yüksek

dozlarda

maruz

kalmanın,

kalp atım

hızında

aşırı

düşüşe

neden

olması

mümkündür

ancak,

orta

derece

CYP3A4

inhibitörleri ile bu risk azalmaktadadır (bakınız bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik

etki potansiyeli için yapılan konvensiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan

veriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkin

toksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine

herhangi bir etki görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik

dozlara

yakın

oranda

maruz

kaldıklarında,

sıçanlarda

fetusta

kardiyak

defekt

olaylarında artış, tavşan fetuslarının azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde,

retinal

fonksiyondaki

geri

döndürülebilen

değişimler

gözlenmiş

ancak

oküler

yapılarda herhangi bir zararla ilişkilendirilmemiştir. Retinada hiperpolarizasyon ile

aktive olan I

akımı, kardiyak pacemaker I

akımı ile kapsamlı olarak benzerlik

göstermektedir ve bu veriler, retinadaki I

akımlarıyla etkileşime giren ivabradinin

farmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlı

değişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradin’in çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme

Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu İvabradin’in çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve

ivabradin çevreye zararlı değildir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

TABLET:

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat (E 470 B)

Mısır nişastası

Maltodekstrin

17/17

Silika, kolloidal anhidrus (E 551)

FİLM KAPLAMA:

Gliserol (E 422)

Hipromelloz (E 464)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Makrogol 6000

Magnezyum stearat (E 470 B)

Titanyum dioksit (E171)

6.2.

Geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

6.3.

Raf ömrü

36 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Takvimli ambalaj.

Aluminyum/PVC blister paketleri karton kutularda ambalajlanmıştır.

Ambalaj boyu

Kutu 56 tablet içermektedir.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

“Tıbbi

Ürünlerin

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

LES LABORATOIRES SERVIER – FRANSA lisansı ile

Servier İlaç ve Araştırma A.Ş.

Beybi Giz Kule K: 22/23

Meydan Sokak, No.1, 34398 Maslak İstanbul

Tel: (212) 329 14 00, Faks:

(212) 290 20 30

8.

RUHSAT NUMARASI

120/35

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi

: 19.07.2006

Son yenilenme tarihi

: 17.07.2013

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28-11-2018

Prenoxad 1 mg/mL solution for injection (naloxone hydrochloride)

Prenoxad 1 mg/mL solution for injection (naloxone hydrochloride)

Update - medicine shortage

Therapeutic Goods Administration - Australia

4-6-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling lots 72680LL and 76510LL of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL, Carpuject Single-use cartridge syringe system (NDC 0409-1782-69), to the hospital/institution level due to the potential presence of embedded and loose particulate matter on the syringe plunger.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-6-2018

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System   by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

The patient has a low likelihood of experiencing adverse events ranging from local irritation, allergic reactions, phlebitis, end-organ granuloma, tissue ischemia, pulmonary emboli, pulmonary dysfunction, pulmonary infarction, and toxicity.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-12-2018

Ivabradine JensonR (JensonR+ Limited)

Ivabradine JensonR (JensonR+ Limited)

Ivabradine JensonR (Active substance: ivabradine) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)8623 of Mon, 10 Dec 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-11-2018

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)8038 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/42/T/54

Europe -DG Health and Food Safety

26-11-2018

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Active substance: Pitolisant hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7974 of Mon, 26 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-11-2018

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Active substance: 5-{(1R,2R)-2-[(cyclopropylmethyl)amino]cyclopropyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide monohydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7791 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/040/18

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7576 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/233/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7575 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/140/13/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-10-2018

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7342 of Wed, 31 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Ivabradine Zentiva (Zentiva, k.s.)

Ivabradine Zentiva (Zentiva, k.s.)

Ivabradine Zentiva (Active substance: ivabradine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5558 of Wed, 15 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Active substance: vernakalant hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5523 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1215/T/31

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Active substance: Histamine dihydrochloride) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5116 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/796/R/36

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4893 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-7-2018

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4580 of Thu, 12 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Active substance: duloxetine hydrochloride) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)4515 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Scientific guideline:  Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

Scientific guideline: Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

This document provides product-specific guidance on the demonstration of the bioequivalence of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml.

Europe - EMA - European Medicines Agency

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

29-6-2018

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (Active substance: (R)-1-(3-(aminomethyl) phenyl)-N-(5-((3-cyanophenyl)(cyclopropylmethylamino)methyl)-2-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide dihydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)4173 of Fri, 29 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/003/18

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (Active substance: sapropterin dihydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3859 of Thu, 14 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3802 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/152/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3801 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/020/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3799 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/019/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Active substance: Ambroxol hydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)3384 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/236/17

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety