CLOGAN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CLOGAN 75 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CLOGAN 75 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kapsül

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525095374
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 20

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLOGAN 75 mg film tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film tablet;

Etkin madde: 75 mg klopidogrele eşdeğer 97,857 mg klopidogrel hidrojen sülfat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır sütünden üretilir)

2,34 mg

Hidrojene hint yağı

2 mg

Yardımcı maddeler için bakınız 6.1

3.

FARMASOTİK FORM

Film tablet

Bikonveks, çentiksiz, pembe film kaplı tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş inme veya Periferik Arter

Hastalığı

Semptomatik

aterosklerotik

hastalık

öyküsü

olan

hastalarda

(geçirilmiş

inme,

geçirilmiş

miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard

infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya

stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere

akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler

ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovasküler

ölüm,

miyokard

infarktüsü,

inme

veya

refrakter

iskemi

kombine

sonlanım

oranının

azaltılması.

Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA)

tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda, inme de

dahil

olmak

üzere

aterotrombotik

tromboembolik

olayların

önlenmesinde,

kombine olarak endikedir.

2 / 20

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı

Klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir.

Akut Koroner Sendrom

elevasyonsuz

akut

koroner

sendromu

(unstabil

angina

Q-dalgasız

miyokard

infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg’lık tek bir yükleme dozuyla

başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir

(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASA

kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg’dan fazla olmaması önerilir.

Optimal

tedavi

süresi

resmi

olarak

saptanmamıştır.

Klinik

çalışma

verileri

kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü

olan

hastalarda

klopidogrel

tedavisine,

trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg’lık tek bir yükleme

dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir. Kombine tedaviye,

semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle

devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının

yararı araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75-

100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir

(Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği /Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Kanama

diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiş olduğundan klopidogrel

kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel

tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

3 / 20

Farmakogenetik

CYP2C19

için

zayıf

metabolize

edici

olma

durumu,

klopidogrele

cevabın

azalması

ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (Bkz.

Bölüm 5.2)

4.3

Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

Ciddi karaciğer hastalığı

Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

Repaglinid ile birlikte kullanılması (bkz. Bölüm 4.5).

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli

semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli

testler yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu

gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski

artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, Cox-2

inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamafuar ilaçlar veya trombolitikler ve selektif serotonin

gerialım inhibitörleriyle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama

belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya

invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini

artırabileceğinden,

klopidogrelin

oral

antikoagülanlar

birlikte

uygulanması

önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim

Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde,

klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme

geçirmiş

hastalarda,

klopidogrel

kombinasyonunun

majör

kanamayı

artırdığı

gösterilmiştir.

yüzden,

yararının

kanıtlandığı

klinik

durumlar

dışında,

böyle

kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel

kanama

süresini

uzattığından,

kanamaya

eğilimli

lezyonları

(özellikle

gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara,

klopidogrel

kullanımı

sırasında

(tek

başına

birlikte)

ortaya

çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir

olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.

Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan

önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

4 / 20

CLOGAN

zamanlı

omeprazol

esomeprazol

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan

ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazol

ve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre CLOGAN’ın antitrombosit aktivitesi

üzerindeki etkisi daha azdır

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben,

bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren,

potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi

(periferik

yaymada

fragmante

şistositler

(fragmente

eritrositler)

görülebilir),

nörolojik

bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı

tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız,

doğrulanmış

izole

aktive

Parsiyal

Tromboplastin

Süresi

(aPTT)

uzaması

vakalarında,

edinilmiş

hemofili

değerlendirilmelidir.

Edinilmiş

hemofili

teşhisi

teyit

edilmiş

hastalar

uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel,

klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az

etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin

aktivitesini

inhibe

eden

ilaçların

kullanımının

klopidogrel

aktif

metabolit

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP2C8 Substratları:

Klopidogrel

CYP2C8

substratlarını

içeren

ilaçları

birlikte

kullanan

hastalara

dikkat

edilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tiyenopiridinler arasın da çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir tiyenopiridine

(ömeğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşın duyarlılık öyküsü olup olmadığı değerlendirilmelidir

(Bkz. Bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar değişebilen alerjik reaksiyonlara

(döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni gibi hematolojik reaksiyonlar) neden

olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjik reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon

5 / 20

gelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı aynı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski

daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısından takip önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler:

CLOGAN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

CLOGAN, bileşimindeki hidrojene hint yağı mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama

şiddetini

artırabileceğinden,

klopidogrelin

oral

antikoagülanlar

birlikte

uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması, S-

varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda Enternasyonel

Normalize

Oran

(INR)ını

değiştirmemiş

olsa

klopidogrelin

varfarin

eşzamanlı

uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu

değiştirmemiştir.

Fakat

klopidogrel

asetilsalisilik

asitin

kollajen

uyarımlı

trombosit

agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle

günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının

neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile

asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim

olabilir.

