CHAMPIX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CHAMPIX 1 MG 56 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CHAMPIX 1 MG 56 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • cisim

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8681308097491
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 09-08-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CHAMPIX 1 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Vareniklin

1 mg

Her 1 mg tablet, 1 mg varenikline eşdeğer 1.71 mg vareniklin tartarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

1 mg film kaplı tablet: Mavi, film kaplı, kapsül şeklinde bikonveks, bir yüzünde ‘Pfizer

diğer yüzünde ‘CHX 1.0’ yazan tabletlerdir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

CHAMPIX yetişkinlerde sigara bıraktırma tedavisinde endikedir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Sigarayı bırakma motivasyonu yüksek olan, ek tavsiye ve destek verilen hastalarda sigara

bırakma tedavilerinin başarı olasılığı daha yüksektir. CHAMPIX oral kullanım içindir.

CHAMPIX için önerilen doz, aşağıdaki şekilde uygulanan 1 haftalık titrasyondan sonra

günde iki kez 1 mg’dır:

1-3. Günler:

Günde bir kez 0.5 mg

4-7. Günler:

Günde iki kez 0.5 mg

8. Gün - Tedavi sonu:

Günde iki kez 1 mg

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hasta sigarayı bırakmak için bir gün belirlemelidir. CHAMPIX tedavisine bu tarihten 1-2

hafta önce başlanmalıdır.

Hastalara CHAMPIX ile 12 hafta süreli tedavi uygulanmalıdır. 12. haftanın sonunda

sigarayı başarıyla bırakmış olan hastalarda, abstinansın korunması için günde iki kez 1 mg

vareniklin ile 12 haftalık ek tedavi önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Sigarayı

bırakamayan

veya

birden

bırakmak

istemeyen

hastalar

için

CHAMPIX

kademeli sigara bırakma yaklaşımı değerlendirilmelidir. Hastalar tedavinin ilk 12 haftası

boyunca sigarayı azaltmalı ve bu tedavi süresinin sonunda sigarayı bırakmalıdır. Hastalar

daha sonra toplam 24 haftalık bir tedavi için 12 haftalık ek bir süre boyunca CHAMPIX

almaya devam etmeli ve toplam tedavi süresi 24 haftayı tamamlamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Sigarayı bırakmaya kararlı olan ve bir önceki CHAMPIX tedavisinde sigarayı bırakamayan

veya tedavi sonrasında tekrar sigaraya başlayan hastalar CHAMPIX ile tekrar bırakma

girişiminde başarılı olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

CHAMPIX’in istenmeyen etkilerini tolere edemeyen hastalarda doz, geçici ya da kalıcı

olarak günde 2 kez 0.5 mg’a düşürülmelidir.

Sigarayı bırakma tedavisinde, tekrar sigaraya başlama riski tedavinin bitişini takip eden

dönemde yüksektir. Tekrar başlama riski bulunan hastalarda, dozun yavaş yavaş kesilmesi

düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

CHAMPIX

tabletleri

bölünmeden

bütün

olarak

yeterli

miktarda

yutulmalıdır.

CHAMPIX yemeklerden sonra alındığında daha iyi tolere edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette (kreatinin klerensi >50 ml/dk ve ≤ 80 ml/dk) ya da orta şiddette (kreatinin

klerensi ≥30 ml/dk ve ≤ 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

gerekli değildir.

Orta

şiddette

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

tolere

edilemeyen

etkiler

gözlendiğinde, doz günde 1 mg’a düşürülebilir.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) önerilen CHAMPIX

dozu günde bir kez 1 mg’dır. İlk 3 gün süreyle günde bir kez 0.5 mg’lık doz uygulanmalı,

ardından günde bir kez 1 mg’lık doza çıkılmalıdır. Böbrek yetmezliğinin son safhasında

olan hastalarda CHAMPIX ile ilgili yeterli klinik deneyim bulunmamaktadır (bkz. Bölüm

5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda CHAMPIX’in güvenliliği ve etkililiği hakkında yeterli veri olmaması

sebebiyle 18 yaş altında CHAMPIX kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Mevcut bilgiler

Bölüm 5.2’de belirtilmiştir ancak pozoloji konusunda bir öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Yaşlı hastalarda böbrek

fonksiyonlarının

azalması

olasılığı

bulunduğundan,

reçeteleyen

hekim

yaşlı

hastanın

böbrek fonksiyonlarını dikkate almalıdır.

Hastalar için bilgiler:

Hastalara sigara bırakma girişimlerini desteklemek için eğitim materyalleri ve gerekli

danışmanlık sağlanmalıdır.

CHAMPIX kullanan hastalar kuvvetli, olağandışı ve alışılmadık rüyalar görebilecekleri

konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalara, CHAMPIX kullanarak ya da kullanmayarak, sigaranın bırakılmasının, nikotin

yoksunluğuna bağlı semptomlarla (depresyon, ajitasyon) ya da altta yatan psikiyatrik

hastalıkların

kuvvetlenmesi

ilişkili

olabileceği

bildirilmelidir.

Hastaların

bazıları

CHAMPIX kullanımı sırasında depresif duygu durumu, ajitasyon, davranış değişikliği,

intihar düşüncesi ve intihar eylemi tecrübe etmiştir. Hastalar bu semptomları sağlık

hizmeti verenlere bildirmeleri ve tedavi başlamadan önce psikiyatrik hastalık geçmişlerini

açıklamaları konularında teşvik edilmelidir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sigara bırakmanın etkileri: Hastalarda sigarayı bırakmaktan (CHAMPIX tedavisi alarak

veya almadan) kaynaklanan değişiklikler, bazı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik

özelliklerini değiştirebilir. Bu nedenle, bazı durumlarda diğer ilaçlarda doz ayarlaması

gerekebilir (örn. teofilin, varfarin ve insülin) (Bkz. Bölüm 4.5). Sigara içme CYP1A2’yi

indüklediğinden,

sigaranın

bırakılması

CYP1A2

substratlarının

plazma

seviyelerinin

yükselmesine sebep olur.

İlaç

kullanımı

ilaçsız

olarak

sigaranın

bırakılması,

altta

yatan

psikiyatrik

hastalıkların

kuvvetlenmesine

sebep

olabilir

(örn.

depresyon).

Daha

önce

psikiyatrik

hastalık hikayesi olan hastalarda bu konu dikkate alınmalı ve hastalara bu yönde önerilerde

bulunulmalıdır.

