CIMZIA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CIMZIA 200 MG/ML SC STERIL KULLANIMA HAZIR 2 ENJEKTOR
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CIMZIA 200 MG/ML SC STERIL KULLANIMA HAZIR 2 ENJEKTOR
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • anti-TNF

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699624950017
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 26-08-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CIMZIA

200 mg/ml S.C. steril kullanıma hazır enjektör

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ml’lik kullanıma hazır enjektör içinde:

Sertolizumab pegol

200 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat

1,36 mg

Sodyum klorür

7,31mg

CIMZIA,

Escherichia coli

’de eksprese edilen, tümör nekroz faktör alfa’ya (TNFα) karşı

rekombinant hümanize bir antikor Fab’ parçacığıdır ve polietilen glikol (PEG) ile konjuge

edilmiştir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde enjeksiyonluk çözelti

Berrak ile opak, renksiz ile sarı renkte, yaklaşık 4.7’lik bir pH’ya sahip bir çözelti

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

CIMZIA, metotreksat (MTX) ile birlikte, erişkin hastalarda, orta ile ağır şiddette aktif romatoid

artrit

tedavisinde,

metotreksatı

içeren

hastalık-modifiye

edici

antiromatizmal

ilaçlara

(DMARD’ ler) karşı cevabın yetersiz olduğu durumlarda kullanılır.

CIMZIA, metotreksata karşı intolerans geliştiği vakalarda veya metotreksat ile devam eden

tedavinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

CIMZIA metotreksat ile birlikte, daha önce metotreksat ya da diğer bir DMARD ile tedavi

edilmemiş

erişkin

hastalarda,

ağır

şiddette, aktif

progresif

romatoid

artrit

tedavisinde

kullanılır.

CIMZIA

nın

metotreksat

birlikte

verildiğinde,

radyografi

ölçüldüğü

üzere

eklem

hasarının ilerleme hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği gösterilmiştir.

Crohn hastalığı

CIMZIA, konvansiyonel tedaviye karşı cevabın yetersiz olduğu orta ile ağır şiddette aktif

hastalığı olan erişkin hastalarda Crohn hastalığının bulgu ve belirtilerini azaltma ve klinik

cevabın idamesinde endikedir.

Psöriyatik artrit

CIMZIA’nın, hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD’lar) karşı cevabın

yetersiz olduğu erişkin hastalarda aktif psöriyatik artrit tedavisinde tek başına veya metotreksat

ile birlikte kullanımı endikedir.

Terapötik etkiler ile ilgili detaylar için

bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler

bölümüne

bakınız.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA, aksiyel spondilartriti olan erişkin hastaların tedavisinde aşağıdakileri kapsayacak

şekilde endikedir:

Ankilozan spondilit (AS)

Erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış ağır aktif ankilozan

spondilitin tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyel spondilartrit

MRI ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek CRP’nin eşlik ettiği ya da

etmediği) ancak radyografik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroid antiinflamatuvar

ilaçlara yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondilartrit

yetişkin hastalarda endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, CIMZIA’nın endike olduğu koşulların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler

tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji

Yükleme dozu

Erişkin hastalarda önerilen CIMZIA başlangıç dozu 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg’dır (her

birinde 2 x 200 mg subkütan enjeksiyon). Romatoid artrit ve psöriyatik artrit için, MTX, uygun

olan durumlarda, CIMZIA

ile tedavi boyunca sürdürülmelidir.

İdame dozu

Romatoid artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki

haftada bir 200 mg’ dır. Klinik cevabın teyidinden sonra, dört haftada bir 400 mg’lık alternatif

idame

dozu

düşünülebilir.

MTX,

uygun

olan

durumlarda,

CIMZIA

tedavi

boyunca

sürdürülmelidir.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik artriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki

haftada bir 200 mg’dır. Klinik cevabın teyidinden sonra, dört haftada bir 400 mg’lık alternatif

idame

dozu

düşünülebilir.

MTX,

uygun

olan

durumlarda,

CIMZIA

tedavi

boyunca

sürdürülmelidir.

Aksiyel spondilartrit

Aksiyel spondilartriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki

haftada bir 200 mg ya da dört haftada bir 400 mg’dır.

Crohn hastalığı

Klinik cevap elde edilen hastalarda, önerilen idame doz her dört haftada bir 400 mg’dir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve aksiyel spondilartrit endikasyonları için mevcut veriler,

tedavinin 12 haftası içinde klinik cevabın elde edildiğini öne sürmektedir. Devam eden tedavi,

tedavinin ilk 12 haftası içinde terapötik fayda bulgusu göstermeyen hastalarda dikkatlice tekrar

değerlendirilmelidir.

Dozu atlayan hastaların hatırlar hatırlamaz bir sonraki CIMZIA

dozunu enjekte etmeleri ve

ardından kullanma talimatında belirtildiği şekilde bunu izleyen dozları enjekte etmeye devam

etmeleri tavsiye edilmelidir.

Uygulama şekli

Kullanıma

hazır

enjektörün

toplam

içeriği

sadece

subkütan

enjeksiyon

uygulanmalıdır. Enjeksiyon için uygun bölgeler, uyluk veya karın bölgelerini içermektedir.

Enjeksiyon tekniği ile ilgili uygun bir eğitimin ardından, hekiminiz uygun olduğuna karar

verirse,

hastalar

kendi

kendine

CIMZIA

kullanıma

hazır

enjektörü

kullanarak

enjekte

edebilir ve gerekli tıbbi takip yapılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

CIMZIA

bu özel hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Doz önerileri yapılamaz (bkz. Bölüm

5.2).

Pediyatrik popülasyon:

yaş

altı

çocuklarda

ergenlerde

CIMZIA’nın

etkililiği

güvenliliği

henüz

saptanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Popülasyon farmakokinetik

analizleri, yaşın bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3

Kontrendikasyonlar

CIMZIA;

Etkin madde veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı

aşırı duyarlılığı olanlarda,

Aktif tüberküloz veya sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi diğer ağır enfeksiyonlarda

(bkz. Bölüm 4.4),

Orta ile ağır kalp yetmezliğinde (NYHA sınıfları III/IV) (bkz. Bölüm 4.4) kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar:

Hastalar,

CIMZIA

tedaviden

önce,

tedavi

sırasında

tedavi

sonrasında

tüberküloz

enfeksiyonu da dahil, tüm enfeksiyonların bulgu ve belirtileri için yakından takip edilmelidir.

CIMZIA’

nın

eliminasyonu,

ayı

bulabileceği

için,

periyod

boyunca

izleme

devam

etmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Kronik

veya

lokalize

enfeksiyonlar

dahil

olmak

üzere,

klinik

açıdan

önemli

aktif

enfeksiyonu olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınıncaya dek CIMZIA ile tedaviye

başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

CIMZIA ile tedavi altındayken yeni bir enfeksiyon geliştiren hastalar yakından izlenmelidir.

Eğer bir hastada yeni ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınıncaya kadar

CIMZIA uygulanmamalıdır. Tekrar eden veya fırsatçı enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları

enfeksiyona eğilimli hale getirebilen (eşzamanlı immunosupresif tedavilerin kullanımını içeren)

altta yatan koşulları olan hastalarda CIMZIA’nın kullanımı hekimler tarafından dikkatlice

değerlendirilmelidir.

Romatoid

artritli

hastalar,

hastalıklarına

eşzamanlı

alınan

tıbbi

ürünlere

bağlı

olarak

enfeksiyonun

tipik

belirtilerini

(ateş

gibi)

göstermeyebilir.

nedenle,

herhangi

enfeksiyonun erken teşhisi, özellikle ağır bir enfeksiyonun atipik klinik bulguları, teşhis ve

tedavinin başlatılmasındaki gecikmeleri engellemek için son derece önemlidir.

Sepsis ve tüberkülozu (miliyer, disemine ve ekstrapulmoner hastalık) içeren ağır enfeksiyonlar

fırsatçı

enfeksiyonlar

(örn.

histoplazmozis,

nokardiya,

kandidiyazis)

CIMZIA

alan

hastalarda bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcüldür.

CIMZIA ile tedavi olan hastalarda ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ

sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır. TNF -alfa blokörü ilaçlarla

tedavi olan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral, parazitik kaynaklı

fırsatçı

enfeksiyonlar

aspergilloz,

blastomikoz,

kandidiyaz,

koksidioidomikoz,

histoplazmoz, legionella, listeria, pnömosistoz ve tüberküloz dahil olmak üzere diğer fırsatçı

patojenler

rapor

edilmiştir.

Hastalarda

sıklıkla

lokalize

hastalıktansa

yaygın

(dissemine)

hastalık bildirilmiştir.

Tüberküloz:

CIMZIA

tedaviye

başlanmadan

önce,

tüm

hastalar,

aktif

veya

inaktif

(latent)

tüberküloz enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, tüberküloz hikayesi

olan hastalar, aktif tüberkülozlu kişilere önceden olası maruziyet yaşamış hastalar ve daha önce

ve/veya

halihazırda

immünosupresif

tedavi

gören

hastalar

için

detaylı

tıbbi

geçmişi

içermelidir. Uygun tarama testleri (örn. Tüberkülin cilt testi ve göğüs grafisi) tüm hastalarda

(lokal öneriler uygulanabilir) yapılmalıdır. Reçeteyi yazan hekimler, özellikle ciddi bir şekilde

hasta

olanlarda

veya

bağışıklık

yanıtı

önemli

derecede

azalmış

kişilerde,

yanlış

negatif

tüberkülin cilt test sonuçlarının yaratabileceği riskten haberdar olmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tedaviden önce veya tedavi süresince teşhis edildi ise, CIMZIA tedavisi

başlatılmamalıdır ve tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Eğer inaktif (latent) tüberkülozdan şüpheleniliyor ise, tüberküloz tedavisi konusunda uzman bir

hekime danışılmalıdır. Aşağıda açıklanan tüm durumlarda, CIMZIA tedavisinin yarar/risk

dengesi çok dikkatlice değerlendirilmelidir.

Eğer latent tüberküloz teşhis edildi ise CIMZIA ile tedaviye başlanmadan önce uygun anti-

tüberküloz tedavisine lokal önerilere uygun olarak başlanmalıdır.

Latent tüberküloz için negatif bir testi olmasına rağmen tüberküloz için önemli risk faktörleri

olan hastalarda ve uygun bir tedavi seyrinin konfirme edilmediği, geçmişte latent veya aktif

tüberküloz

hikayesi

olan

hastalarda

CIMZIA

tedaviye

başlanmadan

anti-tüberküloz

tedavisinin kullanımı ayrıca düşünülmelidir. BCG aşısı olup olmadığına bakılmaksızın latent

tüberküloz enfeksiyonu için herhangi bir potansiyel olması durumunda, CIMZIA ile tedaviye

başlamadan önce, tüberküloz taraması için uygun testlerin yapılması düşünülmelidir.

Tedavi öncesinde veya tedavi ile eş zamanlı profilaktik tüberküloz tedavisine rağmen, CIMZIA

da dahil olmak üzere TNF-antagonistleri kullanan hastalarda aktif tüberküloz vakaları meydana

gelmiştir. Aktif tüberküloz için daha önce başarılı bir tedavi görmüş bazı hastalarda, CIMZIA

ile tedavi gördükleri sırada tüberküloz tekrar gelişmiştir.

CIMZIA ile tedavi esnasında veya tedaviden sonra, hastalara, eğer tüberküloz enfeksiyonuna

işaret eden belirti/bulgular (örn. devamlı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük derecede

ateş, halsizlik) geliştiriyorlarsa, tıbbi tavsiye aramaları konusunda talimat verilmelidir.

Hepatit B Virüs reaktivasyonu:

Hepatit B virüsünü kronik taşıyan (yani, yüzey antijeni pozitif) ve CIMZIA dahil TNF

antagonistleri alan hastalarda Hepatit B reaktivasyonu meydana gelmiştir. Bazı vakalarda HBV

reaktivasyonu ölümcül olmuştur.

