COPEGUS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • COPEGUS 200 MG 168 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • COPEGUS 200 MG 168 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ribavirin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699505092355
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COPEGUS ROCHE 400 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 400 mg ribavirin içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Kızıl kahve, oval şeklinde, bir yüzünde “RIB 400” diğer yüzünde “ROCHE” basılı film kaplı

tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COPEGUS,

Kronik

Hepatit

tedavisinde

kullanılan

diğer

ilaçlarla

kombinasyon

şeklinde

kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi

COPEGUS

tedavisi,

Kronik

Hepatit

tedavisi

konusunda

tecrübeli

hekim

tarafından

başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Hepatit C tedavisi için COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün

bilgilerine de bakınız.

Uygulanacak doz

COPEGUS’un dozu hastanın vücut ağırlığına, viral genotipe ve kombinasyon halinde kullanılan

diğer ilaca göre belirlenmelidir (bkz. Tablo 1). COPEGUS film kaplı tabletler sabah ve akşam

olmak üzere iki doza bölünerek yemek ile oral olarak uygulanır.

2

Tablo 1: Kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaca göre COPEGUS doz önerileri

Kombinasyon halinde

kullanılan ilaç

Günlük COPEGUS dozu

200/400 mg tablet sayısı

Doğrudan etkili antiviraller

(DEA)

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA ile PegIFN alfa-2a

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA olmadan PegIFN alfa-2a

Genotip 2/3 tedavi naif

HIV ko-enfeksiyonlu Genotip

2/3/4

800 mg

4 x 200 mg

(2 sabah, 2 akşam)

veya

2 x 400 mg

(1 sabah, 1 akşam)

Genotip 1/4

Genotip 2/3 tedavi almış

Genotip 1 HIV koenfeksiyonu

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA olmadan IFN alfa-2a

<75 kg = 1000 mg

=>75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 sabah, 3 akşam)

6 x 200 mg

(3 sabah, 3 akşam)

DEA ile veya DEA olmadan

PegIFN alfa-2b

<65 kg = 800 mg

4 x 200 mg

(2 sabah, 2 akşam)

veya

2 x 400 mg

(1 sabah, 1 akşam)

65-80 kg = 1000 mg

5 (2 sabah, 3 akşam)

81-105 kg = 1200 mg

6 (3 sabah, 3 akşam)

>105 kg = 1400 mg

7 (3 sabah, 4 akşam)

Tedavi süresi

Tedavi

süresi

kombinasyon

halinde

kullanılan

tıbbi

ürünlere

hastalara

veya

genotip,

koenfeksiyon

durumu,

tedavi

geçmişi,

mevcut

tedaviye

yanıt

dahil

olmak

üzere

virüs

özelliklerine bağlıdır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

Advers reaksiyonlarda doz ayarlamaları

Doz modifikasyonu, kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürüne bağlıdır.

Eğer hastada ribavirin kullanımına bağlı ciddi advers reaksiyon ihtimali varsa, advers reaksiyon

kaybolana veya şiddeti azalana kadar ribavirinin dozu ayarlanmalı veya kullanımı kesilmelidir.

Hastanın hemoglobin konsantrasyonu ve kardiyak durumuna göre doz modifikasyonu rehberi

Tablo 2’de verilmektedir.

3

Tablo 2: Tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan aneminin kontrol altına alınması için doz

modifikasyonu

Laboratuvar değerleri

COPEGUS dozunu [1] [2]’ye

düşürün, eğer:

COPEGUS’a devam etmeyin,

eğer:

Kardiyak hastalığı olmayan

hastalarda hemoglobin değeri

<10 g/dL

<8,5 g/dL

Stabil kardiyak hastalığı geçmişi

olan hastalarda hemoglobin

değeri

Tedavi sırasında herhangi bir 4

haftalık dönemde hemoglobinde

≥2 g/dL düşüş olması (kalıcı doz

azaltımı)

Doz azaltımından 4 hafta sonra

<12 g/dL

[1]1000 mg (<75 kg) veya 1200 mg (>75 kg) dozu alan hastalarda COPEGUS dozu 600 mg/gün’e düşürülmelidir (hastalar sabah bir tane 200

mg tablet ve akşam ya iki tane 200 mg tablet ya da bir tane 400 mg tablet almalıdır). Eğer doz azaltılmasına sebep olan neden ortadan kalkarsa,

COPEGUS’a 600 mg/gün’den tekrar başlanabilir ve daha sonra tedavi eden doktorun verdiği karar ile günlük doz 800 mg’a çıkartılabilir. Ancak

daha yüksek dozlara dönüş önerilmemektedir.

[2]800 mg (<65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200mg (81-105kg) veya 1400 mg (>105 kg) doz kullanan hastalar için COPEGUS’un birinci doz

azaltılması 200 mg/gün olmalıdır (1400 mg doz alan hastalar için bu durum geçerli değildir. Bu hastalarda doz azaltılması 400 mg/gün

olmalıdır). COPEGUS’un ikinci doz azaltılması gerekli ise, ilave olarak 200 mg/gün şeklinde olmalıdır. Günlük COPEGUS dozu 600 mg’a

azaltılan hastalar sabah 200 mg ve akşam iki tane 200 mg’lık doz kullanabilir.

Peginterferon alfa veya interferon alfa ile potansiyel olarak ilişkili ciddi advers reaksiyon

durumunda doz modifikasyonu veya tedavinin sonlandırılması için bu ilaçların ürün bilgilerine

bakınız.

Uygulama şekli

COPEGUS film kaplı tabletler sabah ve akşam olmak üzere iki doza bölünerek yemek ile oral

olarak

uygulanır.

Ribavirinin

teratojenik

potansiyeli

nedeniyle

tabletler

kırılmamalı

veya

ezilmemelidir.

COPEGUS,

mg’lik

tabletler

halinde

bulunduğundan,

mg’lik

tabletlerin yarısına bölünmesine veya kesilmesine gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Ribavirin için önerilen dozlar (vücut ağırlığı 75 kg kabul edilerek ayarlandığında) böbrek

bozukluğu olan hastalarda ribavirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı artışlara yol açmıştır.

Kreatinin klerensi ≤50 ml/dk olan hastalarda COPEGUS’un toplam günlük dozu Tablo 3’te

gösterildiği şekilde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 3: Böbrek bozukluğu için doz ayarlaması

Kreatinin klerensi

Günlük COPEGUS dozu

30 ila 50 ml/dk

İlk gün 200 mg sonraki gün 400 mg olarak alınan

günaşırı değişen dozlar

<30 ml/dk

Günlük 200 mg

Hemodiyaliz

Günlük 200 mg

Tedavi, çok dikkatle başlatılmalı veya, tedavi sırasında böbrek bozukluğu gelişirse, devam

ettirilmelidir ve tedavi süresi boyunca gerekli olduğu şekilde düzeltici aksiyonlar ile hemoglobin

konsantrasyonlarının yakın takibi gerçekleştirilmelidir (bkz Bölüm 4.4).

Eğer ciddi advers reaksiyonlar veya laboratuvar anormallikleri gelişirse, COPEGUS kullanımı

uygun olduğu takdirde, advers reaksiyonlar azalana veya ortadan kalkana kadar kesilmelidir.

4

Eğer tekrar COPEGUS kullanımına başlandığında intolerans devam ederse, COPEGUS tedavisi

kesilmelidir. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Ribavirinin farmakokinetiği hepatik fonksiyondan etkilenmez (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle,

karaciğer bozukluğu olan hastalarda COPEGUS doz ayarlaması gerekmez.

Geriyatrik popülasyon

Ribavirin farmakokinetiğinde yaşla ilgili herhangi bir anlamlı etki gözlenmemiştir. Ancak, genç

hastalarda olduğu gibi, COPEGUS kullanımından önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Hepatit C tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili güvenlilik ve

etkililik verileri yeterli olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda COPEGUS

kullanımı önerilmemektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde

kullanım ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri sınırlıdır. Çocuklarda COPEGUS kullanımı için

vakaya göre risk/yarar analizi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

COPEGUS, aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

Ribavirine veya Bölüm 6.1’de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı

hipersensitivite.

Gebe kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4).

Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik

testi raporu alınmadan COPEGUS tedavisi başlatılmamalıdır.

Emziren kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6).

Son altı ay içinde, stabil olmayan veya kontrol edilemeyen kalp hastalığı da dahil olmak

üzere, önceden mevcut olan ciddi kalp hastalığı geçmişi.

Hemoglobinopati (örneğin; alasemi, orak hücre anemisi)

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan ürünlerin kontrendikasyonları için bu ürünlerin

ürün bilgilerine bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

COPEGUS monoterapisi kullanılmamalıdır.

