CIBADREX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CIBADREX 5MG/6,25 MG 28 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CIBADREX 5MG/6,25 MG 28 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • benazepril ve diüretikler

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8698856090089
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

18

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİBADREX 5/6,25 mg bölünebilir film tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Film kaplı her bir tablet 5 mg benazepril hidroklorür ve 6,25 mg hidroklorotiyazid içerir

(5/6,25 mg).

Yardımcı maddeler:

Hidrojenize kastor yağı (6 mg)

Laktoz monohidrat (169,75 mg)

Yardımcı maddeler tüm listesi için (bkz. Bölüm 6.1).

3.

FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, ortadan çentikli film kaplı bölünebilir tabletler (divitab)

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

İlk

basamak

tedavisi:

Hafif-orta

şiddette

hipertansiyonu

olan

hastalarda

önerilen

başlangıç dozu, günde 1 defa 5/6,25 mg CİBADREX şeklindedir. Eğer kan basıncı bu

dozla kontrol altına alınamazsa dozaj, 3-4 haftalık aralıklarla yavaş yavaş artırılarak

günde 1 defa 20/25 mg’a yükseltilebilir. Hipertansiyonun ağır ya da kontrol altına

alınması zor olduğu hastalarda günde 2 defa 20/25 mg kullanılması düşünülmelidir. Kan

basıncı yine de yeterince kontrol altına alınamıyorsa, ilave bir diğer antihipertansif ilaç

kullanılabilir. Birlikte başka bir diüretik kullanılması önerilmez.

İkinci

basamak

tedavisi:

(anjiotensin

dönüştürücü

enzim)

inhibitörü

veya

hidroklorotiyazid ya da başka bir tiyazid diüretik monoterapisine cevap alınamayan

hastalarda CİBADREX kullanılmaya başlanmasıyla kan basıncında önemli ölçüde ek bir

azalma elde edilebilir. Günde bir kez 10 mg (veya 20 mg) benazeprilalan hastalar günde

bir kez 10/12,5 mg (veya 20/25 mg) CİBADREX’e geçebilirler.

2/18

Hidroklorotiyazid veya başka bir diüretik kullanmakta olmasına rağmen kan basıncı

yeterince

kontrol

altına

alınamayan

hastalarda

CİBADREX’e

geçilmesiyle

basıncında ilave ve önemli derecede daha fazla azalma sağlanabilir. Bu gibi hastalarda

diüretik tedavisine, CİBADREX kullanılmasından en az 3 gün önce son verilmiş olması

gerekir. Günde 25 veya 50 mg hidroklorotiyazid kullanmakta olan hastalarda tedaviye

günde 1 defa 10/12,5 mg CİBADREX ile başlanmalıdır; daha sonra bu dozaj, gereken

şekilde ayarlanmalıdır.

Kan basıncı günde 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altında olan, ancak bu

tedavi nedeniyle önemli potasyum kaybı yaşayan hastalar günde 1 defa 5/6,25 mg

CİBADREX

kullanmaya

başladıklarında

aynı

düzeyde

basıncı

kontrolü,

elektrolit bozukluklarına yol açmaksızın sağlanabilir. Potasyum düzeylerinin yine de

izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Replasman

tedavisi:

Benazepril

hidroklorotiyazidin

ayrı

ayrı

tabletler

şeklinde

serbest

kombinasyonu

yerine

CİBADREX

tedaviye

geçilebilir.

Eğer

serbest

benazepril

hidroklorotiyazid

kombinasyonuyla

basıncında

yeterli

düşme

sağlanmış ise, hastada aynı dozda benazepril içeren CİBADREX ile tedaviye geçilebilir.

(bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi dakikada 30 ml’nin üzerinde olan (serum kreatinin düzeyi < 3 mg/dl

veya

mikromol/L)

hastalarda,

klinik

cevaba

göre

ayarlanan

zamanki

CİBADREX dozunun kullanılması önerilir. Dozaj, hafif böbrek yetmezliği olanlarda

(kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) dikkatle belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Diüretik

tedavisine ihtiyaç gösteren, ağır böbrek yetmezliği vakalarında (kreatinin klerensi ≤ 30

ml/dakika) benazeprilin, tiyazid grubu bir diüretikle değil de etkisini Henle kıvrımında

gösteren bir diüretikle birlikte kullanılması önerilir. Bu nedenle CİBADREX, böbrek

fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer

sirozu,

benazeprilat

hidroklorotiyazid

farmakokinetiğinde

değişiklik

nedeni değildir (bkz Bölüm 5.2). Sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişikliklerin

karaciğer

komasını

hızlandırabilmesi

nedeniyle

CİBADREX,

karaciğer

fonksiyonu

bozuk veya ilerleyici karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Ancak

ağır

karaciğer

yetmezliği

olgularında

CİBADREX

kullanılmamalıdır

(bkz.

Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

CİBADREX’in çocuklarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik

çalışmalarda

CİBADREX

tedavi

edilen

yaşlı

hastalar

genç

hastalar

arasında etkililik veya güvenlilik açısından fark gözlenmemiştir. Dozaj, hafif böbrek

yetmezliği

olan

yaşlı

hastalarda

(kreatinin

klerensi

30-60

ml/dakika)

dikkatle

3/18

belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda doz

ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Benazeprile ya da hidroklorotiyazide veya CİBADREX’in herhangi bir yardımcı

maddesine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda,

Başka bir ADE inhibitörüne veya diğer sülfonamid türevlerine karşı bilinen aşırı

duyarlılığı olanlarda,

Daha önce ADE inhibitörü tedavisi ile veya ADE tedavisi olmaksızın anjioödem

hikayesi olanlarda,

Anüri, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) ve karaciğer

yetmezliğinde,

Tedaviye

dirençli

hipokalemi,

hiponatremi

semptomatik

hiperürisemi

durumlarında,

Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6),

CİBADREX ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya

böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1)

kontrendikedir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Anafilaktoid ve benzeri reaksiyonlar

Muhtemelen

inhibitörlerinin

endojen

bradikinin

dahil

eikosanoidlerin

polipeptidlerin metabolizmasını etkilemelerinden dolayı ADE inhibitörlerini (benazepril

dahil) alan hastalar, bazıları ciddi olan, çok çeşitli advers reaksiyonlar yaşayabilirler.

Anjioödem

Benazepril dahil, ADE inhitibörleriyle tedavi edilen hastalarda yüz, dudaklar, dil, glottis

ve larinkste anjioödem bildirilmiştir. Böyle belirtiler görüldüğünde CİBADREX derhal

kesilerek belirti ve semptomlarda tamamen ve sürekli bir düzelme oluncaya kadar

hastaya

uygun

tedavi

yapılmalı

hasta

takip

edilmelidir.

Şişme

sadece

yüz

dudaklarda olduğunda, genellikle kendiliğinden veya antihistaminik tedavisi ile geçer.

Larinks ödemi ile birlikte anjioödem öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinksin de

ödeme katılması halinde uygun tedavi, yani subkütan adrenalin çözeltisi (1:1000 lik

çözeltiden

0,3-0,5

derhal

uygulanmalı

ve/veya

hava

yolunun

açık

kalmasını

sağlayacak önlemler alınmalıdır.

inhibitörleri

tedavide

anjioödem

görülme

sıklığının

Afrika

kökenli

zenci

hastalarda zenci olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

Duyarsızlaştırma sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

inhibitörü

alırken

Himenoptera

zehiri

(eşekarısı

zehiri)

duyarsızlaştırma

tedavisi uygulanan iki hastada hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür.

4/18

Aynı

hastalarda

inhibitörleri

geçici

olarak

kesildiğinde

reaksiyonlar

önlenmiştir.

Membrana temas sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitörleri alırken yüksek akış membranları ile diyaliz uygulanan hastalarda

anafilaktoid

reaksiyonlar

bildirilmiştir.

Anafilaktoid

reaksiyonlar

dekstran

sülfat

absorpsiyonu

düşük

yoğunluklu

lipoprotein

aferezi

uygulanan

hastalarda

bildirilmiştir.

Semptomatik hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleriyle olduğu gibi CİBADREX ile de ender olarak, özellikle uzun

süreli diüretik tedavisi, tuz kısıtlayıcı diyet, diyaliz, diyare veya kusma sonucu, hacim

veya tuz eksikliği olan hastalarda, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. CİBADREX

ile tedaviye başlamadan önce hacim ve/veya tuz eksikliği düzeltilmelidir.

CİBADREX, diğer antihipertansifleri kullanmakta olan hastalara dikkatle verilmelidir.

CİBADREX’in tiyazid bileşeni, diğer antihipertansif ilaçların etkisini güçlendirebilir.

Hipotansiyon gelişecek olursa hasta, sırtüstü yatar duruma getirilmeli ve gerekirse

intravenöz

yoldan

serum

fizyolojik

verilmelidir.

basıncı

hacmi

normale

döndükten sonra, CİBADREX tedavisine devam edilebilir.

Şiddetli konjestif kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörü ile tedavi oligüri ve/veya

ilerleyen

azotemi

(nadiren)

akut

renal

yetmezlik

ilişkili

olabilen

aşırı

hipotansiyona

neden

olabilir.

Böyle

hastalarda

tedavi

yakın

tıbbi

gözetim

altında

başlatılmalı ve hastalar tedavinin ilk iki haftasında ve benazepril veya diüretik dozu

artırıldığında yakından izlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

CİBADREX, böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazidler, bu

gibi hastalarda azotemiye zemin hazırlayabilir ve tekrarlanan dozların etkisi, kümülatif

olabilir.

Renin-anjiotensin

sistemi

benazepril

etkisiyle

inhibe

edilince,

duyarlı

kimselerde

böbrek

fonksiyon

değişiklikleri

görülebilir.

Böbrek

fonksiyonu

renin-

anjiotensin

sistemine

bağımlı

olan

şiddetli

konjestif

kalp

yetmezliği

vakalarında

benazepril dahil ADE inhibitörü tedavisine oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve ender

olarak akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir.

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz bulunan hipertansif hastalarda yapılan küçük bir

çalışmada benazepril tedavisine azotemi ve serum kreatinin düzeyi artışı eşlik etmiştir;

değişiklikler,

benazepril

veya

diüretik

tedavisinin

ikisinin

dozajının

azaltılması veya bırakılması üzerine düzelmiştir. Bu gibi hastalar CİBADREX ile tedavi

edilecek olursa, tedavinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Benazepril kullanan ve daha önce görünürde herhangi bir renal vasküler hastalığı

olmayan

bazı

hipertansif

hastalarda,

özellikle

benazeprilin

diüretikle

birlikte

kullanılması durumunda kan üre azotunda ve serum kreatinin düzeylerinde genellikle

küçük çapta ve geçici yükselmeler gelişmiştir. Bu tür hastalarda CİBADREX dozunun

azaltılması

gerekebilir.

Hipertansif

hastaların

değerlendirilmesi

sırasında

böbrek

fonksiyonu da her zaman için, mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2

ve 4.3).

Agranülositoz/nötropeni

5/18

Bir ADE inhibitörü olan kaptoprilin agranülositoz ve kemik iliği depresyonuna neden

olduğu gösterilmiştir; bu tür etkiler sistemik eritematöz lupus veya skleroderma gibi bir

kollajen-vasküler

hastalığı

olan

böbrek

yetmezliği

hastalarında

daha

sık

olarak

bildirilmiştir.