Hastalar, CIMZIA ile tedaviye başlamadan önce HBV enfeksiyonu bakımından test edilmelidir.

HBV enfeksiyonu testi pozitif olan hastaların hepatit B tedavisinde uzman olan bir hekime

danışılması tavsiye edilmektedir.

CIMZIA ile tedavi gerektiren HBV taşıyıcısı hastalar, tedavi süresince ve tedavinin sona

ermesini takiben birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri açısından

yakından takip edilmelidir. HBV reaktivasyonunu önlemek için TNF antagonisti tedavisi ile

birlikte

antiviral

tedavi

alan

taşıyıcısı

hastaların

tedavisi

ilgili

yeterli

veri

bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda, CIMZIA ile tedavi kesilmeli ve

uygun bir destekleyici tedavi ile etkin bir anti-viral tedavi başlatılmalıdır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar:

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi,

kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Malignite gelişiminde TNF antagonist tedavisinin potansiyel rolü bilinmemektedir. Malignite

geçmişi olan hastalarda TNF antagonist tedavisine başlanması veya tedavi esnasında malignite

geliştiren hastalarda tedaviye devam edilmesi düşünüldüğü zaman önlem alınmalıdır.

Mevcut bilgiler doğrultusunda, TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfoma, lösemi

veya diğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilmemelidir.

CIMZIA (tüm endikasyonlar için) ve diğer TNF antagonistlerle yapılan klinik çalışmalarında,

plasebo alan kontrol hastalarına göre TNF antagonist alan hastalar arasında daha çok lenfoma ve

diğer maligniteler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Crohn hastalığı ve diğer hastalıkların CIMZIA

çalışmalarının kontrollü ve açık etiketli bölümleri süresince, 1.319 plasebo alan hastada 100 hasta

yılında 0,6 (0,1, 1,7) oranına karşı, CIMZIA tedavisi alan 4.650 hastada 100 hasta yılı başına 0,5

(0,4,

0,7)

oranında

(%95

güven

aralığı)

malignite

(non-melanoma

deri

kanseri

hariç)

gözlemlenmiştir. Çalışmaların kontrollü kısımlarının sınırlı süresi ve kontrol grubundaki hasta

sayısı, kesin sonuçlar çıkarabilmeyi engellemiştir.

Tüm TNF antagonistlerinin klinik çalışmalarının kontrollü kısımlarında, kontrol hastaları ile

karşılaştırıldığında, TNF antagonisti alan hastalarda daha çok lenfoma vakası gözlemlenmiştir.

Crohn hastalığı ve diğer araştırma kullanımları için CIMZIA’nın kontrollü çalışmalarında,

CIMZA ile tedavi edilen 2.657 hasta arasında bir lenfoma vakası ve plasebo alan 1.319 hasta

arasında bir Hodgkin lenfoma meydana gelmiştir.

Pazarlama sonrası verilerde, TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lösemi vakaları

bildirilmiştir. Uzun süreli, yüksek derecede aktif inflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli

hastalarda artan bir lenfoma ve lösemi riski bulunmaktadır ve bu durum risk tahminlerini

zorlaştırmaktadır. Kronik olarak immünosupresan tedavilerine ihtiyaç duyan Crohn hastaları,

TNF antagonist tedavisinin yokluğunda dahi lenfoma gelişimi açısından genel popülasyondan

daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Malignite geçmişi olan hastaları içeren veya

CIMZIA alırken malignite geliştiren hastalarda tedavinin devam ettiği hiçbir klinik çalışma

yapılmamıştır.

Romatoid artriti olan ve TNF antagonisti ile tedavi edilen kadın hastalarda servikal kanser

oluşumları görülmüştür. CIMZIA kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser

taramasına devam edilmelidir.

Deri kanserleri:

Sertolizumab pegol’ü de içerecek şekilde TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda

Melanoma ve Merkel hücreli karsinom vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle deri

kanseri riski taşıyan hastalarda periyodik deri muayenesi önerilmektedir.

Pediatrik maligniteler:

Pazarlama sonrası verilerde, TNF antagonistleri ile tedavi edilen (tedavi başlangıcı 18 yaş ve

altı) çocuk, ergen ve genç erişkinler (22 yaşa kadar) arasında bazısı ölümcül olan malignite

vakaları bildirilmiştir. Vakaların yaklaşık yarısı lenfomadır. Diğer vakalar farklı değişkenlikte

maligniteleri temsil etmektedir ve aralarında genellikle immunosupresyon ile ilişkili nadir

maligniteler de yer almaktadır. TNF antagonistleri ile tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde

malignite gelişimi açısından bir risk olduğu göz ardı edilmemelidir.

TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde, çok agresif bir

hastalık

seyrine

sahip,

genellikle

ölümcül

hücreli

lenfomanın

nadir

türü

olan

Hepatosplenik

hücreli

lenfoma

vakaları

bildirilmiştir.

Bildirilen

antagonisti

vakalarından çoğu Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan adölesan ve genç erişkin erkeklerde

meydana gelmiştir. Bu hastaların hemen hepsi TNF antagonistiyle eş zamanlı olarak veya

teşhisten önce immünosupresan azatiyoprin ve/veya 6-merkaptopürin kullanmışlardır. CIMZIA

ile tedavi edilen hastalarda Hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH):

Orta ila ağır derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda diğer bir TNF

antagonisti

olan

infliximabın

kullanımını

değerlendiren

klinik

araştırma

çalışmasında,

kontrol hastalarına kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla akciğer veya baş ve

boyunda daha çok malignite bildirilmiştir. Bu durum geçmişinde sigara bağımlılığı bulunan

hastaların tümünde geçerlidir. Bu nedenle KOAH hastalarında herhangi bir TNF antagonisti

kullanıldığı

zaman

sigara

bağımlılığına

bağlı

malignite

için

yüksek

risk

altında

olan

hastalarda önlem alınmalıdır.

Konjestif kalp yetmezliği:

CIMZIA, orta veya ağır kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Başka bir TNF

antagonisti

yapılan

klinik

çalışmada,

konjestif

kalp

yetmezliğinin

kötüleşmesi

konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitenin artması gözlemlenmiştir. CIMZIA alan romatoid

artrit hastalarında ayrıca konjestif kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. CIMZIA, hafif kalp

yetmezliği (NHYA sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Yeni başlayan veya

kötüleşen

konjestif

kalp

yetmezliği

belirtileri

geliştiren

hastalarda

CIMZIA

tedavi

kesilmelidir.

Hematolojik reaksiyonlar:

Aplastik anemi dahil pansitopeni vakaları TNF antagonistleri ile nadir olarak bildirilmiştir.

Medikal

olarak

anlamlı

sitopeniyi

(örn.

lökopeni,

pansitopeni,

trombositopeni)

içeren

hematolojik sistem advers reaksiyonları, CIMZIA ile bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm

hastalara,

CIMZIA

kullanırken,

diskrazileri

veya

enfeksiyonunu

(örn.

sürekli

ateş,

morarma, kanama, solgunluk) düşündüren bulgu ve belirtiler geliştirdikleri takdirde derhal

doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir. Doğrulanmış anlamlı hematolojik anomalisi olan

hastalarda, CIMZIA

tedavisinin kesilmesi dikkate alınmalıdır.

Nörolojik Reaksiyonlar:

antagonistlerinin

kullanımı,

multipl

skleroz

dahil

olmak

üzere

nadir

olarak

demiyelinizan hastalığın yeni başlayan veya şiddetlenen klinik belirtileri ve/veya radyografik

kanıtı ile ilişkilendirilmiştir. Önceden var olan veya yakın zamanda başlayan demiyelinizan

bozuklukları olan hastalarda, CIMZIA tedavisine başlamadan önce, TNF antagonist tedavisinin

yararları

riskleri

dikkatlice

değerlendirilmelidir.

Nöbet

bozukluğu,

nörit,

periferal

nöropatiyi içeren nadir nörolojik bozukluklar CIMZIA

ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Aşırı duyarlılık:

Çalışmalarda CIMZIA uygulamasını takiben nadir olarak ağır aşırı duyarlılık reaksiyonları

bildirilmiştir.

reaksiyonlardan

bazıları

CIMZIA

uygulamasından

sonra

meydana

gelmiştir. Eğer ağır reaksiyonlar oluşursa, CIMZIA ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir

tedaviye geçilmelidir.

Diğer

antagonistine

karşı

ağır

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu

deneyimi

olmuş

hastalarda CIMZIA kullanımı ile ilgili sınırlı ölçüde bir veri bulunmaktadır, bu tip hastalarda

dikkat edilmesi önerilir.

İmmünosupresyon:

TNF (tümör nekroz faktörü) inflamasyona aracı olduğundan ve hücresel immün cevapları

düzenlediğinden,

CIMZIA

dahil

antagonistlerin,

immünosupresyona

sebep

olarak

enfeksiyon ve malignitelere karşı konakçı savunmalarını etkileme olasılığı bulunmaktadır.

Otoimmünite:

CIMZIA

ile tedavi antinüklear antikorların (ANA) ve yaygın olmayacak şekilde lupus-benzeri

bir sendromun gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.8). CIMZIA ile uzun süreli tedavinin

otoimmün hastalıkların gelişimi üzerine etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hasta, CIMZIA

tedaviyi takiben lupus-benzeri sendromu düşündüren belirtiler geliştirirse, tedavi kesilmelidir.

CIMZIA özel olarak bir lupus popülasyonunda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Bağışıklama:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalara, canlı aşılar dışında aşılama yapılabilir. CIMZIA

alan

hastalarda; canlı aşılara karşı yanıt veya canlı aşılar ile sekonder enfeksiyon bulaşması ile ilgili

herhangi

veri

bulunmamaktadır.

CIMZIA

eşzamanlı

olarak

canlı

aşılar

uygulanmamalıdır.

Romatoid artrit hastaları ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, CIMZIA ile

eşzamanlı olarak polisakkarid pnömokok ve influenza aşısı uygulanması durumunda CIMZIA

ve plasebo grupları arasında benzer antikor yanıtı gözlemlenmiştir. CIMZIA ve eşzamanlı

olarak metotreksat alan hastalarda, tek başına CIMZIA alan hastalara kıyasla daha düşük

humoral yanıt gözlenmiştir. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Diğer biyolojik ajanlarla eşzamanlı kullanım:

Anakinra (bir interlökin-1 antagonisti) veya abatacept (bir CD28 modülatörü) ve diğer TNF

antagonisti

etanercept’in

birlikte

kullanıldığı

klinik

çalışmalarda,

ağır

enfeksiyonlar

nötropeni bildirilmiştir, bu durumun tek başına TNF antagonist terapisine kıyasla ek bir faydası

olmamıştır.

Abatacept

veya

anakinra

tedavisi

diğer

antagonistinin

birlikte

kullanımında görülen advers olayların doğası nedeniyle anakinra veya abatacept ve diğer TNF

antagonistlerin

kombinasyonundan

benzer

toksisiteler

ortaya

çıkabilir.

nedenle,

CIMZIA’nın anakinra veya abatacept ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi sınırlıdır.

Eğer bir cerrahi girişim planlanıyorsa, sertolizumab pegolün 14 günlük yarılanma ömrü dikkate

alınmalıdır. CIMZIA ile tedavisi devam ederken cerrahi operasyon geçirmesi gereken bir hasta,

enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir ve uygun aksiyonlar alınmalıdır.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) tayini:

CIMZIA

tedavi

edilen

hastalarda,

belirli

koagülasyon

testleri

etkileşimler

tespit

edilmiştir. CIMZIA koagülasyon anomalileri olmayan hastalarda, aPTZ tayin sonuçlarının

yanlışlıkla

yüksek

çıkmasına

sebep

olabilir.

etki,

Diagnostica

Stago’dan

PTZ-Lupus

Antikoagülan (LA) testi ve Standart Hedef Aktive edilmiş Parsiyel Tromboplastin Zamanı

(SHA-PTZ) Otomat testleri ve Instrumentation laboratuarlarından Hemosil aPTZ-SP sıvı ve

Hemosil liyofilize silika testleri ile gözlenmiştir. Diğer aPTZ tayinleri de etkilenebilir. CIMZIA

terapisinin koagülasyon üzerinde

in vivo

etkisinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

CIMZIA’yı aldıktan sonra hastalarda, anormal koagülasyon sonuçlarının yorumlanmasına çok

dikkat edilmelidir. Trombin zamanı (TZ) ve protrombin zamanı (PZ) tayinleri ile girişim

gözlenmemiştir.

Yaşlılarda:

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere

göre daha yüksektir. Yaşlı hastalar tedavi edilirken özellikle enfeksiyonların oluşma riski

açısından özel dikkat gösterilmelidir.

CIMZIA, 400mg’ında 1 mmol (23mg)’dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum-

içermediği kabul edilebilir”.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre; metotreksat, kortikosteroidler, non-steroid anti-

inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve analjezikler ile eşzamanlı tedavinin, sertolizumab pegolün

farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

CIMZIA

anakinra,

abatacept,

rituksimab

veya

natalizumabın

birlikte

kullanımı

önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

CIMZIA’nın metotreksat ile birlikte uygulanmasının, metotreksatın farmakokinetiği üzerine

anlamlı

etkisi

olmamıştır.

Çalışmalar

arası

karşılaştırmada,

sertolizumab

pegolün

farmakokinetiği sağlıklı deneklerde daha önce gözlemlenenlere benzer görünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda gebeliği önlemek için uygun bir doğum kontrolü

yönteminin

kullanımı

düşünülmelidir.

Gebelik

planlayan

kadınlar

için

CIMZIA’nın

eliminasyon oranına bağlı olarak son CIMZIA dozunun uygulamasının ardından 5 ay boyunca

doğum kontrol yönteminin kullanılmasına devam edilmesi düşünülebilir (bakınız bölüm 5.2),

ancak kadınların tedaviye olan ihtiyaçları da göz önüne alınmalıdır (aşağıdaki bölüme bakınız).

Gebelik dönemi

Bilinen

gebelik

sonuçları

CIMZIA’ya

maruz

kalmış

500’den

fazla

prospektif

olarak

toplanan

gebelikten

elde

edilen

veriler

(birinci

trimester

sırasında

400’den

fazla

gebelik

CIMZIA’ya maruz kalmıştır) CIMZIA’nın malformatif bir etkisi olduğuna işaret etmemektedir.

Ancak, makul bir kesinlilikle, gebelik sırasında CIMZIA uygulanması ile ilişkili riskte bir

artışın olmadığı sonucuna varmak için mevcut klinik deneyim çok sınırlıdır.

Bir kemirgen anti-rat TNFα’nın kullanıldığı hayvan çalışmaları, fetusa bir zarar veya fertilite

bozukluğuna dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır Ancak, bunlar insan üreme toksisitesi

ile ilgili olarak yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.3).

TNF-α

inhibisyonuna

bağlı

olarak

gebelik

sırasında

uygulanan

CIMZIA,

yenidoğanlarda

normal immün yanıtını etkileyebilir. CIMZIA gebelik esnasında sadece eğer klinik olarak

ihtiyaç duyuluyorsa kullanılmalıdır.

Klinik-dışı çalışmalar, sertolizumab pegol’ün homolog Fab parçacığının (Fc bölgesi olmayan)

plasental geçişinin düşük veya ihmal edilebilir düzeyde olduğunu önermektedir (bkz. Bölüm

5.3).

CIMZIA ile tedavi edilen Crohn hastalığı olan 10 hamile kadında yürütülen bağımsız klinik

çalışmada, maternal kandaki ve doğumun gerçekleştiği günde kordon ve infant kanındaki

(n=12) sertolizumab pegol konsantrasyonları ölçülmüştür. CIMZIA’nın son dozu (her anne için

400 mg), ortalama olarak doğumdan 19 gün (5-42 gün aralığında) önce verilmiştir. Plazma

sertolizumab

pegol

konsantrasyonları,

kordon

kanında

<0,41-1,66

µg/mL,

infant

kanında

<0,41-1,58

µg/mL

maternal

kanda

1,87-59,57

µg/mL

olmuştur.

İnfantlardaki

plazma

sertolizumab pegol konsantrasyonları, annelerdekinden (en az %75) daha düşük olmuş ve bu

durum sertolizumab pegolün plasental transferinin düşük seviyede olduğunu göstermiştir. Bir

infantta, plazma sertolizumab pegol konsantrasyonu 4 haftadan uzun bir sürede 1.02’den 0.84

µg/mL’ye inmiştir ve bu durum CIMZIA’nın infantlarda erişkinlerden daha düşük oranda

elimine edilebileceğini de göstermiştir.

Bir klinik çalışmada, 16 kadın gebelik sırasında 2 haftada bir 200 mg veya 4 haftada bir 400 mg

sertolizumab pegol ile tedavi edilmiştir. Doğum sırasında 14 bebekte ölçülen sertolizumab

pegol plazma konsantrasyonları, 13 örnekte Kantifikasyon Limitinin Altında (BLQ)

bulunmuştur; birinde konsantrasyon 0,042 µg/mL ve doğum sırasındaki bebek/anne plazma

oranı %0,09 olarak belirlenmiştir. 4. Haftada ve 8. Haftada tüm infant konsantrasyonları BLQ

olarak kaydedilmiştir. Bebeklerde sertolizumab pegol konsantrasyonlarının düşük seviyede

olmasının klinik anlamı bilinmemektedir. Gebelik esnasında canlı veya canlı-atenüe aşılar (örn

BCG aşısı) uygulanmadan önce, anneye en son uygulanan CIMZIA dozunu takiben en az 5 ay

beklenmesi önerilmektedir (bu aşıların yararları açık bir şekilde, bebeklere canlı veya canlı

atenüe aşılar uygulanmasının teorik riskine ağır basmadıkça).

Laktasyon dönemi

CIMZIA tedavisi uygulanmış, emziren 17 kadında yapılan bir klinik çalışmada, sertolizumab

pegol’ün plazmadan anne sütüne minimum düzeyde geçtiği gözlenmiştir. 24 saatlik periyot

boyunca

bebeğe

ulaşan

maternal

sertolizumab

pegol

oranı

%0,04

%0,30

olarak

hesaplanmıştır. Ayrıca, sertolizumab pegol, oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemde

parçalanan bir protein olduğu için emzirilen bebekte mutlak biyoyararlanımın çok düşük olması

beklenmektedir

Bu doğrultuda, CIMZIA, emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek kemirgenlerde sperm motilite ölçümleri üzerinde etkiler ve sperm sayısında bir azalma

eğilimi fertilite üzerinde görünür bir etki olmadan, gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Semen kalitesi parametrelerine CIMZIA’nın etkisinin değerlendirildiği bir klinik çalışmada, 20

sağlıklı erkek gönüllü 400 mg subkutan tek doz CIMZIA veya plasebo almak üzere randomize

edilmiştir. On dört haftalık takip periyodu boyunca, plaseboya kıyasla CIMZIA’ nın semen

kalitesi parametreleri üzerine tedavi edici etkilerinin olmadığı görülmüştür.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CIMZIA, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etki yapabilir. CIMZIA’nın

uygulanmasını takiben sersemlik hissi (vertigo, görme bozukluğu ve yorgunluk) oluşabilir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Romatoid artrit

CIMZIA, romatoid artritli 4.049 hastada kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 92 aya kadar

çalışılmıştır. Aşağıda sıklık grubuna göre kategorize edilen veriler, esas olarak, kontrollü

periyod boyunca CIMZIA alan 2.965 hasta ve plasebo alan 1.137 hastanın dahil edildiği pivotal

kontrollü çalışmalara dayanmaktadır.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, CIMZIA alan hastalar, plasebo grubuna kıyasla yaklaşık 4 kat

uzun bir süre CIMZIA’ya maruz kalmıştır. Maruziyet süresindeki bu fark, temel olarak plasebo

alan hastaların daha erken geri çekilmesine dayanmaktadır. Ayrıca, Çalışma RA-I ve RA-II’de,

16. haftada, cevap vermeyenler için zorunlu bir geri çekme olmuştur ve geri çekilenlerin

çoğunluğu plasebo alanlardır.

Kontrollü çalışmalar boyunca, advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı

CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için %4,4 ve plasebo alan hastalar için %2,7’dir.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar, “Enfeksiyon ve enfestasyon” (CIMZIA ile tedavi edilen

hastaların %14,4’ü, plasebo alan hastaların %8,0’inde) ve “Genel bozukluklar ve uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar”

(CIMZIA

tedavi

edilen

hastaların

%8,8’i,

plasebo

alan

hastaların %7,4’ünde) ve deri ve deri altı doku hastalıkları (CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%7,0’ı, plasebo alan hastaların %2,4’ünde) olarak bilinen sistem organ sınıflarına aittir.

Crohn hastalığı

Aşağıda açıklanan veriler, Crohn hastaları ile yapılan çalışmalarda 400 mg subkutan dozda

CIMZIA’ya maruziyeti yansıtmaktadır. Kontrollü çalışmalardaki güvenlilik popülasyonunda,

Crohn hastalığı olan toplamda 620 hasta 400 mg dozunda CIMZIA ve 614 gönüllü (0, 2 ve 4.

haftada

CIMZIA’nın açık etiket dozunun ardından

Çalışma Crohn

Hastalığı 2

(CH2)’de

plaseboya

randomize

edilen

gönüllüler

dahil)

plasebo

almıştır.

Kontrollü

kontrolsüz

çalışmalarda, 1.564 hasta aynı doz seviyesinde CIMZIA almıştır; bunlardan 1.350’si 400 mg

CIMZIA almıştır. Gönüllülerin yaklaşık %55’i kadın, %45’i erkek, %94’ü beyaz ırk olmuştur.

Aktif gruptaki hastaların çoğunluğu, 18-64 yaşları arasında olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalar esnasında, ciddi advers reaksiyon gösteren hastaların oranı CIMZIA

için %10, plasebo için %9 olmuştur. CIMZIA ile kontrollü klinik çalışmalarda en yaygın

advers

reaksiyonlar

(CIMZIA

tedavi

edilen

hastaların

≥%5’inde

meydana

gelen

plaseboya kıyasla daha yüksek insidanslı), CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %20’inde ve

plasebo alan hastaların %13’ünde üst solunum yolu enfeksiyonları (örneğin; nazofarenjit,

larenjit, viral enfeksiyon); CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %7’sinde ve plasebo alan

hastaların %6’sında idrar yolu enfeksiyonları (örneğin; mesane enfeksiyonu, bakteriüri, sistit)

ve artralji (%6 CIMZIA, %4 plasebo) olmuştur.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda

advers

reaksiyonlar

dolayısıyla

tedaviden

kesilen

Crohn

hastalarının oranı, CIMZIA için %8, plasebo için %7 olmuştur. CIMZIA’nın bırakılmasına yol

açan en yaygın advers reaksiyonlar (en az 2 hasta için ve plasebodan daha yüksek bir

insidansla) abdominal ağrı (%0,4 CIMZIA, %0.2 plasebo), diyare (%0,4 CIMZIA, %0 plasebo)

ve intestinal obstrüksiyon (%0,4 CIMZIA, %0 plasebo) olmuştur.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA, 24 haftalık plasebo kontrollü fazı takip eden 24 haftalık doz-kör periyot ve 156

haftalık açık etiketli tedavi periyodu içeren, 4 yıla kadar süren AS001 klinik çalışmasında aktif

aksiyel

spondilartriti

olan

hastada

çalışılmıştır.

CIMZIA

tedavi

edilen

aksiyel

spondilartritli hastalar için güvenlilik profili, romatoid artritteki güvenlilik profili ve CIMZIA

ile elde edilen önceki deneyimler ile tutarlılık göstermektedir.

Psöriyatik artrit

CIMZIA, 24 haftalık plasebo kontrollü fazı takip eden 24 haftalık doz-kör periyot ve 168

haftalık açık etiketli tedavi periyodu içeren, 4 yıla kadar süren PsA001 klinik çalışmasında

psöriyatik artriti olan 409 hastada çalışılmıştır. CIMZIA ile tedavi edilen psöriyatik artritli

hastalar için güvenlilik profili, romatoid artritteki güvenlilik profili ve CIMZIA ile elde edilen

önceki deneyimler ile tutarlılık göstermektedir.

