COMBISAR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • COMBISAR 10 MG/160 MG FILM KAPLI TABLET (28 TABLET)
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • COMBISAR 10 MG/160 MG FILM KAPLI TABLET (28 TABLET)
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • araç ve kullanılmaları

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699569091806
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 30-04-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 24

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COMBİSAR 10 mg/160 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Amlodipin besilat

13.88 mg (10 mg amlodipin baza eşdeğer)

Valsartan

160 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarımsı-sarı renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde ‘160’ diğer yüzünde ‘10’ yazılı film kaplı

tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COMBİSAR,

Esansiyel hipertansiyon tedavisi;

Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontrol edilemeyen

hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek

başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyle yeterli

düzeyde

basıncı

kontrolü

sağlanamayan

hasta,

COMBİSAR

kombinasyon

tedavisine geçebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve

160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun

olduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.

Uyum için ayrı tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlarını

içeren COMBİSAR’a geçebilirler.

2 / 24

Hangi dozda COMBİSAR kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba

göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

COMBİSAR, aç veya tokken alınabilir. COMBİSAR’ın bir miktar su ile alınması önerilir.

İlacın greyfurt ve greyfurt suyu ile alımından kaçınılması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli

değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi

önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanımına dair klinik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin ve valsartana bağlı olarak: Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan

hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen

düzeylerde

karaciğer

yetmezliği

bulunan

hastalarda

önerilen

yüksek

valsartandır

(bkz.

Bölüm

4.4.).

Şiddetli

karaciğer

yetmezliğinde

COMBİSAR

kullanılmamalıdır

(bkz.

Bölüm

4.3).

Karaciğer

yetmezliği

olan

uygun

hipertansiyon

hastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veya COMBİSAR’a geçiş yapılırken sırasıyla, tek

başına amlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle COMBİSAR’ın 18 yaşın altındaki

hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon(65 yaş veya üzeri):

Yaşlı hastalarda, doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. Uygun yaşlı hipertansiyon hastalarında

(bkz.

Bölüm

4.1)

amlodipin

veya

COMBİSAR’a

geçiş

yapılırken,

sırasıyla,

başına

amlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere ve dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı aşırı duyarlılıkta,

Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,

COMBİSAR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek

yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m

-) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

Şiddetli hipotansiyon,

Şok (kardiyojenik şok dahil),

Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (ör. hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati ve ileri

seviye aortik stenoz),

Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetersizliği,

Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6.) kontrendikedir.

3 / 24

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipertansif krizde amlodipinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin/valsartan

ile tedavi edilen hastaların % 0.4’ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-

anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikler

alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyon

oluşabilir. COMBİSAR uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başında

yakın tıbbi takip önerilir.

COMBİSAR ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa

i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceye

kadar tedaviye devam edilebilir.

Hiperkalemi:

Potasyum

katkıları,

potasyum

tutucu

diüretikler,

potasyum

içeren

destekleri

potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatle ve

potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.

Renal arter stenozu olan hastalar:

Tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan, soliter böbrekte stenoz görülen hastalarda

kan üresi ve serum kreatinini artabileceğinden, COMBİSAR bu tip hastalarda hipertansiyon

tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.

Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalarında ADE inhibitörleri

ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir.

Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasında

serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çift

taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır

ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafiften

ortaya

değişen

düzeylerde

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(GFR

>

mL/dak./1.73 m

) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde

potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalar:

Bugüne

kadar,

geçmişte

böbrek

transplantasyonu

geçiren

hastalarda

güvenli

amlodipin/valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde

karaciğerde metabolize olmaktadır. COMBİSAR, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safra

bozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.

4 / 24

Kolestazı

olmaksızın

hafiften

ortaya

değişen

düzeylerde

karaciğer

yetmezliği

bulunan

hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.

RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri

ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik

nefropatisi

bulunan

hastalarda

ADE-inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glotiste, solunum yolu tıkanıklığına neden

olan şişlikler

ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilde şişliği de içeren anjiyoödem

bildirilmiştir;

bu hastalardan bazıları daha önce ADE inhibitörlerini de içeren diğer ilaçlarla

anjiyoödem yaşamıştır

COMBİSAR anjiyoödem gelişen

hastalarda derhal bırakılmalı ve

tekrar uygulanmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer

hastalıktan

dolayı

renin-anjiyotensin

sistemleri

etkilenmiş

olan

primer

hiperaldosteronizmli

hastalar

anjiyotensin

antagonisti

olan

valsartan

tedavi

edilmemelidir.