Benazeprilin

benzer

sıklıkta

agranülositoza

neden

olup

olmadığını

gösteren yeterli bilgi bulunmamaktadır. Kollajen vasküler hastalığı olan hastalarda,

özellikle hastalık renal fonksiyon yetmezliği ile birlikte ise lökosit sayısının takibi

düşünülmelidir.

Hepatit ve karaciğer yetmezliği

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, mekanizması bilinmeyen, bazen ölümcül,

çoğu kolestatik hepatit ve bazı ender akut karaciğer yetmezliği vakaları olmak üzere,

hepatit vakaları nadiren bildirilmiştir. ADE inhibitörleri alırken sarılık gelişen veya

karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörlerini kesmeli ve

yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Sıvı

elektrolit

dengesindeki

minör

değişikliklerin

karaciğer

komasını

hızlandırabilmesi nedeniyle CİBADREX, karaciğer fonksiyonu bozuk veya ilerleyici

karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu şiddetlendirebildiği veya aktive

edebildiği bildirilmiştir.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

laktoz

yetmezliği

glikoz-galaktoz

malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hidrojenize kastor yağı içermektedir. Mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

blokerleri

aliskirenin

birlikte

kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek

fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.

RAAS'ın

dual

blokajına

açtığından

ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında

yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip

edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Önlemler:

Serum elektrolit değişiklikleri

Benazepril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında serum potasyum düzeylerinin,

ender de olsa yükselebildiği gözlenmiştir. Tiyazid grubu diüretik tedavisine hipokalemi,

hiponatremi ve hipokloremik alkaloz eşlik etmiştir. Bu bozukluklar bazen, aşağıdaki

semptomlardan

birine

veya

birkaçına

neden

olabilir:

Ağız

kuruluğu,

susuzluk,

6/18

dermansızlık, uyuşukluk, sersemleme, huzursuzluk, kas ağrıları veya krampları, kas

yorgunluğu,

hipotansiyon,

oligüri,

taşikardi

bulantı.

Hipokalemi

ayrıca

kalbin

digitalisin toksik etkisine karşı duyarlı duruma geçmesine veya bu konuda mevcut

duyarlığın şiddetlenmesine neden olabilir. Hipokalemi riski en çok karaciğer sirozu

vakalarında, hızla diürez gelişen hastalarda, oral yoldan yeterli elektrolit alamayanlarda

ve birlikte kortikosteroid ya da ACTH kullanmakta olanlarda söz konusudur. Herhangi

bir elektrolit dengesi bozukluğunun farkedilebilmesi için serum elektrolitleri başlangıçta

ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir.

CİBADREX dahil bir ADE inhibitörü ve tiyazid grubu bir diüretik kullanan hastalara,

kesinlikle gerekli olmadığı takdirde potasyum tuzları veya potasyum kaybını önleyen

bir diüretik verilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.5)

Tiyazid grubu diüretikler, vücuttan atılan kalsiyum miktarını azaltır. Bu diüretikleri

uzun süre kullanan birkaç hastada hiperkalsemi ve hipofosfatemiyle birlikte patolojik

paratiroid bezi değişiklikleri gözlenmiştir. Hiperkalsemi gelişirse, bunun nedenini ortaya

çıkarmak

gerekir.

Hiperparatiroidizmin

genellikle

rastlanan

komplikasyonları

olan

böbrek taşı, kemik rezorpsiyonu ve peptik ülserasyon, bu hastalarda görülmemiştir.

Tiyazid grubu diüretikler idrara çıkan magnezyum miktarını artırarak hipomagnezemiye

neden olabilir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Yüksek

dozdaki

tiyazid

diüretikleri

glukoz

toleransını

düşürebilir

kolesterol,

trigliseridler ve ürik asit serum düzeylerini artırabilir.

Öksürük

inhibitörleri

tedavide,

muhtemelen

endojen

bradikinin

parçalanmasının

inhibisyonuna bağlı olarak, kuru, inatçı öksürük bildirilmiştir. Bu öksürük genellikle

tedavinin

kesilmesiyle

geçer.

Öksürüğün

ayırdedici

teşhisinde,

inhibitörünün

neden olduğu öksürük dikkate alınmalıdır.

Cerrahi/anestezi

Hastanın

inhibitörü

aldığı

ameliyattan

önce

anesteziste

bildirilmelidir.

Hipotansiyona neden olan ilaçlarla anestezi esnasında ADE inhibitörleri, dengeleyici

renin salınmasına sekonder olarak anjiotensin II’nin oluşumunu durdurabilirler. Bu

mekanizmaya bağlı hipotansiyon hacim artırmak suretiyle düzeltilmelidir.

Aortik veya mitral stenoz:

ADE inhibitörleri dahil diğer tüm vazodilatörlerle olduğu gibi, aortik veya mitral

stenozu olan hastalarda çok dikkatli olmalıdır.

Gebelik

ADE inhibitörleri gebelik esnasında başlatılmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavi,

hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif

antihipertansif

tedavilere

değiştirilmelidir.

Gebelik

tanısı

konduğunda

inhibitörleriyle

tedavi

derhal

durdurulmalı

uygun

olduğunda

alternatif

tedavi

başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

7/18

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

laktoz

yetmezliği

glikoz-galaktoz

malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hidrojenize kastor yağı içermektedir. Mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiperkalemi riskini artırabileceğinden potasyum kaybını önleyen diüretiklerin (örn.

spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren

tuzların

kullanılması

önerilmez.