Dolayısıyla,

klopidogrel

asetilsalisilik

asidin

birlikte

kullanımında

dikkatli

olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikte

uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı

gönüllüler

üzerinde

yapılan

klinik

çalışmada,

klopidogrel

heparin

dozunun

değiştirilmesini

gerektirmemiştir

veya

heparinin

koagülasyon

üzerindeki

etkisini

değiştirmemiştir.

Heparinin

birlikte

kullanımı,

klopidogrel

uyarılan

trombosit

6 / 20

agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin

arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.

Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm

4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel,

fibrin

veya

non-fibrin

spesifik

trombolitik

ajanlar

heparinlerin

birlikte

kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak

anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında

gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı

sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte

uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ’ler ile

yapılan

çalışmaların

bulunmaması

nedeniyle,

gastrointestinal

kaybı

riskinin

bütün

NSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ’ler (Cox-2 inhibitörleri

dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) :

SSRI’ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI’lerin

klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 substratları:

Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir. İn vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin glukronit metaboliti tarfından

CYP2C8’in güçlü inhibisyonu nedeniyle olduğunu göstermiştir. Klopidogrel ile repaglinidin

birlikte

kullanımı

kontrendikedir

(bkz.

Bölüm

4.3).

Plazma

konsantrasyonundaki

artış

riskinden dolayı, klopidogrel ile öncelikli olarak CTP2C8 ile metabolize olan ilaçların (örn.

Paklitaksel) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin

aktivitesini

inhibe

eden

ilaçların

kullanımının

klopidogrel

aktif

metabolit

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u

inhibe

eden

ilaçlara

omeprazol

esomeprazol,

fluvoksamin,

fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

CLOGAN

zamanlı

omeprazol

esomeprazol

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan

ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazol

7 / 20

ve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre CLOGAN’ın antitrombosit aktivitesi

üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması,

klopidogrel

aktif

metabolitine

maruziyeti

(yükleme

dozu)

(idame

dozu)

azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21

(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşim

göstermesi beklenir.

gözlemsel hem klinik

çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik

etkileşimin

majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.

Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde

defa

pantoprazol

eşzamanlı

tedavi

sırasında,

aktif

metabolit

plazma

konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit

agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve % 11 (idame dozu) düşüşle ilişkili

olmuştur.

sonuçlar,

klopidogrel

pantoprazolün

birlikte

kullanılabileceğini

göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini

azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel

farmakodinamik

farmakokinetik

etkileşimlerinin

araştırılması

amacıyla,

klopidogrel

diğer

eşzamanlı

ilaçlarla

birçok

klinik

çalışma

yapılmıştır.

Klopidogrel

atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik

olarak

anlamlı

biçimde

ortaya

çıkan

farmakodinamik

etkileşim

gözlenmemiştir.

Ayrıca,

klopidogrelin

farmakodinamik

aktivitesi

fenobarbital

veya

östrojenin

eşzamanlı

uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin

teofilinin

farmakokinetiği,

klopidogrel

zamanlı

kullanımda

değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin

karboksilik asit metabolitinin CYP2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu

durum, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid, tamoksifen, torsemid,

fluvastatin ve NSAİİ’ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol

açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen

fenitoin

tolbutamidin

klopidogrel

birlikte

güvenli

biçimde

kullanılabileceğini

göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik

çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta blokörler,

anjiotensin

dönüştürücü

enzim

inhibitörleri,

kalsiyum

antagonistleri,

kolesterol

düşürücü

8 / 20

ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) klinik açıdan

anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum kontrol

yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde

edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, CLOGAN’ın gebelik sırasında

kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum

sonrası

gelişim

ilgili

olarak

doğrudan

dolaylı

zararlı

etkiler

olduğunu

göstermemektedir.

CLOGAN gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atınıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen

farmakokinetik/toksikolojik

veriler,

klopidogrel

metabolitlerinin

sütle

atıldığını

göstermektedir

(Bkz.

Bölüm

5.3).

önlem

olarak,

CLOGAN

tedavi

sırasında

emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede

bozulma veya fetüste herhangi bir zarar

görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi

güvenlilik verileri).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel

uygulaması

sonrasında

araç

kullanma

yeteneğinde

veya

psikometrik

performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar

araba ve makine kullanabilir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar

olmak üzere, 44 000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75

mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA’ya

9 / 20

benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında

gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek

olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan

etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama

insidansı % 9,3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA

grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1,4, ASA %1,6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner

bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır.

Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı

klopidogrel + ASA grubunda % 9,6, plasebo + ASA grubunda ise % 6,3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla

kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer

bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin

tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt -grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT

çalışmasında

serebral

olmayan

majör

kanama

veya

serebral

kanama

oranları

düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel + ASA grubunda (%6,7), plasebo

+ ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki grupta da

daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel + ASA grubunda %5,3; plasebo + ASA

grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5’e kıyasla

%1,8). Klopidogrel + ASA tedavi grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla intrakraniyal

kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4’e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatal

kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo + ASA grubunda %0,7) ve hemorajik

inme

oranları

(sırasıyla

%0,8

%0,6)

açısından

istatistiksel

olarak

anlamlı

fark

saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ

sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu

şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, < 1/100); seyrek

(≥1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

10 / 20

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz Bölüm 4.4), aplastik anemi,

pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi.

Bilinmiyor: Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı

duyarlılığı (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş

ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm,

interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit

(ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

11 / 20

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok

seyrek:

Makülopapüler,

eritematöz

veya

eksfoliyatif

kızarıklık,

ürtiker,

kaşıntı,

anjiyoödem,

büllöz

dermatit

(erythema

multiforme,

Stevens-Johnson

Sendromu,

akut

jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı

duyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü

(DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel

aşımı,

kanama

zamanında

uzamaya

takiben

kanama

komplikasyonlarına

açabilir.

Kanama

gözlendiğinde

gerekli

tedavinin

uygulanması

düşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama

zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine

çevirebilir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu: B01AC/04.

12 / 20

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır.

Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450

enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatın

(ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben

glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu

inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de

etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit

siklusuna

paralel

hızda

gerçekleşir.

dışındaki

agonistler

tarafından

indüklenen

trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifikasyon

bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan

CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombosit

inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen

trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak

artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile

gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama

süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç

değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88 000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör

çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,

klopidogrelin

plaseboyla

karşılaştırıldığı

CURE,

CLARITY,

COMMIT

ACTIVE-A

çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte

uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya

yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş

iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile

kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel

veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir.

Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çoğu akut miyokard

enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları

miyokard

enfarktüsü,

iskemik

inme

vasküler

ölüm)

insidansını

anlamlı

düzeyde

13 / 20

düşürmüştür. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5,8) ile

ASA (% 6) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup

analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0,003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak

üzere) çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de

bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan

istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt grup analizi,

klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, ≤ 75 yaş hastalardakine

göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE

çalışması,

grupların

etkililiğini

değerlendirmek

üzere

güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark bulunup

bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından

sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon

halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya

klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna

randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya

inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9,3) , plasebo alan

grupta ise 719 (%11,4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20

oranında

rölatif

risk

azalması

olduğunu

göstermektedir

(%95

Güven

Aralığı

%10-28;

p=0,00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli

veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG)

durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar önlenmiştir. Böylece

3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama

hemoraji

riski

devam

etmiştir.

(Bkz.

Bölüm

Kullanım

İçin

Özel

Uyarılar

Özel

Önlemler).

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı,

klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16,5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18,8) oranında

bulunmuştur.

klopidogrel

tedavi

edilen

grupta

%14’lük

rölatif

risk

azalması

olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 – %21, p=0,0005).

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri,

diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,

primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg

günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

14 / 20

Akut

elevasyonlu

geçiren

hastalarda,

klopidogrelin

etkililiği

güvenliliği,

randomize,

plasebo-kontrollü,

çift-kör

çalışmayla

[CLARITY

COMMIT

Çalışmaları]

değerlendirilmiştir.

CLARITY

çalışmasına,

elevasyonlu

miyokard

enfarktüsünü

takiben

saat

içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150

mg’lık

yükleme

dozunu

takiben

75-162

mg/gün

dozunda),

fibrinolitik

ajan

gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından

75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle

takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda

enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografi öncesinde tekrarlayan

MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım

noktası ölüm veya 8. gün’e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21,7’si

primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6,7 oranında bir

mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0,53, 0,76;

p<0,001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST

depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24

saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastaneden

taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak, klopidogrel (75

mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım

noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu,

stok veya ölümdür.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0,029)

oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif

riskini ise %9 oranında (p=0,002) azaltmıştır.

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına,

vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahil

edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin K

antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A

çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen

hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel + ASA tedavisine

kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok

merkezli,

randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü

çalışma

olan

ACTIVE-A

çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3782)

15 / 20

karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedavi

edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan

hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda en az 2 AF atağı geçirmiş

olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalar: ≥ 75 yaş ya da ilaç

tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koroner arter

hastalığı olan 55-74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyor olmak; inme,

geçici istemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol ventrikül ejeksiyon

fraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu; belgelenmiş periferik vasküler

hastalık. Ortalama CHADS

puanı 2 bulunmuştur (aralık 0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı;

intraserebral

kanama

öyküsü;

belirgin

trombositopeni

(trombosit

sayısı

<

/L);

klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşı

intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların %73’ü VKA tedavisi alamayan hastalardır.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk

ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel + ASA ile tedavi edilen

grupta 832 (%22,1), plasebo + ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk

azalması % 11,1’dir; %95 GA: %2,4 - % 19,1; p=0,013).