Pazarlama sonrası ve romatoid artrit ve Crohn hastalığı klinik çalışmalarında bildirilen en

azından CIMZIA ile olası bağlantılı advers reaksiyonlar sıklık ve sistem organ sınıfına göre

aşağıda listelenmiştir.

Bu sıklık kategorileri aşağıda tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (elde edilen verilerle tahmin

edilemiyor).

sıklık

grubundaki

istenmeyen

etkiler,

ciddiyet

derecesi

gittikçe

azalacak

şekilde

sıralanmıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın:

Bakteriyel

enfeksiyonlar

(apse

dahil),

viral

enfeksiyonlar

(herpes

zoster,

papillomavirüs ve influenza dahil)

Yaygın olmayan:

Sepsis (multi-organ yetmezliği, septik şok dahil), tüberküloz (miliyer,

disemine ve ekstrapulmoner hastalık dahil), fungal enfeksiyonlar (fırsatçı dahil)

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan:

Kan ve lenfatik sistem maligniteleri (lenfoma ve lösemi dahil), solid organ

tümörleri, non-melanoma deri kanserleri, pre-kanseröz lezyonlar (oral lökoplaki, melanositik

nevus), benign tümörler ve kistler (cilt papilloma dahil)

Seyrek:

Gastrointestinal tümörler, melanoma

Bilinmiyor:

Merkel hücreli karsinom*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Eozinofilik bozukluklar, lökopeni (nötropeni, lenfopeni dahil)

Yaygın olmayan:

Anemi, lenfadenopati, trombositopeni, trombositoz

Seyrek:

Pansitopeni, splenomegali, eritrositoz, anormal beyaz kan hücre morfolojisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vaskulit, lupus eritematozus, ilaç aşırı duyarlılığı (anafilaktik şok dahil),

alerjik bozukluklar, pozitif otoantikor

Seyrek:

anjiyonörotik ödem, sarkoidoz, serum hastalığı, panikülit (Eritema nodosum dahil)

Endokrin hastalıklar

Seyrek:

Tiroid bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Elektrolit dengesizliği, dislipidemi, iştah bozuklukları, kilo değişiklikleri

Seyrek:

Hemosideroz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anksiyete ve duygudurum bozuklukları (ilişkili belirtiler dahil)

Seyrek:

İntihar girişimi, deliryum, mental bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş ağrısı (migren dahil), duyusal anormallikler

Yaygın olmayan:

Periferik nöropatiler, sersemlik hissi, tremor

Seyrek:

Nöbet, kraniyal sinir enflamasyonu, koordinasyon veya denge bozukluğu

Bilinmiyor:

Multipl skleroz*, Guillain-Barre sendromu*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Görme bozukluğu (görme azalması dahil), göz ve göz kapağı inflamasyonu,

lakrimasyon bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Tinnitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

olmayan:

Kardiyomiyopatiler

(kalp

yetmezliği

dahil),

iskemik

koroner

arter

bozuklukları (miyokard enfarktüsü ve angına pektoris dahil), aritmiler (atriyal fibrilasyon

dahil), palpitasyonlar

Seyrek:

Perikardit, atriyoventriküler blok, perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipertansiyon

Yaygın

olmayan:

Hemoraji

veya

kanama

(herhangi

bölgede),

hiperkoagülasyon

(tromboflebit

pulmoner

embolizm

dahil),

senkop,

ödem

(periferal

fasiyal

dahil),

ekimozlar (Hematom ve peteşi dahil)

Seyrek:

Serebrovasküler

olay,

arteriyoskleroz,

Raynaud

fenomeni,

livedo

reticularis,

telanjiyektazi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Astım ve ilişkili belirtiler, plevral efüzyon ve belirtileri, solunum kanalı

konjesyonu ve inflamasyonu, öksürük

Seyrek:

İnterstisyel akciğer hastalığı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Bulantı

Yaygın

olmayan:

Asit,

gastrointestinal

ülser

perforasyon,

gastrointestinal

kanal

inflamasyonu (herhangi bir bölgesi), stomatit, dispepsi, abdominal distansiyon, orofaringeal

kuruluk, gastrointestinal stenoz ve obstrüksiyonlar

Seyrek:

Odinofaji, hipermotilite

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

Hepatit (hepatik enzim artışı dahil)

Yaygın olmayan:

Hepatopati (siroz dahil), kolestaz, kanda bilirubin artışı

Seyrek:

Kolelitiyazis, otoimmün hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü

Yaygın

olmayan:

Alopesi,

psoriazis

başlangıcı

veya

kötüleşmesi

(palmoplantar

püstüler

psoriazis dahil) ve ilişkili koşullar, dermatit ve egzema, ter bezi bozukluğu, deri ülseri,

fotosensitivite,

akneler,

ciltte

renk

değişikliği,

deri

kuruluğu,

tırnak

tırnak

yatağı

bozuklukları

Seyrek:

Deri dökülmesi ve deskuamasyonu, büllöz koşullar, saç dokusu bozukluğu, Stevens-

Johnson sendromu***, eritema multiforme***

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kas bozuklukları, kan kreatinin fosfokinaz artışı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:

Böbrek yetmezliği, idrarda kan, mesane ve üretral belirtiler

Seyrek:

Nefropati (Nefrit dahil), nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Menstrual siklus ve uterin kanama bozuklukları (amenore dahil), meme

bozuklukları , spontan düşük ve azoospermi

Seyrek:

Seksüel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Pireksi, ağrı (herhangi bir bölgede), asteni, kaşıntı (herhangi bir bölgede), enjeksiyon

bölgesi reaksiyonu

Yaygın olmayan:

Üşüme hissinin eşlik ettiği titreme hali, influenza benzeri hastalık, değişen

sıcaklık algılamaları, gece terlemeleri, vücutta aniden gelişen sıcaklık hissi, genel fiziksel

sağlığın bozulması

Seyrek:

Fistül (herhangi bir bölgede)

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Kan alkalin fosfataz artışı, koagülasyon zamanında uzama

Seyrek:

Kan ürik asidinde artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan:

Cilt yaralanmaları, iyileşmenin bozulması

olaylar,

antagonistleri

ilişkilidir,

fakat

CİMZİA

görülme

sıklığı

bilinmemektedir.

** Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün

hepatit vakaları raporlanmıştır.

*** Bu olaylar TNF antagonistleri ile ilişkilidir.

Enfeksiyonlar:

Crohn hastalığındaki kontrollü çalışmalardaki enfeksiyonların insidansı, CIMZIA ile tedavi

edilen hastalar için %38 ve plasebo alan hastalar için %30 olmuştur. Enfeksiyonlar, başlıca üst

solunum

yolları

enfeksiyonlarından

(CIMZIA

için

%20,

plasebo

için

%13)

oluşmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalar esnasındaki ciddi enfeksiyonların insidansı, CIMZIA ile tedavi

edilen hastalar için hasta yılı başına %3, plasebo alan hastalar için %1 olmuştur. Gözlemlenen

ciddi enfeksiyonlar, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, pnömoni ve piyelonefriti içermiştir.

Romatoid artritte plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yeni enfeksiyon vakalarının insidans

oranı tüm CIMZIA

ile tedavi edilen hastalar için 1,03/hasta-yılı iken plasebo alan hastalar için

0,92/hasta-yılı’dır.

Enfeksiyonlar;

başlıca

üst

solunum

yolu

enfeksiyonları,

idrar

yolu

enfeksiyonları,

solunum

yolu

enfeksiyonları

herpes

viral

enfeksiyonlarından

oluşmaktadır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Plasebo kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarda, plasebo gruplarına kıyasla CIMZIA

tedavi

gruplarında daha fazla yeni ciddi enfeksiyon advers reaksiyon vakası olmuştur (tüm CIMZIA

dozları

için

0,07/hasta-yılı

iken

plasebo

için

0,02/hasta-yılı’dır).

sık

görülen

ciddi

enfeksiyonlar pnömoni ve tüberküloz enfeksiyonlarıdır. Ciddi enfeksiyonlar arasında ayrıca

invazif fırsatçı enfeksiyonlar (pnömositoz, fungal özofajit, nokardiyoz ve dissemine herpes

zoster gibi) yer almaktadır. Zaman boyunca devam eden maruziyet ile artan enfeksiyon riski

kanıtı bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar:

9.227 hasta yılını temsil eden 4.049 hastanın tedavi edildiği, CIMZIA RA klinik çalışmalarda

derideki non-melonomlar hariç 5 lenfoma vakasını kapsayan 121 malignite gözlenmiştir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında CIMZIA

ile oluşan lenfoma vakalarının insidans oranı,

0,05/100 hasta-yılı iken melanoma vakalarının insidans oranı 0.08/100 hasta-yılıdır (bkz.

Bölüm 4.4). Faz III psöriatik artrit klinik çalışmasında bir lenfoma vakası gözlenmiştir. Crohn

hastalığı ve diğer araştırma kullanımları için CIMZIA’nın kontrollü çalışmalarında, CIMZA ile

tedavi edilen 2.657 hasta arasında bir lenfoma vakası ve plasebo alan 1.319 hasta arasında bir

Hodgkin lenfoma meydana gelmiştir.

Otoimmünite:

Crohn hastalığındaki klinik çalışmalarda, negatif başlangıç ANA titrelerine sahip plasebo alan

hastaların %2’si ve CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %4’ü, çalışmalar esnasında pozitif

titreler geliştirmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen 1,564 Crohn hastasından biri lupus sendromuna

benzer semptomlar geliştirmiştir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, başlangıçta ANA negatif olan hastalarda, CIMZIA ile

tedavi

edilenlerin

%16,7’si

pozitif

titresi

geliştirirken,

plasebo

grubunda

oran,

deneklerin %12,0’sidir. Başlangıçta anti-dsDNA negatif olan hastalarda, CIMZIA ile tedavi

edilenlerin

%2,2’si

pozitif

anti-dsDNA

titresi

geliştirirken,

plasebo

grubunda

oran,

deneklerin %1,0’idir. Romatoid artrit için hem plasebo kontrollü hem açık etiketli uzun süreli

takip çalışmalarında, yaygın olmayan lupus-benzeri sendrom vakaları bildirilmiştir. Diğer

immün-aracılı koşullar ile ilgili seyrek bildiri bulunmaktadır; CIMZIA

ile nedensel ilişki

bilinmemektedir. CIMZIA ile uzun süreli tedavinin otoimmün hastalıklar geliştirme üzerine

etkisi bilinmemektedir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Plasebo-kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarında, CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%5,8’i, plasebo alan hastaların ise %4,8’i enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (eritem, kaşıntı,

hematom, ağrı, şişme veya morarma gibi) geliştirmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%1,5’unda enjeksiyon bölgesi ağrısı gözlenmiştir ve hiçbir vaka tedavinin kesilmesine neden

olmamıştır.

Kreatin fosfokinaz yüksekliği:

Romatid

artrit

(RA)

popülasyonuna

kıyasla

aksiyel

spondilartritli

(AksSpA)

hastalarda

genellikle kreatin fosfokinaz (CPK) yüksekliği daha sık görülmüştür. Görülme sıklığı hem

plasebo alan hastalarda (AksSpA popülasyonunda %2,8; RA popülasyonunda %0,4) hem

CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda (AksSpA popülasyonunda %4,7; RA popülasyonunda

%0,8) artmıştır. AksSpA çalışmasındaki CPK yüksekliği çoğunlukla hafif ila orta şiddette,

doğal olarak geçici, tedaviden kesilmeye neden olacak bir vaka bulunmamasıyla birlikte klinik

açıdan önemi bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, doz-sınırlayan toksisite kanıtı gözlenmemiştir. 800 mg SC ve 20 mg/kg

IV’ye çıkan çoklu dozlar uygulanmıştır. Doz aşımı vakalarında hastaların, advers reaksiyon

veya etkilerin bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir ve hastalara derhal

uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, tümör nekroz faktör alfa (TNFα) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB05

Etki mekanizması:

CIMZIA insan TNF-α için yüksek afiniteye sahiptir ve 90 pM’lik bir dissosiasyon sabiti (KD)

ile bağlanır. TNF-α, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvar

sitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-α’yı (

in vitro

L929 mürin fibrosarkoma sitotoksisite

tayininde insan TNF-α’nın inhibisyonu için 4 ng/ml’lik %90 inhibitör konsantrasyonu [IC

nötralize eder fakat lenfotoksin α’yı (TNF-ß) nötralize etmez.