Ribavirinin (peg)interferon alfa ile kombinasyon tedavisi:

Ribavirinin

(peg)interferon

alfa

kombinasyon

tedavisi

ilişkili

bazı

ciddi

advers

reaksiyonlar bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

Ciddi psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (depresyon, intihar düşüncesi, intihar

girişimi, agresif davranış gibi)

Ciddi oküler bozukluklar

Dental ve periyodontal bozukluklar

5

Bazı hastalarda geriye döndürülemeyecek şekilde çocuklarda ve adolesanlarda büyüme

inhibisyonu

Tedavi başlatılmadan önce bu advers reaksiyonların takibi ve yönetimi ile ilgili öneriler üzerine

ayrıntı bilgi için (peg)interferon alfanın ürün bilgisine bakınız.

Teratojenik risk

Bkz. Bölüm 4.6.

COPEGUS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski; etkili ve

devamlı kontrasepsiyonun gerekliliği, kontrasepsiyon yöntemlerinin başarısız olma olasılığı ve

tedavi sırasında oluşabilecek gebeliklerin muhtemel sonuçları hakkında kapsamlı bilgi vermelidir

(bkz. Bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar izlemesi için lütfen laboratuvar testleri bölümüne

bakınız.

Karsinojenisite

Bazı in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında ribavirin mutajenik olarak bulunmuştur.

Ribavirinin potansiyel karsinojenik etkisi dışlanamaz (bkz. Bölüm 5.3).

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem

48 hafta boyunca 1000/1200 mg COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi

edilen hastaların %15’ine kadar olan hastada ve interferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi

edilen hastaların ise %19’una kadar olan hastada hemoglobin düzeylerinin 10 g/dL’nin altına

düştüğü gözlenmiştir. COPEGUS 800 mg peginterferon alfa-2a ile kombine olarak 24 hafta

kulanıldığında, hastaların %3’ünün hemoglobin düzeyleri 10 g/dL’nin altına düşmüştür. Anemi

gelişme riski kadın hastalarda daha fazladır. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerinin

olmamasına karşın, COPEGUS’a bağlı anemi, kardiyak fonksiyonlarda bozulmaya ya da koroner

hastalık semptomlarında alevlenmeye ya da her ikisine de neden olabilir. Bu nedenle COPEGUS,

önceden kalp hastalığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak durum tedavi öncesinde

değerlendirilmelidir

tedavi

sırasında

klinik

olarak

izlenmelidir.

Herhangi

kötüleşme

görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Konjestif kalp yemezliği, miyokardiyal

enfarktüs

ve/veya

önceden

veya

hala

devam

eden

aritmi

bozukluğu

öyküsü

olan

hastalar

yakından

takip

edilmelidir.

Kardiyak

bozuklukları

olan

hastaların

tedavi

öncesi

tedavi

sırasında

elektrokardiyografilerinin

çekilmesi

önerilir.

Kardiyak

aritmiler

(öncelikle

supraventriküler) genellikle konvansyonel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi

gerekebilir.

Pansitopeni ve kemik iliği süpresyonunun, ribavirin ve peginterferon alfa’nın azatiyoprinin

beraber

kullanılmasından

sonra

hafta

içinde

oluştuğu

literatürlerde

raporlanmıştır.

Miyelotoksisite HCV antiviral tedavisinin ve birlikte kullanılan azatiyoprinin kesilmesine bağlı

olarak

hafta

içinde

eski

haline

dönmüştür

tedavilerin

başlarına

yeniden

başlatılmasına bağlı olarak tekrarlamamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Önceki tedavinin başarısız olduğu Kronik Hepatit C hastalarında, COPEGUS ve peginterferon

alfa-2a kombinasyon tedavisinin kullanılması, önceki tedavilerini hematolojik advers olaylar

nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu

hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatle ölçmelidir.

6

Akut aşırı duyarlılık

Eğer akut bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (örneğin; ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon,

anafilaksi) gelişirse, COPEGUS hemen kesilmelidir ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır.

Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Karaciğer fonksiyonu

Tedavi

sırasında

karaciğer

dekompansasyonu

belirtisi

gösteren

hastalarda

diğer

ilaçlarla

kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi sonlandırılmalıdır. Eğer doz azaltımına rağmen ALT

seviyelerindeki artış ilerliyorsa ve klinik olarak belirgin ise veya direkt bilirubin artışı eşlik

ediyorsa, tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ribavirinin

farmakokinetiği

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

klerensin

belirgin

derecede

azalmış olması nedeniyle değişir. Bu nedenle COPEGUS ile tedaviye başlamadan önce, tercihen

hastanın

kreatinin

klerensini

değerlendirerek,

böbrek

fonksiyonlarının

incelenmesi

önerilmektedir.

Serum

kreatinini

>2

mg/dL

veya

kreatinin

klerensi

<50

mL/dakika

olan

hastalarda

tavsiye

edilen

dozlarda

ribavirin

plazma

konsantrasyonlarında

ciddi

yükselişler

görülür; bu nedenle bu hastalarda COPEGUS dozunun ayarlanması gereklidir (bkz. 4.2 ve 5.2).

Hemoglobin konsantrasyonları tedavi boyunca sıkı şekilde takip edilmeli ve gerekli olduğunda

düzeltici aksiyonlar alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Transplantasyon

Peginterferon alfa-2a ve COPEGUS tedavisinin etkililiği ve güvenliliği karaciğer ve diğer

transplantasyon hastalarında belirlenmemiştir. Tek başına veya COPEGUS ile kombine halinde

peginterferon alfa-2a kullanımı ile karaciğer ve böbrek greft reddi bildirilmiştir.

HIV/HCV koenfeksiyonu

Her bir ürün için spesifik olan toksisitelerin farkındalığı ve yönetimi ve ribavirin ve diğer tıbbi

ürünlerin toksisiteleri ile örtüşebilecek potansiyel toksisiteler için HCV tedavisi ile birlikte

kullanılan antiretroviral tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine bakınız. NR15961 çalışmasında, ribavirin

ile beraber ya da tek başına stavudin ve interferonlar ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda

pankreatit ve/veya laktik asidoz görülme sıklığı %3 (12/398) olmuştur.

HIV ile koenfekte ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (YAART) alan Kronik Hepatit C

hastaları advers etki (örn. laktik asidoz, periferal nöropati, pankreatit) açısından yüksek risk

altında olabilir.

İlerlemiş sirozu olan ve YAART alan koenfekte hastalar interferonlarla kombinasyon halinde

ribavirin tedavisi alırsa, karaciğer dekompensasyonu ve muhtemel ölüm açısından yüksek risk

altında olabilir. Koenfekte sirozlu hastalarda hepatik dekompensasyon ile ilişkilendirilebilecek

başlangıç değişkenleri şunları içerir: serum bilirubin düzeylerinin yükselmesi, hemoglobinin

düşmesi, alkalen fosfatın yükselmesi veya trombosit sayısının düşmesi ve didanozin ile tedavi.

sebeple

peginterferon

alfa-2a

COPEGUS

YAART’a

ekleneceği

zaman

dikkatli

olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

7

Anemi

gelişme

riskinin

artması

sebebi

ribavirin

zidovudinin

eşzamanlı

kullanımı

önerilmez (bkz. Bölüm 4.5.).

Koenfekte hastalar tedavi sırasında hepatik dekompensasyon belirtileri ve semptomları için

yakından izlenmelidir (assit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğer sentez fonksiyonlarında

bozulma. Örneğin; Child-Pugh skorunun 7 ya da daha yüksek olması). Child-Pugh skorlaması

tedaviye bağlı faktörlerden etkilenebilir (örneğin; indirekt hiperbilirubinemi, azalmış albümin) ve

mutlaka hepatik dekompensasyonla ilişkilendirmek gerekmeyebilir. Hepatik dekompensasyonu

olan hastalarda, diğer tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde yapılan COPEGUS tedavisi derhal

kesilmelidir.

Mitokondrial

toksisite

riski

sebebi

didanozinin

COPEGUS

eşzamanlı

kullanımı

önerilmemektedir

(bkz.

Bölüm

4.5).

Ayrıca

mitokondrial

toksisite

riskini

sınırlamak

için

COPEGUS ve stavudinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Laboratuvar testleri

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan

sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, glukoz, serum kreatinini,

karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. COPEGUS tedavisine başlamadan

önce rehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir başlangıç değerleri şu şekildedir:

Hemoglobin:

12 g/dL (kadın) ve

13 g/dL (erkek)

CD4 sayımı 200 hücre/mikrolitre’den az olan HIV-HCV koenfekte hastalar için sınırlı etkililik

ve güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu nedenle, CD4 sayısı düşük olan hastalarda dikkatli

olunmalıdır.

COPEGUS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4.

haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 4 ay sonrasına

kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavi süresince ve tedavi

bitiminden 7 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar.

COPEGUS kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir ve bu sebeple

yatkın hastalar gut gelişme potansiyeli dikkatle takip edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim

çalışmaları

ribavirinin

peginterferon

alfa-2a,

interferon

alfa-2b

antiasit

kombinasyon halinde kullanımı ile yapılmıştır. Ribavirin konsantrasyonları monoterapi olarak

veya

peginterferon

alfa-2a

veya

interferon

alfa-2b

kombine

olarak

verildiğinde

benzer

olmuştur.

