COPEGUS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • COPEGUS 200 MG 42 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • COPEGUS 200 MG 42 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ribavirin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699505092348
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COPEGUS 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 200 mg ribavirin içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık pembe, oval şeklinde, bir yüzünde “RIB 200” diğer yüzünde “ROCHE” basılı film

kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COPEGUS,

Kronik

Hepatit

tedavisinde

kullanılan

diğer

ilaçlarla

kombinasyon

şeklinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

COPEGUS tedavisi, Kronik Hepatit C tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından

başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Hepatit C tedavisi için COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi

ürünlerin ürün bilgilerine de bakınız.

Uygulanacak doz

COPEGUS’un dozu hastanın vücut ağırlığına, viral genotipe ve kombinasyon halinde

kullanılan diğer ilaca göre belirlenmelidir (bkz. Tablo 1). COPEGUS film kaplı tabletler

sabah ve akşam olmak üzere iki doza bölünerek yemek ile oral olarak uygulanır.

2

Tablo 1: Kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaca göre COPEGUS doz önerileri

Kombinasyon halinde

kullanılan ilaç

Günlük COPEGUS dozu

200/400 mg tablet sayısı

Doğrudan etkili antiviraller

(DEA)

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA ile PegIFN alfa-2a

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA olmadan PegIFN alfa-2a

Genotip 2/3 tedavi naif

HIV ko-enfeksiyonlu Genotip

2/3/4

800 mg

4 x 200 mg

(2 sabah, 2 akşam)

veya

2 x 400 mg

(1 sabah, 1 akşam)

Genotip 1/4

Genotip 2/3 tedavi almış

Genotip 1 HIV koenfeksiyonu

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA olmadan IFN alfa-2a

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA ile veya DEA olmadan

PegIFN alfa-2b

<65 kg = 800 mg

4 x 200 mg

(2 sabah, 2 akşam)

veya

2 x 400 mg

(1 sabah, 1 akşam)

65-80 kg = 1000 mg

5 (2 sabah, 3 akşam)

81-105 kg = 1200 mg

6 (3 sabah, 3 akşam)

>105 kg = 1400 mg

7 (3 sabah, 4 akşam)

Tedavi süresi

Tedavi süresi kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlere ve hastalara veya genotip,

koenfeksiyon durumu, tedavi geçmişi, mevcut tedaviye yanıt dahil olmak üzere virüs

özelliklerine bağlıdır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine

bakınız.

Advers reaksiyonlarda doz ayarlamaları

Doz modifikasyonu, kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürüne bağlıdır.

Eğer hastada ribavirin kullanımına bağlı ciddi advers reaksiyon ihtimali varsa, advers

reaksiyon kaybolana veya şiddeti azalana kadar ribavirinin dozu ayarlanmalı veya

kullanımı kesilmelidir.

3

Hastanın hemoglobin konsantrasyonu ve kardiyak durumuna göre doz modifikasyonu

rehberi Tablo 2’de verilmektedir.

Tablo 2: Tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan aneminin kontrol altına alınması için

doz modifikasyonu

Laboratuvar değerleri

COPEGUS dozunu [1] [2]’ye

düşürün, eğer:

COPEGUS’a devam etmeyin,

eğer:

Kardiyak hastalığı olmayan

hastalarda hemoglobin değeri

<10 g/dL

<8,5 g/dL

Stabil kardiyak hastalığı geçmişi

olan hastalarda hemoglobin

değeri

Tedavi sırasında herhangi bir 4

haftalık dönemde hemoglobinde

≥2 g/dL düşüş olması (kalıcı doz

azaltımı)

Doz azaltımından 4 hafta sonra

<12 g/dL

[1] 1000 mg (<75 kg) veya 1200 mg (>75 kg) dozu alan hastalarda COPEGUS dozu 600 mg/gün’e düşürülmelidir (hastalar sabah

bir tane 200 mg tablet ve akşam ya iki tane 200 mg tablet ya da bir tane 400 mg tablet almalıdır). Eğer doz azaltılmasına sebep olan

neden ortadan kalkarsa, COPEGUS’a 600 mg/gün’den tekrar başlanabilir ve daha sonra tedavi eden doktorun verdiği karar ile

günlük doz 800 mg’a çıkartılabilir. Ancak daha yüksek dozlara dönüş önerilmemektedir.

[2] 800 mg (<65 kg) – 1000 mg (65-80 kg) – 1200 mg (81-105 kg) veya 1400 mg (>105 kg) doz kullanan hastalar için

COPEGUS’un birinci doz azaltılması 200 mg/gün olmalıdır (1400 mg doz alan hastalar için bu durum geçerli değildir. Bu

hastalarda doz azaltılması 400 mg/gün olmalıdır). COPEGUS’un ikinci doz azaltılması, gerekli ise, ilave olarak 200 mg/gün

şeklinde olmalıdır. Günlük COPEGUS dozu 600 mg’a azaltılan hastalar sabah 200 mg ve akşam iki tane 200 mg’lık doz

kullanabilir.

Peginterferon

alfa

veya

interferon

alfa

potansiyel

olarak

ilişkili

ciddi

advers

reaksiyon

durumunda

modifikasyonu

veya

tedavinin

sonlandırılması

için

ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli

COPEGUS film kaplı tabletler sabah ve akşam olmak üzere iki doza bölünerek yemek

oral

olarak

uygulanır.

Ribavirinin

teratojenik

potansiyeli

nedeniyle

tabletler

kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Ribavirin için önerilen dozlar (vücut ağırlığı 75 kg kabul edilerek ayarlandığında)

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

ribavirinin

plazma

konsantrasyonlarında

anlamlı

artışlara yol açmıştır. Kreatinin klerensi ≤50 ml/dk olan hastalarda COPEGUS’un

toplam günlük dozu Tablo 3’te gösterildiği şekilde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 3: Böbrek bozukluğu için doz ayarlaması

Kreatinin klerensi

Günlük COPEGUS dozu

30 ila 50 ml/dk

İlk gün 200 mg sonraki gün 400 mg olarak alınan

günaşırı değişen dozlar

<30 ml/dk

Günlük 200 mg

Hemodiyaliz

Günlük 200 mg

Tedavi, çok dikkatle başlatılmalı veya tedavi sırasında böbrek bozukluğu gelişirse çok

dikkatle devam ettirilmelidir ve tedavi süresi boyunca gerekli olduğu şekilde düzeltici

aksiyonlar ile hemoglobin konsantrasyonlarının yakın takibi gerçekleştirilmelidir (bkz.

Bölüm 4.4).

4

Eğer ciddi advers reaksiyonlar veya laboratuvar anormallikleri gelişirse, COPEGUS

kullanımı, uygun olduğu takdirde, advers reaksiyonlar azalana veya ortadan kalkana

kadar kesilmelidir. Eğer tekrar COPEGUS kullanımına başlandığında intolerans devam

ederse COPEGUS tedavisi kesilmelidir. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarla

ilgili veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Ribavirinin farmakokinetiği hepatik fonksiyondan etkilenmez (bkz. Bölüm 5.2). Bu

nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda COPEGUS doz ayarlaması gerekmez.

Geriyatrik popülasyon

Ribavirin farmakokinetiğinde yaşla ilgili herhangi bir anlamlı etki gözlenmemiştir.

Ancak, genç hastalarda olduğu gibi, COPEGUS kullanımından önce böbrek fonksiyonu

değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Hepatit C tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili

güvenlilik ve etkililik verileri yeterli olmadığından çocuklarda ve 18 yaşın altındaki

adolesanlarda COPEGUS kullanımı önerilmemektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda peginterferon alfa-2a ile kombinasyon

halinde

kullanım

ilgili

güvenlilik

etkililik

verileri

sınırlıdır.

Çocuklarda

COPEGUS kullanımı için vakaya göre risk/yarar analizi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

COPEGUS, aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

Ribavirine veya Bölüm 6.1’de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı hipersensitivite.

Gebe kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4).

Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif

gebelik testi raporu alınmadan COPEGUS tedavisi başlatılmamalıdır.

Emziren kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6).

Son altı ay içinde, stabil olmayan veya kontrol edilemeyen kalp hastalığı da dahil

olmak üzere, önceden mevcut olan ciddi kalp hastalığı geçmişi.

Hemoglobinopati (örneğin; alasemi, orak hücre anemisi)

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan ürünlerin kontrendikasyonları için bu

ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

COPEGUS monoterapisi kullanılmamalıdır.

Ribavirinin (peg)interferon alfa ile kombinasyon tedavisi:

Ribavirinin (peg)interferon alfa ile kombinasyon tedavisi ile ilişkili bazı ciddi advers

reaksiyonlar bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

5

Ciddi psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (depresyon, intihar düşüncesi,

intihar girişimi, agresif davranış gibi)

Ciddi oküler bozukluklar

Dental ve periyodontal bozukluklar

Bazı hastalarda geriye döndürülemeyecek şekilde çocuklarda ve adolesanlarda

büyüme inhibisyonu

Tedavi başlatılmadan önce bu advers reaksiyonların takibi ve yönetimi ile ilgili öneriler

üzerine ayrıntı bilgi için (peg)interferon alfanın ürün bilgisine bakınız.