CIMZIA’nın membrana bağlı ve çözünür insan TNF-α’yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği

gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 ß

üretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-α’nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

CIMZIA,

normal

antikorda

bulunan

kristalize

(Fc)

fragment

bölgesini

içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı

in vitro

hücre-aracılı

sitotoksisiteye neden olmaz. Monositler veya lenfositlerde

in vitro

apoptozisi veya nötrofil

degranülasyonunu indüklemez.

Klinik etkililik:

Crohn hastalığı

Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CHAİ) 220-450 (dahil) puan olarak ifade edilen, orta ila

şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 18 ve üzeri yaşta hastalarda yapılan çift kör, randomize,

plasebo kontrollü iki çalışmada CIMZIA’nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir

Çalışma Crohn Hastalığı 1 (CH1)

Çalışma CH1, aktif Crohn hastalığı olan 662 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir

çalışma olmuştur. CIMZIA veya plasebo, 0, 2 ve 4. haftalarda ve daha sonra 24. haftaya kadar

her dört haftada bir uygulanmıştır. Çalışma CH1 için bulgular, Tablo A’da sunulmaktadır. 6.

haftada, kontrollerle karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için klinik yanıt

verenlerin oranı istatistiksel olarak önemli oranda daha büyük olmuştur. Klinik remisyon

oranlarındaki fark, 6. haftada istatistiksel olarak önemli olmamıştır. Hem 6. hem de 26. haftada

klinik yanıt içerisinde olan hastaların oranındaki fark da istatistiksel olarak önemli olmuş ve

klinik yanıtın devamlılığını göstermiştir.

Tablo A Çalışma CH1 – Klinik Yanıt ve Remisyon, Genel Çalışma Popülasyonu

Zaman noktası

Yanıt veya Remisyon %’si (%95 GA)

Plasebo

(N=328)

CIMZIA 400 mg

(N=331)

6. Hafta

Klinik Yanıt

%27 (%22, %32)

%35 (%30, %40)*

Klinik Remisyon

%17 (%13, %22)

%22 (%17, %26)

26. Hafta

Klinik Yanıt

%27 (%22, %31)

%37 (%32, %42)*

Klinik Remisyon

%18 (%14, %22)

%29 (%25, %34)*

Hem 6. hem 26. Hafta

Klinik Yanıt

%16 (%12, %20)

%23 (%18, %28)*

Klinik Remisyon

%10 (%7, %13)

%14 (%11, %18)

p-değeri < 0.05 lojistik regresyon testi

Klinik yanıt, CHAİ’de en az 100 puan azalma olarak ifade edilmektedir; klinik remisyon

CHAİ ≤ 150 puan olarak ifade edilmektedir.

Çalışma CH2

Çalışma CH2, aktif Crohn hastalığı olan hastalarda randomize bir tedaviden çekilme çalışması

olmuştur. Çalışmaya giren tüm hastalar, başlangıçta 0, 2 ve 4. haftalarda CIMZIA 400 mg ile

dozlanmış ve daha sonra 6. haftada klinik yanıt (CHAİ skorunda en az 100 puanlık azalma

olarak tanımlanmaktadır) için değerlendirilmiştir. 428 klinik yanıt verenden oluşan bir grup, 8.

haftadan başlayarak 24. haftaya kadar idame tedavisi olarak her dört haftada bir CIMZIA 400

mg veya plasebo almak üzere 6. haftada randomize edilmiştir. Son değerlendirme, 26. haftadaki

CHAİ skoruna dayanmıştır.

Klinik yanıt ve remisyon için bulgular Tablo B’de gösterilmektedir. 26. haftada, 6. haftada

yanıt verenlerin istatistiksel açıdan önemli ölçüde daha büyük oranı, plasebo alan grupla

karşılaştırıldığında,

CIMZIA

tedavi

edilen

grupta

klinik

yanıt

klinik

remisyonda

olmuştur.

Tablo B

Çalışma CH2 – Klinik Yanıt ve Klinik Remisyon

Zaman noktası

Yanıt veya Remisyon %’si (%95 GA)

CIMZIA 400 mg x 3 +

Plasebo

CIMZIA

400 mg

N=210

N=215

26. Hafta

Klinik Yanıt

%36 (%30, %43)

%63 (%56, %69)*

Klinik Remisyon

%29 (%22, %35)

%48 (%41, %55)*

p < 0.05

Klinik yanıt, CHAİ’de en az 100 puan azalma olarak ifade edilmektedir; klinik remisyon

CHAİ ≤ 150 puan olarak ifade edilmektedir.

İmmünosupresanlar

kortikosteroidlerin

başlangıçtaki

kullanımının,

CIMZIA’ya

verilen

klinik yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Romatoid artrit

RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri’ne

göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize,

plasebo-kontrollü,

çift-kör

klinik

çalışmada

CIMZIA’nın

etkililiği

güvenliliği

değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9‘un üzerinde şiş ve hassas eklemi

ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ay

için haftalık en az 10 mg’lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ile

kombine halde subkutan olarak uygulanmıştır. CIMZIA’nın MTX’dan ayrı olarak DMARD’lar

ile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.

Daha önce DMARD kullanmamış (DMARD-naif) aktif romatoid artriti olan yetişkin hastalarda

yapılan randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada (C-EARLY) CIMZIA’nın

etkililiği

güvenliliği

değerlendirilmiştir.

C-EARLY

çalışmasında

hastalar

yaş

üzerinde, 4 ve daha fazla şiş ve hassas eklemi olan ve 1 yıl içinde orta ila ağır şiddette aktif ve

progresif RA tanısı konmuş olmalıdır (2010 ACR/Avrupa Romatoloji Cemiyetleri (EULAR)

sınıflandırma kriterlerinde belirlendiği gibi). Başlangıçta, hastalara ortalama 2,9 aydır RA tanısı

konmuştur ve hastalar DMARD naiftir (MTX dahil). CIMZIA ve plasebo tedavi kolundaki

hastaların her ikisine de 0. haftadan itibaren MTX başlanmış (10 mg/hafta) ve 8. hafta itibarı ile

tolere edilebilen maksimum doza kadar titrasyon yapılmış (minimum 15 mg/hafta, maksimum

25 mg/hafta olmasına izin verilmiştir) ve çalışma boyunca korunmuştur (plasebo ve CIMZIA

için 8 haftadan sonra ortalama MTX dozu sırasıyla 22,3 mg/hafta ve 21,1 mg/haftadır.).

Tablo 1: Klinik çalışma tanımı

Çalışma

numarası

Hasta

sayısı

Aktif doz rejimi

Çalışma amacı

RA-I

(52 hafta)

MTX ile 400 mg

(0,2,4. hafta)

MTX ile 2 haftada

bir 200mg veya

400mg

Yapısal hasarın inhibisyonu ve

belirti ve bulgularının tedavisi için

değerlendirme

Ko-primer sonlanım noktaları: 24.

haftada ACR 20 ve 52.haftada

mTSS’de başlangıçtan değişim

RA-II

(24 hafta)

MTX ile 400 mg

(0,2,4. hafta)

MTX ile 2 haftada

bir 200mg veya

400mg

Yapısal hasarın inhibisyonu ve

belirti ve bulgularının tedavisi için

değerlendirme

Primer sonlanım noktası: 24.

haftada ACR 20

C-EARLY

(52 haftaya

kadar)

MTX ile 400 mg

(0,2,4. hafta)

MTX ile 2 haftada

bir 200mg

DMARD-naif hastalarda yapısal

hasarın inhibisyonu ve belirti ve

bulgularının tedavisi için

değerlendirme

Primer sonlanım noktası:

52.haftada sürdürülebilir

remisyon* gösteren hastaların oranı

mTSS: modifiye Total Sharp Skoru

*52. haftada sürdürülebilir remisyon 40 ve 52. haftanın her ikisinde DAS28[ESR]<2.6 olarak

tanımlanmıştır.

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II’nin sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik

çalışmada da plaseboya kıyasla 1. Hafta ve 2.Hafta’dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20

ve ACR 50 cevapları elde edilmiştir. 52. Hafta (RA-I) ve 24. Hafta (RA-II) boyunca cevaplar

korunmuştur. RA-I’de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508’i

52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir.

Bunların arasından, 427’si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenle

toplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA’ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenen

ACR20 cevap oranı %91’dir. 28 Eklemin Değerlendirildiği Hastalık Aktivite İndeksi – Eritrosit

Sedimantasyon Hızı (DAS28 (ESR))’de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52.

Haftada (RA-I) ve 24. Haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0,001) ve açık etiketli

ek çalışmadan RA-I’e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.

Tablo 2: RA-I ve RA-II klinik çalışmalarda ACR cevabı

Çalışma RA-I

Metotreksat kombinasyonu

(24 ve 52. haftalar)

Çalışma RA-II

Metotreksat kombinasyonu

(24. hafta)

Cevap

Plasebo + MTX

N=199

CIMZIA 200mg +

MTX, iki haftada bir

N=393

Plasebo + MTX

N=127

CIMZIA 200mg +

MTX, iki haftada bir

N=246

ACR 20

24. Hafta

52. Hafta

%59**

%53**

%57**

ACR 50

24.Hafta

52.Hafta

%37**

%38**

%33**

ACR 70

24.Hafta

52.Hafta

%21**

%21**

%16*

Majör

Klinik

Cevap*

%13**

CIMZIA vs. plasebo: *p≤0,01, **p<0,001

* Majör klinik cevap devam eden 6 aylık bir periyod boyunca her değerlendirmede ACR 70

cevabının elde edilmesi olarak tanımlanır.

Wald

değerleri,

tedavi

alan

için

faktörler

birlikte

lojistik

regresyon

kullanarak

tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

Söz konusu sonlanım noktası ve zaman noktasına veri katkısı olan denek sayısına (n) dayalı

N’den farklı olabilecek cevap yüzdesi

C-EARLY çalışması primer ve temel sekonder sonlanım noktalarını karşılamıştır. Çalışmadan

elde edilen temel noktalar Tablo 3’te sunulmaktadır.

Tablo 3: C-EARLY çalışması: 52. haftada sürdürülebilir remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

gösteren hasta yüzdesi

Cevap

Plasebo + MTX

N=213

CIMZIA 200 mg + MTX

N= 655

Sürdürülebilir remisyon*

(40. ve 52. haftada

DAS28(ESR) <2.6)

%15,0

%28,9**

Sürdürülebilir düşük

hastalık aktivitesi

(40. ve 52. haftada

DAS28(ESR) ≤3.2)

%28,6

%43,8**

* C-EARLY çalışmasının primer sonlanım noktası (52. haftaya kadar)

Bütün analiz kısmı, cevapsızlara istinaden eksik değerler için kullanılmıştır.

** CIMZIA + MTX vs plasebo +MTX: p<0,001 p değeri; tedavi, bölge, başlangıçtaki RA

tanısından itibaren geçen süre (≤4 ay vs >4 ay) faktörleri kullanılarak lojistik regresyon modeli

ile hesaplanmıştır.

CIMZIA + MTX grubundaki hastalarda, plasebo+MTX grubuna kıyasla başlangıç noktasından

DAS28(ESR)’de 2. hafta gibi kısa bir süreden itibaren daha fazla azalma gözlenmiş ve 52.

haftaya kadar devam etmiştir (her ziyarette p<0,001). İyileşme üzerindeki değerlendirmeler

(DAS28(ESR)

<2,6),

Düşük

Hastalık

Aktivitesi

(DAS28(ESR)<3,2)

durumu,

ziyaretlerde

değerlendirilen ACR50 ve ACR70, CIMZIA +MTX tedavisinin plasebo +MTX tedavisine

kıyasla daha hızlı ve daha yüksek cevaplar sağlandığını göstermiştir. DMARD-naif hastalarda

bu sonuçlar tedavinin 52 haftası boyunca korunmuştur.