Potansiyel bir etkileşim COPEGUS’un uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 2

ay sonrasına (ribavirinin 5 yarılanma ömrüne eşit) kadar görülebilir.

Hem insan hem de fare karaciğer mikrozom preparatlarını kullanan in vitro çalışmaların sonuçları

ribavirin

metabolizmasına

sitokrom

P450 enzimlerinin aracılık etmediğini gösterir. Ribavirin

sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmalarında ribavirinin karaciğer enzimlerini

8

indüklediğine

dair

kanıtlar

yoktur.

nedenle,

P450

enzimine

bağlı

etkileşim

potansiyeli

minimaldir.

Antiasit

Ribavirin 600 mg’ın biyoyararlanımı magnezyum, alüminyum ve metikon içeren bir antiasitin

birlikte

uygulanmasıyla

azalmıştır

(EAA

düşmüştür).

çalışmadaki

azalmış

biyoyararlanımın ribavirinin gecikmiş geçişine ya da değişmiş pH’ye bağlı olması olasıdır. Bu

etkileşimin klinikle ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Nükleozid analogları

Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudin fosforilasyonlarını inhibe ettiği gösterilmiştir.

bulguların

klinik

önemi

bilinmemektedir.

Ancak,

vitro

bulgular

COPEGUS’un

zidovudin ya da stavudin ile birlikte kullanımının HIV plazma viremisinde artışa yol açabileceği

olasılığını

düşündürmektedir.

nedenle,

ilaçtan

birini

COPEGUS

birlikte

kullanmakta olan hastalarda plazma HIV RNA düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. HIV

RNA düzeyleri artarsa, COPEGUS’un revers transkriptaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması

gözden geçirilmelidir.

Didanozin (ddl)

Ribavirin

didanozinin

birlikte

kullanımı

tavsiye

edilmemektedir. Didanozine veya aktif

metabolitine

(dideoksidenosin

5’-trifosfat)

maruziyet,

didanozin

ribavirin

birlikte

uygulandığında artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte, ölümcül karaciğer yetmezliğinin

yanı sıra periferal nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktasidemi/laktik asidoz rapor

edilmiştir.

Azatiyoprin

Azatiyoprin

tedavi

edilen

hastalarda

miyelotoksisite

ilişkili olarak, ribavirin, inosin

monofasfat

dehidrojenaz

üzerinde

inhibitör

etkisine

sahip

olduğundan,

azatiyoprin

metobolizmasına etki edebilir ve 6- metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP)’ın birikmesine

sebep

olabilir.

COPEGUS,

peginterferon

alfa-2a

azatiyoprinin

birlikte

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten

fazla olduğunda, eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın

ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir

(bkz. Bölüm 4.4).

HIV-HCV koenfekte hastalar

Bazı nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin, zidovudin veya stavudin) hücre içi

fosforilasyonunda ribavirinin etkilerini incelemek için yapılan bir 12 haftalık farmakokinetik alt

çalışmada, 47 HIV-HCV ko-enfekte hastada ilaç etkileşiminin gözlemlendiğine dair herhangi bir

bulgu elde edilememiştir. Bununla birlikte yüksek değişkenlikten dolayı güven aralıkları oldukça

geniştir. Ribavirinin plazma maruziyeti, eş zamanlı kullanılan nükleozid revers transkriptaz

inhibitörleri (NRTIs) tarafından etkilenmemiştir.

9

Zidovudin HIV tedavisini bir parçası olarak kullanıldığında, ribavirine bağlı olarak aneminin

şiddetlendiği

bildirilmiştir

ancak

bununla

beraber

kesin mekanizması açığa kavuşmamıştır.

Anemi

gelişme

riskinin

artması

sebebi

ribavirin

zidovudinin

eşzamanlı

kullanımı

önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Eğer halihazırda böyle bir durum ortaya çıkarsa, kullanılmakta olan

(Antiretroviral

tedavi)

rejiminden

zidovudinin

başka

tedavi

değiştirmesi

düşünülmelidir. Bu özellikle zidovudin kaynaklı anemi öyküsü olan hastalar için önemlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

COPEGUS,

gebe

kadınlar

tarafından

kullanılmamalıdır

(bkz.

Bölüm

4.4).

Kadın

hastalarda gebeliğin önlenmesi için özel dikkat gerekmektedir. Tedaviye başlamadan hemen önce

bir negatif gebelik testi raporu alınmadan COPEGUS tedavisi başlatılmamalıdır. Herhangi bir

doğum kontrol yöntemi başarısız olabilir. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeline sahip

kadınların tedavi süresince ve tedavi tamamlandıktan sonra 4 ay süre ile etkili bir kontrasepsiyon

yöntemi

kullanmaları

önem

taşımaktadır

süre

boyunca

rutin

aylık

gebelik

testleri

yapılmalıdır. Tedavi sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 4 ay içerisinde gebelik

meydana

gelirse

hasta

ribavirinin

fötüse

karşı

yüksek

teratojenik

riski

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Erkek hastalar ve erkek hastaların eşleri: COPEGUS alan erkek hastaların eşlerinde gebeliği

önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok

yavaş temizlenir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozun altındaki dozlarda ribavirin,

spermde

değişiklikler

meydana

getirmiştir.

Spermde

bulunan

ribavirinin

yumurtanın

döllenmesinde bilinen teratojenik etkilerini oluşturup oluşturmayacağı bilinmemektedir. Erkek

hastaların ve doğurganlık çağındaki eşlerinin her biri COPEGUS tedavisi süresince ve tedavi

bitiminden

sonrasına

kadar

etkin

birer

doğum

kontrol

yöntemi

kullanmaları

için

uyarılmalıdır. Tedavi başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Eşleri hamile olan erkekler,

eşlerine

ribavirin

geçişinin

minimize

edilmesi

amacıyla

kondom

kullanmaları

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

İnsanlarda kullanım için önerilen dozun altındaki dozlarla tüm hayvan türlerinde yürütülen

yeterli çalışmalar ile ribavirin için anlamlı derecede teratojenik ve/veya embriyosidal potansiyel

tespit edilmiştir. Kafatası, damak, göz, çene, kol, iskelet ve gastrointestinal sistemde bozukluklar

görülmüştür.

Teratojenik

etkilerin

insidansı

şiddeti

ribavirin

dozunun

yükseltilmesiyle

artmıştır. Fötüs ve bebeğin sağkalımı azalmıştır.

COPEGUS hamile kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Ribavirinin anne sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki

potansiyel advers etkilerinden dolayı tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

10

Üreme yeteneği/Fertilite

COPEGUS’un üreme üzerine etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Hayvanlar üzerinde

yapılan çalışmalar için Bölüm 5.3’e bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COPEGUS’un araç ve makine kullanma yetisi üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir

etkisi vardır. Buna karşın, COPEGUS ile birlikte kombinasyon halinde kullanılan peginterferon

alfa veya interferon alfa veya diğer ilaçların bir etkisi olabilir. Ek bilgi için COPEGUS ile

birlikte kullanılan ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

4.8. İstenmeyen etkiler

COPEGUS için dikkati çeken güvenlilik sorunu tedavinin ilk haftaları içerisinde meydana gelen

hemolitik

anemidir.

Ribavirin

tedavisi

ilişkili

hemolitik

anemi

kardiyak

fonksiyonun

bozulmasına

veya

halihazırdaki

kadiyak

hastalığının

kötüleşmesine

neden

olabilir.

Bazı

hastalarda

hemoliz

ilişkili

olarak

ürik

asitte

indirekt

bilirubin

değerlerinde

artış

görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

bölümde

alan

advers

olaylar

klinik

çalışmalarda

ve/veya

öncelikle

COPEGUS’un

interferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanımı durumunda

spontane raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları ile bildirilmiştir.

İnterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi alan hastalarda raporlanan advers

etkiler

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

halinde

COPEGUS

tedavisi

alan

hastalarda

raporlananlar ile esasen aynıdır.

İstenmeyen etkiler her bir sıklık grubu içinde ciddiyet açısından azalan sırayla sunulmaktadır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaçların istenmeyen yan etkileri için bu

ilaçların ürün bilgilerinize bakınız.

Kronik Hepatit C

mikrogram

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon

halinde

olarak

alınan

COPEGUS

tedavisinde en sık raporlanan istenmeyen etkiler çoğunlukla ciddiyet açısından hafif ila orta

derecededir. Bu etkilerin çoğu tedavinin durdurulmasına gerek olmaksızın yönetilebilir.

Daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda Kronik Hepatit C hastalarında

Genel

olarak,

daha

önceki

tedaviye

yanıt

vermemiş

hastalardaki

peginterferon

alfa-2a

kombinasyon halinde kullanılan COPEGUS’un güvenlilik profili, daha önce tedavi görmemiş

hastalardakine

benzerdir.