Kalp yetmezliği/post-miyokard enfarktüsü görülen hastalar:

Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak

böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-

aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda

(örn., şiddetli

konjestif kalp yetmezliği olan hastalar), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)

inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

antagonistleriyle

tedavi,

oligüri

ve/veya

ilerleyici

azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Kalp

yetmezliği

veya

post-miyokard

enfarktüsü

görülen

hastaların

değerlendirilmesi

renal

fonksiyon değerlendirmesini içermelidir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.

İskemik olmayan etiyolojiye sahip, genel olarak, amlodipin dahil kalsiyum kanalı blokörleri

ciddi konjektif kalp yetmezliği (NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) III ve IV kalp

yetmezliği) olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada

(PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından

anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile

ilişkilendirilmiştir.

Akut miyokard enfarktüsü görülen hastalar

5 / 24

Özellikle şiddetli

obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda amlodipinin başlatılması

veya

dozunun

artırılmasını

takiben

anjinde

kötüleşme

akut

miyokard

enfarktüsü

gelişebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalar:

Tüm diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif

hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda amlodipin kullanırken özel dikkat

gösterilmelidir.

Amlodipin/valsartan

hipertansiyon

dışı

hasta

popülasyonu

üzerinde

çalışma

yapılmamıştır.

Laboratuvar bulguları:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla

laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyasla

amlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplarında biraz daha yüksek

kan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:

COMBİSAR ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer antihipertansif ajanlar:

Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif

advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar, benign prostat

hiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonun antihipertansif etkisini

artırabilir.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımları dikkat gerektirenler:

CYP3A4 inhibitörleri:

Yaşlı hipertansiyon hastalarında 180 mg'lık günlük dozda diltiazemin 5 mg amlodipin ile

eşzamanlı

olarak

uygulanması

amlodipine

sistemik

maruziyette

katlık

artışla

sonuçlanmıştır.

Ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir,

amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha yüksek bir boyuta artırabilir. Bu

nedenle

amlodipin

CYP3A4

inhibitörleri

eşzamanlı

olarak

uygulanırken

dikkat

gösterilmelidir.

6 / 24

CYP3A4

enzim

indükleyicileri

(antikonvülzan

ajanlar

[örn.

karbamazepin,

fenobarbital,

fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hypericum perforatum):

CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki kantitatif etkilerine ilişkin bilgi mevcut

değildir.

Birlikte

uygulama

amlodipinin

plazma

konsantrasyonlarının

azalmasına

neden

olabilir. Amlodipin CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı olarak kullanıldığında hastalar

yeterli klinik etki açısından yakından takip edilmelidir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin ve 80 mg simvastatin ile çoklu dozların eşzamanlı

olarak uygulanması,

simvastatin maruziyetinde tek başına

simvastatine kıyasla

77'lik bir artışla sonuçlanmıştır.

Amlodipin

kullanan

hastalarda

simvastatin

dozunun

günde

kısıtlanması

önerilmektedir.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemi ile ilişkili

letal

ventriküler

fibrilasyon

kardiyovasküler

kollaps

gözlenmiştir.

Hiperkalemi

riski

dolayısıyla, malign hipertermiye yatkın olan veya malign hipertermi tedavisi gören hastalarda,

amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilir.

Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer:

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipinin atorvastatin, digoksin, varfarin ve siklosporinin

farmakokinetiklerini etkilemediği görülmüştür.

Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve

böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili

olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Birlikte kullanımları önerilmeyenler:

Lityum:

ADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı sırasında

serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu

nedenle, birlikte kullanım sırasında serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi

önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesi riskinin COMBİSAR ile

daha da artabileceği varsayılmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum

düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:

7 / 24

Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün

reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

Aliskiren ile birlikte kullanım:

inhibitörlerinin

aliskirenle

kullanımı

diyabetes

mellitus

veya

böbrek

yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve

4.4).

Birlikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 g/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda

olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler) ve selektif olmayan NSAİİ’ler:

Anjiyotensin

antagonistleri

NSAİİ’lerle

birlikte

uygulandığında

antihipertansif

etki

zayıflayabilir.

Ayrıca

anjiyotensin

antagonistleriyle

NSAİİ’lerin

birlikte

kullanılması

böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa neden

olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanın

uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.

Taşıyıcılar:

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmalardan elde edilen bulgular, valsartanın

hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunu

göstermiştir.

Alım

taşıyıcısı

(rifampin,

siklosporin)

veya

akış

taşıyıcısı

(ritonavir)

inhibitörleri ile eşzamanlı

uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.

Diğer:

Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla

klinik anlama sahip ilaç

etkileşimleri saptanmamıştır: simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin,

hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir

alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Doğrudan RAAS üzerinde etki gösteren tüm ilaçlarla olduğu gibi, COMBİSAR da gebelik

sırasında kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3).

