CINESET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CINESET 30 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CINESET 30 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • cinacalcet

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699262090847
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 10-05-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/14

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİNESET 90 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablet 90 mg sinakalsete eşdeğer 99.18 mg sinakalset HCl içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı).5,292 mg

Tatrazine (E102).0,474 mg

Sunset Sarısı (E110).0,284 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Yeşil renkli, oval, bir yüzünde “90” baskısı olan, diğer yüzü düz, bikonveks film tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İdame diyaliz tedavisi alan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) bulunan hastalardaki sekonder

hiperparatiroidizm (HPT) tedavisinde.

CİNESET, tedavi şemasının bir bölümü olarak uygun şekilde, fosfat bağlayıcılar ve/veya

vitamin D sterolleri ile birlikte kullanılabilir (bakınız bölüm 5.1).

Aşağıdaki hastalarda hiperkalseminin düşürülmesinde;

Paratiroid karsinomu.

Serum kalsiyum düzeyleri temelinde paratiroidektomi endike olduğu halde (ilgili tedavi

kılavuzlarında tanımlandığı şekilde) paratiroidektominin klinik açıdan uygun olmadığı

veya kontrendike olduğu primer HPT.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Sekonder hiperparatiroidizm

Erişkinler ve yaşlılar (65 yaş üzeri)

Erişkinler için önerilen başlangıç dozu 30 mg günde tek dozdur. CİNESET dozu, diyaliz

hastalarında intakt PTH (iPTH) assay ile 150-300 pg/ml hedef paratiroid hormon (PTH)

2/14

düzeyine ulaşmak için maksimum günde tek doz 180 mg olmak üzere her 2-4 haftada titre

edilmelidir. PTH düzeyleri CİNESET dozundan en az 12 saat sonra değerlendirilmelidir.

Güncel tedavi rehberleri referans alınmalıdır.

PTH, CİNESET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğinden 1-4 hafta sonra ölçülmelidir.

İdame sırasında PTH yaklaşık olarak her 1-3 ayda bir izlenmelidir. PTH düzeylerini ölçmek

için intakt PTH (iPTH) ya da biyointakt PTH (biPTH) kullanılabilir; CİNESET tedavisi iPTH

ile biPTH arasındaki ilişkiyi bozmaz.

Doz titrasyonu sırasında, CİNESET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğini takip eden ilk

hafta içinde olmak üzere serum kalsiyum düzeyleri sıklıkla takip edilmelidir. İdame dozu

saptandıktan sonra, serum kalsiyum düzeyi yaklaşık ayda bir kez ölçülmelidir. Eğer serum

kalsiyum düzeyi normal sınırların altına düşerse, eşlik eden terapinin düzenlenmesi dahil,

uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Paratiroid Karsinomu ve Primer Hiperparatiroidizm

Erişkinler ve yaşlılar (65 yaş üzeri)

CİNESET’in erişkinlerde önerilen başlangıç dozu günde iki kez 30 mg’dır. Serum kalsiyum

konsantrasyonunu normalin üst sınırına ya da onun altına düşürmek için, CİNESET dozu

gerekli oldukça sırasıyla günde iki kez 30 mg, günde iki kez 60 mg, günde 2 kez 90 mg ve

günde üç ya da dört kez 90 mg olmak üzere her 2-4 haftada bir titre edilmelidir. Klinik

çalışmalarda kullanılan maksimum doz günde 4 kez 90 mg’dır.

CİNESET tedavisi başlangıcını ya da doz titrasyonunu takip eden ilk hafta içinde serum

kalsiyum düzeyi ölçülmelidir. İdame doz düzeyleri saptandıktan sonra serum kalsiyumu her 2-

3 ayda bir ölçülmelidir. Maksimum CİNESET dozuna titrasyon yapıldıktan sonra serum

kalsiyumu

periyodik

olarak

izlenmeli,

eğer

serum

kalsiyumunda

klinik

açıdan

anlamlı

azalmalar sürdürülemezse CİNESET tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm

5.1.).

Uygulama şekli:

Oral

yoldan

uygulanır.

Yapılan

çalışmalar,

yiyeceklerle

birlikte

alındığında

sinakalsetin

biyoyararlanımının arttığını göstermiştir, bu nedenle CİNESET’in yiyeceklerle birlikte veya bir

öğünden hemen sonra alınması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2.). Tabletler bütün olarak

alınmalı ve bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Başlangıç dozunda bir değişiklik gerekmez. CİNESET orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği

olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve tedavi doz titrasyonu sırasında ve sonrasında yakından

izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenliliğe ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, CİNESET, 18 yaş altında

çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4.).