Daha

önceki

pegile

interferon

alfa-2b/ribavirin

tedavisine

yanıt

vermemiş hastalarla yürütülen bir klinik çalışmada, hem 48 hem de 72 hafta süre ile tedaviye

maruz

kalmış

hastalarda

advers

etki

veya

laboratuvar

anormallikleri

sebebiyle

sırasıyla

peginterferon alfa-2a tedavisi ve COPEGUS tedavisini bırakma sıklığı, 48 haftalık kolda %6 ile

%7, 72 haftalık kolda ise %12 ile %13’tür. Benzer olarak, sirozu olan veya siroza geçiş

dönemindeki

hastalar

için

peginterferon

alfa-2a

tedavisi

COPEGUS

tedavisini

bırakma

sıklıkları 72 haftalık tedavi kolunda (%13 ve %15) 48 haftalık tedavi koluna (%6 ve %6) göre

11

daha yüksektir. Daha önceki peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisini hematolojik toksisite

sebebiyle bırakan hastalar bu klinik çalışmaya dahil edilmemiştir.

Başka bir klinik çalışmada, ilerlemiş fibrozu veya sirozu (Ishak skoru 3 ile 6 arasında) ve

başlangıç trombosit seviyesi 50.000/mm

kadar düşük olan, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş

hastalar 48 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Çalışmanın ilk 20 haftası sırasında anemi (hastaların

%26’sında hemoglobin seviyesi 10 g/dL’nin altına düşmüştür), nötropeni (hastaların %30’unun

mutlak

nötrofil

sayısı

(MNS)

750/mm

’ün

altına düşmüştür) ve trombositopeni (hastaların

%13’ünün trombosit sayımı 50.000/mm

’ün altına düşmüştür) dahil hematolojik laboratuvar

anormallikleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV koinfeksiyonu

HIV-HCV

ko-enfekte

olan

hastalarda,

başına

veya

COPEGUS ile kombinasyon halinde

peginterferon alfa-2a için rapor edilen klinik advers olaylar sadece HCV ile enfekte hastalarda

gözlenenler ile benzerdir. COPEGUS ve peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi alan HIV-

HCV hastalarının ≥%1 ila ≤%2’sinde raporlanmış olan diğer advers etkiler şu şekildedir:

hiperlaktasidemi/laktik

asidoz,

grip,

pnömoni,

duygu

durumda

değişkenlik,

apati,

kulak

çınlaması, yutak-gırtlak ağrısı, dudak iltihabı, edinilmiş lipodistrofi, idrarın anormal renk alması.

Peginterferon alfa-2a tedavisi, ilk 4 hafta içinde, CD4+ hücresi yüzdesinde düşüş olmaksızın

mutlak

CD4+

hücresi

sayımında

düşüşler

ilişkilendirilmiştir.

CD4+

hücresi

sayımındaki

düşüşler dozun azaltılmasına veya kesilmesine bağlı olarak geri döndürülebilir. Peginterferon alfa-

2a kullanımının, tedavi veya takip sırasında, HIV viremisinin kontrolü üzerinde gözlemlenebilen

negatif bir etkisi bulunmamıştır. CD4+ hücresi sayımı 200/mikrolitre altında olan koenfekte

hastalar için kısıtlı güvenlilik verisi mevcuttur (peginterferon alfa-2a ürün bilgisine bakınız).

Tablo

COPEGUS

birlikte

peginterferon

alfa-2a

veya

interferon

alfa-2a

tedavisi

alan

hastalarda rapor edilen istenmeyen etkileri göstermektedir.

12

Tablo 4: Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS

tedavisi alan HCV hastalarında rapor edilen yan etkiler

Vücut sistemi

Çok Yaygın

≥1/10

Yaygın

≥1/100 ila <1/10

Yaygın

olmayan

≥1/1000 ila

<1/100

Seyrek

≥1/10000 ila

<1/1000

Çok seyrek

<1/10000

Sıklığı

bilinmiyor*

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar

Üst solunum

yolu

enfeksiyonu,

bronşit, oral

kandidiyazis,

herpes simpleks

Alt solunum

yolu

enfeksiyonu,

pnömoni, idrar

yolları

enfenksiyonu,

cilt enfeksiyonu

Endokardit,

dış kulak iltihabı

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Anemi,

nötropeni

Trombositopeni,

lenfadenopati

Pansitopeni

Aplastik anemi

Saf kırmızı

hücre aplazisi

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Sarkoidoz,

tiroidit

Anaflaksi,

sistemik lupus

eritematozus,

romatoid artrit

İdiyopatik veya

trombotik

trombositopenik

purpura

Karaciğer ve

böbrek greft

reddi

Vogt-

Koyanagi-

Harada

hastalığı

Endokrin

hastalıkları

Hipotiroidizm

Hipertiroidizm

Diyabet

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Anoreksi

Dehidratasyon

Psikiyatrik

hastalıklar

Depresyon,

uykusuzluk

Ruh hali

değişikliği,

duygusal

bozukluklar,

anksiyete,

agresif

davranışlar,

sinirlilik, cinsel

istekte azalma

İntihar

düşünceleri,

halüsinasyon,

öfke

İntihar,

psikotik

bozukluklar

Mani, bipolar

bozukluk,

intihara

eğilim

Sinir sistemi

hastalıkları

Başağrısı, baş

dönmesi,

konsantrasyon

bozukluğu

Hafıza kaybı,

senkop,

güçsüzlük,

migren,

hipoestezi,

hiperestezi,

paraestezi,

titreme, tat alma

duyusu

bozukluğu,

kabuslar,

uyuklama

Periferal

nöropati

Koma,

konvülsiyonlar,

fasiyal paralizi

Serebral iskemi

Göz hastalıkları

Bulanık görme,

göz ağrısı, göz

iltihabı,

kseroftalmi

Retinal kanama

Optik nöropati,

papila ödemi,

retinal vasküler

bozukluklar,

retinopati,

korneal ülser

Görme kaybı

Ciddi retinal

ayrılma

Kulak ve iç

kulak

hastalıkları

Vertigo, kulak

ağrısı, kulak

çınlaması

İşitme kaybı

13

Kardiyak

hastalıklar

Taşikardi,

çarpıntı,

periferal ödem

Miyokard

enfarktüsü,

konjestif kalp

yetmezliği,

anjina,

supraventriküler

taşikardi, aritmi,

atriyal

fibrilasyon,

perikardit

Vasküler

hastalıklar

Yüzde

kızarıklık,

hipotansiyon

Hipertansiyon

Beyin

kanaması,

vaskülit

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıklar

Nefes darlığı,

öksürük

Egzersize bağlı

nefes darlığı,

burun kanaması,

nazofaranjit,

sinus

konjesyonu,

nazal

konjesyon, rinit,

boğaz ağrısı

Hırıltı

Ölüm ile

sonuçlanabilen

interstisyel

pnömoni,

pulmoner

embolizm

Gastrointestinal

hastalıklar

Diyare,

bulantı, karın

ağrısı

Kusma,

dispepsi, disfaji,

ağız

ülserasyonu, diş

eti kanaması,

glosit, stomatit,

mide gazı,

konstipasyon,

ağız kuruluğu

Gastrointestinal

kanama, dudak

iltihabı, diş eti

iltihabı

Peptik ülser,

pankreatit

İskemik kolit,

ülseratif kolit,

dilde

pigmentasyon

Hepatobiliyer

hastalıklar

Karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

Karaciğer

yetmezliği,

safra yolları

iltihabı,

karaciğer

yağlanması

Deri ve deri altı

doku

hastalıkları

Alopesi,

dermatit

kaşıntı, cilt

kuruluğu

Döküntü,

terleme artışı,

sedef hastalığı,

ürtiker, egzema,

deri

bozuklukları,

ışığa

duyarlılıkta

artış, gece

terlemeleri

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens-

Johnson

sendromu,

anjioödem,

eritem

multiform

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ doku ve

kemik

hastalıkları

Miyalji,

artralji

Sırt ağrısı, artrit,

kas güçsüzlüğü,

kemik ağrısı,

boyun ağrısı,

iskelet-kas

ağrısı, kas

krampları

Miyozit

Rabdomiyoliz

Böbrek ve

üriner sistem

bozuklukları

Böbrek

yetmezliği,

nefrotik

sendrom

Üreme sistemi

ve meme

Impotens

14

bozuklukları

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıklar

Yüksek ateş,

rigor, ağrı,

asteni,

yorgunluk,

iritabilite

Göğüs ağrısı,

grip benzeri

hastalık,

yorgunluk,

letarji, sıcak

basması, susama

Araştırmalar

Kilo kaybı

Yaralanma ve

zehirlenme

Aşırı dozda

kullanım

*Pazarlama sonrası deneyimde belirlenmiştir.

Laboratuvar değerleri

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanımı

ile yapılmış klinik çalışmalarda anormal laboratuvar değerlerinin bulunduğu olguların çoğu doz

değişimi

tedavi

edilebilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.2).

Peginterferon

alfa-2a

COPEGUS

kombinasyon tedavisi alan hastalarda oranları %2’ye varan hastalar doz modifikasyonu veya

tedavinin kesilmesine sebep olan ALT seviyelerinde yükselme ile karşılaşmıştır.