8 / 24

Amlodipin/valsartanın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri

bulunmaktadır.

Anjiyotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu

göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensin

dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)

üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya da

ölüme

neden

olduğu

bildirilmiştir.

Buna

olarak,

retrospektif

verilerde,

inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum hasarı riski

ile ilişkilidir.

II. ve III. trimesterlerde anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalmanın insanda

fetotoksisiteye

(azalmış

böbrek

fonksiyonu,

oligohidramniyoz

kafatası

kemiği

retardasyonu) ve yenidoğanda toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi)

neden olduğu bilinmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine ikinci trimesterden sonra maruz kalmada kafatasının

kontrolü ve böbreğin ultrason kontrolü tavsiye edilir.

Gebe kadınlarda amlodipin ile yeterli klinik çalışma verileri mevcut değildir. Amlodipin ile

yapılan

hayvan

çalışmaları,

mg’lık

önerilen

maksimum

dozun

katı

dozda

üreme

toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Eğer

tedavi

sırasında

gebelik

saptanırsa

COMBİSAR

mümkün

olan

kısa

sürede

bırakılmalıdır.

Emzirme dönemi

Valsartan ve/veya amlodipinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emziren

kadınların COMBİSAR kullanmamaları ya emzirmeyi bırakmaları ya da tedaviyi kesmeleri

gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Amlodipin ve valsartanın üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar amlodipin ve valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi

olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba sürerken ya da makina kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği

dikkate alınmalıdır. Doktorların, hastaları bu yönde uyarmaları gerekir.

Amlodipinin araç ve makina kullanma becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etkisi olabilir.

Amlodipin kullanan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk ve bulantı şikayetleri varsa

reaksiyon becerisi bozulmuş olabilir.

9 / 24

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Amlodipin/valsartanın

güvenliliği,

2.613’ü

amlodipinle

kombine

olarak

valsartan

alan

hastalardan oluşan, 5.175 hastanın katıldığı 5 kontrollü klinik çalışmayla değerlendirilmiştir.

Şu advers reaksiyonların en sık rastlanan veya en belirgin veya şiddetli advers reaksiyonlar

olduğu bulunmuştur: nazofarenjit, influenza, hipersensitivite, baş ağrısı, senkop, ortostatik

hipotansiyon, ödem, çukur ödem, yüzde ödem, periferal ödem, yorgunluk, yüzde kızarma,

asteni ve sıcak basması.

Amlodipin/valsartanın güvenliliği, 2.613’ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan

toplam 5.175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları veya tecrübe edilmiş advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre

listelenmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000, < 1/100); seyrek (≥

1/10000, < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Amlodipin/valsartan:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, influenza.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Anoreksi, Hiperkalsemi, Hiperlipidemi, Hiperürisemi, Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağrısı.

Yaygın olmayan:

Koordinasyon bozukluğu, Baş dönmesi, somnolans, postüral baş dönmesi,

parestezi.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme kaybı

Seyrek:

Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vertigo.

10 / 24

Seyrek:

Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Taşikardi, çarpıntılar.

Seyrek:

Senkop.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan:

Ortostatik hipotansiyon.

Seyrek:

Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Öksürük, faringolaringeal ağrı.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

olmayan:

Abdominal

rahatsızlık

hissi,

diyare,

bulantı,

üst

abdominal

ağrı,

konstipasyon, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Döküntü, eritem.

Seyrek:

Hiperhidroz, eksantem, prurit.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağrısı, artralji.

Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek:

Pollakiüri, poliüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, yorgunluk, kızarma, asteni, sıcak

basması.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon.

Amlodipin:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

11 / 24

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia/uyku bozuklukları, ruh halinde değişiklikler

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, başağrısı, somnolans

Yaygın olmayan: Disguzi, parestezi, senkop, tremor, hipoestezi

Çok seyrek: Hipertoni, periferal nöropati, nöropati,

Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon

Çok seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), miyokard

enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, rinit

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı, bulantı

Yaygın olmayan: Bağırsak alışkanlığında değişiklikler, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi

Çok seyrek: Gastrit, gingiva hiperplazisi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, intrahepatik kolestaz, sarılık, (çoğu kolestaz ile ilişkili olmak üzere)

kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzantem, hiperhidroz, fotosensitivite, prürit, purpura, döküntü,

deri renginde bozulma

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker ve diğer tür döküntüler, eksfoliyatif

dermatit, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi

12 / 24

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklemlerde şişlik

Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmı, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrara çıkmada bozukluk, gece idrara çıkma, sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Asteni, rahatsızlık hissi, halsizlik, kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Ağırlık artışı, ağırlık düşüşü

Valsartan:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Azalmış hemoglobin ve hematokrit, nötropeni, trombositopeni (bazen purpura ile

birlikte)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık hissi, üst abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı dahil, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, prürit, döküntü

13 / 24

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda kreatinin artışı, böbrek yetersizliği ve bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kanda potasyum artışı

Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:

Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla

amlodipin/valsartan

kombinasyonu

alan

hastalarda

genellikle

daha

düşük

sıklıkta

gözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığı

aşağıdaki şekilde olmuştur:

Periferik ödem yaşayan hastaların %’si

Valsartan (mg)

0

40

80

160

320

Amlodipin (mg)

0

2.5

5

10

10.3

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı %

5.1 olmuştur.

Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, periferal

ödem

görülme

sıklığı

kombinasyon

tedavi

edilen

hastalarda

(%5.8)

amlodipin

monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (%9) oranla istatistiki olarak daha azdır.

Laboratuvar bulguları:

Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç

değerine

göre

dikkate

değer

değişiklikler

görülmüştür.

Plasebo

grubu

(%4.5)

karşılaştırıldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksek

olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5.5 ve valsartanın tek başına kullanımı ile %5.5.

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir

bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar,

amlodipin/valsartanın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

14 / 24

Amlodipin:

Klinik

çalışmalarda

amlodipin

monoterapisiyle

çalışma

ilacıyla

nedensel

ilişkisinden

bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

Amlodipin klinik çalışmaları oldukça değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilaca

ilişkin

klinik

çalışmalarda

gözlenen

advers

deneyim

oranları

diğer

ilaca

ilişkin

klinik

çalışmalardaki

oranlarla

doğrudan

karşılaştırılamaz

uygulamada

gözlenen

oranları

yansıtamayabilir.

Yaygın

advers

olaylar;

somnolans,

sersemlik,

palpitasyonlar,

abdominal

ağrı,

bulantı,

eklemlerde şişlik.

Yaygın olmayan advers olaylar; kusma, alopesi, dispepsi, dispne, rinit, jinekomasti, impotans,

idrar yapma sıklığında artış, idrar çıkma bozukluğu, ruh halinde değişiklikler (anksiyete

dahil), miyalji, uykusuzluk, titreme, hipoestezi, disguzi, purpura, deri renginde bozulma, kas

krampları, ağrı, halsizlik, göğüs ağrısı, kilo kaybı, kilo artışı, depresyon, senkop, görme

bozukluğu (diplopi dahil), tinnitus, hipotansiyon, hiperhidroz, prürit, ekzantem olmuştur.

Seyrek görülen advers olaylar; konfüzyon.

Çok seyrek görülen advers olaylar olarak sarılık, karaciğer enzimlerinde artış*, hepatit,

eksfoliyatif dermatit, Quincke ödemi, fotosensitivite, trombositopeni, lökositopeni, alerjik

reaksiyonlar, hiperglisemi, periferik nöropati, hipertoni, aritmi (bradikardi, atrial fibrilasyon,

ventriküler taşikardi), miyokard enfarktüsü, vaskülit, pankreatit, gastrit, dişeti büyümesi,

anjiyoödem, ürtiker, eritem multiforme, Steven Johnson sendromu gelişebilir. Ekstrapiramidal

sendromun istisnai durumları raporlanmıştır.

* çoğunlukla kolestazla ilişkili

Valsartan:

Hipertansiyon endikasyonu ile klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar

bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır:

Pazarlama sonrası deneyim ve laboratuvar bulgularında bildirilen tüm ADR’ler için, bir ADR

sıklığını uygulamak mümkün değildir ve bu nedenle bunlardan “bilinmeyen” sıklıkta olarak

bahsedilmektedir.

Sıklığı

bilinmeyen

etkiler;

hemoglobinde

azalma,

hematokritte

azalma,

nötropeni,

trombositopeni, serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık, serum potasyumunda artış, vaskülit,

serum bilirubinde artış dahil karaciğer fonksiyonunda artış, renal yetmezlik ve bozukluk,

serum kreatininde artış, kas ağrısı ve anjiyoödem durumları rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

15 / 24

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

COMBİSAR ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu

muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur.

Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardisi ile

sonuçlanabilir. Ölümcül sonuçla şoka kadar ve bu da dahil belirgin ve potansiyel olarak

uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımından kaynaklanan klinik

olarak belirgin hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyon takibi, uzuvları yüksekte

tutma ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat etmeyi içeren aktif kardiyovasküler

destek gerektirir.

Vasküler tonüs ve kan basıncının düzeltilmesinde, kullanımı için kontrendikasyon söz konusu

olmadığı sürece bir vazokonstriktör yardımcı olabilir.

Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı

gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun,

amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir.

İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanalı blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde

faydalı olabilir.

Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle

(amlodipin) kombinasyonlar

ATC kodu: C09DB01

COMBİSAR, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini

tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir: amlodipin,

kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlara

dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir

bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.

Amlodipin:

COMBİSAR’ın amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz

kaslarına

girişini

inhibe

eder.

Amlodipinin

antihipertansif

etki

mekanizması

damar

düz

kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncin

düşmesi

basıncının

azalması

şeklindedir.

Deneysel

veriler

amlodipinin

dihidropiridin

dihidropiridin

olmayan

bağlanma

alanlarına

bağlandığını

16 / 24

düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum

iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve

yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur. Kronik

dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerinde

anlamlı bir değişim eşlik etmez.

Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal

vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş, filtrasyon

fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve

egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğer

kalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basıncı ya da

hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışa

neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokörlerle birlikte

verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bir negatif

inotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler

iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anjinası olan hastalara beta blokörlerle

kombine

olarak

verildiği

klinik

çalışmalarda

elektrokardiyografik

parametreler

üzerinde

advers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelenmiş

koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

Valsartan:

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir.

Selektif olarak, anjiyotensin II’nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alttipi üzerinde

etkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin II

düzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünü

uyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz ve

AT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için daha güçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat)

sahiptir.

Valsartan, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı

zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE’yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve

bradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürük

ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik

çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile

tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p < 0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9’a

17 / 24

karşı % 2.6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan

bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin %19.5’i ve bir tiyazid diüretiği

alanların % 19’u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5

olmuştur (p < 0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen

başka hormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında

azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde

başlar

basıncındaki

azalmaya

saat

içinde

ulaşılır.

Uygulamadan

sonra

antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi bir

dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki

uzun

vadeli

tedavi

sırasında

devam

etmektedir.

Valsartanın

kesilmesi

rebound

hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını

anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta blokör almayan

hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokard infarktüsü sonrasında

sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalarda

kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipin/Valsartan:

İki

plasebo

kontrollü

çalışmada,

1400’ün

üzerinde

hipertansif

hasta

günde

amlodipin/valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat

boyunca sürmüştür.

Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler

(oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı ≥ 95 ve < 110 mmHg) katılmıştır. Yüksek

kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip II

diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü) hariç tutulmuştur.

Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili

additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat

süreyle devam etmiştir.

COMBİSAR (amlodipin besilat/valsartan), diyastolik kan basıncı ≥ 95 mmHg ve < 110

mmHg olan hipertansif hastaların katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. İlk

çalışmada

(başlangıç

basıncı

153/99

mmHg),

5/80

5/160

5/320

dozlarındaki amlodipin/valsartan kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile bu

düşüş 7/7 mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg), 10/160

10/320

dozlarındaki

amlodipin/valsartan,

basıncını

28/18-19

mmHg

düşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160

mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile

tedavi edilenlerin % 75’inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin ise %

18 / 24

62’sinde

basıncının

normale

döndüğünü

(çalışmanın

sonunda

oturur

pozisyonda

diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg’da kalan hastalarda bu oranın % 53 olduğunu

göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg’da kalan hastalarla karşılaştırıldığında, amlodipin 10

mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 6.0/4.8 mmHg ve

3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10

mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile

tedavi edilenlerin % 78’inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur

pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg’da kalan hastalarda bu oranın % 67

olduğunu

göstermiştir.

Sadece

amlodipin

mg’da

kalan

hastalarla

karşılaştırıldığında,

valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1

mmHg azalma sağlamıştır.

Amlodipin/valsartan, ayrıca diyastolik kan basıncı ≥ 110 mmHg ve < 120 mmHg olan 130

hipertansif

hastanın

katıldığı

aktif

kontrollü

çalışmada

çalışılmıştır.

çalışmada

(başlangıç

basıncı

171/113

mmHg)

mg/160

mg’lık

amlodipin/valsartan

rejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHg

azaltırken, 10 mg/12.5 mg’lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mg olarak

artırılması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.

İki

uzun

süreli

takip

çalışmasında

amlodipin/valsartanın

etkisi

yıl

süresince

devam

etmiştir.

amlodipin/valsartanın

aniden

kesilmesi

basıncında

hızlı

artışa

neden

olmamıştır.

Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem

gelişen

hastalarda,

kombinasyon

tedavisi

daha

ödemle

benzer

basıncı

kontrolü

sağlayabilir.

Amlodipin/valsartan,

hipertansiyon

dışında

herhangi

popülasyonda

çalışılmamıştır.

Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalarında ve kalp yetmezliği bulunan hastalarda

çalışılmıştır.