3/14

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından büyük ya da küçük hastalar arasında sinakalsetin etkililiği ve güvenliliği açısından

bir fark gözlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da Bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı

duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum kalsiyumu

CİNESET tedavisi serum kalsiyumu normal sınırların altındaki (albumine göre düzeltilmiş)

hastalarda başlatılmamalıdır.

CİNESET ile tedavi edilmiş yetişkin ve pediyatrik hastalarda hipokalsemi ile ilişkili hayatı

tehdit eden olaylar ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Hipokalseminin belirtileri arasında

parestezi, miyalji, kramp, tetani ve konvülsiyonlar yer alabilir. Serum kalsiyum düzeyindeki

azalmalar ayrıca QT intervalinin uzamasına neden olarak, hipokalsemiye sekonder ventriküler

aritmiye yol açma potansiyeline sahiptir. Sinakalset tedavisi alan hastalarda QT uzaması ve

ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bilinen konjenital uzun QT

sendromu izlenen veya QT uzamasına neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalar gibi

QT uzamasına ilişkin diğer risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Sinakalset serum kalsiyumunu düşürdüğü için hastalar hipokalsemi gelişimi açısından dikkatli

şekilde

izlenmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.2.).

Serum

kalsiyumu,

CİNESET

tedaviye

başladıktan sonra veya doz ayarlaması yapıldıktan sonra l hafta içerisinde ölçülmelidir.

İdame dozu belirlendikten sonra, serum kalsiyumu yaklaşık olarak her ay ölçülmelidir.

Serum kalsiyum düzeyleri 8.4 mg/dl’nin (2.1 mmol/l) altına düştüğünde ve/veya hipokalsemi

semptomları meydana geldiğinde aşağıdaki yönetimin uygulanması önerilmektedir:

Serum

kalsiyum

değeri

veya

hipokalsemi klinik semptomları

Öneriler

< 8.4 mg/dl (2.l mmol/l) ve > 7.5 mg/dl

(1.9 mmol/l), veya hipokalsemi klinik

semptomlarının varlığında

Klinik kanıya göre, serum kalsiyum düzeyini

arttırmak için kalsiyum içeren fosfat bağlayıcılar,

vitamin

sterolleri

ve/veya

diyaliz

sıvısı

kalsiyum

konsantrasyonlarının

ayarlanması

serum

kalsiyumunu

yükseltmek

için

kullanılabilir.

< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) ve > 7.5 mg/dl

(1.9

mmol/l),

veya

serum

kalsiyum

düzeyini arttırmaya yönelik girişimlere

rağmen

devam

eden

hipokalsemi

semptomları

CİNESET dozunu azaltınız veya kesiniz.

≤ 7.5 mg/dl (l.9 mmol/l) veya devam

eden

hipokalsemi

semptomları

vitamin D arttırılamıyor

Serum

kalsiyum

düzeyleri

mg/dl'ye

(2.0

mmol/l) ulaşıncaya kadar ve/veya hipokalsemi

4/14

semptomları

düzelene

kadar

CİNESET

uygulamasını kesiniz.

Tedaviye CİNESET’in sonraki en düşük dozu

kullanılarak başlanılmalıdır.

Diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, CİNESET uygulanan hastaların yaklaşık

%30’unda 7.5 mg/dl’den (1.9 mmol/l) düşük en az bir serum kalsiyum değeri olmuştur.

Sinakalsetin, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı endike değildir.

Araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz almayan kronik böbrek

hastalığı olan hastaların, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan

hastalara kıyasla, hipokalsemi açısından artmış bir risk altında olduğunu göstermiştir (serum

kalsiyum

düzeyleri

<

mg/dl

[2.1

mmol/l]),

başlangıç

döneminde

kalsiyum

düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

Nöbetler

klinik

çalışmalarda,

sinakalset

tedavi

edilen

hastaların

%1.4’ünde

plasebo

uygulananların ise %0.7’sinde nöbetler gözlenmiştir. Nöbet oranları arasındaki farkın temeli

bilinmemekle birlikte nöbet eşiği, serum kalsiyum düzeyindeki önemli azalmalarla düşmüştür.

Hipotansiyon ve/ veya kötüye giden kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası güvenlik sürveyanslarında, sinakalsetle nedensel bir bağlantı tamamen

dışarıda bırakılmaması gereken ve belki serum kalsiyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarak

kardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, izole, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya

kötüye giden kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Klinik veriler, sinakalsetle tedavi edilen

hastaların %7’sinde, placebo alan hastaların %12’sinde hipotansiyon, ve sinakalset veya

placebo alan hastaların %2’sinde kalp yetmezliği oluştuğunu göstermiştir.

Genel

Eğer PTH düzeyleri, iPTH “assay” ile normal üst sınırın 1.5 katı altında olacak şekilde kronik

olarak baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. CİNESET ile tedavi edilen hastalarda

eğer PTH düzeyleri önerilen hedef sınırların altına inerse, CİNESET ve/veya vitamin D

sterollerinin dozu azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir.

Testosteron düzeyleri

Son dönem böbrek hastalığı hastalarında testosteron düzeyleri sıklıkla normalin altındadır.

Diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, 6 aylık tedavi

sonrasında serbest testosteron düzeyleri medyan olarak sinakalset ile tedavi edilen hastalarda

%31.3 oranında plasebo uygulanan hastalarda ise %16.3 oranında azalmıştır. Bu çalışmanın,

açık etiketli bir çalışma ile genişletilmiş sonuçları, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda, 3

yıldan daha uzun bir süre boyunca serbest ve total testosteron konsantrasyonlarında ileri bir

azalma

göstermemiştir.

Serum

testosteron

düzeyindeki

azalmaların

klinik

önemi

bilinmemektedir.

5/14

Karaciğer yetmezliği

Orta şiddette ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflaması) olan hastalarda

plazma sinakalset düzeylerinin 2-4 kat yüksek olma potansiyelinden dolayı, CİNESET bu

hastalarda dikkatli kullanılmalı ve tedavi yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Laktoz

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktoz

yetmezliği

glikoz-galaktoz

malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

İçeriğindeki

yardımcı

maddelerden

tartrazine

(E102)

sunset

sarısı

(E110),

alerjik

reaksyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sinakalset üzerine etkileri

Sinakalset kısmen CYP3A4 enzimi ile metabolize olur. CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan

ketokonazolün günde iki doz 200 mg olarak birlikte uygulanması, sinakalset düzeylerinin

yaklaşık 2 kat artmasına yol açmıştır. CİNESET alan bir hastada, bu enzimin güçlü inhibitörü

(örn. ketokonazol, itrakonazol, telitromisin, vorikonazol, ritonavir) ya da indükleyicisi (örn.

rifampisin) ile tedaviye başlanır ya da bu ilaçlarla süren tedavi kesilirse, CİNESET dozunun

ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

In vitro

veriler sinakalsetin kısmen CYP1A2 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

Sigara içmek CYP1A2’yi indüklemektedir; sigara içenlerde sinakalset klerensi içmeyenlere

göre %36-38 daha yüksek olduğu gözlenmiştir. CYP1A2 inhibitörlerinin (örn. fluvoksamin,

siprofloksasin) sinakalset plazma düzeylerine etkisi çalışılmamıştır. Bir hasta sigara içmeye

başlar ya da sigara içmeyi bırakır ya da güçlü bir CYP1A2 inhibitörü ile eş zamanlı tedaviye

başlar veya bırakırsa doz ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum karbonat:

Kalsiyum karbonatın (tek doz 1500 mg) eş zamanlı uygulanması sinakalset farmakokinetiğini

değiştirmemiştir.

Sevelamer:

Sevelamerin (2400 mg günde üç doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini

etkilememektedir.

Pantoprazol:

Pantoprazolun (80 mg günde tek doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini

değiştirmemektedir.

Sinakalsetin diğer ilaçlar üzerine etkileri

P4502D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edilen ilaçlar: Sinakalset CYP2D6’nın güçlü bir

inhibitörüdür. CİNESET ile birlikte uygulandığında baskın bir şekilde CYP2D6 tarafından

metabolize edilen, bireysel olarak dozu titre edilen, terapötik endeksi dar (örn. flekainid,

6/14

propefenon,

metoprolol,

desipramin,

nortriptilin,

klomipramin)

maddelerin

dozunun

ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Desipramin:

CYP2D6

metabolizasyonu

aşırı

olanlarda,

desipramin

-esas

olarak

CYP2D6

tarafından metabolize edilen bir trisiklik antidepresan- birlikte günde tek doz 90 mg sinakalset

uygulanması, desipramin maruziyetini 3.6 kat (% 90 güven aralığında 3.0-4.4) olmak üzere

anlamlı derecede artırmıştır.