UYARILAR

Nöropsikiyatrik Semptomlar

Pazarlama

sonrası

deneyimde,

CHAMPIX

sigarayı

bırakma

girişiminde

bulunan

hastalarda

davranış

veya

düşüncede

değişiklik,

anksiyete,

psikoz,

duygu

durum

dalgalanmaları,

agresif

davranış,

depresyon,

intihar

düşüncesi

eylemi

intihar

girişimleri rapor edilmiştir.

Nöropsikiyatrik hastalık geçmişi olan veya olmayan sigara kullanıcılarında vareniklin,

bupropion, nikotin replasman tedavisi bandı (NRT) kullanımının ciddi nöropsikiyatrik olay

riskini değerlendirmek üzere, büyük, randomize, çift kör, aktif ve plasebo kontrollü bir

çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada birincil güvenlilik sonlanım noktası, pazarlama

sonrası deneyimde rapor edilmiş olan kompozit nöropsikiyatrik advers olaylardır.

Psikiyatrik bozukluk geçmişi olan veya olmayan hastalarda vareniklin kullanımı, plasebo

ile karşılaştırıldığında kompozit birincil sonlanım noktasında artmış ciddi nöropsikiyatrik

advers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir (Bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler –

Psikiyatrik Bozukluk Geçmişi Bulunan veya Bulunmayan Hastalardaki Çalışma).

Nadiren

intihar

düşüncesi

intihar

girişimini

içeren

depresif

hali,

nikotin

yoksunluğunun bir semptomu olabilir.

Hekimler,

tedavi

veya

tedavi

olmaksızın

sigarayı

bırakma

girişiminde

bulunan

hastalardaki

ciddi

nöropsikiyatrik

semptomların

meydana

gelme

olasılığının

farkında

olmalıdırlar. Eğer vareniklin tedavisi alırken ciddi nöropsikiyatrik semptomlar meydana

gelirse, hastalar vareniklini hemen bırakmalıdır ve tedavinin yeniden değerlendirilmesi için

bir sağlık mesleği mensubu ile iletişime geçmelidirler..

Psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan hastalar:

İlaç tedavisi ile veya ilaç tedavisi olmaksızın sigaranın bırakılması, altta yatan psikiyatrik

hastalığın (örn. depresyon) şiddetlenmesi ile ilişkilendirilmiştir.

CHAMPIX sigara bırakma çalışmaları, psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda veri

sağlamıştır (Bkz. bölüm 5.1).

Bir sigara bırakma klinik çalışmasında, tedaviden bağımsız olarak, psikiyatrik bozukluk

geçmişi olmayan hastalardaki ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik bozukluk geçmişi olan

hastalarda nöropsikiyatrik advers olaylar daha sık raporlanmıştır (Bkz. bölüm 5.1).

Psikiyatrik hastalık geçmişi bulunan hastalara özel ilgi gösterilmelidir ve buna uygun

olarak hastalara tavsiye verilmelidir.

Hipersensitivite reaksiyonları:

Vareniklin

kullanan

hastalarda

anjiyoödem

dahil

olmak

üzere

hipersensitivite

reaksiyonları bildirilmiştir. Klinik belirtilerde yüzde, ağızda (dil, dudaklar ve diş eti),

boyunda (boğaz ve larinks) ve kol ve bacaklarda şişme görülmüştür. Seyrek olarak

solunumun tehlikeye girmesi sebebi ile acil tıbbi müdahale gerektiren hayatı tehdit eden

anjiyoödem bildirilmiştir. Bu semptomları yaşayan hastalar vareniklin tedavisini bırakmalı

ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

Deri reaksiyonları:

Ayrıca vareniklin kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme

gibi seyrek ama çok ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu deri reaksiyonları hayatı

tehdit edebileceği için hastalar döküntü ve deri reaksiyonunun ilk işaretinde tedaviyi

bırakmalı ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

Epilepsi:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde CHAMPIX ile tedavi edilen hastalarda

epileptik nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu vakalardaki bazı hastalarda epilepsi öyküsü

bulunmadığı, epilepsi hikayesi olan diğer hastalarda ise epileptik nöbetin kontrol altına

alınmış

veya

uzaklaştırılmış

durumda

olduğu

bilinmektedir.

Birçok

vakada

nöbetler,

tedavinin birinci ayında oluşmuştur. Nöbet hikayesi veya nöbet eşiğini düşüren diğer

faktörleri olan hastalara CHAMPIX reçete edilmeden önce potansiyel yararlar potansiyel

risklere

karşı

değerlendirilmelidir.

Tedavi

sırasında

nöbet

gelişme

durumu

oluşursa

CHAMPIX

alımının

durdurulması

hemen

hekim

görüşülmesi

hastaya

tavsiye

edilmelidir.

Tedavinin sonlandırılması:

Tedavinin

sonunda,

hastaların

%3’ünde

CHAMPIX

kullanımının

sona

erdirilmesi,

rahatsızlık

duygusu,

sigara

içme

isteği,

depresyon

ve/veya

uykusuzluk

artışı

ilişkilendirilmiştir.

Reçetelenme

sırasında

hasta

konuda

bilgilendirilmeli

ayarlanması dikkate alınmalıdır.

Kardiyovasküler Olaylar

CHAMPIX

alan

hastalar

yeni

kardiyovasküler

semptomların

gelişmesi

veya

bunların

kötüleşmesi durumunda hekimlerine bilgi vermeleri ve miyokard infarktüsü veya inme

belirti ve semptomları olması durumunda acil medikal yardıma başvurmaları konusunda

uyarılmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vareniklinin özelliklerine ve şimdiye kadar olan klinik deneyime göre, CHAMPIX klinik

olarak anlamlı bir ilaç etkileşimine sahip değildir. Vareniklin ya da eşzamanlı olarak

kullanılan aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekmez.

In vitro çalışmalar, vareniklinin başlıca sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan

bileşiklerin farmakokinetiğini değiştirmediğini göstermiştir.

Vareniklin metabolizması klerensinin %10’undan daha az olduğundan, sitokrom P450

sistemini etkileyen etkin maddeler, vareniklin farmakokinetiğini etkilemez (bkz. Bölüm

5.2) ve bu sebeple CHAMPIX kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

In

vitro

çalışmalar,

vareniklinin,

insan

renal

transport

proteinlerini

terapötik

konsantrasyonlarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle renal sekresyon yoluyla

vücuttan atılan aktif maddelerin (örn. metformin - bkz. aşağıdaki bölüm) vareniklinden

etkilenme olasılığı düşüktür.