Teratojenik risk

Bkz. Bölüm 4.6.

COPEGUS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski,

etkili ve devamlı kontrasepsiyonun gerekliliği, kontrasepsiyon yöntemlerinin başarısız

olma

olasılığı

tedavi

sırasında

oluşabilecek

gebeliklerin

muhtemel

sonuçları

hakkında kapsamlı bilgi vermelidir (bkz. Bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar izlemesi

için lütfen laboratuvar testleri bölümüne bakınız.

Karsinojenisite

Bazı

in

vitro

in

vivo

genotoksisite

çalışmalarında

ribavirin

mutajenik

olarak

bulunmuştur. Ribavirinin potansiyel karsinojenik etkisi dışlanamaz (bkz. Bölüm 5.3).

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem

48 hafta boyunca 1000/1200 mg COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile

tedavi edilen hastaların %15’ine kadar olan hastada ve interferon alfa-2a kombinasyonu

ile tedavi edilen hastaların ise %19’ına kadar olan hastada hemoglobin düzeylerinin 10

g/dL’nin altına düştüğü gözlenmiştir. COPEGUS 800 mg peginterferon alfa-2a ile

kombine olarak 24 hafta kulanıldığında hastaların %3’ünün hemoglobin düzeyleri 10

g/dL’nin

altına

düşmüştür.

Anemi

gelişme

riski

kadın

hastalarda

daha

fazladır.

Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerinin olmamasına karşın, COPEGUS’a bağlı

anemi

kardiyak

fonksiyonlarda

bozulmaya

koroner

hastalık

semptomlarında

alevlenmeye ya da her ikisine de neden olabilir. Bu nedenle, COPEGUS, önceden kalp

hastalığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak durum tedavi öncesinde

değerlendirilmelidir

tedavi

sırasında

klinik

olarak

izlenmelidir.

Herhangi

kötüleşme görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Konjestif kalp yemezliği,

miyokardiyal enfarktüs ve/veya önceden veya hala devam eden aritmi bozukluğu öyküsü

olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozuklukları olan hastaların tedavi

öncesi

tedavi

sırasında

elektrokardiyografilerinin

çekilmesi

önerilir.

Kardiyak

aritmiler (öncelikle supraventriküler) genellikle konvansyonel tedaviye cevap verirler

ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Pansitopeni

kemik

iliği

süpresyonunun,

ribavirin

peginterferon

alfanın

azatiyoprinin beraber kullanılmasından sonra 3 ila 7 hafta içinde oluştuğu literatürlerde

raporlanmıştır.

Miyelotoksisite

antiviral

tedavisinin

birlikte

kullanılan

azatiyoprinin kesilmesine bağlı olarak 4 ila 6 hafta içinde eski haline dönmüştür ve

6

tedavilerin tek başlarına yeniden başlatılmasına bağlı olarak tekrarlamamıştır (bkz.

Bölüm 4.5).

Önceki

tedavinin

başarısız

olduğu

Kronik

Hepatit

hastalarında

COPEGUS

peginterferon

alfa

kombinasyon

tedavisinin

kullanılması

önceki

tedavilerini

hematolojik

advers

olaylar

nedeniyle

sona

erdirmiş

hastalarda

yeteri

kadar

çalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve

yararlarını dikkatle ölçmelidir.

Akut aşırı duyarlılık

Eğer

akut

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu

(örneğin;

ürtiker,

anjiyoödem,

bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, COPEGUS hemen kesilmelidir ve uygun

medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Karaciğer fonksiyonu

Tedavi sırasında karaciğer dekompansasyonu belirtisi gösteren hastalarda diğer ilaçlarla

kombinasyon

halinde

COPEGUS

tedavisi

sonlandırılmalıdır.

Eğer

azaltımına

rağmen ALT seviyelerindeki artış ilerliyorsa ve klinik olarak belirgin ise veya direkt

bilirubin artışı eşlik ediyorsa tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ribavirinin

farmakokinetiği

klerensin

belirgin

derecede

azalmış

olması

nedeniyle

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

değişir.

nedenle,

COPEGUS

tedaviye

başlamadan

önce,

tercihen

hastanın

kreatinin

klerensini

değerlendirerek

böbrek

fonksiyonlarının incelenmesi önerilmektedir. Serum kreatinini >2 mg/dL veya kreatinin

klerensi

<50

mL/dakika

olan

hastalarda

tavsiye

edilen

dozlarda

ribavirin

plazma

konsantrasyonlarında ciddi yükselişler görülür; bu nedenle bu hastalarda COPEGUS

dozunun ayarlanması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Hemoglobin konsantrasyonları tedavi boyunca sıkı şekilde takip edilmeli ve gerekli

olduğunda düzeltici aksiyonlar alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Transplantasyon

Peginterferon alfa-2a ve COPEGUS tedavisinin etkililiği ve güvenliliği karaciğer ve

diğer transplantasyon hastalarında belirlenmemiştir. Tek başına veya COPEGUS ile

kombine halinde peginterferon alfa-2a kullanımı ile karaciğer ve böbrek greft reddi

bildirilmiştir.

HIV/HCV koenfeksiyonu

Her bir ürün için spesifik olan toksisitelerin farkındalığı ve yönetimi ve ribavirin ve

diğer tıbbi ürünlerin toksisiteleri ile örtüşebilecek potansiyel toksisiteler için HCV

tedavisi ile birlikte kullanılan antiretroviral tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

NR15961 çalışmasında, ribavirin ile beraber ya da tek başına stavudin ve interferonlar

ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidoz görülme sıklığı

%3 (12/398) olmuştur.

7

HIV ile koenfekte ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (YAART) alan Kronik

Hepatit

hastaları

advers

etki

(örn.

laktik

asidoz,

periferal

nöropati,

pankreatit)

açısından yüksek risk altında olabilir.

İlerlemiş sirozu olan ve YAART alan koenfekte hastalar interferonlarla kombinasyon

halinde

ribavirin

tedavisi

alırsa,

karaciğer

dekompensasyonu

muhtemel

ölüm

açısından

yüksek

risk

altında

olabilir.

Koenfekte

sirozlu

hastalarda

hepatik

dekompensasyon ile ilişkilendirilebilecek başlangıç değişkenleri şunları içerir: serum

bilirubin düzeylerinin yükselmesi, hemoglobinin düşmesi, alkalen fosfatın yükselmesi

veya trombosit sayısının düşmesi ve didanozin ile tedavi. Bu sebeple peginterferon alfa-

2a ve COPEGUS YAART’a ekleneceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eşzamanlı kullanımı

önerilmez (bkz. Bölüm 4.5.).

Koenfekte hastalar tedavi sırasında hepatik dekompensasyon belirtileri ve semptomları

için

yakından

izlenmelidir

(assit,

ensefalopati,

varis

kanaması,

karaciğer

sentez

fonksiyonlarında bozulma. Örneğin; Child-Pugh skorunun 7 ya da daha yüksek olması).

Child-Pugh

skorlaması

tedaviye

bağlı

faktörlerden

etkilenebilir

(örneğin;

indirekt

hiperbilirubinemi,

azalmış

albümin)

mutlaka

hepatik

dekompensasyonla

ilişkilendirmek gerekmeyebilir. Hepatik dekompensasyonu olan hastalarda, diğer tıbbi

ürünler ile kombinasyon halinde yapılan COPEGUS tedavisi derhal kesilmelidir.

Mitokondrial toksisite riski sebebi ile didanozinin COPEGUS ile eşzamanlı kullanımı

önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca mitokondrial toksisite riskini sınırlamak için

COPEGUS ve stavudinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Laboratuvar testleri

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası

(tam kan sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, glukoz,

serum kreatinini, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. COPEGUS

tedavisine başlamadan önce rehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir

başlangıç değerleri şu şekildedir:

Hemoglobin:

12 g/dL (kadın) ve

13 g/dL (erkek)

CD4 sayımı 200 hücre/mikrolitre’den az olan HIV-HCV koenfekte hastalar için sınırlı

etkililik

güvenlilik

verisi

bulunmaktadır.

nedenle,

sayısı

düşük

olan

hastalarda dikkatli olunmalıdır.

COPEGUS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve

4. haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 4 ay

sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavi

süresince

tedavi

bitiminden

sonrasına

kadar

rutin

aylık

gebelik

testi

yaptırmalıdırlar.

COPEGUS kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir ve bu

sebeple yatkın hastalar gut gelişme potansiyeli dikkatle takip edilmelidir.

8

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları ribavirinin peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b ve antiasit

kombinasyon halinde kullanımı ile yapılmıştır. Ribavirin konsantrasyonları monoterapi

olarak veya peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2b ile kombine olarak verildiğinde

benzer olmuştur.

Potansiyel bir etkileşim COPEGUS’un uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavi

kesildikten 2 ay sonrasına (ribavirinin 5 yarılanma ömrüne eşit) kadar görülebilir.

Hem insan hem de fare karaciğer mikrozom preparatlarını kullanan in vitro çalışmaların

sonuçları

ribavirin

metabolizmasına

sitokrom

P450

enzimlerinin

aracılık

etmediğini

gösterir. Ribavirin, sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmalarında

ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklediğine dair kanıtlar yoktur. Bu nedenle, P450

enzimine bağlı etkileşim potansiyeli minimaldir.

Antiasit

Ribavirin 600 mg’ın biyoyararlanımı magnezyum, alüminyum ve metikon içeren bir

antiasitin birlikte uygulanmasıyla azalmıştır (EAA

%14 düşmüştür). Bu çalışmadaki

azalmış biyoyararlanımın ribavirinin gecikmiş geçişine ya da değişmiş pH’ye bağlı

olması olasıdır. Bu etkileşimin klinikle ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Nükleozid analogları

Ribavirinin

in

vitro

olarak

zidovudin

stavudin

fosforilasyonlarını

inhibe

ettiği

gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Ancak, bu in vitro bulgular

COPEGUS’un

zidovudin

stavudin

birlikte

kullanımının

plazma

viremisinde artışa yol açabileceği olasılığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu iki

ilaçtan birini COPEGUS ile birlikte kullanmakta olan hastalarda plazma HIV RNA

düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. HIV RNA düzeyleri artarsa, COPEGUS’un

revers transkriptaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması gözden geçirilmelidir.

Didanozin (ddl)

Ribavirin ve didanozinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Didanozine veya

aktif

metabolitine

(dideoksidenosin

5’-trifosfat)

maruziyet,

didanozin

ribavirin

birlikte uygulandığında artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte, ölümcül karaciğer

yetmezliğinin

yanı

sıra

periferal

nöropati,

pankreatit

semptomatik

hiperlaktasidemi/laktik asidoz rapor edilmiştir.

Azatiyoprin

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin,

inosin

monofasfat

dehidrojenaz

üzerinde

inhibitör

etkisine

sahip

olduğundan,

azatiyoprin

metobolizmasına

etki

edebilir

metiltiyoinozin

monofosfat

MTIMP)’ın

birikmesine

sebep

olabilir.

COPEGUS,

peginterferon

alfa-2a

azatiyoprinin

birlikte

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Bağımsız

vakalarda,

eşzamanlı

ribavirin

azatiyoprin

kullanımının

faydası

potansiyel

riskten

fazla

olduğunda,

eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zaman

9

durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir

(bkz. Bölüm 4.4).

HIV-HCV koenfekte hastalar

Bazı nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin, zidovudin veya stavudin)

hücre içi fosforilasyonunda ribavirinin etkilerini incelemek için yapılan 12 haftalık

farmakokinetik

çalışmada,

HIV-HCV

koenfekte

hastada

ilaç

etkileşiminin

gözlemlendiğine dair herhangi bir bulgu elde edilememiştir. Bununla birlikte yüksek

değişkenlikten dolayı güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazma maruziyeti,

eş zamanlı kullanılan nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) tarafından

etkilenmemiştir.

Zidovudin HIV tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığında, ribavirine bağlı olarak

aneminin şiddetlendiği bildirilmiştir ancak bununla beraber kesin mekanizması açığa

kavuşmamıştır. Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin

eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Eğer halihazırda böyle bir durum

ortaya çıkarsa, kullanılmakta olan ART (Antiretroviral tedavi) rejiminden zidovudinin

başka bir tedavi ile yer değiştirmesi düşünülmelidir. Bu özellikle zidovudin kaynaklı

anemi öyküsü olan hastalar için önemlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

COPEGUS, gebe kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadın

hastalarda gebeliğin önlenmesi için özel dikkat gerekmektedir. Tedaviye başlamadan

hemen

önce

negatif

gebelik

testi

raporu

alınmadan

COPEGUS

tedavisi

başlatılmamalıdır. Herhangi bir doğum kontrol yöntemi başarısız olabilir. Bu nedenle,

çocuk

doğurma

potansiyeline

sahip

kadınların

tedavi

süresince

tedavi

tamamlandıktan sonra 4 ay süre ile etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önem

taşımaktadır

süre

boyunca

rutin

aylık

gebelik

testleri

yapılmalıdır.

Tedavi

sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 4 ay içerisinde gebelik meydana

gelirse

hasta

ribavirinin

fötüse

karşı

yüksek

teratojenik

riski

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Erkek hastalar ve erkek hastaların eşleri: COPEGUS alan erkek hastaların eşlerinde

gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve

vücuttan çok yavaş temizlenir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozun altındaki

dozlarda

ribavirin

spermde

değişiklikler

meydana

getirmiştir.

Spermde

bulunan

ribavirinin

yumurtanın

döllenmesinde

bilinen

teratojenik

etkilerini

oluşturup

oluşturmayacağı bilinmemektedir. Erkek hastaların ve doğurganlık çağındaki eşlerinin

her biri COPEGUS tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar etkin

birer doğum kontrol yöntemi kullanmaları için uyarılmalıdır. Tedavi başlamadan önce

gebelik

testi

yapılmalıdır.

Eşleri

hamile

olan

erkekler,

eşlerine

ribavirin

geçişinin

minimize edilmesi amacıyla, kondom kullanmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

10

Gebelik dönemi

İnsanlarda

kullanım

için

önerilen

dozun

altındaki

dozlarla

tüm

hayvan

türlerinde

yürütülen

yeterli

çalışmalar

ribavirin

için

anlamlı

derecede

teratojenik ve/veya

embriyosidal potansiyel tespit edilmiştir. Kafatası, damak, göz, çene, kol, iskelet ve

gastrointestinal sistemde bozukluklar görülmüştür. Teratojenik etkilerin insidansı ve

şiddeti

ribavirin

dozunun

yükseltilmesiyle

artmıştır.

Fötüs

bebeğin

sağkalımı

azalmıştır.

COPEGUS hamile kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Ribavirinin anne sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan

bebeklerdeki potansiyel advers etkilerinden dolayı tedaviye başlamadan önce emzirme

kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

COPEGUS’un üreme üzerine etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalar için Bölüm 5.3’e bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COPEGUS’un araç ve makine kullanma yetisi üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı

edilebilir

etkisi

vardır.

Buna

karşın,

COPEGUS

birlikte

kombinasyon

halinde

kullanılan peginterferon alfa veya interferon alfa veya diğer ilaçların bir etkisi olabilir.

Ek bilgi için COPEGUS ile birlikte kullanılan ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

4.8. İstenmeyen etkiler

COPEGUS

için

dikkati

çeken

güvenlilik

sorunu

tedavinin

haftaları

içerisinde

meydana

gelen

hemolitik

anemidir.

Ribavirin

tedavisi

ilişkili

hemolitik

anemi

kardiyak

fonksiyonun

bozulmasına

veya

halihazırdaki

kadiyak

hastalığının

kötüleşmesine neden olabilir. Bazı hastalarda hemoliz ile ilişkili olarak ürik asitte ve

indirekt bilirubin değerlerinde artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bölümde yer alan advers olaylar klinik çalışmalarda ve/veya öncelikle COPEGUS’un

interferon

alfa-2a

veya

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

halinde

kullanımı

durumunda spontane raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları ile bildirilmiştir.

İnterferon

alfa-2a

kombinasyon

halinde

COPEGUS

tedavisi

alan

hastalarda

raporlanan advers etkiler peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS

tedavisi alan hastalarda raporlananlar ile esasen aynıdır.

İstenmeyen

etkiler

sıklık

grubu

içinde

ciddiyet

açısından

azalan

sırayla

sunulmaktadır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaçların istenmeyen yan etkileri

için bu ilaçların ürün bilgilerinize bakınız.

11

Kronik Hepatit C

180 mikrogram peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde olarak alınan COPEGUS

tedavisinde en sık raporlanan istenmeyen etkiler çoğunlukla ciddiyet açısından hafif ila

orta

derecededir.

etkilerin

çoğu

tedavinin

durdurulmasına

gerek

olmaksızın

yönetilebilir.

Daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda Kronik Hepatit C

Genel olarak, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda peginterferon alfa-2a ile

kombinasyon halinde kullanılan COPEGUS’un güvenlilik profili, daha önce tedavi

görmemiş

hastalardakine

benzerdir. Daha önceki pegile interferon alfa-2b/ribavirin

tedavisine yanıt vermemiş hastalarla yürütülen bir klinik çalışmada, hem 48 hem de 72

hafta

süre

tedaviye

maruz

kalmış

hastalarda

advers

etki

veya

laboratuvar

anormallikleri sebebiyle sırasıyla peginterferon alfa-2a tedavisi ve COPEGUS tedavisini

bırakma sıklığı 48 haftalık kolda %6 ile %7, 72 haftalık kolda ise %12 ile %13’tür.