Varfarin:

Oral

yoldan

sinakalsetin

tekrarlanan

dozları,

varfarin

farmakokinetiğini

farmakodinamiğini (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörü VII ile ölçülen) etkilememiştir.

Sinakalsetin,

S-varfarin

üzerinde

etkisinin

bulunmaması

çoklu

kullanılan

hastalarda otoindüksiyonun olmaması, sinakalsetin insanlarda CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2C9

indüktörü olmadığında işaret etmektedir.

Midazolam:

Sinakalsetin (90mg), CYP3A4 ve CYP3A5 substratı olan ve oral yoldan alınan midazolam (2

mg) ile birlikte uygulanması, midazolamın farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu bilgiler,

sinakalsetin, siklosporin ve takrolimus içeren belirli immünsüpresanlar gibi CYP3A4 ve

CYP3A5 ile metabolize edilen grup ilaçların farmakokinetiğini etkilemeyeceğini önermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, CİNESET, çocuklarda ve

adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

CİNESET’in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri

mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Sinakalsetin

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

klinik

veri

bulunmamaktadır.

Hayvan

çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerine

doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Maternal toksisite ile ilişkili dozlarda sıçanlarda fetal

vücut ağırlığındaki azalma dışında, tavşanlarda ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda hiçbir

embriyonal/fetal toksisite görülmemiştir. Sinakalsetin gebelik döneminde ancak, potansiyel

faydası fötüs üzerindeki potansiyel riskinden fazlasıyla kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sinakalsetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinakalset emziren sıçanlarda

süt/plazma

oranı

yüksek

olacak

şekilde

sütle

atılmaktadır.

Emzirmenin

durdurulup

7/14

durdurulmayacağına

veya

CİNESET

tedavisinin

durdurulup

durdurulmayacağına

ilişkin

dikkatli fayda/risk değerlendirmesinden sonra karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, 180 mg/gün’lük insan dozunun 4 katına maruziyet durumunda erkek

ya da dişi fertilitesinde hiçbir etki saptanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı yeteneği üzerindeki etkilere yönelik hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Bununla birlikte, belirli advers reaksiyonlar araç ve makine kullanımını etkileyebilir (Bkz.

Bölüm 4.8.).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Sekonder hiperparatiroidizm, paratiroid karsinomu ve primer hiperparatiroidizm

Plasebo kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset alan hastalardan elde edilen

verilere göre en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusmanın

hastaların

çoğunluğunda

hafif

orta

şiddette

geçici

nitelikte

olduğu

görülmüştür.

İstenmeyen

etkilere

bağlı

olarak

tedavinin

kesilmesi

başlıca

bulantı

kusmadan

kaynaklanmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Eldeki verilerin nedensellik açısından en iyi şekilde değerlendirilmesi sonucunda plasebo

kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset tedavisiyle ilişkisi en azından

muhtemel olduğu kabul edilerek tanımlanan advers reaksiyonlar, izleyen sınıflama kullanılarak

aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden edinilen advers reaksiyon

insidansı şu şekildedir:

MedDRA sistem organ sınıfı

Hasta insidansı

Advers reaksiyonlar

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın*

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları

Yaygın

Anoreksi

Yaygın

İştah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Nöbetler**

Yaygın

Baş dönmesi

Yaygın

Parestezi

Yaygın

Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor*

Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi**

Bilinmiyor*

Hipokalsemiye sekonder QT

uzaması ve ventriküler aritmi**

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Hipotansiyon

8/14

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal hastalıkları

Yaygın

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın

Dispne

Yaygın

Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Bulantı

Çok yaygın

Kusma

Yaygın

Dispepsi

Yaygın

Diyare

Yaygın

Abdominal ağrı

Yaygın

Abdominal ağrı-üst

Yaygın

Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın

Döküntü

Kas-iskelet

bağ

dokusu

hastalıkları

Yaygın

Miyalji

Yaygın

Kas spazmları

Yaygın

Sırt ağrısı

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Asteni

Araştırmalar

Yaygın

Hipokalsemi**

Yaygın

Hipokalsemi

Yaygın

Testosteron düzeylerinde

azalma**

* Bkz. Bölüm c) Seçili advers reaksiyonların tanımı

** Bkz. Bölüm 4.4.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

CİNESET’in

pazarlama

sonrası

kullanımı

sırasında

anjiyoödem

ürtikeri

içeren

aşırı

duyarlılık reaksiyonları tanımlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil, her bir tercih edilen

terimin sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.

Hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Pazarlama sonrası güvenlilik sürveyanslarında, sinakalsetle tedavi gören kardiyak fonksiyon

bozukluğu olan hastalarda, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleştiği

olgular bildirilmiş olup bunların sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.

Hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküler aritmi

CİNESET’in pazarlama sonrası kullanımı sırasında hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve

ventriküler

aritmi

bildirilmiş

olup,

bunların

sıklığı

eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilememektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

CİNESET’in

pediyatrik

hastalarda

kullanımı

endike

değildir.

CİNESET’in

pediyatrik

popülasyondaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Şiddetli hipokalsemili bir pediyatrik

klinik araştırma hastasında, bir ölümcül bulgu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

9/14

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günde tek doz 300 mg’a kadar titre edilen dozlar diyaliz alan hastalara güvenle uygulanmıştır.

CİNESET’in aşırı dozu hipokalsemiye yol açabilir. Aşırı doz durumunda hastalar hipokalsemi

belirtileri ve bulguları açısından takip edilmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Sinakalset yüksek oranda proteine bağlandığından hemodiyaliz aşırı doz için etkili bir tedavi

değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum homeostazı, anti paratiroid ajanlar.

ATC kodu: H05BX01

Etki mekanizması:

Paratiroid bezdeki esas hücrelerin yüzeyindeki kalsiyum algılayan reseptör PTH sekresyonunun

temel düzenleyicisidir. Sinakalset, kalsiyum algılayan reseptörün ekstraselüler kalsiyuma

duyarlılığını

artırarak,

düzeyini

doğrudan

azaltan

kalsimimetik

ajandır.

düzeyinde azalma beraberinde serum kalsiyum düzeylerinde azalmaya yol açar.

PTH düzeylerindeki azalma sinakalset konsantrasyonları ile ilişkilidir.

Kararlı

duruma

ulaşıldıktan

sonra

serum

kalsiyum

düzeyleri

aralığı

boyunca

sabit

kalmaktadır.

Sekonder hiperparatiroidizm

6 aylık çift-kör, plasebo kontrollü üç klinik çalışma, diyaliz alan kontrol altında olmayan

sekonder hiperparatiroidisi bulunan 1136 son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastasında

gerçekleştirilmiştir. Demografik ve çalışmaya başlangıç anındaki karakteristikler, sekonder

hiperparatiroidisi olan diyaliz hasta popülasyonuna uygundu. 3 çalışmadaki ortalama başlangıç

düzeyi iPTH konsantrasyonları sinakalset ve plasebo grupları için sırasıyla 733 ve 683 pg/ml

(77.8 ve 72.4 pmol/l) idi. Çalışma başlangıcında, hastaların %66’sı vitamin D sterolleri,

%90’dan fazlası ise fosfat bağlayıcıları kullanıyordu. Standart bakım alan plasebo uygulanmış

hastalarla kıyaslandığında, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda iPTH, serum kalsiyum-fosfor

çarpımı, kalsiyum ve fosforda anlamlı azalmalar sağlandığı gözlenmiştir ve sonuçlar her üç

çalışmada da birbiriyle uyumlu çıkmıştır. Her bir çalışmada, primer sonlanma noktasına ulaşan

(iPTH ≤250 mg (≤26.5 pmol/l) olan hastaların oranı) sinakalset hastalarının oranı sırasıyla %41,

%46 ve %35 iken bu oran plasebo alan hastalarda %4, %7 ve %6 olmuştur. Sinakalset ile tedavi

edilen hastaların yaklaşık %60’ında iPTH düzeylerinde ≥ %30 azalma sağlanmıştır ve etki

farklı iPTH düzeylerinde düzenli olarak görülmüştür. Serum CaxP, kalsiyum ve fosforda

sırasıyla ortalama %14, %7 ve %8 azalmalar sağlanmıştır.

10/14

iPTH ve CaxP azalmaları tedavi süresinde 12 aya kadar korunmuştur. Başlangıç iPTH ya da

CaxP düzeyleri, diyaliz şekli (HD ya da PD), diyaliz süresi, vitamin D sterollerinin uygulanıp

uygulanmamasından bağımsız olarak sinakalset iPTH, CaxP ve fosfor düzeylerini azaltmıştır.

PTH’daki azalmalar, kemik metabolizması göstergelerindeki (kemik spesifik alkalin fosfataz,

N-telopeptid, kemik yapım-yıkımı ve kemik fibrozisi) anlamlı olmayan düşüşlerle ilişkilidir. 6

ve 12 aylık klinik çalışmalardan elde edilen verilerin post-hoc analizinde, Kaplan-Meier

değerlendirmesiyle kontrol grubuna göre kıyaslandığında kemik kırıkları ve paratiroidektomi

sinakalset grubunda daha düşüktür.

Diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalarda yapılan

araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetin, serum PTH düzeylerini, diyaliz alan, son dönem

böbrek rahatsızlığı (SDBH) olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalardakine benzer bir

düzeye kadar azalttığını göstermektedir. Ancak, böbrek yetmezliği olan prediyaliz hastalarında

etkililik,

güvenlilik,

optimum

tedavi

hedefleri

belirlenmemiştir.

çalışmalar,

sinakalsetle tedavi edilen, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda hipokalsemi

riskinin, diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğunu

göstermiştir, ki bu da başlangıç kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel

böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

EVOLVE

(Evaluation

Cinacalcet

Therapy

Lower

CardioVascular

Events-

Kardiyovasküler

Olayları

Azaltmak

için

Sinakalset

Tedavisinin

Değerlendirilmesi),

sekonder HPT’li ve diyaliz alan kronik böbrek hastası olan 3,883 hastada tüm nedenlere bağlı

mortalite ve kardiyovasküler olay riskinin azaltılması için plaseboya karşı sinakalset HCl’nin

değerlendirildiği

randomize,

çift

kör

klinik

çalışma

idi.

Çalışma

tüm

nedenlere

bağlı

mortalitede veya miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjinaya bağlı hastaneye yatış, kalp

yetmezliği veya periferik vasküler olayı içeren kardiyovasküler olaylarda azalmayı göstermek

olan primer amacını karşılamamıştır (HR 0.93; %95 GA: 0.85, l.02; p=0.112). Sekonder

analizde başlangıç özelliklerine göre düzeltmeden sonra primer birleşik sonlanım noktası için

HR 0.88; %95 GA: 0.79, 0.97 olmuştur.

Paratiroid Karsinomu ve Primer Hiperparatiroidizm

çalışmada,

hasta

(29’u

paratiroid

karsinomlu

17’si

primer

HPT’li

şiddetli

hiperkalsemili paratiroidektominin başarısız veya kontrendike olduğu) 3 yıla kadar (paratiroid

karsinomlu hastalar için ortalama 328 ve primer HPT’li hastalar için 347 gün) sinakalset

almıştır. Uygulanan sinakalset dozları günde iki kez 30 mg’dan günde 4 kez 90 mg’a kadar

değişiklik göstermiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası serum kalsiyumunda ≥1 mg/dl

azalma idi (≥ 0.25 mmol/l). Paratiroid karsinomlu hastalarda ortalama kalsiyum 14.1 mg/dl’den

12.4 mg/dl’ye (3.5 mmol/l’den 3.1 mmol/l’ye) düşmüş, primer HPT’li hastalarda serum

kalsiyum düzeyleri 12.7 mg/dl’den 10.4 mg/dl’ye (3.2 mmol/l’den 2.6 mmol/l’ye) düşmüştür.

Paratiroid karsinomlu 29 hastadan onsekizinde (%62) ve primer HPT’li 17 hastadan 15’inde

(88%) serum kalsiyumunda ≥1 mg/dl (≥ 0.25 mmol/l) azalma sağlanmıştır.

28 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, düzeltilmiş total serum kalsiyumu > 11.3 mg/dl

(2.82 mmol/l) ancak ≤ 12.5 mg/dl (3.12 mmol/l) esas alınarak paratiroidektomi kriterlerini

karşılayan, ancak paratiroidektomi yapılması mümkün olmayan primer HPT’li 67 hasta dahil

edilmiştir. Sinakalset günde iki kez 30 mg doz olarak başlatılmıştır ve düzeltilmiş total serum

kalsiyum

konsantrasyonunun

normal

aralık

içersinde

korunması

amacıyla

tire

edilmştir.

Sinakalset tedavisi alan hastaların plasebo tedavi alan hastalara (sırasıyla %75.8’e karşı %0 ve

%84.8’e karşı %5.9) kıyasla anlamlı derecede yüksek yüzdesi ortalama düzeltilmiş total serum

11/14

kalsiyum konsantrasyonu ≤ 10.3 mg/dl (2.57 mmol/l)’ye ulaşmıştır ve ortalama düzeltilmiş

serum kalsiyum konsantrasyonu başlangıca göre ≥ 1 mg/dl (0.25 mmol/l) azalmıştır.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sinakalset oral yoldan uygulandıktan sonra maksimum konsatrasyona yaklaşık 2-6 saat sonra

erişilir.