Metformin: 30 sigara kullanıcısında vareniklin tartarat (1 mg günde 2 kez), bir insan

organik katyon taşıyıcısı olan OCT2 substratı olan metformin (500 mg günde 2 kez) ile

birlikte

uygulandığında;

vareniklin

metforminin

kararlı

durum

farmakokinetiğini

etkilememiştir. Metformin vareniklinin kararlı durum farmakokinetiği üzerine bir etkisi

olmamıştır

In

vitro

çalışmalar,

aktif

renal

vareniklin

sekresyonunun

OCT2

tarafından

gerçekleştirildiğini göstermiştir.

Simetidin: Bir OCT2 inhibitörü olan simetidin (300 mg günde 4 kez) ile vareniklinin (2 mg

tek doz) 12 sigara kullanıcısına birlikte uygulanması; vareniklinin renal klerensindeki

azalma nedeniyle, vareniklinin sistemik maruziyetini %29 arttırmıştır. Eşzamanlı simetidin

kullanımı sırasında böbrek fonksiyonları normal olan bireylerde ya da hafif-orta şiddette

böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Ancak şiddetli böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

simetidin

vareniklinin

zamanlı

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Digoksin: Vareniklin tartarat (1 mg, günde 2 kez) 0.25 mg’lık günlük doz ile 18 sigara

kullanıcısına uygulanan digoksinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Varfarin:

Vareniklin

günde

kez)

mg’lık

S)-varfarinin

farmakokinetiğini 24 içicide değiştirmemiştir.. Vareniklin protrombin zamanını (INR)

etkilemez. Kendi başına sigaranın bırakılması, varfarinin farmakokinetiğinde değişikliklere

yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Teofilin: Kendi başına sigaranın bırakılması, teofilinin farmakokinetiğinde değişikliklere

yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin: Kendi başına sigaranın bırakılması, insülinin farmakokinetiğinde değişikliklere yol

açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol: Pazarlama sonrasındaki dönemde CHAMPIX kullanmakta olan kişilerde alkolün

intoksikasyon etkilerinin arttığına dair vakalar raporlanmıştır. Bazı vakalar, çoğu zaman

amnezinin eşlik ettiği sıra dışı ve bazen agresif davranışlar olarak tanımlanmıştır. Bu

olaylarla vareniklin kullanımı

arasında nedensel

bir ilişki

saptanamamıştır.

Hastalar

CHAMPIX’in alkole karşı toleransı ile ilgili etkisini değiştirip değiştirmeyeceğini anlayana

kadar alkol alımını sınırlandırması / azaltması açısından bilgilendirilmelidir.

Sigaranın bırakılmasında kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulama:

Bupropion: 46 sigara kullanıcısında vareniklin (1 mg, günde iki kez) bupropionun (150

mg, günde iki kez) kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.

Nikotin Yerine Koyma Tedavisi (NYKT): Sigara içen kişilere vareniklin (1 mg, günde iki

kez)

NYKT

(transdermal,

mg/gün)

gün

süreyle

birlikte

uygulandığında,

çalışmanın

gününde

ölçülen

ortalama

sistolik

basıncında

istatistiksel

olarak

anlamlı bir azalma (ortalama 2.6 mmHg) gözlenmiştir. Bu çalışmada tek başına NYKT ile

karşılaştırıldığında kombinasyon tedavisi sırasında bulantı, baş ağrısı, kusma, baş dönmesi,

dispepsi ve yorgunluk insidansı daha yüksek bulunmuştur.

CHAMPIX’in

diğer

sigara

bırakma

tedavileriyle

birlikte

kullanımdaki

etkililik

güvenliliği çalışılmamıştır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar CHAMPİX tedavisi almakta iken uygun bir

doğum kontrolü (kontrasepsiyon) kullanma konusunda doktoruna danışmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlardaki ortalama miktarda veri vareniklinin malformatif veya fetal/neonatal

toksisitesi olmadığını göstermiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

Önlem olarak, hamilelik sırasında vareniklin kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir

Laktasyon dönemi

CHAMPIX’in

anne

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Hayvan

çalışmaları

vareniklinin anne sütüne geçebileceğini göstermektedir. Emzirmenin çocuğa yararı ve

CHAMPIX

tedavisinin

anneye

faydası

göz

önüne

alınarak

emzirmeye

devam

edilip

edilmeyeceğine

veya

CHAMPIX

tedavisine

devam

edilip

edilmeyeceğine

karar

verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Vareniklinin fertilite üzerine etkisine yönelik klinik veri bulunmamaktadır.

Sıçanda standart erkek ve dişi üreme çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanda

herhangi bir tehlike olasılığına işaret etmemektedir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CHAMPIX’in araç kullanma yeteneği üzerine etkisi az ya da orta seviyede olabilir.

CHAMPIX baş dönmesine ya da uyku haline sebep verebileceğinden araç ya da makina

kullanmayı etkileyebilir. Bu ilacın araç kullanma yeteneği üzerine etkisi belirlenene kadar

hastaların araç kullanma, karmaşık makinaları çalıştırma ya da zararlı etkileri olabilecek

aktiviteleri yapması önerilmemektedir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Sigaranın tedaviyle ya da tedavisiz bırakılması değişik semptomlara yol açar. Örneğin,

sigarayı bırakmaya çalışan bireylerde disforik ya da depresif duygu durumu, uykusuzluk,

sinirlilik, ümitsizlik ya da kızgınlık, endişe, konsantrasyon güçlüğü, huzursuzluk, kalp atım

hızında azalma, iştah ya da kilo artışı bildirilmiştir. İlaç kullanımı ile ya da ilaçsız olarak

sigaranın bırakılması, altta yatan psikiyatrik hastalıkların kuvvetlenmesine sebep olabilir.

CHAMPIX çalışmalarının tasarım ya da analizinde; çalışma ilacına bağlı yan etkilerle,

muhtemel nikotin yoksunluğundan kaynaklanan yan etkileri ayırt etmek için herhangi bir

girişimde bulunulmamıştır. Yan etkiler pazarlama öncesi Faz 2-3 çalışmalardan elde edilen

verilerin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve pazarlama öncesi ve sonrası vareniklin ile

tedavi edilen yaklaşık 5000 hastayı içeren 18 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen

toplu verilere dayanarak güncellenmiştir.

Önerilen doz olan başlangıç titrasyon periyodunu takiben günde iki kez 1 mg ile tedavi

edilen hastalarda en sık görülen advers etki bulantıdır (%28.6). Genellikle tedavinin

başlangıç

aşamalarında,

hafif

orta

şiddette

gerçekleşmiş,

nadiren

tedavinin

kesilmesine yol açmıştır.

Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve

sıklık (çok yaygın(≥1/10); yaygın

(≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilemiyor)

açısından

listelenmiştir.

sıklık

grubunda

istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın

: Nazofarenjit

Yaygın

: Bronşit, sinüzit

Yaygın olmayan : Fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anemi, lenfadenopati

Seyrek

: Platelet sayısında azalma, lökositoz, splenomegali

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan : Tiroid bezi bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

: Kilo artışı, iştahta azalma, iştah artışı

Yaygın olmayan : Hipreglisemi, hipoglisemi, diyabet

Seyrek

: Polidipsi, hiperlipidemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın

: Anormal rüyalar, uykusuzluk

Yaygın olmayan :

İntihar

düşüncesi,

agresyon,

panik

reaksiyon,

anormal

düşünme,

huzursuzluk,

duygu

durum

dalgalanmaları,

depresyon*,

anksiyete*,

halüsinasyon*, libido artması, libido azalması, disosiyasyon, ruh halinde

ani değişiklikler

Seyrek

Psikoz,

uyurgezerlik,

anormal

davranışlar,

disfori,

muhakeme

yeteneğinin yavaşlaması, dezoriyantasyon, öforik ruh hali

*Sıklıklar pazarlama sonrası, gözlemsel kohort çalışması ile belirlenmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

: Baş ağrısı

Yaygın

Uyku

hali,

baş

dönmesi,

alma

duyusunda

bozukluk,

dikkat

dağınıklığı

Yaygın olmayan :

Epileptik

nöbet,

tremor,

letarji,

hipoestezi,

amnezi,

konvülziyon,

migren, parozmi, senkop

Seyrek

: Serebrovasküler olay, hipertoni, dizartri, koordinasyon bozukluğu, tat

alma

duyusunda

yetersizlik,

sirkadiyen

ritim

uyku

bozukluğu,

denge

bozukluğu,

mental

bozukluk,

multipl

skleroz,

VII.

sinir

paralizi,

nistagmus, psikomotor hiperaktivite, psikomotor becerilerde bozukluk,

huzursuz bacak sendromu, algısal bozukluk, geçici iskemik atak, görüş

alanı kusuru

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan :

Konjonktivit,

gözde

iritasyon,

gözde

ağrı,

bulanık

görme,

görüş

bozukluğu

Seyrek

: Skotom, skleral renk değişikliği, göz bebeklerinin genişlemesi, fotofobi,

miyopi,

lakrimasyon

artışı,

geçici

körlük,

subkapsüler

katarakt,

göz

kuruluğu, gece körlüğü, oküler vasküler bozukluk, göz önünde uçuşan

cisimler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus, vertigo

Seyrek

: Sağırlık, Meniere hastalığı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Anjina pektoris, miyokard infarktüsü, taşikardi, palpitasyonlar, kalp atım

hızında artış

Seyrek

Atrial

fibrilasyon,

elektrokardiyogramda

segment

depresyonu,

elektrokardiyogramda

dalga

amplitüdünde

azalma,

akut

koroner

sendrom,

aritmi,

atriyal

fibrilasyon,

bradikardi,

kardiyak

flatter,

pulmonale, koroner arter hastalığı, ventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Kan basıncı artışı, al basması

Seyrek

: Tromboz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

: Dispne, öksürük, solunum bozuklukları

Yaygın olmayan :

Üst

solunum

yolu

inflamasyonu,

solunum

yolunda

konjesyon,

kısıklığı, alerjik rinit, boğazda tahriş, sinüs konjesyonu, üst solunum yolu

öksürük sendromu, burun akıntısı, astım, epistaksis

Seyrek

: Laringeal ağrı, horlama, plörezi, pulmoner emboli

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı

Yaygın

: Gastroözofajiyal reflü rahatsızlığı, kusma, konstipasyon, diyare, şişkinlik

hissi, karın ağrısı, diş ağrısı, dispepsi, mide/bağırsakta gaz, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan : Hematokezya, gastrit, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik, erüktasyon,

aftöz stomatit, gingiva ağrısı, disfaji, gastrointestinal hemoraji, ağızda

ülser

Seyrek

: Hematemez, anormal feçes, beyaz dil, enterokolit, özofajit, gastrik ülser

intestinal tıkanma, akut pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek

: Safra kesesi hastalıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan : Eritem, akne, hiperhidrozis, gece terlemesi, cilt kuruluğu, egzema,

ürtiker

Seyrek

: Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme de dahil olmak üzere

ciddi deri reaksiyonları, anjiyoödem, fotosensitivite reaksiyonu, psoriazis

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın

: Artralji, miyalji,sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit, kas spazmları, muskuloskeletal göğüs ağrısı

Seyrek

: Eklemde kısıtlılık, kostokondrit, miyozit, osteoporoz

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan : Pollaküri, noktüri, idrarda anormallik

Seyrek

: Glukozüri, poliüri, nefrolitiyaz, akut renal yetmezlik, üretral sendrom,

üriner retansiyon

Üreme sistemi hastalıkları

Yaygın

: Menstrual bozukluk

Yaygın olmayan : Menoraji, erektil disfonksiyon,

Seyrek

: Vajinal akıntı, cinsel fonksiyon bozukluğu

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan : Göğüste rahatsızlık, ödem, influenza benzeri hastalık, pireksi, asteni,

halsizlik, üşüme hissi

Seyrek

: Kist

Laboratuvar bulguları

Yaygın

: Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma

Yaygın olmayan : Elektrokardiyogramda anormallik

Seyrek

: Semen analizinde anormallik, C-reaktif protein artışı, kan kalsiyum

düzeyinde azalma, kas enzimlerinde artış, idrar analizinde anormallik

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Piyasaya sunum öncesinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda doz aşımı bildirilmemiştir.

Vareniklinin son evre böbrek hastalığı bulunan bireylerde diyalize olduğu gösterilmişse de

(bkz. Bölüm 5.2) doz aşımı sonrası diyaliz konusunda deneyim yoktur.

Doz aşımı durumunda, standart destekleyici önlemler gerektiği gibi uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Sinir Sistemi İlaçları, Bağımlılığa Karşı Kullanılan İlaçlar

Nikotin Bağımlılığında Kullanılan İlaçlar

ATC kodu: N07BA03

Etki mekanizması

Vareniklin, α4β2 nöronal nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChR) yüksek afinite ve

seçicilikle bağlanıp parsiyel agonist etki – nikotine göre düşük intrinsik etkinlik ile agonist

ve nikotinin bulunduğu ortamda antagonist etki – gösterir.