Benzer olarak, sirozu olan veya siroza geçiş dönemindeki hastalar için peginterferon

alfa-2a tedavisi ve COPEGUS tedavisini bırakma sıklıkları 72 haftalık tedavi kolunda

(%13 ve %15) 48 haftalık tedavi koluna (%6 ve %6) göre daha yüksektir. Daha önceki

peginterferon

alfa-2b/ribavirin

tedavisini

hematolojik

toksisite

sebebiyle

bırakan

hastalar bu klinik çalışmaya dahil edilmemiştir.

Başka bir klinik çalışmada, ilerlemiş fibrozu veya sirozu (Ishak skoru 3 ile 6 arasında)

ve başlangıç trombosit seviyesi 50.000/mm

kadar düşük olan, daha önceki tedaviye

yanıt vermemiş hastalar 48 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Çalışmanın ilk 20 haftası

sırasında

anemi

(hastaların

%26’sında

hemoglobin

seviyesi

g/dL’nin

altına

düşmüştür), nötropeni (hastaların %30’unun mutlak nötrofil sayısı (MNS) 750/mm

’ün

altına

düşmüştür)

trombositopeni

(hastaların

%13’ünün

trombosit

sayımı

50.000/mm

’ün

altına

düşmüştür)

dahil

hematolojik

laboratuvar

anormallikleri

gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV koinfeksiyonu

HIV-HCV koenfekte olan hastalarda, tek başına veya COPEGUS ile kombinasyon halinde

peginterferon alfa-2a için rapor edilen klinik advers olaylar sadece HCV ile enfekte

hastalarda

gözlenenler

benzerdir.

COPEGUS

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon tedavisi alan HIV-HCV hastalarının ≥%1 ila ≤%2’sinde raporlanmış olan

diğer

advers

etkiler

şekildedir:

hiperlaktasidemi/laktik

asidoz,

grip,

pnömoni,

duygudurumda değişkenlik, apati, kulak çınlaması, yutak-gırtlak ağrısı, dudak iltihabı,

edinilmiş lipodistrofi, idrarın anormal renk alması. Peginterferon alfa-2a tedavisi, ilk 4

hafta

içinde,

CD4+

hücresi

yüzdesinde

düşüş

olmaksızın

mutlak

CD4+

hücresi

sayımında düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücresi sayımındaki düşüşler dozun

azaltılmasına veya kesilmesine bağlı olarak geri döndürülebilir. Peginterferon alfa-2a

kullanımının,

tedavi

veya

takip

sırasında,

viremisinin

kontrolü

üzerinde

gözlemlenebilen negatif bir etkisi bulunmamıştır. CD4+ hücresi sayımı 200/mikrolitre

altında olan koenfekte hastalar için kısıtlı güvenlilik verisi mevcuttur (peginterferon

alfa-2a ürün bilgisine bakınız).

Tablo 4, COPEGUS ile birlikte peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a tedavisi alan

hastalarda rapor edilen istenmeyen etkileri göstermektedir.

12

Tablo 4: Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde

COPEGUS tedavisi alan HCV hastalarında rapor edilen yan etkiler

Vücut sistemi

Çok Yaygın

≥1/10

Yaygın

≥1/100 ila <1/10

Yaygın

olmayan

≥1/1000 ila

<1/100

Seyrek

≥1/10000 ila

<1/1000

Çok seyrek

<1/10000

Sıklığı

bilinmiyor*

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar

Üst solunum

yolu

enfeksiyonu,

bronşit, oral

kandidiyazis,

herpes simpleks

Alt solunum

yolu

enfeksiyonu,

pnömoni, idrar

yolları

enfenksiyonu,

cilt enfeksiyonu

Endokardit,

dış kulak iltihabı

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Anemi,

nötropeni

Trombositopeni,

lenfadenopati

Pansitopeni

Aplastik anemi

Saf kırmızı

hücre aplazisi

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Sarkoidoz,

tiroidit

Anaflaksi,

sistemik lupus

eritematozus,

romatoid artrit

İdiyopatik veya

trombotik

trombositopenik

purpura

Karaciğer ve

böbrek greft

reddi

Vogt-

Koyanagi-

Harada

hastalığı

Endokrin

hastalıkları

Hipotiroidizm

Hipertiroidizm

Diyabet

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Anoreksi

Dehidratasyon

Psikiyatrik

hastalıklar

Depresyon,

uykusuzluk

Ruh hali

değişikliği,

duygusal

bozukluklar,

anksiyete,

agresif

davranışlar,

sinirlilik, cinsel

istekte azalma

İntihar

düşünceleri,

halüsinasyon,

öfke

İntihar,

psikotik

bozukluklar

Mani, bipolar

bozukluk,

intihara

eğilim

Sinir sistemi

hastalıkları

Başağrısı, baş

dönmesi,

konsantrasyon

bozukluğu

Hafıza kaybı,

senkop,

güçsüzlük,

migren,

hipoestezi,

hiperestezi,

paraestezi,

titreme, tat alma

duyusu

bozukluğu,

kabuslar,

uyuklama

Periferal

nöropati

Koma,

konvülsiyonlar,

fasiyal paralizi

Serebral iskemi

Göz hastalıkları

Bulanık görme,

göz ağrısı, göz

iltihabı,

kseroftalmi

Retinal kanama

Optik nöropati,

papila ödemi,

retinal vasküler

bozukluklar,

retinopati,

korneal ülser

Görme kaybı

Ciddi retinal

ayrılma

Kulak ve iç

kulak

hastalıkları

Vertigo, kulak

ağrısı, kulak

çınlaması

İşitme kaybı

13

Kardiyak

hastalıklar

Taşikardi,

çarpıntı,

periferal ödem

Miyokard

enfarktüsü,

konjestif kalp

yetmezliği,

anjina,

supraventriküler

taşikardi, aritmi,

atriyal

fibrilasyon,

perikardit

Vasküler

hastalıklar

Yüzde

kızarıklık,

hipotansiyon

Hipertansiyon

Beyin

kanaması,

vaskülit

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıklar

Nefes darlığı,

öksürük

Egzersize bağlı

nefes darlığı,

burun kanaması,

nazofaranjit,

sinus

konjesyonu,

nazal

konjesyon, rinit,

boğaz ağrısı

Hırıltı

Ölüm ile

sonuçlanabilen

interstisyel

pnömoni,

pulmoner

embolizm

Gastrointestinal

hastalıklar

Diyare,

bulantı, karın

ağrısı

Kusma,

dispepsi, disfaji,

ağız

ülserasyonu, diş

eti kanaması,

glosit, stomatit,

mide gazı,

konstipasyon,

ağız kuruluğu

Gastrointestinal

kanama, dudak

iltihabı, diş eti

iltihabı

Peptik ülser,

pankreatit

İskemik kolit,

ülseratif kolit,

dilde

pigmentasyon

Hepatobiliyer

hastalıklar

Karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

Karaciğer

yetmezliği,

safra yolları

iltihabı,

karaciğer

yağlanması

Deri ve deri altı

doku

hastalıkları

Alopesi,

dermatit

kaşıntı, cilt

kuruluğu

Döküntü,

terleme artışı,

sedef hastalığı,

ürtiker, egzema,

deri

bozuklukları,

ışığa

duyarlılıkta

artış, gece

terlemeleri

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens-

Johnson

sendromu,

anjioödem,

eritem

multiform

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ doku ve

kemik

hastalıkları

Miyalji,

artralji

Sırt ağrısı, artrit,

kas güçsüzlüğü,

kemik ağrısı,

boyun ağrısı,

iskelet-kas

ağrısı, kas

krampları

Miyozit

Rabdomiyoliz

Böbrek ve

üriner sistem

bozuklukları

Böbrek

yetmezliği,

nefrotik

sendrom

Üreme sistemi

ve meme

Impotens

14

bozuklukları

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıklar

Yüksek ateş,

rigor, ağrı,

asteni,

yorgunluk,

iritabilite

Göğüs ağrısı,

grip benzeri

hastalık,

yorgunluk,

letarji, sıcak

basması, susama

Araştırmalar

Kilo kaybı

Yaralanma ve

zehirlenme

Aşırı dozda

kullanım

*Pazarlama sonrası deneyimde belirlenmiştir.

Laboratuvar değerleri

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde

kullanımı ile yapılmış klinik çalışmalarda anormal laboratuvar değerlerinin bulunduğu

olguların çoğu doz değişimi ile tedavi edilebilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Peginterferon

alfa-2a ve COPEGUS kombinasyon tedavisi

alan hastalarda oranları %2’ye varan

hastalar doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesine sebep olan ALT seviyelerinde

yükselme ile karşılaşmıştır.

Hemoliz, ribavirin tedavisinin doz kısıtlayıcı toksisitesidir. 48 hafta boyunca 1000/1200

mg COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla

%15’inde ve interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla

%19’unda hemoglobin seviyesinde

10 g/dL’ye düşüş saptanmıştır. 24 hafta boyunca

800 mg COPEGUS ve peginterferon alfa-2a birlikte kullanıldığında hastaların %3’ünde

hemoglobin

seviyesinde

10g/dL’ye

düşüş

görülmüştür.