Klopidogrel + ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle

inme

insidansındaki

önemli

düşüşe

bağlıdır.

İnme,

klopidogrel

alan

hastaların

296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (%10,8) ortaya çıkmıştır (rölatif risk

azalması %28,4; %95 GA: % 16,8 -%38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa

Sağlık

Otoritesi,

pediyatrik

popülasyonun

veya

daha

fazla

grubunda

tromboembolik

olayların

önlenmesi

için

klopidogrel

yapılan

çalışmaların

sunulması

zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur.

Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra

yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.

Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma

proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu bağlanma, in vitro

16 / 20

ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir

değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana

metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asit

türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi dolaşımdaki metabolitlerin %85’ini

temsil eder). Diğeri multiple sitokrom p450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara

metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelin metabolizması

ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. İn vitro, bu metabolik yol CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. In vitro ortamda izole edilen aktif tiyol

metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit

agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin C

değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg

klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra C

’a 30-

60 dakikada ulaşır.

Eliminasyon:

İnsanlarda,

C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık %

50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,

klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı

ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile

ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılık

gösterir.

CYP2C19*1

çiftinden

biri

fonksiyonel

metabolizmaya

tekabül

ederken,

CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3

gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmış

fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır.

Zayıf

CYP2C19

metabolize

edici

genotipleri

için

yayınlanan

sıklıklar

yaklaşık

Kafkasyalılarda %2, Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin

tespiti için testler mevcuttur.

Dört

CYP2C19

metabolize

edici

grubunda

(ultra

hızlı,

kapsamlı,

orta

zayıf)

10’ar

gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gün

dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5

17 / 20

günlük

(kararlı

durum)

kullanılarak,

farmakokinetik

antitrombosit

cevaplar

değerlendirilmiştir.

Ultra

hızlı,

kapsamlı

orta

metabolize

edicilerde,

aktif

metabolit

maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük fark

gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolize

edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolize

edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24

saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat) , %60 TAI

(5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün)

olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit

maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve

%61 (5. gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek,

300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi,

prospektif,

randomize,

kontrollü

çalışmalarla

değerlendirilmemiştir.

Bununla

birlikte,

klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için

yapılmış retrospektif analizler vardır:

TRITON -TIMI 38’de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma

bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolize

edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfraktüsü ve

inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay

oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri

durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli

büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75

klopidogrelin

tekrarlayan

uygulamalarından

sonra,

ADP-indüklenmiş

trombosit

agregasyonunun

inhibisyonu

sağlıklı

gönüllülerde

gözlenenle

benzer

olmuştur.

Kanama

süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği: Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra ciddi böbrek

hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile

indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha

düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan

sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

18 / 20

Klopidogrel

aktif

metabolitinin

aşağıdaki

özel

popülasyonların

farmakokinetiği

bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş

trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasında

fark

olmamıştır.

Büyük,

kontrollü

klinik

çalışmada

(İskemik

olay

riski

olan

hastalarda

klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinik

olaylar

anormal

klinik

laboratuar

parametreleri

erkeklerde

kadınlarda

benzer

bulunmuştur.

Yaşlılar:Genç

sağlıklı

gönüllülere

kıyasla

yaşlı

(≥

yaş)

gönüllülerde,

trombosit

agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı

etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYP genotiplemesinin

klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait sınırlı veri mevcuttur.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan

babunlarda

yapılan

pre-klinik

çalışmalar

sırasında

sık

rastlanan

etkiler

karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75

mg/gün’ün

katını

temsil

eden

dozlarda

ortaya

çıkmış

olup,

karaciğerdeki

metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan

insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin,

sıçan

babunlara

çok

yüksek

dozlarda

verildiğinde,

midede

tolere

edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg

dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz

olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş

ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da

tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara

verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde

işaretli

klopidogrelle

yapılan

özel

farmakokinetik

çalışmalar,

bileşenin

metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da

dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

19 / 20

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mannitol

Prejelatinize Nişasta

Silislenmiş Mikrokristalin selüloz

Hidrojene hint yağı

Hidroksipropilselüloz

Film Kaplama:

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır sütünden üretilir)

Triasetin

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3

Raf ömrü

24 ay.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu / Alu blister ambalajlarda.

Her bir karton kutu 14, 28 veya 90 tablet içermektedir.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece - İstanbul

Tel: 0 212 692 92 92

Fax: 0 212 697 00 24

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

231/65

20 / 20

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.05.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

23-10-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of acquired haemophilia following treatment with clopidogrel (Plavix® etc.)

Danish Medicines Agency

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3888 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3470 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2776 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/975/T/60

Europe -DG Health and Food Safety