Çalışmalar

arasındaki

karşılaştırmalara

dayanarak

bireylerde

sinakalsetin

biyoyararlanımının yaklaşık olarak %20-25 olduğu tahmin edilmektedir. Sinakalsetin besinle

birlikte verilmesi sinakalset biyoyararlanımında %50-80 artışa neden olmaktadır. Plazma

sinakalset

düzeylerindeki

artış

besinlerdeki

yağ

içeriğinden

bağımsız

olarak

benzer

bulunmuştur.

mg’ın

üzerindeki

dozlarda,

emilim

büyük

olasılıkla

düşük

çözünürlük

nedeniyle

doygunluğa ulaşmıştır.

Dağılım:

Dağılım hacmi, aşırı dağılımı gösterir şekilde yüksektir (yaklaşık 1000 litre). Sinakalset

yaklaşık olarak %97 oranında proteine bağlıdır ve kırmızı kan hücrelerine minimum dağılır.

Emilimden sonra, sinakalset konsantrasyonları başlangıç yarı ömrü yaklaşık 6 saat ve terminal

yarı ömrü 30 ila 40 saat olacak şekilde bifazik bir şekilde azalmıştır. Sinakalsetin kararlı durum

düzeylerine minimal birikim ile 7 gün içinde ulaşılmıştır. Sinakalsetin farmakokinetiği zaman

içinde değişmemektedir.

Biyotransformasyon:

Sinakalset esas olarak CYP3A4 ve CYP1A2 olmak üzere birçok enzim tarafından metabolize

edilir

(CYP1A2’nin

katkısı

klinik

olarak

karakterize

edilmemiştir).

Dolaşımdaki

metabolitleri inaktiftir.

In vitro

verilere dayanarak, sinakalset CYP2D6’nın güçlü bir inhibitörüdür ancak klinik olarak

elde edilen konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 dahil

olmak üzere diğer CYP enzimlerinin inhibitörü değildir aynı zamanda CYP1A2, CYP2C19 ve

CYP3A4’ün indüktörü de değildir.

Eliminasyon:

75 mg radyoişaretli dozun sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra sinakalset, oksidasyon

takiben

konjugasyon

aracılığıyla

hızlı

yoğun

şekilde

metabolize

edilmiştir.

Metabolitlerin

böbrek

yoluyla

eliminasyonu,

radyoaktivitenin

temel

eliminasyon

yolu

olmuştur. Dozun yaklaşık %80’i idrarda ve %15’i feçeşte ortaya çıkmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sinakalsetin EAA (Eğri Altındaki Alan) ve C

değerleri günde tek doz 30 ile 180 mg doz

aralığında lineer olarak artmıştır.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki(ler)

12/14

Doz uygulamasından kısa bir süre sonra PTH, sinakalsetin C

’ına tekabül edecek şekilde

dozdan yaklaşık 2 ila 6 saat sonra en düşük noktaya ulaşmak üzere azalmaya başlar. Bundan

sonra sinakalset düzeyleri düşmeye başladıkça dozdan sonraki 12. saate kadar PTH düzeyleri

artış gösterir ve bunu takiben PTH baskılanması, günde bir kere doz uygulaması aralığının

sonunda hemen hemen sabit kalır. Sinakalset klinik çalışmalarında, PTH düzeyleri doz

uygulama aralığının sonunda ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sinakalsetin farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktur.

Böbrek yetersizliği:

Sinakalsetin hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda ve hemodiyaliz ya da

periton diyalizi olanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırılabilir

durumdadır.

Karaciğer yetersizliği:

Hafif karaciğer bozukluğu sinakalset farmakokinetiğini farkedilir şekilde etkilemez. Normal

karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında, sinakalsetin ortalama EAA değerleri

orta derecede karaciğer bozukluğu olanlarda yaklaşık 2 kat daha yüksek, şiddetli bozukluğu

olanlarda ise yaklaşık 4 kat daha yüksektir. Sinakalsetin ortalama yarılanma ömrü, orta

derecede ve şiddetli karaciğer bozukluğu olanlara sırasıyla %33 ve %70 oranında uzamıştır.