In vitro elektrofizyoloji çalışmalarında ve in vivo nörokimyasal çalışmalarda, vareniklinin

2 nöronal nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlandığı ve reseptör-aracılı aktiviteyi

uyardığı bulunmuştur; ancak uyarı nikotine göre önemli ölçüde daha düşük bir düzeyde

gerçekleşmektedir. Nikotin, vareniklinin daha yüksek afinite gösterdiği aynı insan

nAChR bağlanma noktası için yarışır. Vareniklin, nikotinin

2 reseptörünü ve santral

sinir sistemindeki mezolimbik dopamin sistemini uyarıcı etkisini bloke eder; bu sistem,

sigara içmeye bağlı pekiştirme ve ödül deneyiminin altında yatan nöronal mekanizmayı

oluşturur. Vareniklin, diğer yaygın nikotinik reseptörlerle (

4 Ki=84nM,

7 Ki=620nM,

βγδ

Ki=3400nM) ya da nikotinik olmayan reseptörler ve taşıyıcılarla (Ki>1µM, 5-HT

reseptörü Ki=350nM) karşılaştırıldığında,

2 reseptör alt tipine daha güçlü seçicilik

gösterir ve bağlanır (Ki=0,15nM).

CHAMPIX’in sigaranın bırakılmasındaki etkililiği,

2 nikonitik reseptördeki parsiyel

agonist etkisinden kaynaklanır. Bu reseptör üzerindeki etkisi sigara açlığı ve yoksunluk

semptomlarını iyileştirmek (agonist aktivite) için yeterlidir ve aynı zamanda nikotinin

2 reseptörlerine bağlanmasına engel olarak (antagonist aktivite) sigaranın pekiştirici ve

ödüllendirici etkilerini bloke eder.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Sigarayı bırakma tedavilerinin sigarayı bırakmaya istekli olan ve ek tavsiye ve destek alan

hastalarda başarı olasılığı daha yüksektir.

Sigara içenlerin (≥ 10 sigara/gün) katıldığı 3 klinik çalışmada, CHAMPIX’in sigaranın

bırakılmasındaki etkililiği gösterilmiştir. 2619 sigara tiryakisine 1 haftalık titrasyonun

ardından günde 2 kez 1 mg vareniklin ve 669 hastaya, aynı şekilde titrasyon sonrasında

günde 2 kez 150 mg bupropion ve 684 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

Benzer tasarıma sahip olan iki çift kör çalışmada CHAMPIX (günde iki kez 1 mg), uzun

salımlı bupropion (günde iki kez 150 mg) ve plasebonun sigaranın bırakılmasındaki

etkililikleri prospektif olarak karşılaştırılmıştır. Hastalar 12 hafta tedavi ve 40 hafta tedavi

sonrası süre boyunca toplam 52 haftalık çalışma süresince izlenmişlerdir.

İki çalışmanın birincil sonlanım noktası, 9-12. haftalar arasında karbon monoksit (CO) ile

doğrulanmış

haftalık

sürekli

bırakma

oranıdır

(4H-SBO).

CHAMPIX

için

birincil

sonlanım noktası bupropion ve plaseboya göre istatistiksel üstünlük göstermiştir.

40 haftalık tedavisiz dönemden sonra her iki çalışma için ikincil sonlanım noktaları 52.

haftadaki Sürekli Abstinans Oranı’dır (AO). AO tedavi edilen tüm hastalardan 9. haftadan

52. haftaya kadar sigara içmeyen (sigaradan tek bir içine çekme bile olmadan) ve solukla

dışarı verilen CO ölçümü 10 ppm’den fazla olamayanların oranı olarak tanımlanmıştır.

Birinci ve ikinci çalışmadaki 4H-SBO

(9-12.

haftalar) ve

AO oranı

(9-52. haftalar)

aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Hastalar tarafından rapor edilmiş sigara içme isteği, çalışmayı bırakma ve sigara içmeyi

teşvik edici etkiler

1 ve 2 çalışmalarının her ikisinde de aktif tedavi süresince, plasebo ile karşılaştırıldığında

CHAMPIX’e randomize edilen hastalarda sigara içme isteği ve çalışmayı bırakma anlamlı

derecede azalmıştır. CHAMPIX ayrıca plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi süresince

sigara içen hastalarda sigara içme davranışını devam ettirebilecek olan teşvik edici etkileri

de belirgin şekilde azaltmıştır. Tedavisiz uzun dönemli takip fazı boyunca vareniklinin

sigara

içme

isteği,

çalışmayı

bırakma

sigara

içmeyi

teşvik

etme

üzerine

etkileri

değerlendirilmemiştir.

Çalışma 1 (n=1022)

Çalışma 2 (n=1023)

4H SBO

hf 9-52

4H SBO

hf 9-52

Champix

%44.4

%22.1

%44.0

%23.0

Bupropion

%29.5

%16.4

%30.0

%15.0

Plasebo

%17.7

%8.4

%17.7

%10.3

Olasılık

Oranı

CHAMPIX’e

karşı

plasebo

3.91

p<0.0001

3.13

p<0.0001

3.85

p<0.0001

2.66

p<0.0001

Olasılık

Oranı

CHAMPIX’e

karşı

bupropion

1.96

p<0.0001

1.45

p=0.0640

1.89

p<0.0001

1.72

p=0.0062

Abstinansın devamlılığı çalışması

haftalık

CHAMPIX

tedavisinin,

abstinansın

devamı

üzerindeki

yararlı

etkileri

araştırılmıştır. Bu çalışmaya katılan hastalara (n=1927) 12 hafta süreyle açık-etiketli olarak

günde iki kez 1 mg CHAMPIX verilmiştir. Onikinci haftada sigarayı bırakan hastalar 12

haftalık ek bir süre boyunca CHAMPIX (günde iki kez 1 mg) ya da plasebo kullanacak

şekilde randomize edilmiş ve toplam çalışma süresi 52 haftaya tamamlanmıştır.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, çift kör tedavi fazı sırasında 13-24. haftalardaki CO

ile doğrulanmış sürekli abstinans oranıdır. İkincil temel sonlanım

noktası ise 13-52.

haftalardaki sürekli abstinans oranı (AO)’dır.

Bu çalışma plasebo ile karşılaştırıldığında sigarayı bırakmanın devamı için günde iki kez 1

mg CHAMPIX ile 12 haftalık ek bir tedavinin yararını göstermiştir: AO için plaseboya

göre

üstünlük

haftaya

kadar

korunmuştur.