Radyografik cevap:

RA-I’de yapısal eklem hasarı radyografiksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla

52. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem boşluk daralma skorunda

değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA hastaları, 24. Hafta ve 52. Haftada plasebo alan

hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha az radyografik ilerleme göstermiştir. (bakınız Tablo 4).

Plasebo grubunda, hastaların %52’si, CIMZIA 200 mg tedavi grubundaki hastaların ise %69’u,

52. haftada radyografik ilerleme (mTSS ≤0,0) göstermemiştir.

Tablo 4: RA-I’ de 12 ay boyunca değişiklikler

Plasebo + MTX

N=199

Ortalama (SD)

CIMZIA 200mg +MTX

N=393

Ortalama (SD)

CIMZIA 200mg +

MTX – Plasebo+

MTX

Ortalama farkı

mTSS

52. Hafta

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozyon skoru

52. Hafta

1,5 (4.3)

0,1 (2,5)

-1,4

Eklem

boşluk

daralma skoru

52. Hafta

1,4 (5.0)

0,4 (4,2)

-1,0

p değerleri, hem mTSS hem erozyon skoru için <0,001, eklem boşluk daralma skoru için de

≤0,01’dir. Başlangıca göre sıralanmış değişimlerdeki her ölçüm için bölge ve tedavinin faktör

olarak ve başlangıç değerinin de kovaryant olarak alındığı bir ANCOVA analizi yapılmıştır.

RA-I’de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hastadan 508’i 52 haftalık plasebo-

kontrollü tedaviyi tamamlamıştır ve açık-etiketli ek çalışmaya girmiştir. CIMZIA (RA-I ve açık

etiketli

çalışma)

yıllık

tedaviyi

tamamlamış

2.yıl

zaman

noktasında

değerlendirilebilir veriye sahip 449 hastadan oluşan alt grupta yapısal hasarın ilerlemesinin

devamlı olarak inhibe edildiği gösterilmiştir.

C-EARLY’de

CIMZIA+MTX,

haftada

plasebo+MTX

kıyaslandığında

radyografik

progresyonu

inhibe

etmiştir

(bakınız

Tablo

Plasebo+MTX

grubunda

(mTSS’deki

değişiklik≤0,5)

hastaların

%49,7’sinde,

CIMZIA+MTX

grubunda

(p<0,001)

hastaların

%70,3’ünde 52. haftada radyografik progresyon görülmemiştir.

Tablo 5: C-EARLY çalışmasında 52. haftada radyografik değişiklik

Plasebo + MTX

N=163

Ortalama (SD)

CIMZIA 200mg +MTX

N=528

Ortalama (SD)

CIMZIA 200mg +

MTX – Plasebo+

MTX

Fark

mTSS

52. Hafta

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

Erozyon skoru

52. Hafta

1,1 (3,0)

0.1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

JSN skoru

52. Hafta

0,7 (2.3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

Lineer ekstrapolasyon ile radyografik kısım

*Hodges-Lehmann geçiş ve % 95 asimptotik (Moses) güven aralığının nokta tahmini.

**CIMZIA+MTX

plasebo+MTX

P<0,001.

değeri;

tedavi,

bölge,

başlangıçtaki

tanısından itibaren geçen süre (≤4 ay vs >4 ay) faktörlerine göre ve başlangıç aralığı ortak

değer olarak kullanılarak, ANCOVA modeli ile hesaplanmıştır.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlıkla ilişkili sonuçlar:

RA-I ve RA-II’de CIMZIA ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla, Sağlık Değerlendirme

Anketi-Sakatlık

İndeksi

tarafından

değerlendirilen

fiziksel

fonksiyonunda

Yorgunluk

Değerlendirme Skalası tarafından bildirilen 1. haftadan çalışmaların sonuna kadar yorgunluk

durumunda anlamlı iyileşmeler olduğu rapor edilmiştir. Her iki klinik çalışmada da CIMZIA ile

tedavi edilen hastaların, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorlarında

anlamlı ölçüde yüksek iyileşmeler görülmüştür. Açık etiketli ek çalışmadan RA-I’e kadar 2 yıl

boyunca, fiziksel fonksiyon ve Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi’ndeki iyileşmeler korunmuştur.

CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla Çalışma Üretkenlik Anketi’nde

istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler olduğu bildirilmiştir.

C-EARLY’de

CIMZIA+MTX

ile tedavi edilen

hastalarda

haftada,

plasebo+MTX

kıyaslandığında

Artrit

Ağrısı

Hasta

Değerlendirmesi’nde

değerlendirildiği

üzere,

ağrıda

belirgin bir iyileşme rapor edilmiştir: - 44,0 vs -48,5 (en küçük kare ortalaması) (p<0,05).

DoseFlex klinik çalışması

CIMZIA’nın 2 doz rejiminin (2 haftada bir 200 mg ve 4 haftada bir 400 mg) plaseboya karşı

etkililik ve güvenliliği, ACR kriterleri’ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş, MTX’e

yeterli cevap vermeyen, erişkin hastalarda 18 haftalık açık etiketli başlangıç çalışması ve 16

haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalar, açık etiketli başlangıç döneminde 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg’lık yükleme dozunu

takiben 2 haftada bir 200 mg CIMZIA almışlardır. 16. haftada tedaviye cevap verenler (ACR

20’ye erişenler), 18. haftada 16 haftalık ek süre boyunca MTX ile kombine olarak; her 2

haftada bir 200 mg CIMZIA, her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA veya plaseboya randomize

edilmişlerdir (toplam çalışma süresi: 34 hafta). Bu üç grup, aktif başlangıç dönemini takiben

klinik cevap açısından iyi dengelenmiştir (ACR 20: 18. haftada %83-84).

çalışmanın

primer sonlanım

noktası

34. haftada ACR 20 cevap verme

oranıdır.

haftadaki sonuçlar Tablo 6’da gösterilmiştir. 34. haftada İki CIMZIA rejimi de sürdürülebilir

klinik cevap vermiştir ve bu cevap istatistiksel olarak plaseboya karşılık anlamlıdır. ACR 20

sonlanım noktasına hem 2 haftada bir 200 mg’lık hem de 4 haftada bir 400 mg’lık CIMZIA ile

erişilmiştir.

Tablo 6: 34. haftada Doseflex klinik çalışmasındaki ACR cevabı

0-16 Hafta arasında tedavi rejimi

0., 2. ve 4. Haftada CIMZIA 400 mg + MTX ve bunu

takiben her 2 haftada bir CIMZIA 200 mg + MTX

18. ila 34. hafta arasında

randomize, çift kör tedavi rejimi

Plasebo +

MTX

N=69

Her 2 haftada bir

CIMZIA 200 mg

+ MTX

N=70

Her 4 haftada bir

CIMZIA 400 mg

+ MTX

N=69

ACR20

p-değeri*

0,009

0,017

ACR50

p-değeri*

0,020

0,010

ACR70

p-değeri*

0,052

0,005

N/A: Uygulanabilir değildir.

* CIMZIA 200 mg vs plasebo ve CIMZIA 400 mg vs plasebo karşılaştırmaları için Wald-p

değerleri, tedavi için faktörler ile birlikte lojistik regresyon modeli kullanılarak hesaplanır.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik Artrit Sınıflandırma Kriterleri’ne göre en az 6 aydır aktif psöriyatik artrit başlangıcı

olan 18 yaş ve üzeri 409 erişkin hastada yapılan çok merkezli randomize, plasebo-kontrollü,

çift-kör klinik çalışmada (PsA001) CIMZIA’nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir.

Hastalarda 3 ve üzeri şiş ve hassas eklem bulunmakta olup akut faz reaktanları artmıştır.

Hastalar ayrıca aktif psöriyatik deri lezyonlarına ya da dökümante edilmiş bir psöriyazis

geçmişine sahiptir ve en az 1 ya da daha fazla DMARD’a cevap vermemiştir.

Hastaların daha önce bir TNF antagonistiyle tedavi edilmiş olmasına izin verilmiş ve hastaların

%20’si daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4’üncü haftada 400

mg’lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış ve bunu takiben iki

haftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA veya 2 haftada bir plasebo ile idame

etmiştir. Eş zamanlı NSAİ ilaç ve konvansiyonel DMARD alan hastaların yüzdesi sırası ile

%72,6 ve %70,2’dir. İki primer sonlanım noktası; 12. Haftada ACR20 cevabını veren hastaların

yüzdesi ile 24. haftadaki modifiye Total Net Skorunda (mTSS’de) başlangıç noktasından olan

değişikliktir. Predominant semptomları sakroilit ya da aksiyel spondilartrit olan hastalarda

CIMZIA’nın etkililiği ve güvenliliği ayrı olarak analiz edilmemiştir.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi

periyodu ve 168 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimum

süresi 216 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalara

CIMZIA

verilmiştir.

Toplam

gönüllü

(%64,5)

çalışmayı

216.

haftanın

sonunda

tamamlamıştır.

ACR cevabı:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalara, plasebo alan hastalara kıyasla 12. Hafta ve 24. Haftada

istatistiksel anlamı daha yüksek (p<0,001) ACR 20 cevabı elde edilmiştir. ACR20 cevap

verenlerin yüzdesi, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için (her 2 haftada bir 200 mg veya her

dört haftada bir 400 mg CIMZIA) plaseboya kıyasla başlangıçtan 24. Haftaya kadar her

ziyarette klinik olarak anlamlıdır (her ziyarette nominal p≤0,001). CIMZIA ile tedavi edilen

hastalarda 12. ve 24. Haftada psöriyatik artritin periferal aktivite parametrelerinde (örn. şiş

eklem sayısı, ağrılı/hassas eklem sayısı, daktilit ve entezit) iyileşmeler görülmüştür (nominal p

değeri p≤0,001). PsA001 klinik çalışmasının temel etkililik sonuçları Tablo 7’de gösterilmiştir.

Tablo 7: PsA001 klinik çalışmasının temel etkililik sonuçları (hasta yüzdeleri)

Cevap

Plasebo

N=136

CIMZIA

(a)

200 mg

2 haftada bir

N=138

CIMZIA

(b)

400 mg

4 haftada bir

N=135

ACR20

12. Hafta

24. Hafta

%58**

%64**

%52**

%56**

ACR50

12. Hafta

24. Hafta

%36**

%44**

%33**

%40**

ACR70

12. Hafta

24. Hafta

%25**

%28**

%13*

%24**

Cevap

Plasebo

N=86

CIMZIA

(a)

200 mg

2 haftada bir

N=90

CIMZIA

(b)

400 mg

4 haftada bir

N=76

PASI 75

(c)

12. Hafta

24. Hafta

48. Hafta

%47***

%62***

%47***

%61***

CIMZIA 0, 2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 2 haftada bir 200 mg

verilmiştir.

CIMZIA 0, 2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 4 haftada bir 400 mg

verilmiştir.

Başlangıçta en az %3 psöriyatik tutulum BSA’sı bulunan deneklerde.

*p<0,01, CIMZIA vs plasebo

**p<0,001, CIMZIA vs plasebo

***p<0,001(nominal), CIMZIA vs plasebo

Sonuçlar randomize gruptandır.

Tedavi Farkı: CIMZIA 200 mg-plasebo, CIMZIA 400 mg –plasebo (ve buna karşılık gelen %95

CI ve p-değeri) çift taraflı Wald asimptotik standart hataları testi ile hesaplanmıştır. NRI

(cevapsızlara dayanılarak) tedaviyi bırakanlar veya eksik verisi olan hastalar için

kullanılmıştır.