Sinakalsetin

protein

bağlanması

karaciğer

fonksiyon

bozukluğundan

etkilenmez.

titrasyonu her bir bireyde güvenlilik ve etkililik parametrelerine dayanarak yapıldığından

karaciğer bozukluğu olanlarda ilave doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Cinsiyet:

Kadınlarda sinakalsetin klerensi erkeklerden daha düşük olabilir. Dozlar her bir birey için titre

edildiğinden cinsiyete dayanarak ilave doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Sinakalsetin farmakokinetiği, diyaliz alan, kronik böbrek hastalığı olan 12 pediyatrik hastada

(6-17 yaş) 15 mg tek oral dozu takiben çalışılmıştır. Ortalama EAA ve C

değerleri (sırasıyla,

23.5 (7.22 ile 77.2 aralığında) ng*hr/ml ve 7.26 (1.80 ve 17.4 aralığında) ng/ml), sağlıklı

yetişkinler üzerinde yapılan tek bir çalışmada 30 mg tek dozun uygulanmasını takiben elde

edilen

ortalama

Cmax

değerlerinin

yaklaşık

olarak

%30’u

içerisinde

olmuştur

(sırasıyla, 33.6 (4.75 ile 66.9 aralığında) ng*hr/ml ve 5.42 (1.41 ile 12.7 aralığında) ng/ml).

Pediyatrik hastalara ait verilerin sınırlı düzeyde olması nedeniyle, uygulanan belirli bir doz

sinakalset için, daha hafif/ daha genç hastaların, daha ağır/ daha yaşlı pediyatrik hastalara

kıyasla daha fazla maruz kalma potansiyeli bertaraf edilmemelidir. Pediyatrik hastalarda, çoklu

dozlardan sonraki farmakokinetik araştırılmamıştır.

Sigara Kullanımı:

Muhtemelen CYP1A2 ilişkili metabolizma indüksiyonuna bağlı olarak sinakalsetin klerensi

sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksektir. Eğer bir hasta sigara içmeye başlar ya da

sigara içmeyi bırakırsa, sinakalset plazma düzeyi değişebilir ve doz ayarlaması gerekebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

13/14

Sinakalset EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT’deki maksimum insan dozunun (180

mg/gün)

katı

olarak

verildiğinde

tavşanlarda

teratojenik

değildi.

Sıçanlardaki

teratojenik doz EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT için maksimum dozun 4.4 katı idi.

180 mg/gün olan insan dozunun 4 katına maruz kalan erkek ve dişilerde fertilite üzerine etki

olmamıştır

(günde

mg’lık

maksimum

klinik

dozun

uygulandığı

küçük

hasta

popülasyonunda güvenlik aralığı yukarıda verilenin yaklaşık olarak yarısı olacaktır).

Gebe sıçanlarda, en yüksek dozlarda vücut ağırlığı ve besin tüketiminde hafif azalma olmuştur.

Şiddetli

hipokalsemi

oluşturan

dozlarda

sıçanlarda

fötal

ağırlığın

azaldığı

görülmüştür.

Sinakalsetin tavşanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Sinakalset herhangi bir genotoksik ya da karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Hayvan

çalışmalarında

gözlenen

hipokalsemiye

bağlı

sınırlaması

nedeniyle

toksikoloji

çalışmalarındaki güvenlik sınırları küçüktür. Katarakt ve lens opasitesi rodentlerde yapılan

tekrarlanan doz toksikolojisi ve karsinojenite çalışmalarında gözlenmiştir ama köpekler ve

maymunlar

katarakt

oluşumunun

takip

edildiği

klinik

çalışmalarda

durum

gözlenmemiştir. Rodentlerde kataraktın hipokalseminin sonucu olduğu bilinmektedir.

In vitro

çalışmalarda, serotonin taşıyıcıları ve K

kanalları için IC

değerleri aynı deneysel

koşullarda kalsiyum algılayan reseptörlerin EC

değerlerinden sırasıyla 7 ve 12 kat daha

yüksektir. Klinik önemi bilinmemekle birlikte sinakalsetin bu ikincil hedefler üzerinde etkime

potansiyeli tümüyle dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Mikrokristalin selüloz PH 102

L-Hidroksipropil selüloz-LH 11

Krospovidon (Polyplasdone XL 10)

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Kaplama maddesi: Opadry II Green 32F210000 (Hipromelloz, laktoz monohidrat (inek sütü

kaynaklı), titanyum dioksit, makrogol/PEG, indigo carmine, tartrazine (E102), sunset sarısı

(E110)), Opadry Clear 03F190003 (hipromelloz, makrogol/PEG)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

14/14

Kutuda,

PVC/PVDC/ACLAR/PVC-ALU

folyo

blisterlerde,

film

tablet

olarak

ambalajlanmıştır.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET A.Ş.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14

34768 Ümraniye / İSTANBUL

Tel: (216) 633 60 00

Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