Başlıca

sonuçlar

aşağıdaki

tabloda

özetlenmiştir:

Plaseboya karşı CHAMPIX ile tedavi edilen hastalarda sürekli abstinans oranı (AO)

CHAMPIX n=602

Plasebo n=604

Değişiklik

%95 güven aralığı

Olasılık Oranı

%95 güven aralığı

24 hf

%70.6

%49.8

20.8%

(15.4%, 26.2%)

2.47

(1.95, 3.15)

52 hf

%44.0

%37.1

6.9%

(1.4%, 12.5%)

1.35

(1.07, 1.70)

. *Sürekli abstinans oranı

CHAMPİX’in siyahilerde kullanımının klinik etkilerini belirlemek adına sınırlı klinik

deneyim bulunmaktadır.

1 ve 5. haftalar arası esnek bırakma günü

Vareniklinin etkililiği ve güvenliliği tedavinin 1 ve 5. Haftaları arası sigarayı bırakma

esnekliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Bu 24 haftalık çalışmada hastalar 12 hafta

boyunca tedavi almış ve bunu 12 haftalık tedavisiz bir takip fazı izlemiştir. Vareniklin ve

plasebo için 4H-SBO (9-12. haftalar arası) sırasıyla %53.9 ve %19.4 olmuştur (fark=34.5,

%95 GA: %27.0 ve %42.0) ve 9-24 haftada sürekli abstinans %35.2 (vareniklin) ve %12.7

(plasebo)’dir (fark=%22.5, %95 GA: %15.8 - %29.1). 1-2 hafta içinde bırakmak istemeyen

veya hedef bırakma gününü belirleyemeyen hastalara tedaviye başlamaları ve sonrasında 5

hafta içinde kendi bırakma tarihlerini seçmeleri önerilebilir.

Başlıca sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

CHAMPIX n=486

Plasebo n=165

Olasılık oranı

%95 güven aralığı,

p değeri

AO 9-12 hf

% 53.9

% 19.4

6.03 (3.80, 9.56)

p<0.0001

AO 9-24 hf

% 35.2

% 12.7

4.45 (2.62, 7.55)

p<0.0001

CHAMPIX ile tekrar tedavi edilen hastalarda çalışma

CHAMPIX, önceden CHAMPIX ile sigarayı bırakma girişimi olan, bırakmada başarılı

olmamış veya tedavi sonrası tekrar başlamış 494 hastada çift-kör plasebo kontrollü bir

çalışmada değerlendirilmiştir. Önceki tedavi sürecinde endişe uyandıracak bir yan etki

yaşamış olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastalar 12 haftalık tedavi boyunca 1:1

oranında

günde

CHAMPIX

(N=249)

veya

plasebo

(N=245)

gruplarına

randomize edilmiş ve tedavi sonrası 40 hafta takip edilmiştir. Bu çalışmaya alınan hastalar

geçmişte bir sigarayı bırakma girişimi için CHAMPIX almış (en az iki haftalık toplam

tedavi süresi boyunca), çalışmanın başlangıcından en az 3 ay önce CHAMPIX almış ve en

az dört haftadır sigara içmekte olan hastalardır.

CHAMPIX

tedavi

edilen

hastaların

9-12.

haftalar

9-52.

haftalardaki

doğrulanmış abstinans oranı plasebo ile tedavi edilenlere göre üstündür. Başlıca sonuçlar

aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Plaseboya karşı CHAMPIX ile tedavi edilen hastalarda sürekli abstinans oranı (AO)

CHAMPIX n=249

Plasebo n=245

Olasılık oranı

(%95 güven aralığı),

p değeri

AO 9-12 hf

%45.0

%11.8

7.08 (4.34, 11.55)

p<0.0001

AO 9-52 hf

%20.1

%3.3

9.00 (3.97, 20.41)

p<0.0001

Sigara bırakmaya kademeli yaklaşım

CHAMPIX;

dört

hafta

içinde

sigarayı

bırakamayan

veya

bırakmak

istemeyen;

fakat

bırakmadan önce 12 haftalık bir dönem boyunca kademeli olarak sigarayı azaltmak isteyen

1510 hastada 52 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar 24 hafta boyunca günde iki kez CHAMPIX 1 mg (n=760) veya plaseboya (n=750)

randomize edilmiş ve tedavi sonrası 52. haftaya kadar takip edilmiştir. Hastalara 12

haftada tamamen bırakmaya ulaşacak bir hedefle tedavinin ilk dört haftasının sonunda

içtikleri sigara sayısını en az % 50 oranında azaltmaları ve tedavinin dördüncü haftasından

sekizinci haftasına kadar ek yüzde % 50 daha azaltmaları söylenmiştir. Başlangıçtaki 12

haftalık

azaltma

fazından

sonra

hastalar

tedaviye

hafta

daha

devam

etmiştir.

CHAMPIX ile tedavi edilen hastalar plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak daha

yüksek

sürekli

abstinans

oranı

göstermiştir;

başlıca

sonuçlar

aşağıdaki

tabloda

özetlenmiştir:

Plaseboya karşı CHAMPIX ile tedavi edilen hastalarda sürekli abstinans oranı (AO)

CHAMPIX n=760

Plasebo n=750

Olasılık oranı

(%95 güven aralığı),

p değeri

AO 15-24 hf

%32.1

%6.9

8.74 (6.09, 12.53)

p<0.0001

AO 21-52 hf

%27.0

%9.9

4.02 (2.94, 5.50)

p<0.0001

Bu çalışmada CHAMPIX’in güvenlilik profili pazarlama öncesi çalışmalarda gözlenenlerle

tutarlıdır.

Kardiyovasküler rahatsızlığı olan hastalarda çalışmalar

Vareniklin,

aydan

uzun

süre

önce

teşhisi

konulmuş

kardiyovasküler

rahatsızlığı

(hipertansiyon

dışında)

bulunan

hasta

yapılan

randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 35 ile 75 yaş arasındaki hastalar, 12 haftalık tedavi

almak üzere 1 mg vareniklin veya plasebo grubuna randomize edilmiş ve tedavi sonrasında

40 hafta boyunca izlenmiştir. Bu çalışmadaki advers etkiler kalitatif ve kantitatif olarak

pazarlama öncesi çalışmalarda gözlemlenenlerle benzerdir.