Başlangıçta her 2 haftada bir 200 mg veya her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA alacak şekilde

randomize edilen 273 hastadan 237’si (%86,8’i) 48. Haftada halen tedaviyi almaya devam

etmiştir. Her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ile randomize edilen 138 hastadan 92, 68 ve 48’i

48. haftada sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir. Her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA ile

randomize edilen 135 hastadan 89, 62 ve 41’i sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir.

Çalışmada kalan hastalarda, ACR 20, 50 ve 70 cevap oranları 216 hafta boyunca korunmuştur.

Bu durum diğer periferal aktivite parametrelerinde de (örn. şiş eklem sayısı, ağrılı/hassas eklem

sayısı, daktilit ve entezit) görülmüştür.

Radyografik cevap:

PsA001 klinik çalışmasında yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyografiksel

olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla 24. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon

skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. mTSS skoru

psöriyatik

artrit

için

distal

interfalanksiyal

eklemlerinin

dahil

edilmesi

modifiye

edilmiştir. CIMZIA tedavisi 24. Haftada başlangıçtan itibaren mTSS skorundaki değişiklik ile

tayin edildiği gibi radyografik ilerlemeyi plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde inhibe

etmiştir. (LS ortalama [±SE] skoru plasebo grubunda 0,28 [±0,07] iken CIMZIA bütün dozajlar

grubunda 0,06 [±0,06]: p=0,007).

Radyografik

ilerleme

riski

yüksek

olan

hasta

grubunda

(başlangıç

skoru˃6),

radyografik ilerlemenin inhibisyonu CIMZIA tedavisi ile 48 haftaya kadar elde edilmiştir.

Çalışmada

kalan

hastalarda

radyografik

ilerlemenin

inhibisyonu

216.

haftaya

kadar

korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

PsA001 klinik çalışmasında hastaların fiziksel fonksiyonları Sağlık Değerlendirme Anketi-

Engellilik

İndeksi

ile;

ağrıları

Artrit

Ağrısı

Hasta

Değerlendirmesi

yorgunlukları

Yorgunluk Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIA ile tedavi olan hastalarda

plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen

hastalarda, psöriyatik artrit yaşam kalitesi (PsAQoL) ve SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşenler ile

ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde ve Çalışma Üretkenlik Anketi ile ölçülen psoriatik

artrit

ilişkili

evde

üretkenlikte,

plaseboya

kıyasla,

önemli

derecede

iyileşme

bildirilmiştir. Bu iyileşmeler 48. Haftaya kadar devam etmektedir. Daha önce belirtilen tüm

sonuçlarda iyileşme 216 hafta boyunca korunmuştur.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA’nın

etkililiği

güvenliliği

Uluslararası

Spondilartrit

Değerlendirme

Topluluğu

(ASAS) tarafından aksiyel spondilartrit sınıflandırma kriterlerinde belirtildiği şekilde; en az üç

aydır aktif aksiyel spondilartriti olan, 18 yaş ve üzeri 325 erişkin hastada yapılan çok merkezli,

randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışma (AS001) ile değerlendirilmiştir.

Aksiyel spondilartrit genel popülasyonu, ankilozan spondilit (AS) için radyografik kanıtı olan

veya olmayan (non-radyografik aksiyel spondilartrit (nr-AksSpA)) ankilozan spondilit (AS) alt

popülasyonlarını kapsayacak şekilde çalışmada yer almıştır. Bu çalışmadaki hastalar aktif

olarak

hastalığı

taşımaktadır

hastalık;

BATH

Ankilozan

Spondilit

Hastalık

Aktivite

İndeksinde (BASDAI) tanımlandığı üzere 0’dan 10’a kadar Numaralandırılmış Değerlendirme

Ölçeği’nde,

BASDAI≥4,

spinal

ağrı≥4

olan

artmış

CRP’si

veya

manyetik

rezonans

görüntülemede sakroilite dair güncel kanıt bulunması şeklinde tanımlanmıştır. Hastaların NSAİ

ilaçlara karşı tolerans geliştirmesi veya daha önce en az bir NSAİ ilaca karşı yeterli cevap

vermemiş olması gereklidir.

Tüm hastaların %16’sı daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4’üncü

haftada 400 mg’lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış ve

daha sonra iki haftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA ya da plasebo ile

tedaviye devam etmiştir. Hastaların %87,7’si eşzamanlı NSAİ kullanmıştır. Primer etkililik

sonlanım noktası on ikinci haftadaki ASAS20 cevap oranıdır.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi

periyodu ve 156 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimum

süresi 204 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalara

CIMZIA verilmiştir. Toplam 199 gönüllü (randomize edilen gönüllülerin %61,2’si) çalışmayı

204. haftanın sonunda tamamlamıştır.

Temel Etkililik Sonuçları:

AS001 klinik çalışmasında 12. haftada ASAS20 cevapları; plasebo alan hastaların %38’ine

kıyasla 2 haftada bir 200 mg CIMZIA alan hastaların %58’inde, dört haftada bir 400 mg

CIMZIA alan hastaların %64’ünde elde edilmiştir (p<0,01). Genel popülasyonda, ASAS20

cevap verenlerin yüzdesi, plasebo grubuna kıyasla 2 haftada bir 200mg CIMZIA ve 4 haftada

bir 400mg CIMZIA alan tedavi gruplarında 1. Haftadan 24. Haftaya kadar her ziyarette, klinik

olarak anlamlı ve önemli ölçüde daha yüksektir (her bir ziyarette (p≤0,001)). 12. ve 24.

Haftalarda ASAS40 cevabı görülen hasta yüzdesi, CIMZIA tedavi gruplarında plasebo alan

gruba kıyasla daha yüksektir.

Ankilozan spondilit ile non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında benzer

sonuçlar elde edilmiştir. Kadınlarda, 12. Hafta zaman noktasından sonraya kadar, ASAS20

cevapları plasebodan istatistiksel açıdan farklı değildir.

ASAS 5/6, Kısmi Remisyon ve BASDAI-50’deki iyileşmeler 12. ve 24. Haftada istatistiksel

açıdan önemlidir ve 48. Haftaya kadar genel popülasyonda ve alt popülasyonda korunmuştur.

AS001 klinik çalışmasından elde edilen temel etkililik sonuçları, Tablo 8’de gösterilmiştir.

Çalışmada kalan hastalarda, daha önce belirtilen tüm temel etkililik sonuçlarında iyileşme tüm

popülasyonda ve alt popülasyonlarda 204 hafta boyunca korunmuştur.

Tablo 8: AS001 klinik çalışmasındaki temel etkililik sonuçları (hasta yüzdesi)

Parametre

Ankilozan spondilit

Non-radyografik aksiyel

spondilartrit

Aksiyel Spondilartrit

Genel popülasyon

Plasebo

N=57

CIMZIA

Bütün doz

rejimleri

(a)

N=121

Plasebo

N=50

CIMZIA

bütün doz

rejimleri

(a)

N=97

Plasebo

N=107

CIMZIA

bütün doz

rejimleri

(a)

N=218

ASAS20

(b,c)

12. Hafta

24. Hafta

%60*

%69**

%61*

%68**

%61**

%68**

ASAS40

(c,d)

12. Hafta

24. Hafta

%45**

%53**

%47**

%51**

%46**

%52**

ASAS 5/6

(c,d)

12. Hafta

24. Hafta

%42**

%40**

%44**

%45**

%43**

%42**

Kısmi

remisyon

(c,d)

12. Hafta

24. Hafta

%20**

%28**

%29**

%33**

%24**

%30**

BASDAI 50

(c,d)

12. Hafta

24. Hafta

%41**

%49**

%49**

%57**

%45**

%52**

CIMZIA tüm doz rejimleri = 0,2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 2

haftada bir 200 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgiler ile 0,2 ve 4. Haftalarda 400 mg

yükleme dozunu takiben her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgilerin

toplamı

Randomize kısımdan alınan sonuçlar

Wald-p değerleri; tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak

tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

Bütün analiz kısmı

NA = mevcut değil

*p≤ 0,05 CIMZIA vs plasebo

**p<0,001 CIMZIA vs plasebo

Spinal mobilite:

Spinal mobilite Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi ile çift-kör, plasebo kontrollü

periyotta, başlangıç, 12. hafta ve 24. hafta dahil çeşitli zaman noktalarında değerlendirilmiştir.

Başlangıç sonrası ziyaretlerin her birinde CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan

hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı ve istatistiksel açıdan belirgin farklar gösterilmiştir.

Kronik yapısal hasarın non-radyografik aksiyel spondilit artrit hastalarında daha az olması

nedeniyle

plasebodan

farklılık;

non-radyografik

aksiyel

spondilartrit

popülasyonda

ankilozan spondilit alt popülasyonuna kıyasla daha yüksek olmaya eğilimlidir.

Çalışmada kalan hastalarda Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi lineer skorunda 24.

haftada elde edilen iyileşme 204 hafta boyunca korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

AS001 klinik çalışmasında, hastaların fiziksel fonksiyonları BASFI ile; ağrı ise Total ve

Noktürnal Sırt Ağrısı Numaralandırılmış Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIA

ile tedavi olan hastalarda plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir.

BASDAI – yorgunluk maddesi ile bildirildiği üzere yorgunluk durumunda; Ankilozan Spondilit

Yaşam Kalitesi, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorları ile ölçüldüğü

üzere sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu

bildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla çalışma üretkenlik anketi

ile bildirildiği üzere işte ve evde aksiyel spondilartrit ilişkili üretkenlikte belirgin iyileşmeler

olduğu

bildirilmiştir.

Çalışmada

kalan

hastalarda,

daha

önce

belirtilen

tüm

sonuçlarda

iyileşmeler 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

Manyetik Rezonans Görüntülemede (MRG) inflamasyonun inhibisyonu:

153 hastanın dahil edildiği bir görüntüleme alt çalışmasında, inflamasyon belirtileri MRI ile 12.

haftada değerlendirilmiş ve bu, başlagıca kıyasla sakroiliak eklemler için SPARCC (Kanada

Spondilartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda ve omurga için Berlin modifikasyonlarından

bir skor olan ASspiMRI skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen

hastalarda (tüm doz gruplarında), 12. haftada genel aksiyel spondilartrit popülasyonu ile

birlikte ankilozan spondilit ve non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında,

sakroiliak eklemler ve omurgadaki inflamasyon belirtilerinde belirgin inhibisyon gözlenmiştir.

Çalışmada kalan, başlangıç değerleri ve 204. hafta değerleri değerlendirilen hastalarda hem

sakroiliak eklemde (n=72) hem de omurgada (n=82) inflamatuvar belirtilerin inhibisyonu

aksiyel

spondilartriti

olan

popülasyonun

tamamında

ayrıca

nr-askSpA

popülasyonlarında 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

İmmünojenisite:

Romatoid Artrit

CIMZIA’ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi RA

plasebo-kontrollü çalışmada %9,6’dır. Antikor-pozitif hastaların yaklaşık üçte biri

in vitro

nötralize edici aktivitesi olan antikorlara sahiptir. Eşzamanlı immünosupresan (MTX) ile tedavi

edilen hastalar, başlangıçta immünosupresan almayan hastalara kıyasla daha düşük antikor

geliştirme oranına sahiptir. Antikor oluşumu, ilaç plazma konsantrasyonunun düşmesi ve bazı

hastalarda da etkililiğin azalması ile ilişkilidir.

İki uzun süreli (5 yıla kadar süren maruziyet) açık etiketli çalışmada, en az bir durumda

CIMZIA’ya karşı antikor oluşturanhastaların toplam oranı %13’tür (tüm hastaların %8,4’ünde

CIMZIA’ya

karşı

geçici

antikor

oluşmuş

ilave

olarak

%4,7’sinde

kalıcı

antikor

oluşmuştur).

İlaç

plazma

konsantrasyonunda

sürekli

düşüş

olan

antikor

pozitif

hastaların

toplam oranı %9,1 olarak hesaplanmıştır. Plasebo kontrollü çalışmalara benzer şekilde, bazı

hastalarda antikor pozitifliği, etkililiğin azalması ile ilişkilendirilmiştir..