Amlodipin,

kronik

stabil

anjina,

vazospastik

anjina

anjiyografik

olarak

belgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs

Nephropathy

Diabetes))

ADE-inhibitörünün

anjiyotensin

reseptör

blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

son-organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür.

NEPHRON-D

çalışması,

diyabetes

mellitus

hastalığı

olan

diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

19 / 24

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon

riskinin

arttığı

gözlenmiştir.

Benzer

farmakodinamik

özellikleri

dikkate

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

nedenle

ADE-inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri

diyabetik

nefropati

bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints)

çalışması,

kronik

böbrek

hastalığı,

kardiyovasküler

hastalık

ikisi

bulunan

diyabetes

mellitus

hastalarında

standart

ADE-inhibitörü

anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için

tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken

sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme

vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi

advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo

grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Amlodipin/valsartan, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma

konsantrasyonlarına

sırasıyla

saat

sonra

ulaşılmaktadır.

Amlodipin/valsartanın

emilim hızı ve miktarı tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımına

eşdeğerdir.

Amlodipin

Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk

plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın % 64 ile % 80 arasında

olduğu

hesaplanmıştır.

Amlodipinin

biyoyararlanımı

gıda

alımından

etkilenmez.

Bazı

hastalarda biyoyararlanım greyfurt suyu ile etkilenir.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 litre/kg’dır. Amlodipin ile yapılan in vitro çalışmalar, hipertansif

hastalarda,

dolaşımdaki

ilacın

yaklaşık

97.5’inin

plazma

proteinlerine

bağlandığını

göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

20 / 24

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık

30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekli uygulamadan sonra

ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin % 60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan

Emilim:

Valsartan, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk

plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23’dür. Tok

ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da,

gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma

konsantrasyonunu (C

maks

) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına

terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da

tok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17

litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartan

başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-% 97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece % 20’si metabolit olarak

saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin %

10’undan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (t

α <1 saat ve t

β yaklaşık

9 saat). Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83’ü) ve değişmemiş ilaç

olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13’ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın

plazma klerensi yaklaşık 2 litre/saat ve renal klerensi 0.62 litre/saat (toplam klerensin yaklaşık

% 30’u) düzeyindedir. Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Valsartan doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı

düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile

ölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bu

nedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmış

başlangıç dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

21 / 24

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA

yaklaşık

%40-60

artar.

Hafiften

ortaya

değişen

düzeylerde

kronik

karaciğer

hastalığı

olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülen) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş,

cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli

olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, yaşlılarda ve daha genç

gönüllülerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalarak EAA’da ve eliminasyon

yarılanma ömründe artışlara yol açma eğilimindedir.

Gençlerle

karşılaştırıldığında,

valsartana sistemik

maruziyet biraz

daha yüksektir, ancak

bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlı

hastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. Bölüm 4.2.).

Doz artırımında dikkatli olunmalıdır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk amlodipin/valsartana yanıtı etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:

Hayvan çalışmalarında gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır:

Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 1.9

(valsartan)

(amlodipin)

katı

maruziyette

glandular

mide

inflamasyonuna

ilişkin

histopatolojik

belirtiler

görülmüştür.

Daha

yüksek

maruziyetlerde,

dişiler

erkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişiklikler tek

başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg’lık klinik valsartan dozunun 8.5-11.0 katı

maruziyet).

160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin)

katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübüler bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon

ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit inflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofi

bulunmuştur. Tek başına valsartan grubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg’lık

klinik valsartan dozunun 8.5-11.0 katı maruziyet).

Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin

klinik dozlarının yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katı maruziyetlerde artmış dilate

üreter, malforme sternebra ve kemikleşmemiş ön pati falanksları not edilmiştir. Dilate üreter

aynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160 mg’lık klinik valsartan

22 / 24

dozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada maternal toksisite açısından sadece orta şiddette

belirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etki

gözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA’ya dayalı

olarak).

Tekli bileşenler için mutajenite, klastojenite veya karsinojenite kanıtları elde edilmemiştir.

Amlodipin:

Amlodipin için güvenlilik verileri hem klinik olarak hem de klinik dışında iyi bilinmektedir.

Karsinojenisite çalışmaları, mutajenisite çalışmalarında ilgili bulgular gözlenmemiştir.

10 mg/kg/gün (50 kg'lık hasta ağırlığına dayalı olarak mg/m

bazında 10 mg'lık maksimum

önerilen insan dozunun 8 katı) varan dozlarda amlodipin ile tedavi edilen sıçanların fertilitesi

üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (çiftleşmeden önceki 64 gün boyunca erkekler ve

14 gün boyunca dişiler). Gebe sıçanlar ve tavşanlar majör organogenezin ilgili periyotları

sırasında 10 mg amlodipin/kg/güne varan dozlarda amlodipin maleat ile oral yolla tedavi

edildiğinde

teratojenisite

veya

embriyo/fetal

toksisite

kanıtı

tespit

edilmemiştir.