Olguların

çoğunda

hemoglobindeki

azalma

erken

tedavi

döneminde

görülmüştür

retikülositlerdeki

kompansatuvar artış ile stabilize olmuştur.

Çoğu anemi, lökopeni ve trombositopeni vakası hafiftir (DSÖ Evre 1). Hemoglobin,

lökosit ve trombosit için DSÖ Evre 2 laboratuvar değişiklikleri hastaların sırasıyla %4,

%24 ve %2’sinde bildirilmiştir.

hafta

süresince

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

halinde

1000/1200

COPEGUS kullanan hastaların %24’ünde (216/887) ve %5’inde (41/887) orta (Mutlak

Nötrofil

Sayısı

(MNS):

0,749-0,5x10

ciddi

(MNS<0,5x10

nötropeni

görülmüştür.

COPEGUS ile kombinasyon halinde peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile

tedavi

edilen

bazı

hastalarda

hemoliz

ilişkili

ürik

asit

indirekt

bilirubin

seviyelerinde artış gözlenmiş ve değerler tedaviden sonraki 4 hafta içinde başlangıç

değerlerine dönmüştür. Seyrek vakalarda (2/755) bu durum klinik manifestasyon (akut

gut) ile ilişkilendirilmiştir.

HIV-HCV koenfekte hastalar için laboratuvar değerleri

Nötropeni,

trombositopeni

aneminin

hematolojik

toksisitelerinin

HIV-HCV

hastalarında daha çok meydana gelmesine karşın, çoğunluğu doz modifikasyonu ve

büyüme faktörlerinin kullanımı ile geri döndürülmüş ve seyrek olarak tedavinin erken

kesilmesini

gerektirmiştir.

değerlerinde

hücre/mm

’ün

altındaki

düşüş,

peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla

15

%13 ve %11 olarak gözlemlenmiştir. Trombositlerdeki 50.000/mm

’ün altındaki düşüş,

peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla

%10 ve %8 olarak gözlemlenmiştir. Anemi (hemoglobin <10 g/dL), peginterferon alfa-

2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %7 ve %14 olarak

gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik

çalışmalarda

COPEGUS

aşımına

olgu

bildirilmemiştir.

Azami

önerilen

dozların

dört

katından

fazla

uygulanan

kişilerde,

hipokalsemi

hipomagnezemi gözlemlenmiştir. Bu örneklerin çoğunda ribavirin intravenöz olarak

uygulanmıştır.

Büyük

dağılım

hacminden

ötürü

ribavirinin

yüksek

miktarları

hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Nükleozitler ve nükleotitler (revers transkriptaz inhibitörleri

hariç)

ATC kodu: J05AB04

Etki mekanizması

Ribavirin, bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir

nükleozit

analoğudur.

Ribavirinin

HCV’ye

karşı

gösterdiği

etkinin

mekanizması

bilinmemektedir.

180 mikrogram peginterferon alfa-2a alan Hepatit C hastalarında HCV RNA seviyeleri

bifazik şekilde düşmektedir. İlk düşüş fazı peginterferon alfa-2a’nın ilk dozundan 24 ila

36 saat sonrasında olur ve devamlı cevap alabilen hastalarda 4 ila 16 hafta boyunca

devam eden ikinci düşüş fazı takip eder. COPEGUS ve peginterferon alfa-2a veya

interferon alfa kombinasyonu kullanan hastalarda, COPEGUS’un, ilk 4 ila 6 haftada

başlangıçtaki viral kinetiğe anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Birkaç

klinik

çalışmada,

COPEGUS’un

oral

formülasyonları

Kronik

Hepatit

tedavisinde

monoterapi

olarak

araştırılmıştır.

araştırmaların

sonuçları,

COPEGUS’un monoterapi halinde kullanımının 6-12 ay tedavi ve 6 ay takibi boyunca

hepatit virüsünün (HCV-RNA) eliminasonuna veya karaciğer dokusunun düzelmesine

etkisi olmadığını göstermiştir.

16

Klinik etkililik ve güvenlilik

COPEGUS’un Doğrudan Etkileyen Antiviraller ile kombinasyonu

Böyle bir kombinasyon durumunda klinik verinin tam tanımı için ilgili doğrudan

etkileyen antiviralin ürün bilgisine bakınız.

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyonu

Tedavi yanıtının öngörülebilirliği için peginterferon alfa-2a’nın ürün bilgisine bakınız.

Naif hastalarda çalışma sonuçları

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a’nın etkililiği ve güvenliliği toplam 2405 hastayı

kapsayan

pivotal

çalışmayla

(NV15801

NV15942)

kanıtlanmıştır.

Çalışma

popülasyonu

saptanabilir

serum

seviyeleri,

yükselmiş

Kronik

Hepatit C enfeksiyonuna bağlı karaciğer biyopsisi ile kanıtlanmış Kronik Hepatit C’li

(KHC)

daha

önceden

interferon

tedavisi

görmemiş

(interferon

naif)

hastalardan

oluşmaktadır.

NR15961

çalışmasına

sadece

HIV-HVC

koenfekte

hastalar

dahil

edilmiştir. Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T hücresi sayımı 500

hücre/mikrolitre şeklindedir.

Çalışma NV15801’de (1121 hasta tedavi edilmiştir) 48 haftalık peginterferon alfa-2a

(haftada bir kez 180 mikrogram) tedavisi ve COPEGUS (günlük 1000/1200 mg) ile

peginterferon alfa-2a monoterapisi veya interferon alfa-2b ve ribavirin ile kombinasyon

tedavilerinden

biri

karşılaştırılmıştır.

Peginterferon

alfa-2a

COPEGUS

kombinasyonu, interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyonu veya peginterferon alfa-2a

monoterapisinden daha etkili olmuştur.

Çalışma NV15942’de (1284 hasta tedavi edilmiştir) iki tedavi süresi (24 hafta ile 48

hafta) ve iki COPEGUS dozu (800 mg ile 1000/1200 mg) karşılaştırılmıştır.

HCV ile monoenfekte hastalar ve HIV-HCV ile koenfekte hastalar için, tedavi şekli,

süresi ve çalışma sonuçları için sırası ile Tablo 5, 6, 7 ve 13’e bakınız. Viral yanıt,

versiyon

International

ünite/mL’ye

eşit

kopya/mL

saptama

limitinde)

COBAS AMPLICOR

HCV testi ile saptanamayan HCV RNA seviyeleri demektir ve

kalıcı yanıt tedavi bitiminden yaklaşık 6 ay sonra negatif bir örnek saptanmasıdır.

Tablo 5: Tüm popülasyonda viral yanıt (siroz olmayan ve sirozlu hastalar dahil)

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

1000/1200 mg +

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

COPEGUS

1000/1200 mg +

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

Ribavirin

1000/1200 mg +

İnterferon alfa-2b

3 MIU

(N=436)

48 hafta

(N=453)

48 hafta

(N=444)

48 hafta

Tedavi sonunda yanıt

Kalıcı viral yanıt

%54*

%45*

*Farklılık için %95 güven aralığı (GA): %3 - %16 p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0.003

17

Genotip ve tedavi öncesi viral yük ve dördüncü haftadaki genotip, tedavi öncesi viral

yük ve hızlı virolojik yanıt ile ilişkili olarak, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a

kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen HCV monoenfekte hastaların virolojik yanıtları

sırası ile Tablo 6 ve 7’de özetlenmektedir. NV15942 çalışmasının sonuçları, genotipe,

başlangıç viral yüke ve dördüncü haftadaki virolojik yanıta dayanarak önerilen tedavi

şekli için gerekçeyi sunmaktadır (bkz. Tablo 1, 6 ve 7).

Tedavi şekilleri arasındaki fark genellikle siroz olup olmamasından etkilenmemektedir.

Bu nedenle, genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç karakteristiğinden

bağımsızdır.

Tablo 6: COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi sonrasında

genotip ve viral yüke bağlı kalıcı viral yanıt

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

800 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

24 hafta

COPEGUS

800 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

Ribavirin

1000/1200 mg

İnterferon

alfa-2b

3 MIU

48 hafta

Genotip 1

Düşük

viral yük

Yüksek

viral yük

(29/101)

(21/51)

(8/50)

(49/118)

(37/71)

(12/47)

(102/250)*

(33/60)

(69/190)

%52

(142/271)

*†

%65

(55/85)

%47

(87/186)

(134/298)

(61/115)

(73/182)

(103/285)

(41/94)

(62/189)

Genotip

2/3

Düşük

viral yük

Yüksek

viral yük

%84

(81/96)

%85

(29/34)

%84

(52/62)

(117/144)

(39/47)

(78/97)

(78/99)

(29/33)

(49/66)

(123/153)

(37/48)

(86/105)

(100/140)

(28/37)

(72/103)

(88/145)

(34/52)

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL, yüksek viral yük = > 800.000 IU/mL

COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 800 mg + peginterferon alfa-2a 180

mikrogram, 48 hafta karşılaştırıldığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 1,52 (1,07 – 2,17). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-

Haenszel testi) = 0,020

COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180

mikrogram, 24 hafta karşılaştırıldığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 2,12 (1,30 – 3,46). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-

Haenszel testi) = 0,002

Genotip 1 ve 4 hastalarında tedavi süresininin 24 haftaya kısaltılmasının düşünülmesi

ihtimali NV15942 ve ML17131 çalışmalarında dördüncü haftada hızlı virolojik yanıt

veren hastalarda gözlenen kalıcı hızlı virolojik yanıta dayanarak incelenmiştir (bkz.