Hemoliz ribavirin tedavisinin doz kısıtlayıcı toksisitesidir. 48 hafta boyunca 1000/1200 mg

COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %15’inde ve

interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %19’unda hemoglobin

seviyesinde

g/dL’ye

düşüş

saptanmıştır.

hafta

boyunca

COPEGUS

peginterferon alfa-2a birlikte kullanıldığında hastaların %3’ünde hemoglobin seviyesinde

g/dL’ye düşüş görülmüştür. Olguların çoğunda hemoglobindeki azalma erken tedavi döneminde

görülmüştür ve retikülositlerdeki kompansatuvar artış ile stabilize olmuştur.

Çoğu anemi, lökopeni ve trombositopeni vakası hafiftir (DSÖ Evre 1). Hemoglobin, lökosit ve

trombosit için DSÖ Evre 2 laboratuvar değişiklikleri hastaların sırasıyla %4, %24 ve %2’sinde

bildirilmiştir.

48 hafta süresince peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde 1000/1200 mg COPEGUS

kullanan hastaların %24’ünde (216/887) ve %5’inde (41/887) orta (Mutlak Nötrofil Sayısı

(MNS): 0,749-0,5x10

/L) ve ciddi (MNS<0,5x10

/L) nötropeni görülmüştür.

COPEGUS ile kombinasyon halindepeginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile tedavi edilen

bazı hastalarda hemoliz ile ilişkili ürik asit ve indirekt bilirubin seviyelerinde artış gözlenmiş ve

değerler tedaviden sonraki 4 hafta içinde başlangıç değerlerine dönmüştür. Seyrek vakalarda

(2/755) bu durum klinik manifestasyon (akut gut) ile ilişkilendirilmiştir.

HIV-HCV ko-enfekte hastalar için laboratuvar değerleri

Nötropeni, trombositopeni ve aneminin hematolojik toksisitelerinin HIV-HCV hastalarında daha

çok meydana gelmesine karşın, çoğunluğu doz modifikasyonu ve büyüme faktörlerinin kullanımı

geri

döndürülmüş

seyrek

olarak

tedavinin

erken

kesilmesini

gerektirmiştir.

değerlerinde

hücre/mm

’ün

altındaki

düşüş,

peginterferon

alfa-2a

monoterapisi

veya

kombinasyon

tedavisi

alan

hastalarda

sırasıyla

olarak

gözlemlenmiştir.

Trombositlerdeki

50.000/mm

’ün

altındaki

düşüş,

peginterferon

alfa-2a

monoterapisi

veya

kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %10 ve %8 olarak gözlemlenmiştir. Anemi

(hemoglobin <10 g/dL), peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan

hastalarda sırasıyla %7 ve %14 olarak gözlemlenmiştir.

15

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik

çalışmalarda

COPEGUS

aşımına

olgu

bildirilmemiştir.

Azami

önerilen

dozların

dört

katından

fazla

uygulanan

kişilerde,

hipokalsemi

hipomagnezemi

gözlemlenmiştir.

örneklerin

çoğunda

ribavirin

intravenöz

olarak

uygulanmıştır.

Büyük

dağılım

hacminden

ötürü

ribavirinin

yüksek

miktarları

hemodiyaliz

etkili

şekilde

uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Nükleozitler ve nükleotitler (revers transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB04

Etki mekanizması

Ribavirin bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir nükleozit

analoğudur. Ribavirinin interferon alfa veya peginterferon alfa-2a ile birlikte kombine olarak

HCV’ye karşı gösterdiği etkinin mekanizması bilinmemektedir.

180 mikrogram peginterferon alfa-2a alan Hepatit C hastalarında HCV RNA seviyeleri bifazik

şekilde

düşmektedir.

İlk düşüş fazı peginterferon alfa-2a’nın ilk dozundan 24

ila 36 saat

sonrasında olur ve devamlı cevap alabilen hastalarda 4 ila 16 hafta boyunca devam eden ikinci

düşüş fazı takip eder. COPEGUS ve peginterferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu

kullanan hastalarda, COPEGUS’un ilk 4 ila 6 haftada başlangıçtaki viral kinetiğe anlamlı bir

etkisi olmamıştır.

Birkaç

klinik

çalışmada

COPEGUS’un

oral

formülasyonları

Kronik

Hepatit

tedavisinde

monoterapi olarak araştırılmıştır. Bu araştırmaların sonuçları, COPEGUS’un monoterapi halinde

kullanımının

6-12

tedavi

takibi

boyunca

hepatit

virüsünün

(HCV-RNA)

eliminasonuna veya karaciğer dokusunun düzelmesine etkisi olmadığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

COPEGUS’un Doğrudan Etkileyen Antiviraller ile kombinasyonu

Böyle bir kombinasyon durumunda klinik verinin tam tanımı için ilgili doğrudan etkileyen

antiviralin ürün bilgisine bakınız.

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyonu

16

Tedavi yanıtının öngörülebilirliği için peginterferon alfa-2a’nın ürün bilgisine bakınız.

Naif hastalarda çalışma sonuçları

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a’nın etkililiği ve güvenliliği toplam 2405 hastayı kapsayan iki

pivotal çalışmayla (NV15801 ve NV15942) kanıtlanmıştır. Çalışma popülasyonu saptanabilir

serum HCV RNA seviyeleri, yükselmiş ALT ve Kronik Hepatit C enfeksiyonuna bağlı karaciğer

biyopsisi ile kanıtlanmış Kronik Hepatit C’li (KHC), daha önceden interferon tedavisi görmemiş

(interferon-naiv) hastalardan oluşmaktadır. NR15961 çalışmasına sadece HIV-HVC ko-enfekte

hastalar dahil edilmiştir. Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T hücresi

sayımı 500 hücre/mikrolitre şeklindedir.

Çalışma NV15801’de (1121 hasta tedavi edilmiştir) 48 haftalık peginterferon alfa-2a (haftada bir

kez 180 mikrogram) tedavisi ve COPEGUS (günlük 1000/1200 mg) ile peginterferon alfa-2a

monoterapisi

veya

interferon

alfa-2b

ribavirin

kombinasyon

tedavilerinden

biri

karşılaştırılmıştır. Peginterferon alfa-2a ile COPEGUS kombinasyonu, interferon alfa-2b ile

ribavirin kombinasyonu veya peginterferon alfa-2a monoterapisinden daha etkili olmuştur.

Çalışma NV15942’de (1284 hasta tedavi edilmiştir) iki tedavi süresi (24 hafta ile 48 hafta) ve iki

COPEGUS dozu (800 mg ile 1000/1200 mg) karşılaştırılmıştır.

HCV ile monoenfekte hastalar ve HIV-HCV ile koenfekte hastalar için, tedavi şekli, süresi ve

çalışma sonuçları için sırası ile Tablo 5, 6, 7 ve 13’e bakınız. Viral yanıt, versiyon 2.0 (50

International ünite/mL’ye eşit 100 kopya/mL saptama limitinde) COBAS AMPLICOR

testi ile saptanamayan HCV RNA seviyeleri demektir ve kalıcı yanıt tedavi bitiminden yaklaşık 6

ay sonra negatif bir örnek saptanmasıdır.

Tablo 5: Tüm popülasyonda viral yanıt (siroz olmayan ve sirozlu hastalar dahil)

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

1000/1200 mg +

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

COPEGUS

1000/1200 mg +

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

Ribavirin

1000/1200 mg +

İnterferon alfa-2b

3 MIU

(N=436)

48 hafta

(N=453)

48 hafta

(N=444)

48 hafta

Tedavi sonunda yanıt

Kalıcı viral yanıt

%54*

%45*

*Farklılık için %95 güven aralığı (GA): %3 - %16 p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel

testi) = 0.003

Genotip ve tedavi öncesi viral yük ve dördüncü haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı

virolojik yanıt ile ilişkili olarak, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi ile

tedavi

edilen

monoenfekte

hastaların

virolojik

yanıtları

sırası

Tablo

7’de

özetlenmektedir. NV15942 çalışmasının sonuçları, genotipe, başlangıç viral yüke ve dördüncü

haftadaki virolojik yanıta dayanarak önerilen tedavi şekli için gerekçeyi sunmaktadır (bkz. Tablo

1, 6 ve 7).

Tedavi şekilleri arasındaki fark genellikle siroz olup olmamasından etkilenmemektedir. Bu

nedenle, genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç karakteristiğinden bağımsızdır.