Başlıca sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

CHAMPIX n=353

Plasebo n=350

Olasılık oranı

%95 güven aralığı,

p değeri

AO 9-12 hf

%47.3

%14.3

6.05 (4.13, 8.86)

p<0.0001

AO 9-52 hf

%19.8

%7.4

3.19 (1.97, 5.18)

p<0.0001

Stabil kardiyovasküler hastalıklı hastalarla yapılan bir araştırmada, pazarlama öncesi

çalışmalara

oranla

daha

fazla

türde

daha

fazla

sayıda

kardiyovasküler

olay

bildirilmiştir. Bu çalışmadaki iki tedavi grubundan birinde ≥ %1 sıklıkla bildirilen tedavi

kaynaklı (tedavi sırasında veya tedavi sonrası 30 gün içinde) kardiyovasküler olaylar

arasında anjina pektoris (vareniklin ve plasebo için sırasıyla %3.7 ve %2.0), göğüs ağrısı

(%2.5’e karşı %2.3), periferal ödem (%2.0’a karşı %1.1), hipertansiyon (%1.4’e karşı

%2.6) ve çarpıntı (%0.6’ya karşı %1.1) yer almıştır. 52 haftalık çalışma boyunca meydana

gelen

(tedaviden

kaynaklanan

tedaviden

kaynaklanmayan)

ölümler

ciddi

kardiyovasküler

olaylar

körlenmiş,

bağımsız

kurul

tarafından

değerlendirilmiştir.

Tedaviden kaynaklandığı belirlenen aşağıdaki olaylar her iki uygulama grubunda >% 1

sıklıkla meydana gelmiştir: ölümcül olmayan MI (vareniklin ve plasebo için sırasıyla

%1.1 ve %0.3) ve anjina pektoris nedeniyle hastaneye yatma (%0.6 ve %1.1). Tedavi

içermeyen 52 haftaya kadar süren takip süresi boyunca, belirlenen olaylar arasında

koroner

revaskülarizasyon

gereksinimi

(%2.0’a

karşı

%0.6),

anjina

pektoris

için

hastaneye yatma (%1.7’ye karşı %1.1) ve yeni periferal vasküler hastalık (PVD) teşhisi

veya PVD prosedürü dolayısıyla hastaneye yatma (%1.1’e karşı %0.6) yer almıştır.

Koroner revaskülarizasyon gereken bazı hastalar ölümcül olmayan MI ve anjina için

hastaneye yatma tedavisinin bir parçası olarak prosedüre tabi tutulmuştur. 52 haftalık

çalışma süresi boyunca, vareniklin kolundaki hastaların %0.3’ünde ve plasebo kolundaki

hastaların %0.6’sında kardiyovasküler ölüm meydana gelmiştir.

Psikiyatrik bozukluk hikayesi olan ve olmayan hastalarda kardiyovasküler güvenlilik

değerlendirme çalışması

Psikiyatrik

bozukluk

hikayesi

olan

olmayan

hastalarda

yapılan

çalışmada

(ana

çalışma; bkz Bölüm 5.1 – Nöropsikiyatrik güvenlilik) ve bu çalışmanın tedavisiz uzatma

çalışması

olan

çalışmayı

(N=8058)

tamamlayan

6293

hastanın 4595’inin

dahil

edildiği

haftaya

kadar

izlendiği

kardiyovasküler

güvenlilik

değerlendirme

çalışmasında CHAMPIX’in kardiyovasküler (KV) güvenliliği değerlendirilmiştir. Ana

çalışmada tedavi edilen tüm hastaların 1749’u (%21.7) Framingham skoruna göre orta

KV risk ve 644’ü (%8) yüksek KV riske sahipti.

Primer KV sonlanım noktası, tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan

miyokard

infarktüsü

ölümcül

olmayan

inme

olarak

tanımlanan

majör

advers

kardiyovasküler olay (MACE) gelişimine kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir. Ölüm

ve kardiyovasküler olaylar körlenmiş bağımsız bir komite tarafından değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki tablo tedavi süresince, tedavi sonrası 30 gün için ve çalışmanın sonuna kadar

kümülatif

olarak

plaseboyla

karşılaştırmalı

MACE

insidansı

zarar

oranlarını

göstermektedir.

*MACE: majör advers kardiyovasküler olay

Toplamda

sayıların göreceli olarak

düşük olması nedeniyle

ilişki tümüyle göz ardı

edilemese de, 12 hafta tedavi edilen ve 1 yıl takip edilen sigara içicilerinde, plasebo ile

karşılaştırılan

CHAMPIX,

bupropion,

etki

riski

artışı

ilişkilendirilmemiştir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda çalışmalar

Vareniklin, normal değere göre post-bronkodilatör FEV1/FVC< %70 ve FEV1≥%50 olan

hafif-orta kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan 499 hasta ile yapılan randomize, çift

kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 35 yaşından büyük hastalar 12

haftalık tedavi boyunca 1 mg vareniklin veya plasebo kullanmak üzere randomize edilmiş

ve tedavi sonrasında 40 hafta boyunca izlenmiştir. Bu çalışmadaki advers etkiler kalitatif

ve kantitatif olarak pazarlama öncesi çalışmalarda gözlemlenenlerle benzerdir.

Başlıca sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

CHAMPIX n=248

Plasebo n=251

Olasılık oranı

%95 güven aralığı,

p değeri

AO 9-12 hf

%42.3

%8.8

8.40 (4.99, 14.14)

p<0.0001

AO 9-52 hf

%18.5

%5.6

4.04 (2.13, 7.67)

p<0.0001

CHAMPIX

N=2016

Bupropion

N=2006

NRT

N=2022

Plasebo

N=2014

Tedavi süresince

MACE*, n (%)

1 (0.05)

2 (0.10)

1 (0.05)

4 (0.20)

Tehlike Oranı (95%

GA) vs plasebo

0.29 (0.05, 1.68)

0.50 (0.10, 2.50)

0.29 (0.05, 1.70)

Tedavi süresince + 30 gün

MACE*, n (%)

1 (0.05)

2 (0.10)

2 (0.10)

4 (0.20)

Tehlike Oranı

(95% GA) vs

plasebo

0.29 (0.05, 1.70)

0.51 (0.10, 2.51)

0.50 (0.10, 2.48)

Çalışmanın sonuna kadar

MACE*, n (%)

3 (0.15)

9 (0.45)

6 (0.30)

8 (0.40)

Tehlike Oranı (95%

GA) vs plasebo

0.39 (0.12, 1.27)

1.09 (0.42, 2.83)

0.75 (0.26, 2.13)

Stabil şizofrenisi veya şizoafektif bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalar

Antipsikotik

ilaç

tedavisi

alan,

sigara

kullanan,

stabil

şizofrenili

veya

şizoafektif

bozukluğu olan 128 hastada vareniklinin güvenliliği ve tolerabilitesi 12 hafta 2:1 oranında

vareniklin (günde 2 kez 1 mg) ya da plasebo almak üzere randomize edilerek ve

devamında 12 hafta ilaçsız takip süresine sahip çalışmada değerlendirilmiştir.