Tablo 7).

18

Tablo 7: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon

tedavisi sonrasında genotip 1 ve 4 için dördüncü haftadaki hızlı viral yanıta bağlı

kalıcı virolojik yanıt

Çalışma NV15942

Çalışma ML17131

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

Genotip 1 HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%90 (28/31)

%93 (25/27)

%75 (3/4)

%92 (47/51)

%96 (26/27)

%88 (21/24)

%77 (59/77)

%80 (52/65)

%58 (7/12)

Genotip 1 HVY

olmayan

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%24 (21/87)

%27 (12/44)

%21 (9/43)

%43 (95/220)

%50 (31/62)

%41 (64/158)

Genotip 4 HVY

(5/6)

(5/5)

%92 (22/24)

Genotip 4 HVY

olmayan

(3/6)

(4/6)

Düşük viral yük = <800,000 IU/mL: yüksek viral yük => 800,000 IU/mL

HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24.haftada HCV RNA saptanamaz.

Sınırlı olmasına karşın, veriler, tedavi süresinin 24 haftaya düşürülmesinin artan relaps

riski ile ilişkili olabileceğini göstermiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: Hızlı virolojik yanıt popülasyonu için tedavi sonunda virolojik yanıtın

relapsı

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

Genotip 1 HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%6,7 (2/30)

%3,8 (1/26)

%25 (1/4)

%4,3 (2/47)

%0 (0/25)

%9,1 (2/22)

%0 (0/24)

%0 (0/17)

%0 (0/7)

Genotip 4 HVY

(0/5)

(0/5)

%0 (0/4)

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya indirilmesi olasılığı, NV17317

çalışmasında, 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalarda, sürekli hızlı virolojik yanıt

temelinde incelenmiştir (bkz. Tablo 9).

NV17317 çalışmasında, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda, tüm

hastalara peginterferon alfa-2a 180 mikrogram subkutan/haftada bir ve 800 mg dozda

ribavirin verilmiş ve 16 veya 24 haftalık tedavilere randomize edilmişlerdir. 16 haftalık

tedavi

(%65),

haftalık

tedaviye

(%76)

göre

daha

düşük

kalıcı

viral

yanıtla

sonuçlanmıştır (p <0.0001).

4. haftada HCV RNA negatif olan ve başlangıç noktasında DVY'si olan hastaların

geriye dönük bir analizi, 16 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıtın 24 haftalık

tedavide elde edilen kalıcı viral yanıta yakın olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 9).

19

Tablo 9: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon

tedavisi sonrasında genotip 2 ve 3 için dördüncü hafta itibari ile hızlı viral yanıta

bağlı ve genel olarak kalıcı virolojik yanıt

Çalışma NV17317

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

Tedavi farkı

%95 GA

p değeri

Genotip 2 veya 3

%65 (443/679)

%76 (478/630)

-10,6% [-%15,5; -

%0,06]

P <0,0001

Genotip 2 veya 3

HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%82 (378/461)

%89 (147/166)

%78 (231/295)

%90 (370/410)

%94 (141/150)

%88 (229/260)

-%8,2 [-%12,8; -

%3,7]

-%5,4 [-%12-

%0,9]

-%9,7 [-%15,9; -

%3,6]

P = 0,0006

P = 0,11

P = 0,002

Düşük viral yük = başlangıçta ≤ 800,000 IU/mL;

Yüksek viral yük = başlangıçta > 800,000 IU/mL,

HVY = 4. hafta itibari ile hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

Tedavi süresi 16 haftaya düşürüldüğünde COPEGUS’un günlük 800 mg’den yüksek bir

dozunun (vücut ağırlığına bağlı olarak 1000/1200 mg/gün gibi) daha yüksek kalıcı viral

yanıt oranına yol açıp açmayacağı belli değildir.

Veriler, tedavi süresinin 16 haftaya düşürülmesinin artan relaps riski ile ilişkili olduğunu

göstermiştir (bkz. Tablo 10).

Tablo 10: Hızlı virolojik yanıtı olan genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi sonunda

virolojik yanıtın relapsı

Çalışma NV17317

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

Tedavi farkı

%95 GA

p değeri

Genotip 2 veya 3

HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%15 (67/439)

%6 (10/155)

%20 (57/284)

%6 (23/386)

%1 (2/141)

%9 (21/245)

%9.3 [%5,2 ;

%13,6]

%5 [%0,6 ;

%10,3]

%11,5 [%5,6 ;

%17,4]

P <0,0001

P = 0,04

P = 0,0002

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine

daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedavi grubuna randomize edilmiştir:

12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta ve bunu takip eden ilave 60

hafta 180 mikrogram/hafta

20

12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta ve bunu takip eden ilave 36

hafta 180 mikrogram/hafta

72 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta

48 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta.

Bütün hastalar, peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200

mg/gün) almıştır. Tüm tedavi gruplarının 24 hafta tadavisiz takibi yapılmıştır.

Tedavi süresini ve başlangıç dozunun kullanımını değerlendiren çoklu regresyon ve

grup analizleri kalıcı virolojik yanıtın elde edilmesi için 72 haftalık tedavi süresini

primer faktör olarak belirlemiştir. Tedavi süresi, demografi ve önceki tedaviye en iyi

yanıt oranına dayalı olarak kalıcı virolojik yanıt (KVY) için elde edilen farklar Tablo

11’de gösterilmektedir.

Tablo 11: 12. hafta virolojik yanıt ve peginterferon alfa-2b ve ribavirine yanıt

vermeyen, COPEGUS ve peginterferon alfa kombinasyon tedavisi sonrasında 12.

haftada virolojik yanıtı olan hastalarda kalıcı virolojik yanıt

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

72 veya 48 hafta

(N = 942)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalar

a

(N = 876)

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

72 hafta

(N = 473)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalarda

kalıcı virolojik yanıt

b

(N = 100)

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

48 hafta

(N = 469)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalarda

kalıcı virolojik yanıt

b

(N = 57)

Genel

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%18 (157/876)

%35 (56/159)

%14 (97/686)

%57 (57/100)

%63 (22/35)

%54 (34/63)

%35 (20/57)

%38 (8/21)

%32 (11/34)

Genotip 1/4

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

17% (140/846)

35% (54/154)

13% (84/663)

55% (52/94)

63% (22/35)

52% (30/58)

%35 (16/46)

%37 (7/19)

%35 (9/26)

Genotip 2/3

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%58 (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Siroz durumu

Siroz

Siroz olmayan

%8 (19/239)

%22 (137/633)

(6/13)

%59 (51/87)

(3/6)

%34 (17/50)

Önceki tedavi

süresince en iyi yanıt

HCV RNA’da

≥2log

’luk düşüş

HCV RNA’da

<2log

’luk düşüş

En iyi önceki yanıt yok

%28 (34/121)

%12 (39/323)

%19 (84/432)

%68 (15/22)

%64 (16/25)

%49 (26/53)

(6/12)

(5/14)

%29 (9/31)

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL

12. haftada viral supresyona ulaşan hastalarda (saptanamayan HCV RNA, <50 IU/mL) 12. haftada virolojik yanıt görüldüğü kabul

edilmiştir. 12. haftada HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar analize dahil edilmemiştir.

12. haftada viral supresyona ulaşan ancak takip sonunda HCV RNA sonuçları bulunmayan hastaların tedaviye yanıt vermediği

kabul edilmiştir.

HALT-C çalışmasında, önceki interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi

veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, Kronik Hepatit C’si ve ileri

evre fibrozu veya sirozu olan hastalar, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve

21

günlük COPEGUS 1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra

saptanamayan

düzeyde

RNA’ya

ulaşan

hastalar,

peginterferon

alfa-2a

COPEGUS ile toplam 48 haftalık tedaviye devam etmiştir ve tedavinin bitiminden

itibaren 24 hafta boyunca takip edilmiştir. Kalıcı virolojik yanıtın olasılığı önceki tedavi

şekline göre farklılık göstermiştir (bkz. Tablo 12).

Tablo 12: Yanıt vermeyen popülasyonda önceki tedavi şekline göre HALT-C

çalışmasında kalıcı virolojik yanıt

Önceki tedavi

COPEGUS 1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a 180 mikrogram

48 hafta

İnterferon

%27 (70/255)

Pegile interferon

%34 (13/38)

İnterferon ve ribavirin

%13 (90/692)

Pegile interferon ve ribavirin

%11 (7/61)

Normal ALT’ye sahip HCV hastaları

NR16071 çalışmasında, normal ALT değerlerine sahip HCV hastaları 24 veya 48 hafta

boyunca günlük 800 mg COPEGUS ve haftalık 180 mikrogram peginterferon alfa-2a

alacak ve 24 hafta boyunca tedavisiz takip süresi olacak şekilde veya 72 hafta sürecek

tedavisiz kontrol grubuna randomize edilmişlerdir. Bu çalışmanın tedavi gruplarında

bildirilen kalıcı virolojik yanıtlar NV15942 çalışmasında ilgili tedavi gruplarından elde

edilen sonuçlar ile benzer olmuştur.

Çocuklar ve adolesanlar

Araştırmacı tarafından desteklenen CHIPS çalışmasında, Kronik Hepatit C enfeksiyonu

olan 65 çocuk ve adolesan (6-18 yaş), 24 hafta (genotip 2 veya 3) veya 48 hafta (tüm

diğer

genotipler)

süre

COPEGUS

mg/kg/gün

haftada

µg/m

peginterferon alfa-2a ile tedavi edilmiştir. Preliminer ve sınırlı güvenlilik verilerine

göre,

Kronik

Hepatit

enfeksiyonu

olan

yetişkinlerde

uygulanan

kombinasyonda

görülen güvenlilik profilinden belirgin bir fark olmamıştır. Bununla birlikte, büyüme

üzerine olası etki ise bildirilmemiştir. Etkililik sonuçları, yetişkinlerde görülen ile

benzer olmuştur.

HIV-HCV koenfeksiyonu olan hastalar

HIV-HCV konenfeksiyonu olan hastalar için genotipe ve tedavi öncesi virolojik yüke

göre,

COPEGUS

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

tedavisi

tedavi

edilen

hastalarda görülen virolojik yanıtlar Tablo 13’te özetlenmektedir:

22

Tablo 13: Genotip ve tedavi öncesi virolojik yüke göre, HIV-HCV konenfeksiyonu

olan

hastalarda

COPEGUS

ve

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

tedavisi

sonrasında elde edilen kalıcı virolojik yanıt

NR15961 çalışması

İnterferon alfa-2a

3 MIU

COPEGUS 800 mg

48 hafta

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

Plasebo

48 hafta

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

COPEGUS 800 mg

48 hafta

Tüm hastalar

%12 (33/285)*

%20 (58/286)*

%40 (116/289)*

Genotip 1

%7 (12/171)

%14 (24/175)

%29 (51/176)

Düşük viral yük

%19 (8/42)

%38 (17/45)

%61 (28/46)

Yüksek viral yük

%3 (4/129)

%5 (7/130)

%18 (23/130)

Genotip 2-3

%20 (18/89)

%36 (32/90)

%62 (59/95)

Düşük viral yük

%27 (8/30)

%38 (9/24)

%61 (17/28)

Yüksek viral yük

%17 (10/59)

%35 (23/66)

%63 (42/67)

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL

Peginterferon

alfa-2a

mikrogram

COPEGUS

interferon

alfa-2a

COPEGUS

karşılaştırıldığında: Risk oranı (%95 GA) = 5,40 (3,42 ila 8,54), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =

<0,0001; peginterferon alfa-2a 180 mikrogram ve COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a 180 mikrogram karşılaştırıldığında:

Risk oranı (%95 GA) = 2,89 (1,93 ila 4,32), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0001; interferon alfa-2a

3 MIU ve COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a180 mikrogram karşılaştırıldığında: Risk oranı (%95 GA) = 0,53 (0,33 ila

0,85), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0084.

HCV genotip 1 ve HIV ile koenfekte olan hastalarda yapılan NV18209 çalışması, 48

hafta süresince peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 800

veya

1000

(<75

kg)/1200

kullanılanarak

yapılan

tedaviyi

karşılaştırmıştır.

Çalışma,

etkililik

endişeleri

nedeniyle

yapılmamıştır.

COPEGUS

grubundaki

güvenlilik

profilleri

peginterferon

alfa-2a

COPEGUS

kombinasyon tedavisinin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur ve yüksek dozlu

COPEGUS

grubunda

görülen

anemide

hafif

artış

dışında

anlamlı

fark

göstermemiştir.

İnterferon alfa-2a ve ribavirin kombinasyonu

Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmış Kronik Hepatit C’si olan, naif

(daha önceden tedavi görmemiş) ve nüks görülen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda

başına

kullanılan

interferon

alfa-2a’nın

terapötik

etkisi,

oral

ribavirin

kombinasyon halinde kullanımıyla karşılaştırılmıştır. Tedavi bitiminden altı ay sonra

kalıcı biyokimyasal ve virolojik yanıt ve histolojik iyileşme değerlendirilmiştir.

Nüks görülen hastalarda (M23136; N = 99) kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıtta

istatistiksel olarak anlamlı derecede 10 kat artış (%4’ten %43’e; p <0,01) görülmüştür.

Kombinasyon tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da başlangıç viral yüküne

yansımıştır.

Kalıcı

yanıt

oranları,

genotip

1’de

kombinasyon

interferon

monoterapi kollarında sırasıyla %28’e karşılık %0 ve genotip 1 dışı hastalarda %58’e

karşılık

bulunmuştur.

Ayrıca

histolojik

iyileşme

kombinasyon

tedavisi

lehine

olmuştur. Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (N = 40) interferon alfa-2a (3 MIU

haftada 3 kez) ile ribavirinin kullanıldığı yayınlanmış bir çalışmada da destekleyici

olumlu sonuçlar (monoterapi ve kombinasyon; %6 ve %48, p < 0,04) bildirilmiştir.

23

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler:

Emilim

Ribavirin tek doz oral yolla COPEGUS alımının ardından hızla emilir (medyan T

maks

saat).

COPEGUS’un

dozunu

takiben

ribavirinin

ortalama

terminal

evre

yarılanma ömrü 140-160 saat aralığındadır. Ribavirin, literatür bilgilerine göre, yüksek

oranda emilir. Ancak mutlak biyoyararlanım, olasılıkla ilk geçiş metabolizmasına bağlı

olarak, yaklaşık %45-65’tir. Tek doz 200-1200 mg ribavirin sonrasında doz ile EAA

arasında lineere yakın bir ilişki vardır.

Dağılım

COPEGUS

uygulamasını

takiben

dağılım

hacmi

yaklaşık

4500

litredir.

Ribavirin

plazma proteinlerine bağlanmaz. Ribavirin tek doz oral uygulama sonrasında yaygın ilk

geçiş metabolizması ve kan ile diğer kompartmanlara transferine bağlı olarak, bireyler

arasında ve bireyin kendisinde yüksek oranda farmakokinetik değişkenlik (EAA ve

maks

’ın her ikisinde de ≤%25’lik bireysel değişkenlik) göstermiştir.

Ribavirinin plazma dışı kompartmanlara geçişi en yaygın olarak kırmızı hücrelerde

çalışılmıştır

öncelikle

-tipi

dengeleyici

nükleozit

taşıyıcı

yoluyla

olduğu

belirlenmiştir. Bu tip taşıyıcı tüm hücre tiplerinde görülmektedir ve ribavirinin yüksek

dağılım hacmiyle bağlantılı olabilir. Tam kan/plazma ribavirin konsantrasyonu oranı

yaklaşık 60:1’dir. Tam kandaki ribavirin fazlalığı, eritrositlerde ribavirin nükleotid

artıkları olarak bulunur.

Biyotransformasyon

Ribavirinin iki metabolizma yolu vardır: 1) Geri dönüşlü fosforilasyon yolu, 2) Triazol

karboksiasit metaboliti oluşturacak şekilde deribozilasyon ve amid hidrolizini içeren

yıkıcı yol.

Literatür bilgilerine göre, çoklu doza bağlı olarak, ribavirin plazmada yaygın olarak tek

doz EAA

’nın altı kat oranında çoklu dozda birikir. Günde iki kez 600 mg’lık oral

dozu takiben kararlı plazma konsantrasyonuna 4 haftada ulaşılır ve ortalama kararlı

plazma konsantrasyonu 2.200 ng/mL’dir.

Eliminasyon

Radyolojik olarak işaretlenmiş ribavirin dozunun yaklaşık %10’u feçes ile atılır. 600 mg

tek doz COPEGUS alımı ardından görülen ortalama klerens 22-29 litre/saat arasındadır.

Hem ribavirin hem de triazol karboksiamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri

böbreklerden atılır.Dozun kesilmesine bağlı olarak yarılanma ömrü yaklaşık 300 saattir

durum

olasılıkla

plazma

dışı

kompartmanlardan

yavaş

eliminasyonunu

yansıtmaktadır.

24

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Besin etkisi:

600 mg tek oral doz COPEGUS’un biyoyararlanımı yağlı yemek ile birlikte alındığında

yüksek

oranda

artmıştır.

COPEGUS,

yüksek

yağlı

kahvaltı

alındığında,

perhiz

durumunda alınmasına kıyasla, ribavirin maruz kalma parametreleri EAA

(0-192s)

ve C

maks

sırasıyla %42 ve %66 artmıştır. Bu tek doz çalışmasından elde edilen bulguların klinik

ile ilişkisi bilinmemektedir. Yiyecek ile birlikte çoklu doz alımını takiben ribavirin

maruz kalımı peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile interferon alfa-2b ve ribavirin alan

hastalarda

karşılaştırılabilir

düzeyde

olmuştur.

Ribavirinin

optimal

plazma

konsantrasyonuna

ulaşabilmesi

için

COPEGUS’un

yemek

birlikte

alınması

önerilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kronik hemodiyaliz alan ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar dahil olmak

üzere, kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ribavirinin klerensi azalmıştır

normal

böbrek

fonksiyonu

olan

hastalarda

bulunan

değerin

yaklaşık

%30’unu

göstermiştir. Kronik hemodiyaliz almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği

olan

(kreatinin

klerensi

<50

mL/dakika)

hemodiyaliz

alan

hastalar

sırasıyla

COPEGUS’un

günlük

mg’lık

dozlarını

tolere

edememiştir.

hastalarda azaltılmış COPEGUS dozlamasına rağmen, standart COPEGUS dozu alan

normal

böbrek

fonksiyonu

olan

hastalar

(kreatinin

klerensi

>80

mL/dakika)

karşılaştırıldığında

plazmada

ribavirin

maruz

kalımı

daha

yüksek

bulunmuştur. Kronik hemodiyaliz alan ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan

hastalar, günlük 200 mg COPEGUS dozunu tolere etmiştir ve ortalama ribavirin maruz

kalımı

(EAA),

günlük

1000

veya

1200

COPEGUS

kullanan

normal

böbrek

fonksiyonu olan hastalarda görülen değerden %20 daha düşük bulunmuştur (bkz. Bölüm

4.2). Plazma ribavirini, yaklaşık %50’lik ekstraksiyon oranı ile hemodiyaliz yoluyla

atılmıştır

ancak

COPEGUS’un

yüksek

dağılım

hacmi

nedeniyle

anlamlı

miktarı

vücuttan hemodiyaliz ile atılmamıştır. Bu çalışmada orta ve şiddetli böbrek yetmezliği

olan hastalarda advers reaksiyonlarda artış görülmüştür.

Farmakokinetik

model

simülasyona

dayanarak,

önemli

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

ayarlaması

tavsiye

edilmektedir

(bkz.

Bölüm

4.2).

ayarlanmış

dozların, COPEGUS kullanan normal böbrek fonksiyonlu hastalarda görülen plazma

dağılımı ile kıyaslanabilir plazma dağılımı göstermesi beklenmektedir. Tavsiye edilen

dozların

çoğu

modellemesi

simülasyonundan

elde

edilmiştir

klinik

araştırmalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği, normal kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta

ya da ağır derece karaciğer disfonksiyonu (Child-Pugh Sınıflandırması A, B veya C)

olan hastalarda benzerdir.

25

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı

hastalar

için

özel

farmakokinetik

değerlendirmeler

yapılmamıştır.

Ancak,

yayınlanmış bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında, ribavirin kinetikleri için yaş

anahtar faktör değildir. Belirleyici faktör böbrek fonksiyonudur.

Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyon için kombinasyon halinde COPEGUS ile endike olan ilaçların ürün

bilgilerine bakınız.

COPEGUS’un

farmakokinetik

analizleri

yaşın

altındaki

hastalarda

değerlendirilmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği

Beş

klinik

çalışmadaki

plazma

konsantrasyonu

değerleri

kullanılarak

popülasyon

farmakokinetiği çalışması gerçekleştirilmiştir. Vücut ağırlığı ve ırk, klerens modelinde

istatistiksel olarak anlamlı eş değişkenler olurken, sadece vücut ağırlığının etkisi klinik

olarak anlamdı olmuştur. Klerens, vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak artmıştır ve 44

ila 155 kg’lık vücut ağırlığında 17,7’dan 24,8 L/s’ye kadar değişmesi beklenmektedir.

Kreatinin klerensi (34 ml/dk kadar düşükse) ribavirin klerensini etkilememiştir.

Seminal sıvıya geçiş

Ribavirinin seminal geçişi araştırılmıştır. Seminal sıvıdaki ribavirin konsantrasyonu,

serumdakine göre, yaklaşık iki kat daha yüksektir. Bunun yanında, ribavirin ile tedavi

edilen hasta ile cinsel ilişkiye girdikten sonra kadın partnerinin ribavirin maruz kalımı

hesaplanmış ve ribavirin plazma konsantrasyonları ile karşılaştırıldığında son derece

sınırlı olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yeterli çalışmanın gerçekleştirildiği tüm hayvan türlerinde, insanlar için önerilen dozun

oldukça

altındaki

dozlarda,

ribavirin

embriyotoksik

ve/veya

teratojeniktir.

Kafatası,

damak, göz, dişeti, kaburgalar, iskelet ve gastrointestinal sistemde malformasyonlar tespit

edilmiştir. Teratojenik etkilerin sıklığı ve ciddiyeti dozun yükselmesiyle artmıştır. Fetüsün

ve yavrunun sağkalımı azalmıştır.

Eritrositler köpek ve maymunların dahil olduğu hayvan çalışmalarında ribavirin için

toksisitenin primer hedefidir. Doza başlandıktan kısa bir süre sonra anemi görülür ancak

bu durum tedavinin kesilmesindan sonra hızla düzelir. 160 mg/kg/gün dozu ile yapılan

subkronik çalışmada sadece farelerde hipoplastik anemi görülmüştür.

Kemirgenlerde ve köpeklerde ribavirin ile yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında

lökosit

ve/veya

lenfosit

sayılarında

azalma

tespit

edilmiştir.

azalma,

subkronik

çalışmada

ribavirin

verilen

maymunlarda

kısa

süreli

olmuştur.

Sıçanlarda

yapılan

tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, timik lenfoid deplesyonu ve/veya dalağın timus

bağımlı bölgelerinin (periarteriyel lenfoid kılıflar, beyaz pulpalar) ve mezentrik lenf

düğümlerinin

deplesyonu

sonuçları

göstermiştir.

Köpeklerin

ribavirin

tekrarlayan

26

dozunu takiben duodenumun intestinal kriptlerinde dilatasyon/nekroz artışı ile birlikte

kronik ince bağırsak iltihabı ve ileum erozyonu görülmüştür.

Ribavirine bağlı testiküler ve sperm etkilerini araştırmak amacıyla farelerde yapılan

tekrarlayan

çalışmalarında

terapötik

dozun

çok

altındaki

dozlarda

sperm

anormallikleri görülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra ribavirine bağlı testiküler

toksisitenin tam düzelmesi bir ya da iki spermatojenik döngü sonrasında görülmüştür.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bazı genotoksik aktiviteleri olduğunu göstermiştir.

Ribavirin, bir in vitro transformasyon testinde aktif bulunmuştur. Genotoksik aktivite in

vivo fare mikronukleus testinde gözlemlenmiştir. Sıçanlardaki dominant letal test negatif

bulunmuştur ve bu durum sıçanlarda eğer mutasyon görülürse bunların erkek gametlerden

geçmediğini göstermektedir. Ribavirin, insanlar için potansiyel bir karsinojendir.

Ribavirin

peginterferon

alfa-2a’nın

kombinasyon

halinde

kullanımı

maymunlarda

beklenmedik bir toksisiteye yol açmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik geri dönüşlü

olan hafif ila orta derece şiddette anemi olmuştur. Bu aneminin derecesinin, iki ilacın tek

başına neden oldukları anemiden daha ciddi olduğu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Prejelatinize mısır nişastası

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Mikrokristalize selüloz

Mısır nişastası

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Demir oksit kırmızı (E172)

Etilselüloz sulu dispersiyonu

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

27

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

42 ve 168 adet, kutuda, plastik çocuk emniyetli kapaklı plastik şişede

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4

D/101 Maslak 34396

Sarıyer- İstanbul

Telefon: (0212) 366 90 00

Faks: (0 212) 285 22 00

8. RUHSAT NUMARASI

115/78

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.03.2004

Ruhsat yenileme tarihi: 03.04.2013

10.

KÜB’NİN YENİLENME TARİHİ

15-5-2018

Orphan designation:  Ribavirin,  for the: Treatment of Lassa fever

Orphan designation: Ribavirin, for the: Treatment of Lassa fever

Europe - EMA - European Medicines Agency

2-10-2018

Rebetol (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Rebetol (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Rebetol (Active substance: ribavirin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6479 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/246/T83

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Active substance: Ribavirin ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5423 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1185/T/29

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/2003 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2003 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2003 (Active substance: Ribavirin) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1891 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/225/17

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/2002 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2002 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2002 (Active substance: Ribavirin) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1890 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/224/17

Europe -DG Health and Food Safety