17

Tablo 6: COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi sonrasında genotip ve

viral yüke bağlı kalıcı viral yanıt

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

800 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

24 hafta

COPEGUS

800 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

PEG-IFN

alfa-2a

mikrogram

48 hafta

Ribavirin

1000/1200 mg

İnterferon

alfa-2b

3 MIU

48 hafta

Genotip 1

Düşük

viral yük

Yüksek

viral yük

(29/101)

(21/51)

(8/50)

(49/118)

(37/71)

(12/47)

(102/250)*

(33/60)

(69/190)

%52

(142/271)

*†

%65

(55/85)

%47

(87/186)

(134/298)

(61/115)

(73/182)

(103/285)

(41/94)

(62/189)

Genotip

2/3

Düşük

viral yük

Yüksek

viral yük

%84

(81/96)

%85

(29/34)

%84

(52/62)

(117/144)

(39/47)

(78/97)

(78/99)

(29/33)

(49/66)

(123/153)

(37/48)

(86/105)

(100/140)

(28/37)

(72/103)

(88/145)

(34/52)

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL, yüksek viral yük = > 800.000 IU/mL

COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta

karşılaştırıldığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 1,52 (1,07 – 2,17). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,020

COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram,

24 hafta karşılaştırıldığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 2,12 (1,30 – 3,46). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,002

Genotip 1 ve 4 hastalarında tedavi süresininin 24 haftaya kısaltılmasının düşünülmesi ihtimali

NV15942 ve ML17131 çalışmalarında dördüncü haftada hızlı virolojik yanıt veren hastalarda

gözlenen kalıcı hızlı virolojik yanıta dayanarak incelenmiştir (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi

sonrasında genotip 1 ve 4 için dördüncü haftadaki hızlı viral yanıta bağlı kalıcı virolojik

yanıt

Çalışma NV15942

Çalışma ML17131

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

Genotip 1 HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%90 (28/31)

%93 (25/27)

%75 (3/4)

%92 (47/51)

%96 (26/27)

%88 (21/24)

%77 (59/77)

%80 (52/65)

%58 (7/12)

Genotip 1 HVY

olmayan

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%24 (21/87)

%27 (12/44)

%21 (9/43)

%43 (95/220)

%50 (31/62)

%41 (64/158)

Genotip 4 HVY

(5/6)

(5/5)

%92 (22/24)

Genotip 4 HVY

olmayan

(3/6)

(4/6)

18

Düşük viral yük = <800,000 IU/mL: yüksek viral yük => 800,000 IU/mL

HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24.haftada HCV RNA saptanamaz.

Sınırlı olmasına karşın, veriler, tedavi süresinin 24 haftaya düşürülmesinin artan relaps riski ile

ilişkili olabileceğini göstermiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: Hızlı virolojik yanıt popülasyonu için tedavi sonunda virolojik yanıtın relapsı

Çalışma NV15942

Çalışma NV15801

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

24 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

COPEGUS

1000/1200 mg

ve

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

48 hafta

Genotip 1 HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%6,7 (2/30)

%3,8 (1/26)

%25 (1/4)

%4,3 (2/47)

%0 (0/25)

%9,1 (2/22)

%0 (0/24)

%0 (0/17)

%0 (0/7)

Genotip 4 HVY

(0/5)

(0/5)

%0 (0/4)

Genotip

veya

hastalarında

tedavi

süresinin

haftaya

indirilmesi

olasılığı,

NV17317

çalışmasında,

haftada

hızlı

virolojik

yanıtı

olan

hastalarda,

sürekli

hızlı

virolojik

yanıt

temelinde incelenmiştir (bkz. Tablo 9).

NV17317 çalışmasında, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda, tüm hastalara

peginterferon alfa-2a 180 mikrogram subkutan/haftada bir ve 800 mg dozda ribavirin verilmiş ve

16 veya 24 haftalık tedavilere randomize edilmişlerdir. 16 haftalık tedavi (%65), 24 haftalık

tedaviye (%76) göre daha düşük kalıcı viral yanıtla sonuçlanmıştır (p <0.0001).

4. haftada HCV RNA negatif olan ve başlangıç noktasında DVY'si olan hastaların geriye dönük

bir analizi, 16 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıtın 24 haftalık tedavide elde edilen

kalıcı viral yanıta yakın olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi

sonrasında genotip 2 ve 3 için dördüncü hafta itibari ile hızlı viral yanıta bağlı ve genel

olarak kalıcı virolojik yanıt

Çalışma NV17317

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

Tedavi farkı

%95 GA

p değeri

Genotip 2 veya 3

%65 (443/679)

%76 (478/630)

-10,6% [-%15,5; -

%0,06]

P <0,0001

Genotip 2 veya 3

HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%82 (378/461)

%89 (147/166)

%78 (231/295)

%90 (370/410)

%94 (141/150)

%88 (229/260)

-%8,2 [-%12,8; -

%3,7]

-%5,4 [-%12-

%0,9]

-%9,7 [-%15,9; -

%3,6]

P = 0,0006

P = 0,11

P = 0,002

Düşük viral yük = başlangıçta ≤ 800,000 IU/mL;

Yüksek viral yük = başlangıçta > 800,000 IU/mL,

HVY = 4. hafta itibari ile hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

19

Tedavi süresi 16 haftaya düşürüldüğünde COPEGUS’un günlük 800 mg’den yüksek bir dozunun

(vücut ağırlığına bağlı olarak 1000/1200 mg/gün gibi) daha yüksek kalıcı viral yanıt oranına yol

açıp açmayacağı belli değildir.

Veriler,

tedavi

süresinin

16 haftaya düşürülmesinin artan relaps riski ile ilişkili olduğunu

göstermiştir (bkz. Tablo 10).

Tablo 10: Hızlı virolojik yanıtı olan genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi sonunda virolojik

yanıtın relapsı

Çalışma NV17317

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

COPEGUS

800 mg

Peginterferon

alfa-2a

180 mikrogram

16 hafta

Tedavi farkı

%95 GA

p değeri

Genotip 2 veya 3

HVY

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%15 (67/439)

%6 (10/155)

%20 (57/284)

%6 (23/386)

%1 (2/141)

%9 (21/245)

%9.3 [%5,2 ;

%13,6]

%5 [%0,6 ;

%10,3]

%11,5 [%5,6 ;

%17,4]

P <0,0001

P = 0,04

P = 0,0002

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce

yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedavi grubuna randomize edilmiştir:

12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta ve bunu takip eden ilave 60 hafta 180

mikrogram/hafta

12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta ve bunu takip eden ilave 36 hafta 180

mikrogram/hafta

72 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta

48 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta.

Bütün hastalar, peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200mg/gün)

almıştır. Tüm tedavi gruplarının 24 hafta tadavisiz takibi yapılmıştır.

Tedavi

süresini

başlangıç

dozunun

kullanımını

değerlendiren

çoklu

regresyon

grup

analizleri kalıcı virolojik yanıtın elde edilmesi için 72 haftalık tedavi süresini primer faktör

olarak belirlemiştir. Tedavi süresi, demografi ve önceki tedaviye en iyi yanıt oranına dayalı

olarak kalıcı virolojik yanıt (KVY) için elde edilen farklar Tablo 11’de gösterilmektedir.

20

Tablo 11: 12. hafta virolojik yanıt ve peginterferon alfa-2b ve ribavirine yanıt vermeyen,

COPEGUS ve peginterferon alfa kombinasyon tedavisi sonrasında 12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalarda kalıcı virolojik yanıt

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

72 veya 48 hafta

(N = 942)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalar

a

(N = 876)

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

72 hafta

(N = 473)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalarda

kalıcı virolojik yanıt

b

(N = 100)

COPEGUS

1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a

360/180 veya 180 µg

48 hafta

(N = 469)

12. haftada virolojik

yanıtı olan hastalarda

kalıcı virolojik yanıt

b

(N = 57)

Genel

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%18 (157/876)

%35 (56/159)

%14 (97/686)

%57 (57/100)

%63 (22/35)

%54 (34/63)

%35 (20/57)

%38 (8/21)

%32 (11/34)

Genotip 1/4

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

17% (140/846)

35% (54/154)

13% (84/663)

55% (52/94)

63% (22/35)

52% (30/58)

%35 (16/46)

%37 (7/19)

%35 (9/26)

Genotip 2/3

Düşük viral yük

Yüksek viral yük

%58 (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Siroz durumu

Siroz

Siroz olmayan

%8 (19/239)

%22 (137/633)

(6/13)

%59 (51/87)

(3/6)

%34 (17/50)

Önceki tedavi

süresince en iyi yanıt

HCV RNA’da

≥2log

’luk düşüş

HCV RNA’da

<2log

’luk düşüş

En iyi önceki yanıt yok

%28 (34/121)

%12 (39/323)

%19 (84/432)

%68 (15/22)

%64 (16/25)

%49 (26/53)

(6/12)

(5/14)

%29 (9/31)

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL

12. haftada viral supresyona ulaşan hastalarda (saptanamayan HCV RNA, <50 IU/mL) 12. haftada virolojik yanıt görüldüğü kabul edilmiştir.

12. haftada HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar analize dahil edilmemiştir.

12. haftada viral supresyona ulaşan ancak takip sonunda HCV RNA sonuçları bulunmayan hastaların tedaviye yanıt vermediği kabul

edilmiştir.

HALT-C çalışmasında, önceki interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya

ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, Kronik Hepatit C’si ve ileri evre fibrozu

veya sirozu olan hastalar, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS

1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra saptanamayan düzeyde HCV

RNA’ya ulaşan hastalar, peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile toplam 48 haftalık tedaviye

devam

etmiştir

tedavinin

bitiminden

itibaren

hafta

boyunca takip edilmiştir. Kalıcı

virolojik yanıtın olasılığı önceki tedavi şekline göre farklılık göstermiştir (bkz. Tablo 12).