Bunların

inhibitörüyle

birlikte

kullanılması

mutlaka gerekliyse, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Lityum tedavisi sırasında ADE inhibitörü (benazepril dahil) alan hastalarda serum

lityum

düzeylerinin

yükseldiği

lityum

toksisitesine

semptomların

görüldüğü

bildirilmiştir.

Tiyazid

grubu

diüretikler

renal

lityum

klerensini

azalttığından,

inhibitörüyle

tiyazid

grubu

diüretiğin

birlikte

kullanılması

durumunda,

örneğin

CİBADREX

tedavisi

sırasında

lityum

toksisite

riskinin

artması

mümkündür.

CİBADREX

lityum

birlikte

kullanılacaksa

dikkat

edilmesi

serum

lityum

düzeylerinin sık sık izlenmesi tavsiye edilir.

Tiyazidler

(hidroklorotiyazid

dahil)

kürar

türevlerinin

antihipertansif

ilaçların

(guanetidin, metildopa,

beta-blokerler, vazodilatörler, kalsiyum antagonistleri, ADE

inhibitörleri) etkisini artırırlar.

Kortikosteroidler, adrenokortikotropik hormon (ACTH) amfoterisin ve karbenoksolon

diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) hipokalemik etkisini artırabilirler. (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.8)

Tiyazide bağlı olarak hipokalemi veya hipomagnezemi istenmeyen bir etki olarak ortaya

çıkabilir ve bu etki dijitalise bağlı kardiyak aritmilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlar.

(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Tiyazid diüretikler (hidroklorotiyazid dahil) glukoz toleransını değiştirebilirler. İnsülin

ve oral antidiyabetik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir.

Nadir

vakalarda,

insülin

veya

oral

antidiyabetiklerle

birlikte

inhibitörü

(benazepril dahil) alan diyabetik hastalarda hipoglisemi gelişebilir. Birlikte CİBADREX

uygulandığında

insülin

veya

oral

antidiyabetiğin

dozunu

ayarlamak

gerekebilir.

Dolayısıyla böyle hastalar olası hipoglisemi gelişimi yönünden uyarılmalıdır ve gerekli

şekilde izlenmelidir.

Altın: Enjektabl altın tedavisi (sodyum aurotiyomalat) ile birlikte ADE inhibitörü

tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı,

kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar birlikte uygulandıklarında, tiyazidlerin diüretik,

natriüretik

antihipertansif

etkilerini

azaltabilirler.

Bazı

hastalarda

inhibitörlerinin

antihipertansif

etkisi,

indometazin

birlikte

kullanıldıklarında

azalabilir.

Kontrollü

klinik

çalışmada,

indometazin,

benazeprilin

antihipertansif

etkisini değiştirmemiştir.

8/18

Anyonik değiştirme reçinelerinin varlığı, hidroklorotiyazid emilimini azaltır. Tek doz

kolestiramin

veya

kolestipol

reçineleri

hidroklorotiyazide

bağlanarak

diüretiğin

gastrointestinal emilimini sırasıyla %85’e ve %43’e varan miktarlarda azaltmaktadır.

Birlikte

tiyazid

grubu

diüretiklerin

kullanılması,

allopurinole

karşı

gelişen

aşırı

duyarlılık reaksiyonlarının insidansını, amantadinin advers etkilerinin gelişme riskini,

diazoksidin

hiperglisemik

etkisini

artırabilir,

sitotoksik

ilaçların

(ör.

siklofosfamid,

metotreksat)

böbreklerle

vücuttan

atılmasını

azaltabilir

miyelosupresif

etkilerini

artırabilir.

Antikolinerjikler (ör. atropin, biperiden), olasılıkla gastrointestinal motilite ve mide

boşalma

hızını

azaltmaları

nedeniyle

tiyazid

grubu

diüretiklerin

biyoyararlanımını

artırabilir.

Tiyazid grubu diüretiklerin D vitaminiyle veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte kullanılması,

serum kalsiyumunun yükselmesini fazlalaştırabilir.

Birlikte

siklosporin

kullanılması,

hiperürisemi

gut-tipi

komplikasyon

riskini

artırabilir.

Literatürde, hidroklorotiyazidle metildopanın birlikte kullanıldığı vakalarda hemolitik

anemi geliştiğinden söz eden yayınlar vardır.

Hidroklorotiyazid

birlikte

karbamazepin

alan

hastalarda

hiponatremi

gelişebilir.

Dolayısıyla böyle hastalar hiponatremik reaksiyon olasılığı yönünden uyarılmalıdır ve

gerekli şekilde izlenmelidir.

NSAİ ilaçlarla birlikte kullanım: ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) non-steroid

anti-inflamatuvar ilaçlarla (örneğin selektif Cox 2 inhibitörleri, günde 325 mg’dan

başlayan asetilsalisilik asit, ve seçici olmayan NSAİ ilaçlar)birlikte kullanıldığında,

antihipertansif etkisi zayıflayabilir. ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) NSAİ

ilaçlarla birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği ve özellikle önceden mevcut

böbrek yetmezliği olan hastaların serum potasyum düzeylerinde artış da dahil olmak

üzere,

böbrek

fonksiyonunun

kötüleşmesine

açabilir.

Kombinasyon

özellikle

yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eş zamanlı

tedaviye başlanıldığında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Klinik

çalışma

verileri,

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

(RAAS),

ADE-

inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla

ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha

yüksek sıklıkta

hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği

dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır.

9/18

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

inhibitör

tedavisinin

sürdürülmesi

zorunlu

olduğu

düşünülmedikçe,

inhibitörleriyle tedavi hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanımı güvenli olduğu

belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilerle değiştirmelidir. Çocuk doğurma yaşında

olan

kadınlar

potansiyel

risk

konusunda

bilgilendirilmeli

inhibitörleri

(CİBADREX dahil) sadece titiz bir değerlendirmeden ve tüm risk ve yararlar dikkate

alındıktan sonra verilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörleri

Gebeliğin

trimesterinde

inhibitörlerinin

kullanımı

önerilmemektedir

(bkz.

Bölüm 4.4). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin

birinci

trimesterinde

inhibitörlerine

maruz

kalınmasını

takiben

teratojenisite riski açısından epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmiş değildir; ancak risk

artışı dışlanmaz.

Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal durdurulmalı ve uygun

olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır. İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitör

tedavisine

maruz

kalınması

insanlarda

fötotoksisiteyi

(azalmış

renal

fonksiyon,

oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon,

hiperkalemi)

indüklediği

bilinmektedir

(bkz. Bölüm

5.3).

Gebeliğin birinci trimesterinden sonra ADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda,

böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü

alan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Laktasyon dönemi

Benazepril

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlar bulunduğunuz

göstermektedir

(bkz.

Bölüm

5.2).

konsantrasyonların

klinik

olarak

önemli

görünmemesine rağmen, kardiyovasküler ve renal etkilerin hipotetik riski nedeniyle ve

yeterli

klinik

deneyimin

olmaması

nedeniyle

emzirme

döneminde

CİBADREX

kullanımı preterm infantlarda ve doğumdan sonraki ilk birkaç haftada önerilmemektedir.

Daha büyük infantlarda, eğer anne için bu tedavi gerekliyse ve çocuk advers etki

yönünden gözlenirse, emziren annelerde CİBADREX kullanımı düşünülebilir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid insanlarda anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir. Aşırı diüreze

neden olacak yüksek dozlardaki tiyazidler süt oluşumu inhibe edebilirler. Anne sütü ile

besleme sırasında CİBADREX kullanımı önerilmemektedir. Anne sütü ile besleme

sırasında CİBADREX kullanılırsa, dozlar olabildiğince düşük tutulmalıdır.

10/18

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan deneylerde üreme yeteneği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlarda olduğu gibi, CİBADREX ile tedavi sırasında da hastalara

araç veya makine kullanırken tedbirli olmaları önerilmelidir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

CİBADREX

oluşan

advers

deneyimler

benazepril

hidroklorotiazid

bildirilenlerle aynı olmuş ve genellikle hafif ve geçici bulunmuştur.

Sistem organ sınıfları içerisinde advers reaksiyonlar için şu terimler ve sıklık dereceleri

kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100);

seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor).

CİBADREX ile bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4 “Uyarılar: Agranülositoz/nötropeni”),

lökopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi.

Bilinmiyor: Agranülositoz, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:

Anjioödem,

dudaklar

ve/veya

yüzde

ödem

(bkz.

Bölüm

“Uyarılar:

anafilaktoid ve ilişkili reaksiyonlar”).

Çok seyrek: Aşırı duyarlık reaksiyonları

Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Seyrek: Hipokalemi, serum ürik asit artışı

Çok seyrek: Hiponatremi

Bilinmiyor: Hiperkalemi, hipokloremik alkaloz (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Sinirlilik, anksiyete, uyku bozukluğu, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, sersemlik, halsizlik

11/18

Seyrek:

Uyku

hali,

uykusuzluk,

vertigo,

paresteziler,

düşecekmiş

gibi

hissetme

(lightheadedness)

Bilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Çarpıntılar, ortostatik semptomlar

Seyrek: Göğüs ağrısı, anjina pektoris, aritmi, semptomatik hipotansiyon

Çok seyrek: Miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler veya sedatiflerle artan ortostatik hipotansiyon

Seyrek: Hipotansiyon

Çok seyrek: Nekrotizan anjiitis

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, solunum sistemi semptomları.

Çok seyrek: Pnönomi dahil solunum güçlüğü ve pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık, bulantı ve kusma, spesifik olmayan gastrointestinal

hastalıklar

Seyrek: Diyare, kabızlık, karın ağrısı

Çok seyrek: Disgüzi,pankreatit

Bilinmiyor: İnce bağırsak anjioödemi

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit (başlıca kolestatik), kolestaz, kolestatik sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kızarıklık, kaşıntı, ürtiker ve diğer döküntü formları, ışığa duyarlılık

reaksiyonları.

Seyrek: Pemfigus

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus-

eritematoz benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozun yeniden aktivasyonu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Eklem ağrısı, artrit, kas ağrısı, kas-iskelet ağrısı.

Böbrek ve idrar hastalıkları

12/18

Yaygın: Sık idrara çıkma

Seyrek: Hipokalemi, yükselmiş BUN ve serum kreatinini (tedavinin kesilmesiyle geri

dönüşlü). Bu değişikliklerin ortaya çıkması renal arter stenozlu hastalarda daha fazla

olasıdır.

Çok seyrek: Böbrek bozukluğu, hiponatremi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, impotans

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Araştırmalar

Seyrek: Tedavinin kesilmesiyle geri dönebilen kan ürik asit düzeylerinde artma, artmış

kan üresi ve kan kreatinininde artma. Bu değişikliklerin ortaya çıkması renal arter

stenozu olan hastalarda daha olasıdır (bkz. “Uyarılar”)

Tedavinin kesilmesiyle geri dönen kan üre azotunda (BUN) ve serum kreatininde küçük

artışlar CİBADREX 20/25 mg veya daha yüksek dozlar alan hastalarda gözlenmiştir

(bkz.

Bölüm

4.4).

Bazı

klinik

çalışmalarda

hipokalemi

(normal

aralığın

mmol/L’den daha fazla altında) gelişen CİBADREX hastalarının sadece % 0,2’sinde

ortalama serum potasyumunda hafif bir düşme kaydedilmiştir. Hiponatremi, yükselmiş

ürik asit ve azalmış hemoglobin de CİBADREX alan hastalarda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önemtaşımaktadır. Raporlama

yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve bulgular:

CİBADREX’in aşırı dozda alınmasıyla ilgili hiçbir spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Hidroklorotiyazidin

aşırı

dozda

alınmasına

bağlı

zehirlenmede

belirtiler

semptomlar görülebilir: baş dönmesi, bulantı, somnolans, hipovolemi, hipotansiyon,

elektrolit dengesinde bozukluklar ve buna bağlı kardiyak aritmiler ve kas spazmı.

Benazeprilin aşırı dozda alınmasıyla ilgili bir deneyim yoktur. Aşırı dozun başlıca

belirtisi belirgin hipotansiyondur.

Önerilen tedavi:

Hidroklorotiyazid veya benazepril için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Tedavi

semptomatik ve destekleyici olmalıdır. İlaç yeni alınmışsa hasta kusturulur veya gastrik

lavaj uygulanmalıdır. İlacın emilimini azaltmak için aktif kömür verilebilir. Hastanın

bacakları yukarı kaldırılmalı ve sıvı ve elektrolit kaybı telafi edilmelidir. Hastanın

durumu normale dönene kadar böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

13/18

Benazeprilin

aktif

metaboliti

olan

benazeprilatın

diyalizle

yalnızca

miktarda

uzaklaştırılabilmesine rağmen, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardaki

aşırı

dozun

tedavisinde

normal

eliminasyonu

desteklemek

amacıyla

diyaliz

düşünülebilir. Belirgin hipotansiyon karşısında gerekli tedavi uygulanır

Aşırı doz alımından sonra, uzun sürebilecek hipotansiyonu düzeltmek için (plazmanın

yerini

tutabilecek

ajanların

intravenöz

uygulanması

veya

yetersiz

kalırsa

katekolaminlerin uygulanması açısından) bir yoğun bakım ünitesine alınması istenebilir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihipertansifler (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü

ve diüretik)

ATC Kodu: C09BA07

CİBADREX,

sinerjik

antihipertansif

etki

gösteren

anjiotensin-dönüştürücü

enzim

inhibitörü benazepril ve diüretik hidroklorotiyazid kombinasyonudur.

Bir ön-ilaç olan benazepril, vücutta hidroliz ile aktif madde benazeprilata dönüşür.

Benazeprilat

anjiotensin-dönüştürücü

enzimi

(ADE)

inhibe

ederek

anjiotensin

I’in

anjiotensin II’ye dönüşümünü bloke eder. Böylece, vazokonstriksiyon ve sodyum ve

suyun

renal

tübüllerden

geri

emilimini

hızlandıran

kalp

debisini

yükselten

aldosteronun

oluşumu

gibi

anjiotensin

II’nin

aracılık

ettiği

tüm

etkileri

azaltır.

Benazepril vazodilatasyona cevap olarak görülen refleksin meydana getirdiği kalp atım

hızındaki artışı da azaltır. Diğer ADE inhibitörleri gibi benazepril de vazodilatör

bradikininin kininaz enzimi tarafından parçalanmasını inhibe eder. Bu inhibisyonun

antihipertansif etkisine katkısı olabilir.

Benazepril hipertansiyonun bütün derecelerinde ayakta, oturur ve yatar pozisyonda kan

basıncını düşürür. Çoğu hastada antihipertansif etki, tek oral doz alındıktan sonra 1 saat

içinde

başlar

basıncında

maksimum

azalma

saat

sonra

görülür.

Antihipertansif

etki

ilaç

uygulandıktan

sonra

saat

sürer.

Tekrarlanan

uygulamalar

sırasında

dozla

basıncında

elde

edilen

maksimum

düşüş

genellikle

hafta

sonra

sağlanır

uzun

süreli

tedavi

boyunca

devam

eder.Antihipertansif etki ırk, yaş ya da başlangıçtaki plazma renin aktivitesiyle ilişkili

değildir.Etki bakımından yüksek veya düşük sodyumlu diyet alan hastalar arasında

dikkate değer bir fark gözlenmemiştir.

Benazeprilin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselişe neden olmaz. Sağlıklı

gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, tek doz benazeprilin renal kan akımını artırdığı,

fakat glomerüler filtrasyon hızını etkilemediği görülmüştür.

Tiyazid

grubu

diüretikler

öncelikle

distal

böbrek

tübülünde

etkilidir

(ilk

sarmal

kısmında) ve Na

ortak taşıyıcısını antagonize ederek NaCl geri-emilimini inhibe

eder, bilinmeyen bir mekanizmayla da Ca

geri-emilimini artırır. Kortikal toplayıcı

tübüllere daha fazla miktarda Na

ve su ulaşması ve/veya akış hızının artması, K

ve H

sekresyonunu ve atılmasını artırır.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda 12,5 mg gibi küçük bir hidroklorotiyazid

dozuyla bile diürez başlar. Bunun sonucu olarak böbreklerden atılan sodyum ve klorür,

14/18

daha az olarak da potasyum miktarının artması, kullanılan dozla bağlantılıdır. Oral

hidroklorotiyazid kullanımından 1-2 saat sonra kendini gösteren diüretik ve natriüretik

etki, 4-6 saat sonra maksimal düzeye ulaşır ve 10-12 saat devam edebilir.

Tiyazid etkisiyle başlayan diürez önceleri plazma hacminin, kalp dakika hacminin ve

sistemik kan basıncının azalmasına neden olur. Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi

aktive

olabilir.

Hipotansif

etki,

olasılıkla

total

periferal

damar

direncinin

düşmesi

nedeniyle uzun süreli kullanımda da devam eder; kalp atım hacmi, tedavi öncesindeki

değerlere döner, plazma hacmi hafifçe azalmış olarak kalır ve plazma renin aktivitesinde

yükselme görülebilir.

Benazepril + hidroklorotiyazid

Renin-anjiotensin

sistemi

(RAS)

üzerine

inhibitör

etkisinden

dolayı

benazepril,

hidroklorotiyazid

sinerjik

etki

gösterir;

diüretiğin

üzerindeki

aksi

yönde

regülatör

stimülasyonunu

bloke

ederek

basıncını

düşürür.

Renin-anjiotensin

sisteminin

hidroklorotiyazid

aktivasyonu

basıncını

anjiotensin

konsantrasyonuna daha bağımlı kılarak benazeprilin etkinliğini artırır.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda,

benazepril

hidroklorotiyazid

kombinasyonunun

plazma renin aktivitesi üzerine aditif stimülan ve aldosteron üzerine aditif inhibitör

etkisi olduğu gösterilmiştir.

Klinik

çalışmalarda,

günde

verilen

düşük

dozlu

CİBADREX

kombinasyonunun (5/6,25 mg) hafif ve orta şiddette hipertansiyonu olan hastaların

büyük çoğunluğunda kan basıncını kontrol altına aldığı ve böyle hastalardagünde bir kez

alınan 10/12,5 mg CİBADREX kombinasyonunun kan basıncını klinik olarak önemli

oranda azalttığı gösterilmiştir. Günde bir kez verilen CİBADREX 20/25 mg, günde iki

kez verilen CİBADREX 10/12,5 mg’a eşdeğer miktarla kan basıncında, bileşenlerin her

birinin tek başına verilmesinden veya günde bir kez CİBADREX 5/6,25 mg ya da

CİBADREX 10/12,5 mg uygulamasından daha büyük bir azalma oluşturmuştur. Günde

verilen

CİBADREX

20/25

uygulamadan

saat

sonra

diastolik

basıncını yaklaşık 18 mm Hg düşürmüştür.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA

NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II

reseptör blokeriyle kombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya

kanıtlanmış

son-organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür.

NEPHRON-D

çalışması,

diyabetes

mellitus

hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı

yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri

dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör

blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati

bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

15/18

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da

her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da

bir anjiotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek

için tasarlanmış bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle

çalışma

erken

sonlandırılmıştır.

Aliskiren

grubunda,

plasebo

grubuna

kıyasla,

kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş

ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal

disfonksiyon) aliskiren grubunda, plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

CİBADREX’in

bileşenleri,

benazepril

hidroklorotiyazid

arasında

farmakokinetik etkileşim yoktur. Benazepril emilimden sonra hızla aktif metaboliti

benazeptrilata ve diğer metabolitlerine metabolize olur. Benazeprilatın yarılanma ömrü

yaklaşık 24 saattir ve böbrekler ve safra yoluyla ile atılır. Uygulanan hidroklorotiyazid

yaklaşık %80’i emilmektedir ve çok azı metabolize olmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü

yaklaşık 10 saattir ve başlıca böbrekler yoluyla atılır.

Emilim:

CİBADREX’in

bileşenleri,

yani

benazepril

hidroklorotiyazid

arasında

farmakokinetik

etkileşim

yoktur;

bileşenin

biyoyararlanımı,

birlikte

kullanılmalarından

etkilenmez.

CİBADREX

sabit

kombinasyon

tabletleri,

bileşenin serbest kombinasyonuna biyoeşdeğerdir.

Oral

benazepril

dozunun

%37’si

emilir.

Daha

sonra

ön-ilaç

hızla,

farmakolojik bakımdan aktif metaboliti olan benazeprilata dönüşür. İlacın aç karnına

alınmasından sonra plazmadaki benazepril ve benazeprilat konsantrasyonları, sırasıyla

0,5 ve 1-1,5 saatte doruk değerlere ulaşır. Oral hidroklorotiyazid dozunun % 60-80’i

emilir ve plazmadaki doruk konsantrasyonlara 1,5-3 saat içerisinde ulaşılır. Benazepril

HCl ve hidroklorotiyazid emilimlerinde açlığa bağlı olan değişiklikler, klinikte pek az

önem taşır.

Benazepril, benazeprilat ve hidroklorotiyazidin terapötik doz aralığında kullanıldıkları

zamanki sistemik yararlanımı, dozla yaklaşık orantılıdır. Çoğul dozlar, benazepril HCl

ve hidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik yapmaz.

Dağılım:

Benazepril

benazeprilatın

kadarı,

başlıca

albümin

olmak

üzere

serum

proteinlerine bağlanır. Benazeprilatın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 9 litredir.

Hidroklorotiyazid,

eritrositlerde

birikir.

Eliminasyon

fazında

eritrositlerdeki

hidroklorotiyazid

konsantrasyonları,

plazmadakinin

katıdır.

Hidroklorotiyazidin

%40-70 kadarı plazma proteinlerine bağlanır. Terminal eliminasyon fazındaki dağılım

hacminin 3-6 L/kg (70 kiloluk bir insanda 210-420 litre) olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

16/18

Benazepril, yaygın şekilde metabolize edilir ve başlıca metaboliti benazeprilattır. Diğer

iki metaboliti ise, benazepril ve benazeprilatın açil glukuronid konjügasyon ürünleridir.

Hidroklorotiyazidin çok azı metabolize edilir. Bulunan tek metaboliti, eser miktarlarda

olmak üzere 2-amino-4-kloro-m-benzendisülfonamiddir.

Eliminasyon:

Benazepril,

başlıca

biyotransformasyon

yoluyla

olmak

üzere

dozdan

saat

sonra

plazmadan tamamen uzaklaştırılır. Benazeprilatın bifazik bir eliminasyonu vardır ve

başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 3, terminal yarılanma ömrü yaklaşık 22 saat

kadardır. Terminal eliminasyon fazı (24.saatin üzerinde) benazeprilatın anjiotensin-

dönüştürücü

enzime

güçlü

şekilde

bağlanmış

olduğu

izlenimini

vermektedir.

Benazeprilat

vücuttan

böbrekler

safra

yoluyla

uzaklaştırılır;

böbrek

fonksiyonu

normal olanlarda birinci yol daha baskındır. Benazepril HCl oral dozunun %1’den azı

benazepril ve %20 kadarı da benazeprilat olarak idrara çıkar.

Hidroklorotiyazidin eliminasyonu bifaziktir ve başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 2,

terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir(10-12. saatten fazla). Böbrek fonksiyonu

normal olan hastalarda eliminasyonun neredeyse hepsi böbrek yoluyladır. Ortalama

olarak, oral dozun %50-75 kadarı değişmemiş şekilde idrara çıkarılır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Doz yanıt ilişkisi doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar:

Benazeprilin emilimi ve benazeprilata dönüşümü etkilenmez. Eliminasyon hafifçe daha

yavaş

gerçekleştiğinden,

benazeprilatın

kararlı

durum

plazma

düzeyleri,

sağlıklı

kimselere veya hipertansif hastalara kıyasla daha yüksek olma eğilimi taşır.

Yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalar:

İleri yaş ve hafif-orta şiddetteki böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-80 ml/dakika),

benazepril

benazeprilat

farmakokinetiğini

büyük

ölçüde

etkilemez.

Hidroklorotiyazidin farmakokinetiği ise, bu gibi hastalarda büyük değişiklikler gösterir.

Bu diüretiğin klerensi azalır ve bu nedenle de plazmadaki konsantrasyonlarında önemli

yükselmeler

görülür.

Yaşlılardaki

klerens

azalmasının

böbrek

fonksiyonunun

bozulmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. CİBADREX’in yaşlılardaki ve böbrekleri

bozuk hastalardaki etkili dozları, böbrek fonksiyonu normal olan gençlere kıyasla daha

düşük olabilir. CİBADREX, kreatinin klerensi 30 ml/dakikanın altında olan hastalarda

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer

sirozu,

benazeprilat

hidroklorotiyazid

farmakokinetiğinde

değişiklik

nedeni değildir.

Laktasyon

Üç gün süreyle (postpartum süre belirtilmemiştir) günde bir kez oral olarak 20 mg

benazepril dozu alan dokuz kadında dozlamadan sonraki 1 saatte benazeprilin ve

dozlamadan 1,5 saat sonraki aktif metaboliti benazeprilatın doruk anne sütü düzeyleri

sırasıyla 0,9 mikrogram/L ve 2 mikrogram/L olarak saptanmıştır. Anne sütü ile beslenen

17/18

bebeklerin, günlük benazeprilin maternal kilo başına alınan dozun % 0,14’ünden daha

azını aldığı tahmin edilmektedir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

10 mg/kg’a kadar olan dozlarda, tavşanda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda,

peri- ve postnatal periyod esnasında dişilerde ve yavrularında tedavi ile ilgili etkiler

kaydedilmemiştir. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Benazepril

ile 150 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen farelerde, 500 mg/kg/gün’e kadar

dozlarla

tedavi

edilen

sıçanlarda

mg/kg/gün’e

kadar

dozlarla

tedavi

edilen

tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir. Hidroklorotiyazid sıçanlarda

(1000 mg/kg/gün’e kadar) ve farelerde (3000 mg/kg/gün’e) kadar teratojenik değildir.

İn vivo

in vitro

test serilerinde hiçbir mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

CİBADREX

karsinojenisite

çalışmaları

yapılmamıştır.

Benazepril

hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Sıçanlara veya farelere günde 150 mg/kg’a

kadar

dozlarda

(insanlara

önerilen

günlük

maksimum

dozun

katı)

benazepril

verildiğinde tumorijenik bir etki görülmemiştir. Deneylerden elde edilen verilere göre,

hidroklorotiyazidin karsinojenik etkinliği

yoktur (Sadece

yüksek doz verilen erkek

farelerde hepatoselüler tümörler görülmüştür; ancak, bu insidans geçmişte kontrollerde

bulunan düzeyleri aşmamıştır).

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Hidrojenize kastor yağı,

Laktoz,

Polivinilpirolidon,

Hidroksipropil metilselüloz,

Polietilen glikol 8000,

Talk,

Titanyum dioksit.

6.2.

Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3.

Raf ömrü

36 ay.

6.4.

Saklamaya yönelik özel uyarılar

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı, nemden korunmalıdır.

18/18

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CİBADREX 5/6,25 mg, alüminyum blister ambalajda 28 bölünebilir film tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tıbbi atıkların kontrolü

yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü

Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Meda Pharma İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Noramin İş Merkezi No:237 Kat:4 Ofis No:402-403-404

Maslak- İstanbul

Tel : 0 212 276 20 80

Fax: 0 212 276 20 64

8.

RUHSAT NUMARASI

223/23

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 28.01.2010

Son yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu ürünle ilgili güvenlik uyarısı bulunmamaktadır.

26-9-2018

FORTEKOR PLUS (Elanco GmbH)

FORTEKOR PLUS (Elanco GmbH)

FORTEKOR PLUS (Active substance: pimobendan / benazepril) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6321 of Wed, 26 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2804/T/11

Europe -DG Health and Food Safety