Ancak,

doğum boyutu anlamlı olarak azalmış (yaklaşık %50 oranında) ve rahim içi ölü sayısı anlamlı

olarak artmıştır (yaklaşık 5 kat). Amlodipinin sıçanlarda bu dozda hem gestasyon periyodunu

hem de doğum süresini uzattığı gösterilmiştir.

Amlodipin mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite için ayrı ayrı test

edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.

Valsartan:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve

üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı

veriler, insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Çeşitli hayvan türlerinde yürütülen bir dizi klinik öncesi güvenlilik çalışmasında, insanlarda

terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgular tespit edilmemiştir. Klinik

öncesi güvenlilik çalışmalarında, yüksek valsartan dozları (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı),

sıçanlarda eritrosit parametrelerinde bir azalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve renal

hemodinamikte değişiklik kanıtına (erkeklerde bir miktar yükselmiş kan üre azotu ve renal

tübül hiperplazisi ve bazofili) yol açmıştır. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)

mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplarda 320

mg/günlük

oral

kg’lık

hasta

varsayılmaktadır).

Marmosetlerde

karşılaştırılabilir dozlarda, değişiklikler benzer olmakla birlikte özellikle artmış kan üre azotu

ve kreatinin içeren bir nefropati gelişimi yönünde değişikliklerin görüldüğü böbrekte daha

şiddetlidir. Her iki türde ayrıca renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi de gözlenmiştir. Tüm

değişikliklerin

valsartanın

özellikle

marmosetlerde

uzamış

hipotansiyona

açan

farmakolojik

etkisinden

kaynaklandığı

kabul

edilmiştir.

İnsanlarda

terapötik

valsartan

dozlarında jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin bir ilgiye sahip olduğu görülmemektedir.

Fareler,

sıçanlar

tavşanlarda

yapılan

embriyofetal

gelişim

çalışmalarında

(Kısım

sıçanlarda

≥200

mg/kg/günlük

valsartan

dozlarında

tavşanlarda

≥10

mg/kg/günlük

dozlarda maternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim

toksisitesi (Kısım III) çalışmasında, son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen

23 / 24

sıçanların

dölleri

miktar

azalmış

sağkalım

oranı

miktar

gelişim

gecikmesi

göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize Nişasta

Kolloidal silikon dioksit

Mikrokristalin selüloz

Krospovidon Tip A

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil selüloz

Polietilen glikol

Talk

Titanyum dioksit

Kırmızı demir oksit

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda,

film

kaplı

tablet

içeren

Al/Al

blisterlerde,

kullanma

talimatı

birlikte

sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir talimat yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Kaptanpaşa Mahallesi

Zincirlikuyu Cad. No:184

34440 Beyoğlu-İSTANBUL

Tel: +90 (212) 365 15 00

24 / 24

Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

246/93

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.12.2012

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

11-12-2018

FDA warns API manufacturer involved in valsartan recall, provides information for patients taking these medications

FDA warns API manufacturer involved in valsartan recall, provides information for patients taking these medications

FDA update on the ongoing investigation into angiotensin II receptor blocker impurities, recalls and current findings.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-12-2018

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

– Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is expanding its consumer-level voluntary nationwide recall to include all lots of Valsartan-containing products within expiry. The 104 additional lots include 26 lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, 5mg/320mg and 10mg/320mg strengths), 51 lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg strengths), and 27 lots of Valsartan and Hydrochloroth...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-11-2018

Information Update - Mylan-Valsartan medications voluntarily recalled as a precaution due to an impurity

Information Update - Mylan-Valsartan medications voluntarily recalled as a precaution due to an impurity

Mylan Pharmaceuticals ULC is voluntarily recalling four lots of Mylan-Valsartan tablets (40 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg strength) after testing found low levels of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA).

Health Canada

27-11-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals has initiated a voluntary recall in the United States, to the patient level, of all lots of Amlodipine / Valsartan combination tablets and Amlodipine / Valsartan / Hydrochlorothiazide combination tablets (see table below) due to an impurity detected above specification limits in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Mylan India. The impurity found in Mylan’s valsartan API is known as N-nitroso-diethylamine (NDEA), which has been classified as a probable human carc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

23-11-2018

Dilart and Dilart HCT (valsartan)

Dilart and Dilart HCT (valsartan)

Recall - potential contamination

Therapeutic Goods Administration - Australia

21-11-2018

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is conducting a voluntary nationwide recall to the consumer level of select lots of Valsartan-containing products, including six lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, and 10mg/320mg strengths), seven lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg, and 320 mg strengths), and two lots of Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP 320mg/25mg strength. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-9-2018

FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products

FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products

FDA update on the ongoing investigation into valsartan impurities, recalls and current findings.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-9-2018

Contaminated valsartan has so far not caused an increased incidence of cancer cases in Denmark

Contaminated valsartan has so far not caused an increased incidence of cancer cases in Denmark

A Danish registry study has examined if the cancer incidence rate is higher among people treated with the blood pressure lowering medicine Valsartan, which due to the risk of contamination was recalled from the market in July 2018. The study concludes that no increased cancer incidence can be seen at present.

Danish Medicines Agency

13-9-2018

Health Canada advises of a second impurity linked to recalled valsartan drugs

Health Canada advises of a second impurity linked to recalled valsartan drugs

OTTAWA - Health Canada is advising Canadians that a second impurity, called N-nitrosodiethylamine (NDEA) has been found in valsartan manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals in China.

Health Canada

10-9-2018

Health Canada updates Canadians on estimates of health risks for recalled valsartan drugs containing NDMA

Health Canada updates Canadians on estimates of health risks for recalled valsartan drugs containing NDMA

OTTAWA –Health Canada is sharing the results of its review of potential long-term health effects involving valsartan drugs that were found to contain the impurity N-nitrosodimethylamine (NDMA). Health Canada scientists have assessed the available data to determine the potential increased risk of developing cancer, to help put the risk into context for Canadians.

Health Canada

22-8-2018

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling ALL LOTS within expiry of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industr...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-8-2018

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling 14 lots of Valsartan/Amlodipine/HCTZ tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, and has been classified as a probabl...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-8-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

As a precautionary measure, Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling all unexpired lots of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg to the hospital, retail and consumer level. This recall of multiple batches of Valsartan Tablets was prompted due to the detection of trace amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA), a possible process impurity or contaminant in an active pharmaceutical ingredient, manufactured by Hetero Labs Limited, Unit – I (API manufacturer).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-7-2018

Valsartan-Containing Products: Update Health Professional and Consumer on Recent Recalled Products

Valsartan-Containing Products: Update Health Professional and Consumer on Recent Recalled Products

The investigation into valsartan-containing products is ongoing and there are currently three voluntary recalls related to the NDMA impurity detected in the valsartan

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc. dba Solco Healthcare LLC. is recalling all lots of Valsartan Tablets, 40 mg, 80mg, 160mg, and 320mg; and Valsartan-Hydrochlorothiazide Tablets, 80mg/12.5mg, 160mg/12.5mg, 160mg/25mg, 320mg/12.5mg, and 320mg/25mg to the retail level. This product recall is due to the detection of a trace amount of an unexpected impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), made by the manufacturer – Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. -- that is used in the manufacture of the subject product ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

FDA announces voluntary recall of several medicines containing valsartan following detection of an impurity

FDA announces voluntary recall of several medicines containing valsartan following detection of an impurity

FDA is alerting the public about a voluntary recall of several drug products containing valsartan, used to treat high blood pressure and heart failure

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-7-2018

Several drugs containing valsartan being recalled due to contamination with a potential carcinogen

Several drugs containing valsartan being recalled due to contamination with a potential carcinogen

Several drugs containing the ingredient valsartan are being recalled by their manufacturers. An impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), was found in the valsartan used in these products. The valsartan was supplied by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. NDMA is a potential human carcinogen, which means that it could cause cancer with long-term exposure. Five companies have affected products, which are being recalled (identified in table below).

Health Canada

5-7-2018

Recall of valsartan blood pressure medicine

Recall of valsartan blood pressure medicine

Impurities that could potentially be harmful to health have been found in variants of medicines containing the active substance valsartan. The medicine is used to treat hypertension and heart failure. Patients treated with these medicines are therefore advised to contact their doctor as soon as possible to be switched to another type of medicine.

Danish Medicines Agency

8-3-2012

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

We have completed our review of an application for general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis". The product is neither eligible for general nor general conditional reimbursement.

Danish Medicines Agency

27-6-2018

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4082 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1159/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4085 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/716/T/96

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4084 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1160/T/68

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3752 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1068/T/66

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3753 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/776/T/99

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3695 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/774/T/97

Europe -DG Health and Food Safety

4-6-2018

Twynsta (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Twynsta (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Twynsta (Active substance: telmisartan / amlodipine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3625 of Mon, 04 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Entresto (Novartis Europharm Limited)

Entresto (Novartis Europharm Limited)

Entresto (Active substance: sacubitril / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2779 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4062/T/18

Europe -DG Health and Food Safety