21

Tablo 12: Yanıt vermeyen popülasyonda önceki tedavi şekline göre HALT-C çalışmasında

kalıcı virolojik yanıt

Önceki tedavi

COPEGUS 1000/1200 mg

Peginterferon alfa-2a 180 mikrogram

48 hafta

İnterferon

%27 (70/255)

Pegile interferon

%34 (13/38)

İnterferon ve ribavirin

%13 (90/692)

Pegile interferon ve ribavirin

%11 (7/61)

Normal ALT’ye sahip HCV hastaları:

NR16071 çalışmasında, normal ALT değerlerine sahip HCV hastaları 24 veya 48 hafta boyunca

günlük 800 mg COPEGUS ve haftalık 180 mikrogram peginterferon alfa-2a alacak ve 24 hafta

boyunca tedavisiz takip süresi olacak şekilde veya 72 hafta sürecek tedavisiz kontrol grubuna

randomize edilmişlerdir. Bu çalışmanın tedavi gruplarında bildirilen kalıcı virolojik yanıtlar

NV15942 çalışmasında ilgili tedavi gruplarından elde edilen sonuçlar ile benzer olmuştur.

Çocuklar ve adolesanlar

Araştırmacı tarafından desteklenen CHIPS çalışmasında, Kronik Hepatit C enfeksiyonu olan 65

çocuk ve adolesan (6-18 yaş), 24 hafta (genotip 2 veya 3) veya 48 hafta (tüm diğer genotipler)

süre ile COPEGUS 15 mg/kg/gün ve haftada bir 100 µg/m

peginterferon alfa-2a ile tedavi

edilmiştir. Preliminer ve sınırlı güvenlilik verilerine göre, Kronik Hepatit C enfeksiyonu olan

yetişkinlerde

uygulanan

kombinasyonda

görülen

güvenlilik

profilinden

belirgin

fark

olmamıştır. Bununla birlikte, büyüme üzerine olası etki ise bildirilmemiştir. Etkililik sonuçları,

yetişkinlerde görülen ile benzer olmuştur.

HIV-HCV koenfeksiyonu olan hastalar

HIV-HCV konenfeksiyonu olan hastalar için genotipe ve tedavi öncesi virolojik yüke göre,

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda görülen

virolojik yanıtlar Tablo 13’te özetlenmektedir:

Tablo 13: Genotip ve tedavi öncesi virolojik yüke göre, HIV-HCV konenfeksiyonu olan

hastalarda COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi sonrasında elde

edilen kalıcı virolojik yanıt

NR15961 çalışması

İnterferon alfa-2a

3 MIU

COPEGUS 800 mg

48 hafta

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

Plasebo

48 hafta

Peginterferon alfa-2a

180 mikrogram

COPEGUS 800 mg

48 hafta

Tüm hastalar

%12 (33/285)*

%20 (58/286)*

%40 (116/289)*

Genotip 1

%7 (12/171)

%14 (24/175)

%29 (51/176)

Düşük viral yük

%19 (8/42)

%38 (17/45)

%61 (28/46)

Yüksek viral yük

%3 (4/129)

%5 (7/130)

%18 (23/130)

Genotip 2-3

%20 (18/89)

%36 (32/90)

%62 (59/95)

Düşük viral yük

%27 (8/30)

%38 (9/24)

%61 (17/28)

Yüksek viral yük

%17 (10/59)

%35 (23/66)

%63 (42/67)

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = ≤800.000 IU/mL

22

* Peginterferon alfa-2a 180 mikrogram ve COPEGUS 800 mg ile interferon alfa-2a 3 MIU ve COPEGUS 800 mg karşılaştırıldığında: Risk oranı

(%95 GA) = 5,40 (3,42 ila 8,54), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = <0,0001; peginterferon alfa-2a 180 mikrogram ve

COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a 180 mikrogram karşılaştırıldığında: Risk oranı (%95 GA) = 2,89 (1,93 ila 4,32), p-değeri

(sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0001; interferon alfa-2a 3 MIU ve COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a180

mikrogram karşılaştırıldığında: Risk oranı (%95 GA) = 0,53 (0,33 ila 0,85), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0084.

HCV genotip 1 ve HIV ile koenfekte olan hastalarda yapılan NV18209 çalışması, 48 hafta

süresince peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 800 mg veya 1000

mg (<75 kg)/1200 mg (

75 kg) kullanılanarak yapılan tedaviyi karşılaştırmıştır. Çalışma, etkililik

endişeleri

nedeniyle

yapılmamıştır.

COPEGUS

grubundaki

güvenlilik

profilleri

peginterferon

alfa-2a

COPEGUS

kombinasyon

tedavisinin

bilinen

güvenlilik

profili

uyumlu olmuştur ve yüksek dozlu COPEGUS grubunda görülen anemide hafif artış dışında

anlamlı bir fark göstermemiştir.

İnterferon alfa-2a ve ribavirin kombinasyonu

Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmış Kronik Hepatit C’si olan, naif (daha

önceden tedavi görmemiş) ve nüks görülen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda tek başına

kullanılan

interferon

alfa-2a’nın

terapötik

etkisi,

oral

ribavirin

kombinasyon

halinde

kullanımıyla karşılaştırılmıştır. Tedavi bitiminden altı ay sonra kalıcı biyokimyasal ve virolojik

viral yanıt ve histolojik iyileşme değerlendirilmiştir.

Nüks görülen hastalarda (M23136; N=99) kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıtta istatistiksel

olarak

anlamlı

derecede

artış

(%4’ten

%43’e;

p<0,01)

görülmüştür.

Kombinasyon

tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da başlangıç viral yüküne yansımıştır. Kalıcı yanıt

oranları, HCV genotip 1’de kombinasyon ve interferon monoterapi kollarında sırasıyla %28’e

karşılık %0 ve genotip 1 dışı hastalarda %58’e karşılık %8 bulunmuştur. Ayrıca histolojik

iyileşme, kombinasyon tedavisi ehine olmuştur. Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda

(N=40) interferon alfa-2a (3 MIU haftada 3 kez) ile ribavirinin kullanıldığı yayınlanmış bir

çalışmada da destekleyici olumlu sonuçlar (monoterapi ve kombinasyon; %6 ve %48, p< 0,04)

bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Emilim

Ribavirin tek doz oral yolla COPEGUS alımının ardından hızla emilir (medyan T

maks

= 1-2 saat).

COPEGUS’un tek dozunu takiben ribavirinin ortalama terminal evre yarılanma ömrü 140-160

saat aralığındadır. Ribavirin, literatür bilgilerine göre, yüksek oranda emilir. Ancak mutlak

biyoyararlanım, olasılıkla ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak, yaklaşık %45-65’tir. Tek doz

200-1200 mg ribavirin sonrasında doz ile EAA

arasında lineere yakın bir ilişki vardır.

Dağılım

COPEGUS

uygulamasını

takiben

dağılım

hacmi

yaklaşık

4500

litredir.

Ribavirin

plazma

proteinlerine

bağlanmaz.

Ribavirin

oral

uygulama

sonrasında

yaygın

geçiş

metabolizması ve kan ile diğer kompartmanlara transferine bağlı olarak, bireyler arasında ve

bireyin kendisinde yüksek oranda farmakokinetik değişkenlik (EAA ve C

maks

’ın her ikisinde de

≤%25’lik bireysel değişkenlik) göstermiştir.

23

Ribavirinin plazma dışı kompartmanlara geçişi en yaygın olarak kırmızı hücrelerde çalışılmıştır

ve öncelikle e

-tipi dengeleyici nükleozid taşıyıcı yoluyla olduğu belirlenmiştir. Bu tip taşıyıcı

tüm hücre tiplerinde görülmektedir ve ribavirinin yüksek dağılım hacmiyle bağlantılı olabilir.

kan/plazma

ribavirin

konsantrasyonu

oranı

yaklaşık

60:1’dir.

kandaki

ribavirin

fazlalığı, eritrositlerde ribavirin nükleotid artıkları olarak bulunur.

Biyotransformasyon

Ribavirinin

metabolizma

yolu

vardır:

Geri

dönüşlü

fosforilasyon

yolu

Triazol

karboksiasit metaboliti oluşturacak şekilde deribozilasyon ve amid hidrolizini içeren yıkıcı yol.

Literatür bilgilerine göre çoklu doza bağlı olarak, ribavirin plazmada yaygın olarak tek doz

’nın altı kat oranında çoklu dozda birikir. Günde iki kez 600 mg’lık oral dozu takiben

kararlı plazma konsantrasyonuna 4 haftada ulaşılır ve ortalama kararlı plazma konsantrasyonu

2,200 ng/mL’dir.