Faz III çalışma verilerine dayanan bir farmakodinamik model, MTX ile kombine tedavi

olmaksızın, önerilen doz rejiminde (yükleme dozunu takiben iki haftada bir 200 mg) 6 ayda

hastaların %15 civarında bir kısmının antikor geliştirdiğini öngörmektedir. Bu sayı eşzamanlı

MTX tedavisinin artan dozları ile azalmaktadır. Bu veriler gözlenen veriler ile uyumludur.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik artriti olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (PsA001) 24.

Haftaya kadar CIMZIA’ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel

yüzdesi

%11,7’dir.

Antikor

oluşumu

ilaç

plazma

konsantrasyonunda

azalma

ilişkilendirilmiştir.

Tüm

çalışma

boyunca

yıla

kadar

süren

maruziyet),

durumda

saptanabilen,

CIMZIA’ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %17,3’tür (%8,7’sinde CIMZIA’ya

karşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak %8,7’sinde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.).

İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı

%11,5 olarak hesaplanmıştır.

Aksiyel spondilartrit

Aksiyel spondilartriti olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (AS001) 24.

Haftaya kadar CIMZIA’ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel

yüzdesi

%4,4’tür.

Antikor

oluşumu

ilaç

plazma

konsantrasyonunda

azalma

ilişkilendirilmiştir.

Tüm çalışma boyunca (192 haftaya kadar süren maruziyet), en az bir durumda saptanabilen,

CIMZIA’ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %9,6’dır (%4,8’inde CIMZIA’ya

karşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak (%4,8’inde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.).

İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı

%6,8 olarak hesaplanmıştır.

RA, PSA ve AkSpA endikasyonları için

Veriler, ELISA’da, CIMZIA’ya karşı antikorlar için pozitif olarak kabul edilen test sonuçlarına

sahip hastaların yüzdesini yansıtır ve yüksek ölçüde, tayinin hassasiyetine ve özgünlüğüne

bağlıdır. Ayrıca, bir tayin metodunda antikorların gözlenen oranı; numune alımı, numune

toplama

zamanı,

eşzamanlı

alınan

ilaçlar

altta

yatan

hastalık

dahil

birçok

faktörden

etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, CIMZIA’ya karşı antikorların görülme sıklığı ile diğer

TNF antagonistlerine karşı antikorların görülme sıklığını karşılaştırmak uygun değildir.

Crohn hastalığı

Hastalar, çalışma CH1 ve CH2 esnasında, sertolizumab pegole karşı antikorlar için çoklu

zaman noktalarında test edilmiştir. Antikor pozitif hastaların genel yüzdesi, devamlı olarak

CIMZIA’ya maruz kalan hastalarda %8 olmuştur; yaklaşık %6’sı

in vitro

nötralize olmuştur.

Antikor

gelişimi

advers

olay

veya

etkililik

arasında

belirgin

korelasyon

gözlemlenmemiştir.

Eşzamanlı

immünosupresanlarla

tedavi

edilen

hastalar,

başlangıçta

immünosupresan almayan hastalardan daha düşük antikor gelişimine sahip olmuştur (sırasıyla

%3 ve %11). Aşağıdaki advers olaylar, antikor negatif hastalarla (N=1.242) karşılaştırıldığında

antikor pozitif Crohn hastalığı olan hastalarda (N=100) en az %3 daha yüksek insidansta

raporlanmıştır: abdominal ağrı, artralji, periferik ödem, eritema nodosum, enjeksiyon bölgesi

eriteması, enjeksiyon bölgesi ağrısı, ekstremitede ağrı ve üst solunum yolları enfeksiyonu.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır ve romatoid artrit

ve Crohn hastalarında gözlemlenen farmakokinetik sağlıklı deneklerde görülenle uyumludur.

Emilim:

Subkütan

uygulamayı

takiben,

sertolizumab

pegolün

doruk

plazma

konsantrasyonları,

enjeksiyon sonrası 54-171 saat arasına ulaşır.

Sertolizumab pegol iv uygulamaya kıyasla sc uygulamayı takiben yaklaşık %80’lik (%76-88

arasında değişen) bir biyoyararlanıma (F) sahiptir.

Dağılım:

RA hasta popülasyonunda yapılan farmakokinetik analizde, sanal dağılım hacmi (V/F) 8,01 L

olarak hesaplanmıştır.

Kararlı

durum

dağılım

hacmi

(V/F)

Crohn

hasta

popülasyon

farmakokinetik

analizlerinde 6 ila 8L olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

PEGilasyon, PEG polimerlerinin peptidlere kovalen bağlanması, birçok değişik mekanizma

(renal

klerensin

azalması,

proteolizin

azalması

immünojenisitenin

azalması

dahil)

dolaşımdan bu bileşiklerin biyotransformasyonunu ve eliminasyonunu geciktirir. Dolayısıyla

sertolizumab pegol PEG ile konjuge edilmiş bir antikor Fab’ fragmentidir, bu konjugasyon

Fab’ın terminal plazma yarılanma ömrünü (t

), tam bir antikor ürünü ile elde edilebilecek

yarılanma

ömrü

değerine

uzatmak

içindir.

Sertolizumab

pegol

metabolizması

insanlarda

çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Test edilen tüm dozlar için terminal eliminasyon fazı yarılanma ömrü (t

) yaklaşık 14 gündür.

popülasyon

farmakokinetik

analizinde

uygulamayı

takiben

hesaplanan

klerens,

%30,8’lik bir denekler arası ve %22,0’lik vakalar arası bir değişkenlik ile 21,0 ml/saattir.

Sertolizumab pegole karşı antikorların bulunması, klerenste yaklaşık 3 kat bir artışa neden olur.

70 kg’lık bir kişi ile karşılaştırıldığında, 40kg ve 120kg ağırlığındaki her bir RA hastasında

sırasıyla klerens %29 daha düşük ve %38 daha yüksektir.

S.C. dozlamanın ardından klerensin, Crohn hastalığı popülasyonu PK analizinde, %38 denekler

arası değişkenlik (CV) ve %16 vakalar arası değişkenlikle birlikte, 17 mL/saat olduğu tahmin

edilmiştir.

Fab’ fragmenti protein bileşiklerinden meydana gelir ve proteoliz ile peptid ve aminoasitlere

parçalanması beklenir. De-konjuge PEG bileşiği hızlıca plazmadan elimine olur ve bilinmeyen

bir dereceye kadar idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı deneklerde özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, 78

deneğin (popülasyonun %13,2’si) 65 yaş ve üzeri olduğu ve en yaşlı deneğin 83 yaşında olduğu

romatoid artritli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir etkisi

gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine cinsiyetin bir etkisi bulunmamaktadır. Vücut

ağırlığının

azalması

klerens

azaldığından,

kadınlarda

genellikle

daha

yüksek

sertolizumab pegol sistemik maruziyeti elde edilebilir.

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin sertolizumab pegolün veya PEG fraksiyonunun farmakokinetiği üzerine

etkisini

değerlendirmek

için

özel

klinik

çalışmalar

yapılmamıştır.

Ancak,

hafif

böbrek

yetmezliği olan denekleri baz alan popülasyon farmakokinetik analizi, kreatinin klerensinin bir

etkisi olmadığını göstermiştir. Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde dozlama önerisi yapabilmek

için yeterli veri bulunmamaktadır.

Sertolizumab

pegolün

fraksiyonunun

farmakokinetiğinin

böbrek

fonksiyonuna

bağlı

olacağı beklenmektedir fakat böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliğinin sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek

için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Faz II ve Faz III klinik veriler baz alınarak, dozlama aralığı boyunca sertolizumab pegolün

ortalama plazma

konsantrasyonu (C

ve etkililik (ACR 20 cevap

tanımı) arasında

popülasyon maruziyet-cevap ilişkisi kurulmuştur. ACR 20 cevabın maksimum olasılığının

yarısını (EC50) üreten tipik C

17 mikrogram/ml’dir (%95 CI: 10-23 mikrogram/ml).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymununda pivotal klinik olmayan güvenlilik çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda

ve maymunlarda, insanlara verilenlerden daha yüksek dozlarda, çok sayıda organda (lenf

düğümleri,

enjeksiyon

bölgeleri,

dalak,

böbreküstü

bezi,

uterus,

serviks,

beyinin

koroid

pleksusu

koroid

pleksusun

epitelial

hücreleri)

esasen

makrofajlarda,

histopataloji

açıklanan

hücresel

vaküolasyon

bulunmuştur.

bileşiğinin

hücresel

alımı

sonucu

bulgunun ortaya çıkması olasıdır. İnsan vaküole makrofajların

in vitro

fonksiyonel çalışmaları,

test edilen tüm fonksiyonların muhafaza edildiğini göstermektedir. Sıçanlardaki çalışmalar,

uygulanan PEG’in %90’nından fazlasının tek doz uygulamayı takiben 3 ay içinde elimine

olduğunu ve başlıca atılım yolunun idrarla atılım olduğunu göstermektedir.

Sertolizumab pegol, rodent TNF ile çapraz reaksiyona girmemektedir. Bu nedenle, üreme

toksikoloji çalışmaları, sıçan TNF’i tanıyan bir homolog reaktifi ile yapılmıştır. Bu verilerin

değeri ile insan risk değerlendirmesi sınırlayıcı olabilir. Devam eden TNFα supresyonunu

takiben bir rodent anti-rat TNFα PEG’lenmiş Fab’ (cTN3 PF) kullanarak sıçanlarda anne

sağlığında ve üreme potansiyelinde, embriyo-fetal ve peri- ve post natal üreme indisleri

üzerinde advers etki görülmemiştir. Erkek sıçanlarda, sperm motilitesinin azalması ve sperm

sayısında bir düşme trendi gözlenmiştir.

Dağılım çalışmaları ile cTN3 PF’nin fetal ve neonatal dolaşıma plasental ve süt transferinin

ihmal edilebilir olduğu gösterilmiştir. Sertolizumab pegol insan neonatal Fc reseptörüne (FcRn)

bağlanmamaktadır.

Ex-vivo

insan kapalı dolaşım plasental geçiş modelinden elde edilen veriler,

fetal kompartmana transferin az veya ihmal edilebilir düzeyde olduğunu önermektedir. Ayrıca

insan FcRn’si ile transfekte olmuş hücrelerde FcRn aracılı transsitoz deneyleri, ihmal edilebilir

transfer olduğunu göstermektedir (bakınız Bölüm 4.6)

Klinik öncesi çalışmalarda mutajenik veya klastojenik etkiler gösterilmemiştir. CIMZIA’nın

karsinojenisite potansiyelini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde üzün süreli çalışmalar

yapılmamıştır. Sertolizumab pegol Ames testinde, insan periferik kan lenfositi kromozomal

bozukluk tayininde veya fare kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik bulunmamıştır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

6.2

Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları olmadığından bu tıbbi ürünler diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3

Raf ömrü

24 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında saklayınız. Dondurmayınız ve ışıktan koruyunuz.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

2 adet 200 mg sertolizumab pegol içeren bromobütil kauçuk tıpalı 1 ml kullanıma hazır cam

(tip I) enjektör ve 2 alkollü tampon

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün sadece tek bir kullanım içindir.

Kullanıma hazır enjektör içinde CIMZIA’nın hazırlanması ve uygulanması için ayrıntılı bilgiler

kullanma talimatında yer almaktadır.

7.

RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma A.Ş.

Palladium Tower, Barbaros Mah. Kardelen Sok. No:2 Kat:24/80

34746 Ataşehir, İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

135/01

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2012

Ruhsat yenileme tarihi: -

10.

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

….

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

26-11-2018

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Active substance: damoctocog alfa pegol) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7987 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004054/0000

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Cimzia (UCB Pharma S.A.)

Cimzia (UCB Pharma S.A.)

Cimzia (Active substance: certolizumab pegol ) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3768 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1037/II/65

Europe -DG Health and Food Safety

27-4-2018

Pending EC decision:  Cimzia, certolizumab pegol, Opinion date: 26-Apr-2018

Pending EC decision: Cimzia, certolizumab pegol, Opinion date: 26-Apr-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency