CONVULEX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CONVULEX 50 MG 100 ML SURUP
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CONVULEX 50 MG 100 ML SURUP
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • valproik asit

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699510572729
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/21

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CONVULEX 50 mg/ml pediatrik şurup

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ml şurup 50 mg sodyum valproat içerir.

Yardımcı maddeler (1 ml’de):

Sodyum hidroksit

12,04 mg

Sakkarin sodyum

1 mg

Sodyum siklamat

3 mg

Sodyum klorür

0,4 mg

Metil-4-hidroksi benzoat

1 mg

Propil-4-hidroksi benzoat

0,4 mg

Lycasin (maltitol çözeltisi)

800 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Şurup

Renksiz-hafif sarı çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Jeneralize veya fokal nöbetler:

- Jeneralize nöbetler: Absans nöbetleri, jeneralize tonik-klonik nöbetler, miyoklonik nöbetler,

- Fokal nöbetler,

- Mikst nöbetlerde tek başına veya diğer antiepileptik ilaçlar ile kombinasyon halinde

kullanılmalıdır.

Bipolar bozukluk manik epizodların tedavisinde endikedir. Manik epizod sonrası tedaviye

cevap veren hastalarda sürdürüm tedavisi olarak kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CONVULEX şurup, uygulamayı kolaylaştıracak güzel tadı nedeniyle özellikle çocukların

tedavisi içindir.

CONVULEX şurup şeker türevi lycasin içerir, dolayısıyla diş çürüğüne neden olmaz veya

mevcut çürüğü kötüleştirmez.

2/21

Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye

değişen cevap göz önünde bulundurulmalıdır. Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik

etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır.

Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeyde değilse veya advers etkilerden şüphe ediliyorsa, klinik

takibe ek olarak valproik asidin plazma düzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili

plazma düzeyi genelde 40-100 mg/litre (300-700 µmol/litre)'dir.

Ortalama günlük doz:

Başlangıç dozu genellikle günde 10-15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır.

(Bkz "Sodyum valproat tedavisine başlama").

- Yenidoğan, bebek ve çocuklarda: 30 mg/kg

- Adolesan ve yetişkinlerde: 20 – 30 mg/kg (enterik kaplı kapsül veya CR tablet formu tercih

edilmelidir)

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde:

Tavsiye edilen başlangıç dozu günde 20 mg/kg sodyum valproattır. İstenilen klinik etkinliği

sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için doz mümkün olduğunca çabuk artırılmalıdır.

Bipolar bozuklukların idame tedavisi için tavsiye edilen doz günde 1000 mg ila 2000 mg

arasındadır. İstisnai durumlarda, doz günde 3000 mg'dan fazla olmayacak şekilde artırılabilir.

Dozlar bireysel klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.

Profilaktik tedavi en düşük etkin doz ile kişiye özel olarak uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

Şurup sadece kutuda yer alan pistonlu dozaj şırıngası ile uygulanır.

Günlük doz tercihen yemeklerle verilmelidir.

1 yaşından küçük hastalarda 2 defada

1 yaşından büyük hastalarda 3 defada

Sodyum valproat tedavisine başlama (oral uygulama):

Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2-3 gün aralarla artırılarak bir hafta

içinde optimum doza ulaşılır.

Bir başka antiepileptik ile tedaviden sodyum valproat tedavisine geçerken iki hafta içinde

yavaş

yavaş

sodyum

valproat

dozunu

artırarak

optimum

ayarlanmalı

diğer

preparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir.

Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz artırılarak yapılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

3/21

Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlandığı, her zamanki uygulama saatinden kısa süre sonra

fark edilirse, atlanan doz hemen alınabilir. Ancak dozun atlandığı, bir sonraki dozdan kısa süre

önce fark edilmişse, atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katı alınmamalıdır.

Birden fazla dozun atlanması halinde ise, hemen doktora başvurulmalıdır.

Tedavi düzenli olarak sürdürülmeli, doktora danışılmadan herhangi bir değişiklik yapılmamalı

veya kesilmemelidir. Tedavinin kademeli olarak kesilmesi gerekir. Tedavinin birdenbire

bırakılması (veya dozun büyük oranda azaltılması), nöbetlerin yeniden ortaya çıkmasına neden

olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için CONVULEX ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer

yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm

4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi

- Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda CONVULEX ile birlikte

kullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden,

dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

11 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma en uygun oral form, şuruptur.

Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisi:

4/21

Valproatın bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisindeki güvenliliği ve

etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj

nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlar:

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor

tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Tedaviye yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya

da tolere edilemediğinde başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) ve düzenli tedavi izlemlerinde

yarar ve risk dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir. Valproat tercihen monoterapi olarak ve

etkili en düşük dozda reçete edilmelidir ve mümkünse yüksek tepe plazma konsantrasyonundan

kaçınmak için uzatılmış etkili formülasyon tercih edilmelidir. Günlük doz en az iki tek doza

bölünmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Valproat veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olanlarda

Akut hepatit

Kronik hepatit

Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

Hepatik porfiri

Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (amonyak düzeyi artışına neden olabilecek

metabolik bir hastalığı olanlarda)

Mitokondrial enzim polimeraz

(POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonun

neden

olduğu

mitokondrial

hastalığı

(POLG;

Alpers-Huttenlocher

Sendromu)

olan

hastalarda ve POLG ile ilişkili bozukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocuklarda (Bkz.

Bölüm 4.4)

Pankreas hastalıklarında

Meflokin ile birlikte kullanım önerilmez

Genellikle ilacın lamotrijin ile birlikte kullanımı önerilmez.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kız çocukları/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebelik.

Valproat kız çocukları/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebe kadınlarda,

yüksek teratojenik potansiyel ve uterusta valproata maruz kalan bebeklerde gelişimsel

bozukluk

riski

nedeniyle

diğer

tedaviler

etkisiz

değilse

tolere

edilebiliyorsa

kullanılmamalıdır. Düzenli tedavi izlemlerinde yarar ve risk pubertede ve valproat ile tedavi

edilen çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın gebelik planladığında ya da gebe kaldığında

dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir.

5/21

Valproatın kesilmesini takiben daha önceden olan semptomların ani rekürensine ait spesifik bir

kanıt olmamakla birlikte, tedavinin kesilmesi doz zamanla azaltılarak bir uzmanın kontrolünde

yapılmalıdır. Bu plazma konsantrasyonlarındaki ani değişikliklerin semptomların rekürensine

yol açma olasılığı nedeniyle gereklidir. Plazma konsantrayonlarındaki olası değişkenliklerin

klinik etkileri sebebiyle valproat preparatlarının birbiriyle değiştirilmesi tavsiye edilmez.

Antiepileptik bir ilaç ile tedaviye başladıktan sonra, bazı epileptik hastalıklarda gözlemlenen

spontan dalgalanmalardan bağımsız olarak hastada kriz sıklığının arttığı ya da yeni bir kriz

tipinin ortaya çıktığı nadir olarak görülebilir.

Valproat ile yapılan tedavide bu durumlar esas olarak, birlikte kullanılan diğer bir antiepileptik

ilaçtan ya da farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan

(hepatopati veya ensefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ileri gelir.

Bu tıbbi ürün vücutta valproik aside dönüştürüldüğünden, olası bir valproik asit doz aşımını

önlemek için, aynı şekilde dönüşüme uğrayan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin divalproat,

valpromid) birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer Yetmezliği (Hepatopati):

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak

bildirilmiştir. Epilepsi alanındaki klinik deneyimler göstermiştir ki; beyin hasarı, zeka geriliği

ve/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalığı ve ciddi epilepsi nöbetleri olan 3 yaşın

altındaki çocuklar, özellikle kombine antikonvülzan tedavi görüyorlarsa en fazla risk altında

olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve risk yaş

ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar

arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır

ve gebelik sırasında valproat kullanımına ilişkin riskler hakkında bilgilendirilmelidir (Bkz.

Bölüm 4.6).

Hekim

hastaya

hasta

bilgilendirme

kitapçığı

gibi

riskleri

anlamasını

destekleyecek

materyaller dahil olmak üzere kapsamlı bilgi verilmesini sağlamalıdır.

Hekim hastanın özellikle aşağıdakileri anlamasını sağlamalıdır:

Gebelik sırasında maruziyette özellikle teratojenik riskler ve gelişimsel bozukluk riskleri

olmak üzere risklerin doğası ve düzeyi.

Etkili kontrasepsiyon kullanımının gerekli olduğu.

Tedavinin düzenli izlenmesinin gerekli olduğu.

Gebe kalmayı düşündüğünde ya da gebelik olasılığında hemen doktora danışmasının gerekli

olduğu.

Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye

geçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Valproat tedavisine yalnızca epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim

tarafından valproat tedavisinin yarar ve risklerinin tekrar değerlendirilmesi sonrasında devam

edilmelidir.

6/21

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki belirtiler,

özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. "Oluşma şartları") dikkate alınmalıdır.

Spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karın ağrısının

eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi

Uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması

Bunlar ilacın derhal kesilmesi için bir göstergedir.

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği

bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer

fonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında

karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle protrombin düzeyini gösteren testler

önemlidir. Eğer anormal derecede düşük protrombin düzeyi saptanırsa ve özellikle diğer

laboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma,

bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - kullanım için Bkz. "Önlemler")

CONVULEX tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları

için, CONVULEX ile birlikte veriliyorsa salisilat kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (Bkz.

Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

çok

antiepileptikle

olduğu

gibi,

özellikle

tedavinin

başlangıcında,

karaciğer

transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş biyolojik araştırma (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa

doz ayarlanmalı ve testler tekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm

yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçük çocuklarda bu risk daha da

artmaktadır. Ciddi epilepsi nöbetleri veya nörolojik hasar veya çoklu antikonvülzan tedavi risk

faktörleri olabilir. Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan hastalarda hemen medikal değerlendirme yapılmalıdır. Pankreatit

gelişmesi durumunda ise valproat kesilmelidir. Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve

anoreksi

gibi

gastrointestinal

şikayeti

olan

hastalarda

pankreatit

düşünülmelidir.

Eğer

pankreatik

enzim

düzeyleri

artıyorsa

tedavi

kesilmeli

uygun

olan

alternatif

tedavi

verilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Bu tıbbi ürün, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere

edilemediği durumlar) çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Bu

değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veya halen sodyum valproat ile

7/21

tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Doğurganlık çağında bulunan bütün epilepsili kadınlara, gebelikle ilişkili riskler hakkında

yeterli bilgi verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı:

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Bu

nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından

yakından izlenmelidir. İntihar

düşüncesi

davranışı

ortaya

çıktığında,

hasta

hasta

yakınının

tıbbi

destek

alması

önerilmelidir.

Karbapenemler:

Sodyum valproat ile karbapenem cinsi antibiyotiklerin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz.

Bölüm 4.5).

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve nükleer kodlu POLG geninde mutasyonların neden olduğu

mitokondrial hastalıkların klinik belirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir. Özellikle akut

karaciğer yetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler valproat tedavisi ile mitokondrial enzim

polimeraz

geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (POLG;

örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda daha yüksek oranda ilişkili bulunmuştur.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek

semptomları (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik), başlangıçta

status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotor nöropati, miyopati

serebellar

ataksi,

oftalmopleji

oksipital

auralı

komplike

migren)

olan

hastalarda

düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalar

doğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Hematolojik:

Tedaviye başlamadan veya cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (Bkz Bölüm

4.8) durumunda kan kontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve

koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar:

3 yaşın altındaki çocuklarda CONVULEX uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye

başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veya

pankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda

aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) ve kanama riski

nedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi:

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı tavsiye edilmez

ve bu hastalarda tedaviye başlamadan önce metabolik tetkikler yapılmalıdır. Bazı hastalarda

stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakası görülmüştür.

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi),

letarji epizodları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya da çocuk

8/21

ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metabolik tetkikler

ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerine bakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse

de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ile riski iyi

değerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için,

çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin

palmitoiltransferaz

(CPT)

eksikliği

olan

hastalar

valproat

kullanırken

rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden,

dozaj klinik gözleme göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Valproik asidin serbest serum

konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar:

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet

şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

Diyabetik hastalar için bilgi:

CONVULEX şurup, yapay tatlandırıcı içermektedir ve bu nedenle

diyabetik hastalar tarafından kullanılabilir. Ancak, şurubun her ml’sinde 0.05 BU’luk (diyet

ünitesi) karbonhidrat içeriği hesaba katılmalıdır.

CONVULEX şurup lycasin içerir (maltitol çözeltisi). Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans

problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

CONVULEX şurup her 1 ml’sinde 7,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum

diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

CONVULEX şurup metil ve propil hidroksi benzoat içermektedir, bunlara bağlı alerjik

reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Konvülsiyon oluşturma potansiyeli bulunan veya epilepsi eşiğini düşüren ilaçlarla kombine

kullanımda dikkat edilmeli ve hatta söz konusu riskin ciddiyetine göre, bu tür ilaçların birlikte

kullanılmaması

önerilmeli

veya

kombinasyonlar

kontrendike

olmalıdır.

ilaçlar,

antidepresanların çoğunu (imipramin antidepresanlar, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri),

nöroleptikleri (fenotiyazinler ve butirofenonlar), meflokini (aşağıya bkz.), bupropionu ve

tramadolu kapsamaktadır.

9/21

Kontrendike olan kombinasyonlar:

Meflokin:

Epilepsi hastalarında valproik asit metabolizmasını artırır ve konvülzan etkisi

vardır; bu nedenle kombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Lamotrijin:

CONVULEX lamotrijinin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarılanma

ömrünü yaklaşık iki kat artırır. Bu etkileşim lamotrijin toksisitesini artırabilir ve özellikle

de ciddi deri döküntülerine neden olabilir.

Bu nedenle klinik takip önerilir ve gerektiğinde dozlar (lamotrijin dozu azaltılarak)

yeniden düzenlenmelidir.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

Nöroleptikler, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler:

CONVULEX,

nöroleptiklerin,

inhibitörleri

benzodiazepinler

gibi

diğer

psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozun

ayarlanması önerilir.

Bir klinik araştırma, valproat veya lityum tedavisine olanzapin ilavesinin olanzapin ile

ilişkili bazı yan etkilerin riskini (nötropeni, tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı, kilo alma,

konuşma bozukluğu ve sersemlik) artırabileceğini ileri sürmektedir.

İmipramin antidepresan ilaçlar:

Jeneralize konvülsiyon krizlerinin ortaya çıkma riski

artar (antidepresan ilaç, epilepsi eşiğini düşürür). Klinik takip yapılması ve antidepresan

tedavisinin ayarlanması gerekir.

Felbamat:

Serum valproik asit konsantrasyonlarını yükseltir ve doz aşımı riski ortaya

çıkar. Valproik asit felbamatın ortalama klerensini %16'ya kadar azaltabilir. Felbamat ile

kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar

kontrolü ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

Olanzapin

Valproik asit olanzapinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

Rufinamid

Valproik

asit

rufinamidin

plazma

düzeyinde

artışa

açabilir.

artış

valproik

asit

konsantrasyonuna bağlıdır. Bu etki çocuklarda daha fazla olduğundan bu popülasyonda dikkatli

kullanılmalıdır.

Karbamazepin:

Doz aşımı belirtileriyle birlikte karbamazepinin aktif metabolitinin plazma

konsantrasyonları

yükselir.

Ayrıca,

valproik

asidin

karaciğerde

metabolize

olma

oranı

karbamazepin tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Valproat

karbamazepinin

toksik

etkisini

potansiyalize

edebileceğinden,

valproatla

karbamazepinin kombine kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir.

Kombine tedavinin özellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü taktirde, doz ayarlaması

ile birlikte klinik takip önerilir.

Karbapenemler, monobaktamlar: Meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem

10/21

Karbapenem sınıfından antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında, iki gün içerisinde, bazen

konvülsiyonlarla birlikte olmak üzere, valproik asit kan düzeylerinde %60-100 oranında

azalmalar bildirilmiştir. Azalmanın hızlı başlaması ve yüksek düzeyde olması nedeniyle,

valproik asitle stabilize olmuş hastalarda karbapenemlerin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bu antibiyotiklerle tedaviden vazgeçmek mümkün değilse, valproik asit

kan düzeyinin yakın olarak izlenmesi gerekir.

Lityum:

Sodyum valproatın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Fenobarbital, primidon:

Hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile doz aşımı belirtileriyle

birlikte, genellikle çocuklarda, fenobarbitalin ya da primidonun plazma konsantrasyonları

yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenobarbital veya primidon

tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Kombine

tedavinin

günü

boyunca

klinik

takip

yapılmalı

sedasyon

belirtileri

görülmeye başlayınca fenobarbital ya da primidon dozları hemen azaltılmalıdır; özellikle iki

antikonvülzif ilacın plazma konsantrasyonları kontrol edilmelidir.

Fenitoin:

Fenitoinin

plazma

konsantrasyonları

değişir.

CONVULEX

fenitoinin

total

plazma konsantrasyonunu artırır.

Bundan başka serbest fenitoin

yoğunluğu artabilir, bu

durumda doz aşımı belirtileri ortaya çıkabilir (valproik asit plazma proteinlerine bağlanma

noktalarında fenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Fenitoin plazma

düzeyleri saptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır.

Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenitoin tarafından artırıldığı için,

plazma konsantrasyonlarının düşme riski artar. Klinik takip yapılmalı, her iki antiepileptik

ilacın plazma dozajları ve pozolojileri ayarlanmalıdır.

Ketiyapin:

Valproat

ketiyapinin

eşzamanlı

kullanımı

nötropeni/lökopeni

riskini

artırabilir.

Zidovudin:

Valproat

zidovudin

plazma

konsantrasyonunu

artırarak,

zidovudinin

toksisitesini artırabilir.

Temozolamid:

Temozolamid ve CONVULEX‘in birlikte uygulanması, temazolamidin

klerensinde ufak bir düşüşe neden olabilir, bu klinik açıdan anlamlı değildir.

Diğer ilaçların valproat üzerindeki etkisi:

Enzim

indükleyici

etkisi

olan

antiepileptikler

(fenitoin,

fenobarbital,

karbamazepin)

valproik asidin serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar klinik cevaba ve kan

düzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı,

valproik asit klerensini %22 ila %50 oranında azaltır ve buna bağlı olarak valproik asidin

plazma konsantrasyonlarını yükseltir. Valproat dozu izlenmelidir.

Valproik asit metabolitleri düzeyi eş zamanlı fenitoin ya da fenobarbital kullanımında

artabilir. Bu nedenle bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemi belirti ve semptomları

açısından dikkatle izlenmelidir.

Valproatla

birlikte

proteinlere

yüksek

oranda

bağlanan

ajanlar

(asetilsalisilik

asit)

kullanıldığında, serumdaki serbest valproik asit düzeyi artabilir.

Vitamin K'ya bağlı antikoagülan faktörle birlikte kullanılması halinde protrombin düzeyi

yakından takip edilmelidir.

11/21

Valproik asidin serum düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisin kullanılırsa

artabilir (karaciğer metabolizması azaldığı için).

Rifampisin,

valproik

asidin

serum

düzeylerini

düşürerek

terapötik

etkisini

azaltabilir.

Rifampisin ile birlikte kullanılması durumunda valproat dozunun ayarlanması gerekebilir.

Kolestiramin eş zamanlı kullanımda valproatın absorpsiyonunu azaltabilir ve valproat

plazma düzeyinde düşüşe yol açabilir.

Proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir gibi proteaz inhibitörleri eş zamanlı kullanımda

valproat plazma düzeyini düşürür.

Valproat

topiramat

asetazolamidin

zamanlı

kullanımı

ensefalopati

ve/veya

hiperamoniyemi ile ilişkili olmuştur. Bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemik

ensefalopati belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

Diğer etkileşmeler:

Valproatın

genelde

enzim

indükleyici

etkisi

yoktur;

nedenle,

hormonal

kontraseptif

kullanan kadınlarda östroprogestojenlerin etkisini azaltmaz. Antasitler, haloperidol, simetidin

ve ranitidin gibi ilaçlarla klinik olarak önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Nimodipin

(oral yoldan ve enjeksiyon yoluyla): nimodipinin plazma konsantrasyonlarının

yükselmesiyle (metabolize olma oranı valproik asit tarafından azaltılır), hipotansif etkisi artar.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlarda

diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa valproat kullanılmamalıdır. Hangi

tipte olursa olsun epilepsisi bulunan ve gebe kalma olasılığı olan kadınlara valproat reçete

edilmeden önce, bir uzmanın tavsiyesine başvurulması gereklidir. Çocuk doğurma potansiyeli

olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Gebelik

planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesi

için gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Bipolar

bozukluklarda,

gebelik

planlanıyorsa,

valproat

profilaksisinin

kesilmesi

düşünülmelidir.

Gebelik dönemi

Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda gebelik süresince

valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır.

Nöbetler ile ilgili risk:

Gebelik esnasında, annenin geçireceği tonik klonik nöbetler veya hipoksi ile seyreden status

epileptikus, anne ve doğmamış çocuk için ölümle sonuçlanabilir.

12/21

Sodyum valproat ile ilgili risk:

Hayvanlarda: Sıçan, fare ve tavşanlarda teratojenik etkiler göstermektedir.

İnsanlarda: Teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkidir.

Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon riskinin

valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir.

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında

valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilen çocukların

%10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (% 95 GA: 8.16 - 13.29) ve majör

malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık % 2 - 3)

göstermektedir.

Risk

doza

bağlı

olup

altındaki

dozlarda

riskin

olmadığı

eşik

belirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın

malformasyon

tipleri

nöral

tüp

defektleri,

fasiyel

dismorfizm,

yarık

dudak

damak,

kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler, ekstremite defektleri (bilateral radius

aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çoklu anomalileri içermektedir.

Gelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers

etkileri olabileceğini göstermiştir. Riskin dozdan bağımsız oluştuğu görünmekle birlikte,

mevcut verilerle riskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için

gebeliğin hangi döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir

risk olasılığı dışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-

40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşük düzeyde

kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibi erken dönem

gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ)

diğer antiepleptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşük bulunmuştur.

Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalan çocuklarda zihinsel

bozukluk riskinin maternal IQ'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıt mevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz

kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi

(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir. Otizm spektrum bozuklukları (OSM),

yaygın sosyal etkileşim ve iletişim anomalileri ile şiddetli derecede sınırlı ilgi ve aşırı yineleyici

davranış

olarak

görülen

psikolojik

durumdur.

DSM-IV-TR'ye

göre,

otizm

spektrum

bozukluğu kapsamında beş ayrı kategori yer almaktadır: Otizm (otistik bozukluk), Asperger

sendromu, atipik otizm (başka türlü adlandırılamayan otistik/yaygın gelişimsel bozukluk),

çocukluk dezentegratif bozukluğu, Rett sendromu.

Çalışmalardan birisi uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite

bozukluğu

(DEHB)

semptomları

gelişme

olasılığının

daha

yüksek

olabildiğini

düşündürmektedir.

13/21

Yukarıdaki veriler ışığında şu önerilerin dikkate alınması gerekir:

Bu tıbbi ürün, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, mutlaka

gerekmedikçe

(örn.

diğer

tedavilerin

etkili

olmadığı

veya

tolere

edilemediği

durumlar)

kullanılmamalıdır. Bu değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veya

halen VPA ile tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlar,

tedavi

sırasında

etkili

doğum

kontrol

yöntemi

uygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, gebelikte valproat kullanımının riskleri ve yararları

konusunda bilgilendirilmesi gerekir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (Bkz. yukarı ve Bölüm

4.4).

Eğer kadın hasta gebelik planlamak istiyorsa

Gebelik sırasında maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksi ile birlikte status epileptikus

anne ve doğmamış bebek için ölüm riski taşıyabilir.

Gebelik planlayan ya da gebe kadınlarda valproat tedavisi tekrar değerlendirilmelidir.

Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye

geçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından

hasta için valproat tedavisinin yarar ve riskleri tekrar değerlendirilmeden kesilmemelidir.

Risk ve yararların dikkatli bir değerlendirilmesi sonucunda valproat tedavisi sürdürülürse

aşağıdakiler önerilmektedir:

Etkili en düşük doz kullanılmalı ve günlük valproat dozu gün boyu alınacak birkaç küçük

doza bölünmelidir. Yüksek tepe plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için uzatılmış

salımlı formülasyonların kullanılması tercih edilmelidir.

Gebelik öncesi folat desteği tüm gebeliklerde yaygın görülen nöral tüp defekti riskini

azaltabilir. Bununla birlikte mevcut kanıtlar valproat maruziyetine bağlı gelişen doğum

defektleri ya da malformasyonları önlediğini göstermemektedir.

Olası nöral tüp defektleri ya da diğer malformasyonların saptanması için özel prenatal

izlem uygulanmalıdır.

Yeni doğandaki riskler:

Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarak

hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofibrinojenemi

ve/veya

diğer

koagülasyon

faktörlerinin

azalması

ilişkilidir.

Afibrinojenemi

bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzim

indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırt

edilmelidir.

nedenle

yenidoğanda

trombosit

sayımı,

fibrinojen

plazma

düzeyi,

koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

Anneleri

gebeliğin

üçüncü

trimesterinde

valproat

kullanmış

olan

yenidoğanlarda

hipoglisemi olguları bildirilmiştir.

Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizm olguları

bildirilmiştir.

Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geri çekilme

sendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonus

bozuklukları, tremor, konvülsiyonlar ve beslenme sorunları) ortaya çıkabilir.

14/21

Laktasyon dönemi

Valproat

anne

sütünde

maternal

serum

düzeyinin

10'u

arasında

salgılanmaktadır.

Tedavi

edilen

annelerin

emzirdiği

yenidoğan

bebeklerde

hematolojik bozukluklar gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Emzirmenin bebek için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak emzirmenin

kesilmesi ya da valproat tedavisinin kesilmesi/bırakılmasına kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat

kullanan

kadınlarda

amenore,

polikistik

over

testosteron

düzeyinde

artış

bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (Bkz.

Bölüm

4.8).

Olgu

bildirimleri

fertilite

disfonksiyonunun

tedavi

kesildikten

sonra

geri

dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar özellikle antikonvülzan politerapi veya benzodiazepinlerle birlikte kullanım

halinde geçici uyku riskine karşı uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100);

seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde

sistematik

olarak

farkedilen

klinik

belirti

vermeyen,

doza

bağlı

trombositopeni

vakaları

bildirilmiştir

(Bkz.

Bölüm

4.4).

Trombositopeninin

asemptomatik olması durumunda, eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın

kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproat pozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu

trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni

Seyrek:

kırmızı

hücresi

aplazisini

içeren

kemik

iliği

yetmezliği

agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Endokrin hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH),

hiperandrojenizm (hirsutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen artışı).

Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölüm 4.6).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi, kilo artışı*

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4).

Seyrek: Hiperamoniyemi (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

Karaciğer

fonksiyon

testlerinde

değişikliğe

neden

olmayan

izole

orta

derecede

15/21

hiperamoniyemi

ortaya

çıkabilmektedir.

durum

tedavinin

kesilmesini

gerektirmez.

Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi (komaya kadar giden) de bildirilmiştir.

Bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil):

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Konfüzyonel durum, halüsinasyonlar, agresyon, ajitasyon*, dikkat bozukluğu*

Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

* Bu yan etkiler daha çok pediatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, stupor*, somnolans, konvülsiyon, bellek bozukluğu, baş

ağrısı, nistagmus, baş dönmesi (intravenöz enjeksiyonda baş dönmesi intravenöz enjeksiyon

ardından birkaç dakika içinde ortaya çıkar ve genellikle birkaç dakika içinde kendiliğinden

düzelir).

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letarji* (aşağıya bakınız), geri dönüşümlü

parkinsonizm, ataksi, parestezi.

*Tedavi sırasında ender olarak stupor veya bazen geçici komaya (ensefalopati) kadar gidebilen

letarji, tek başına veya konvülsiyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavi

durdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla

tedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığında

ortaya çıkar.

Seyrek: Geri dönüşümlü beyin atrofisi ile birlikte geri dönüşümlü demans, kognitif bozukluk

Sinsi ve yavaş başlangıçlı tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde

geriye dönebilen kognitif bozukluklar (demansın tüm klinik özelliklerini gösterebilen) çok

nadir olarak bildirilmiştir.

Tetikte olma düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu genelde yararlı olsa da bazen agresyona,

hiperaktiviteye ve davranış bozukluğuna neden olabileceği rapor edilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok Yaygın: Bulantı

16/21

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler

(kusma, esas olarak jinjival hiperplazi olmak üzere jinjival bozukluklar, stomatit, üst karın

ağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç gün

içinde kendiliğinden ortadan kalkar.

Yaygın olmayan: Bazen letal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek

pankreatit (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış, karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı hastalıkları:

Yaygın: Aşırı duyarlılık, geçici ve/veya doza bağlı alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, döküntü, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri, saç rengi

değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi).

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve

eritema multiforme,

DRESS Sendromu (eozinofili ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın

olmayan:

CONVULEX

uzun

süre

tedavi

gören

hastalarda

kemik

mineral

yoğunluğunda

azalma,

osteopeni,

osteoporoz

kırıklar.

CONVULEX’in

kemik

metabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Sistemik lupus eritematosus (Bkz. Bölüm 4.4), rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik

Seyrek: Enürezis, tubulointerstisyel nefrit

Geri dönüşümlü Fanconi sendromu (etki mekanizması henüz belirlenememiştir)

Üreme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın: Dismenore

Yaygın olmayan: Amenore

Seyrek: Erkeklerde kısırlık, polikistik over

Çok seyrek: Jinekomasti

Konjenital ve ailesel/genetik hastalıklar:

Teratojenik risk (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

Laboratuvar bulguları:

Seyrek:

Koagülasyon

faktörlerinde

azalma

birinde),

koagülasyon

testlerinde

anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama,

trombin

zamanında

uzama,

INR’de

uzama

gibi)

(Bkz.

Bölüm.

4.6),

biotin

eksikliği/biotinidaz eksikliği.

17/21

Plazma

konsantrasyonlarına

bağlı

olarak,

valproat,

tiroid

hormonlarını

plazma

protein

bağlayıcı bölgelerden ayırır ve onların metabolizmasını artırır. Bu, yanlış hipotiroidizm

teşhisine yol açabilir.

Valproat esas olarak böbrekler yoluyla ve kısmen keton cisimcikleri şeklinde atıldığından,

diyabetik hastalarda keton cisimciği atılımı testi yanlış pozitif sonuç verebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonların

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik düzeylerin 5-6 katına varan plazma konsantrasyonlarında bulantı, kusma

ve sersemlik hissi dışında başka semptomların görülme olasılığı düşüktür. Akut, ağır doz

aşımının belirtileri; müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum

fonksiyonlarının bozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/şoktur. Ağır doz aşımı fatal

olabilir, ancak genellikle müdahaleden başarılı sonuç alınır.

Ancak semptomlar değişiklik gösterebilir ve çok yüksek plazma düzeylerinde nöbetler

bildirilmiştir. Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Valproat formülasyonundaki sodyum doz aşımında hipernatremiye yol açabilir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek

gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi. Çok nadir

olarak renal diyaliz yapılabilir.

Birkaç izole vakada nalokson başarıyla kullanılmıştır.

Ağır doz aşımında, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon ile başarılı sonuçlar alınmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiepileptikler

ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülsiyon tiplerinde

antikonvülzan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya

metabolizması üzerine etkiyerek GABA’nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron

zarındaki

iyon

kanallarına

doğrudan

postsinaptik

etkiyle,

GABA’nın

aracılık

ettiği

inhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Valproatın

epileptik

hastaların

elektroensefalogramlarını

(EEG)

etkilediği

gösterilmiştir.

Örneğin jeneralize absans nöbeti geçiren hastalarda diken dalga aktivitesini azalttığı ortaya

18/21

konulmuştur. Sodyum valproatın anlamlı hipnotik etkisi yoktur. Solunum, kan basıncı, böbrek

fonksiyonu veya vücut sıcaklığı üzerinde belirgin etkisi bulunmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülzan etkinin olduğunu

öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik

etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin

değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Bu

hipotez

genellikle

valproat

kullanımından

sonra

artan

konsantrasyonlardaki

gama

aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır.

Sodyum valproatın bazı

in vitro

çalışmalarda HIV virüsünün replikasyonunu stimüle ettiği

gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafif olup, dozla ilişkili değildir ve insanlarda

gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sodyum valproatın oral ve IV uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır.

Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.

Enjektabl form ile sabit konsantrasyonlara birkaç dakikada ulaşılır ve bu konsantrasyon

intravenöz infüzyon ile korunur.

Dağılım:

Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hareketli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır.

Valproat BOS ve beyine geçer.

Valproat

plazma

proteinlerine

yüksek

oranda

bağlanır;

bağlanma

doza

bağlı

doyurulabilir özelliktedir.

Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40

mg/l - 100 mg/l arasındadır. 200 mg/l’nin üstündeki düzeyleri sürdürmek için doz azaltılması

gereklidir.

Biyotransformasyon:

Valproatın sitokrom P450 metabolik sisteminde enzim indükleme etkisi bulunmamaktadır.

Diğer antiepileptiklerin aksine, kendinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral

antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.

Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize olduktan sonra

esas olarak idrarla (% 3’ü değişmeden) atılır.

- Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi)

birlikte

kullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

19/21

Eliminasyon:

Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki

serbest

formunu etkiler (yaklaşık % 10).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında

değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktan

büyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve

dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve

sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir.

Gebelik

döneminde

plazma

proteinlerine

bağlanmada

değişiklik

olabileceği

serbest

(terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin

üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50

değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında

750- 950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde

90 mg/kg/gün’dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoid

foliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

In vitro

in vivo

mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın

dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170

mg/kg/gün

dozunda

valproik

asit

uygulanmıştır.

türde

farklı

neoplazmlar

gözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutan

20/21

fibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkek

farelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bu

bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi:

Jüvenil ve erişkin sıçanlar ve köpeklerle yürütülen kronik toksisite çalışmalarında, sıçanlara

400 mg/kg/gün veya daha yüksek (yaklaşık olarak, mg/m

cinsinden maksimum günlük insan

dozuna eşdeğer veya daha yüksek) ve köpeklere 150 mg/kg/gün veya daha yüksek (yaklaşık

olarak,

mg/m

cinsinden

maksimum

günlük

insan

dozunun

katı)

oral

dozlar

uygulandığında, spermatojenez ve testis atrofisinde azalma tespit edilmiştir. Sıçanlardaki

segment I fertilite çalışmaları, 60 gün boyunca, 350 mg/kg/güne kadar (yaklaşık olarak, mg/

cinsinden maksimum günlük insan dozuna eşdeğer) uygulanan oral dozların fertiliteye

etkisinin olmadığını göstermiştir. Valproatın insanda, testis gelişimi, sperm üretimi ve fertilite

üzerine etkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

Lycasin

Metil-4-hidroksi benzoat

Propil-4-hidroksi benzoat

Sakkarin sodyum

Sodyum siklamat

Sodyum klorür

Ahududu esansı

Şeftali esansı

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

60 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

C altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

Işıktan korumak için kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 ml şurup içeren kahverengi cam şişe ve polisitren piston içeren polietilen doz şırıngası.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her kullanımdan sonra doz şırıngası demonte edilip durulanıp kurutulmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

21/21

7. RUHSAT SAHİBİ

Liba Laboratuarları A.Ş.

Otağtepe Cad. No: 5 Kavacık,

Anadoluhisarı 34810 İstanbul

Tel: 0216 465 38 35 Faks: 0216 465 38 80

8. RUHSAT NUMARASI

101/43

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.02.1997

Ruhsat yenileme tarihi: 09.07.2009

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

17-10-2014

PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls

PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls

The EMA’s Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) recommends strengthening the restrictions on the use of the antiepileptic valproate due to the risk of malformations and developmental problems in children exposed to valproate in the womb.

Danish Medicines Agency

2-8-2018

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Active substance: Combination of carboplatin and sodium valproate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5275 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/036/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-6-2018

Valproate

Valproate

Valproate (Active substance: medicinal products containing substances related to valproate (sodium valproate, valproic acid, valproate semisodium, valpromide, valproate magnesium)) - Community Referrals - Art 31 - Commission Decision (2018)3623 of Fri, 01 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/A-31/1454

Europe -DG Health and Food Safety