Eliminasyon

Radyolojik olarak işaretlenmiş ribavirin dozunun yaklaşık %10’u feçes ile atılır. 600 mg tek doz

COPEGUS alımı ardından görülen ortalama klerens 22-29 litre/saat arasındadır. Hem ribavirin

hem de triazol karboksiamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbreklerden atılır. Dozun

kesilmesine bağlı olarak yarılanma ömrü yaklaşık 300 saattir ve bu durum olasılıkla plazma dışı

kompartmanlardan yavaş eliminasyonunu yansıtmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Besin etkisi:

600 mg tek oral doz COPEGUS’un biyoyararlanımı yağlı yemek ile birlikte alındığında yüksek

oranda artmıştır. COPEGUS, yüksek yağlı kahvaltı ile alındığında, perhiz durumunda alınmasına

kıyasla, ribavirin maruz kalma parametreleri EAA

(0-192s)

ve C

maks

sırasıyla %42 ve %66 artmıştır.

Bu tek doz çalışmasından elde edilen bulguların klinik ile ilişkisi bilinmemektedir. Yiyecek ile

birlikte çoklu doz alımını takiben ribavirin maruz kalımı peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile

interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalarda karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Ribavirinin

optimal plazma konsantrasyonuna ulaşabilmesi için COPEGUS’un yemek ile birlikte alınması

önerilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar dahil olmak üzere,

kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ribavirinin klerensi azalmıştır ve normal böbrek

fonksiyonu olan hastalarda bulunan değerin yaklaşık %30’unu göstermiştir. Kronik hemodiyaliz

almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <50 mL/dakika) ve

hemodiyaliz alan hastalar sırasıyla COPEGUS’un günlük 600 mg ve 400 mg’lık dozlarını tolere

edememiştir. Bu hastalarda azaltılmış COPEGUS dozlamasına rağmen, standart COPEGUS

dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar (kreatinin klerensi

>80 mL/dakika) ile

karşılaştırıldığında plazmada ribavirin maruz kalımı %20 ila %30 daha yüksek bulunmuştur.

Kronik hemodiyaliz alan ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar, günlük 200 mg

COPEGUS dozunu tolere etmiştir ve ortalama ribavirin maruz kalımı (EAA), günlük 1000 veya

24

1200 mg COPEGUS kullanan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda bulunan görülen

değerden%20 daha düşük bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2). Plazma ribavirini, yaklaşık %50’lik

ekstraksiyon oranı ile hemodiyaliz yoluyla atılmıştır ancak COPEGUS’un yüksek dağılım hacmi

nedeniyle anlamlı miktarı vücuttan hemodiyaliz ile atılmamıştır. Bu çalışmada orta ve şiddetli

böbrek yetmezliği olan hastalarda advers reaksiyonlarda artış görülmüştür.

Farmakokinetik model ve simülasyona dayanarak, önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz

ayarlaması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Bu ayarlanmış dozların, COPEGUS kullanan

normal böbrek fonksiyonlu hastalarda görülen plazma dağılımı ile kıyaslanabilir plazma dağılımı

göstermesi beklenmektedir. Tavsiye edilen dozların çoğu PK modellemesi ve simülasyonundan

elde edilmiştir ve klinik araştırmalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği, normal kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ya da

ağır derece karaciğer disfonksiyonu (Child-Pugh Sınıflandırması A,B veya C) olan hastalarda

benzerdir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için özel farmakokinetik değerlendirmeler yapılmamıştır. Ancak, yayınlanmış bir

popülasyon farmakokinetik çalışmasında, ribavirin kinetikleri için yaş anahtar faktör değildir.

Belirleyici faktör böbrek fonksiyonudur.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyon için kombinasyon halinde COPEGUS ile endike olan ilaçların ürün bilgilerine

bakınız.

COPEGUS’un farmakokinetik analizleri 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendirilmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği

Beş klinik çalışmadaki plazma konsantrasyonu değerleri kullanılarak popülasyon farmakokinetiği

çalışması gerçekleştirilmiştir. Vücut ağırlığı ve ırk, klerens modelinde istatistiksel olarak anlamlı

eş değişkenler olurken, sadece vücut ağırlığının etkisi klinik olarak anlamdı olmuştur. Klerens,

vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak artmıştır ve 44 ila 155 kg’lık vücut ağırlığında 17,7’dan

24,8

L/s’ye kadar değişmesi beklenmektedir. Kreatinin klerensi (34 ml/dk kadar düşükse)

ribavirin klerensini etkilememiştir.

Seminal sıvıya geçiş

Ribavirinin

seminal

geçişi

araştırılmıştır.

Seminal

sıvıdaki

ribavirin

konsantrasyonu,

serumdakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Bunun yanında, ribavirin ile tedavi edilen

hasta ile cinsel ilişkiye girdikten sonra kadın partnerinin ribavirin maruz kalımı hesaplanmış ve

ribavirin plazma konsantrasyonları ile karşılaştırıldığında son derece sınırlı olmuştur.

25

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yeterli çalışmanın gerçekleştirildiği tüm hayvan türlerinde, insanlar için önerilen dozun oldukça

altındaki dozlarda, ribavirin embriyotoksik ve/veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, dişeti,

kaburgalar, iskelet ve gastrointestinal sistemde malformasyonlar tespit edilmiştir. Teratojenik

etkilerin

sıklığı

ciddiyeti

dozun

yükselmesiyle

artmıştır.

Fetüsün

yavrunun

sağkalımı

azalmıştır.

Eritrositler köpek ve maymunların dahil olduğu hayvan çalışmalarında ribavirin için toksisitenin

primer

hedefidir.

Doza

başlandıktan

kısa

süre

sonra

anemi

görülür,

ancak

tedavinin

kesilmesindan sonra hızla düzelir. 160 mg/kg/gün dozu ile yapılan subkronik çalışmada sadece

farelerde hipoplastik anemi görülmüştür.

Kemirgenlerde ve köpeklerde ribavirin ile yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında lökosit

ve/veya lenfosit sayılarında azalma tespit edilmiştir. Bu azalma, subkronik çalışmada ribavirin

verilen maymunlarda kısa süreli olmuştur. Sıçanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmaları,

timik lenfoid deplesyonu ve/veya dalağın timus bağımlı bölgelerinin (periarteriyel lenfoid kılıflar,

beyaz pulpalar) ve mezentrik lenf düğümlerinin deplesyonu sonuçları göstermiştir. Köpeklerin

ribavirin ile tekrarlayan dozunu takiben duodenumun intestinal kriptlerinde dilatasyon/nekroz artışı

ile birlikte kronik ince bağırsak iltihabı ve ileum erozyonu görülmüştür.

Ribavirine bağlı testiküler ve sperm etkilerini araştırmak amacıyla farelerde yapılan tekrarlayan doz

çalışmalarında terapötik dozun çok altındaki dozlarda sperm anormallikleri görülmüştür. Tedavinin

kesilmesinden

sonra

ribavirine

bağlı

testiküler

toksisitenin

düzelmesi

spermatojenik döngü sonrasında görülmüştür.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bazı genotoksik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. Ribavirin,

in

vitro

transformasyon

testinde

aktif

bulunmuştur.

Genotoksik

aktivite

vivo

fare

mikronukleus testinde gözlemlenmiştir. Sıçanlardaki dominant letal test negatif bulunmuştur ve bu

durum sıçanlarda eğer mutasyon görülürse bunların erkek gametlerden geçmediğini göstermektedir.

Ribavirin, insanlar için potansiyel bir karsinojendir.

Ribavirin ve peginterferon alfa-2a’nın kombinasyon halinde kullanımı maymunlarda beklenmedik

bir toksisiteye yol açmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik geri dönüşlü olan hafif ila orta

derece şiddette anemi olmuştur. Bu aneminin derecesinin iki ilacın tek başına neden oldukları

anemiden daha ciddi olduğu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Prejelatinize mısır nişastası

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Mikrokristalize selüloz

Mısır nişastası

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz

26

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Demir oksit kırmızı (E172)

Etilselüloz sulu dispersiyonu

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

C'nin altındaki oda sıcaklıklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 56 adet, kutuda, vida kapaklı HDPE şişede

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4

D/101 Maslak 34396

Sarıyer- İstanbul

Telefon: (0212) 366 90 00

Faks:

(0 212) 285 22 00

8.

RUHSAT NUMARASI

127/60

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2009

Ruhsat yenileme tarihi: -

10.

KÜB’NİN YENİLENME TARİHİ

15-5-2018

Orphan designation:  Ribavirin,  for the: Treatment of Lassa fever

Orphan designation: Ribavirin, for the: Treatment of Lassa fever

Europe - EMA - European Medicines Agency

2-10-2018

Rebetol (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Rebetol (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Rebetol (Active substance: ribavirin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6479 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/246/T83

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Active substance: Ribavirin ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5423 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1185/T/29

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/2003 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2003 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2003 (Active substance: Ribavirin) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1891 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/225/17

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/2002 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2002 (Pharmadev Healthcare Ltd)

EU/3/18/2002 (Active substance: Ribavirin) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1890 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/224/17

Europe -DG Health and Food Safety