Vareniklin alan hastalarda görülen en yaygın advers olaylar; bulantı (plaseboda %14.0’a

karşı %23.8), baş ağrısı (plaseboda %18.6’ya karşı %10.7) ve kusma (plaseboda %9.3’e

karşı %10.7) olmuştur. Bildirilen nöropsikiyatrik advers olaylar arasında; her iki grupta da

gönüllülerin

%5’inden

fazlasında

görülen

advers

olay,

vareniklin

grubunda

plasebodan daha yüksek oranda olan uykusuzluktur (%4.7’ye karşı %9.5).

Genel

olarak,

psikiyatrik

ölçeklere

göre

uygulama

grubunda

şizofrenide

kötüleşme görülmemiş ve ekstra-piramidal belirtilerde genel değişiklik olmamıştır.

veriler

vareniklin

tedavisinin

stabil

şizofrenisi

veya

şizoafektif

bozukluğu

olan

hastalarda intihar eğilimine yol açtığına veya bu eğilimi arttırdığına işaret etmemektedir.

Psikiyatrik

Bozukluk

Öyküsü

bulunan

bulunmayan

hastalarda

nöropsikiyatrik

güvenlilik çalışması:

Vareniklin, psikiyatrik hastalık geçmişi olan (psikiyatrik kohort, N=4074) ve psikiyatrik

geçmişi olmayan hastaların (psikiyatrik bozukluk olmayan kohort, N=3984) dahil edildiği

bir randomize, çift-kör, aktif ve plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Günde 10

adet veya daha fazla sigara içen 18-75 yaş arasındaki hastalar, 1 mg BID vareniklin, 150

mg BID bupropion SR, zamanla azaltılan 21 mg/gün nikotin replasman tedavisi bandı

(NRT) veya plasebonun 12 haftalık kullanımı için 1:1:1:1 olacak şekilde randomize

edilmiştir; bu hastalar tedaviden sonra 12 hafta daha takip edilmiştir.

Birincil güvenlilik sonlanım noktası, aşağıdaki kompozit nöropsikiyatrik (NPS) advers

olaylardır:

Şiddetli

anksiyete,

depresyon,

anormal

hissetme

veya

düşmanlık

ve/veya

orta

veya

şiddetli ajitasyon, agresyon, delüzyon, halüsinasyonlar, homisidal düşünce, mani, panik,

paranoya, psikoz, intihar düşüncesi, intihar eylemi veya tamamlanmış intihar.

Aşağıdaki tablo, psikiyatrik bozukluk olmayan kohortta, tedavi grupları açısından

kompozit

advers

olay

birincil

sonlanım

nokta

oranlarını

plasebo

karşılaştırmalı olarak risk farklılıklarını (RDs) (%95 GA) göstermektedir.

Tablo ek olarak, ciddi kompozit NPS AO sonlanım noktası alt kümesini gösterir:

Psikiyatrik bozukluk olmayan Kohort

N=3984

Vareniklin

Bupropion

NRT

Plasebo

Tedavi

Edilen

Hasta

Sayısı

1006

Kompozit

NPS

AO

Birincil Sonlanım Noktası,

n (%)

13 (1.3)

22 (2.2)

25 (2.5)

24 (2.4)

RD

(95%

GA)’ya

karşı

Plasebo

-1.28

(-2.40, -0.15)

-0.08

(-1.37, 1.21)

-0.21

(-1.54,1.12)

Ciddi Kompozit NPS AO

Sonlanım Noktası n (%)

1 (0.1)

4 (0.4)

3 (0.3)

5 (0.5)

AO, advers olay; NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Kompozit sonlanım noktasındaki olayların oranı bütün gruplarda düşüktür ve plasebo ile

karşılaştırıldığında aktif tedavilerin her biri için benzer veya daha azdır. Psikiyatrik

bozukluk

olmayan

kohortta

vareniklin,

bupropion

NRT’nin

kullanımı,

kompozit

birincil sonlanım noktasında, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak artmış NPS

advers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir (%95 GA’ları sıfırdan daha düşük olmuştur

veya sıfırı içermiştir).

Colombia

İntihar

Şiddetini

Derecelendirme

Ölçeği

(C-SSRS)’ne

dayanan

intihar

düşüncesi ve/veya eylemi bulunan hasta yüzdesi, aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde,

tedavi sırasında ve tedavisiz takipte vareniklin ve plasebo grupları arasında benzerdir:

Psikiyatrik bozukluk olmayan Kohort

N=3984

Vareniklin

N=990

n (%)

Bupropion

N=989

n (%)

NRT

N=1006

n (%)

Plasebo

N=999

n (%)

Tedavi sırasında

Değerlendirilen

sayı

İntihar

eylemi

ve/veya

düşüncesi

7 (0.7)

4 (0.4)

3 (0.3)

7 (0.7)

İntihar eylemi

1 (0.1)

1 (0.1)

İntihar

düşüncesi

7 (0.7)

4 (0.4)

3 (0.3)

6 (0.6)

Takip döneminde

Değerlendirilen

sayı

İntihar

eylemi

ve/veya

düşüncesi

3 (0.4)

2 (0.2)

3 (0.4)

4 (0.5)

İntihar eylemi

1 (0.1)

İntihar

düşüncesi

3 (0.4)

2 (0.2)

3 (0.4)

4 (0.5)

NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Tedavi sırasında, psikiyatrik bozukluk olmayan kohortta plasebo ile tedavi edilen bir

hastada tamamlanmış intihar gerçekleşmiştir.

Aşağıdaki tablo, psikiyatrik kohortta, tedavi grupları açısından kompozit NPS advers

olay

birincil

sonlanım

nokta

oranlarını

plasebo

karşılaştırmalı

olarak

risk

farklılıklarını (RDs) (%95 GA) göstermektedir.

Tablo ek olarak, ciddi kompozit NPS AO sonlanım noktası alt kümesini göstermektedir.

Psikiyatrik Kohort

N=4074

Vareniklin

Bupropion

NRT

Plasebo

Tedavi

Edilen

Hasta

Sayısı

1026

1017

1016

1015

Kompozit

NPS

AO

Birincil

Sonlanım

Noktası, n (%)

67 (6.5)

68 (6.7)

53 (5.2)

50 (4.9)

RD (95% GA)’ya karşı

Plasebo

1.59

(-0.42, 3.59)

1.78

(-0.24, 3.81)

0.37

(-1.53, 2.26)

NPS

AO

Birincil

Sonlanım

Noktası

Bileşenleri n (%):

Anksiyete

Depresyon

Anormal Hissetme

Düşmanlık

Ajitasyon

Saldırganlık

Delüzyonlar

Halüsinasyonlar

Homisidal düşünce

Mani

Panik

Paranoya

Psikoz

İntihar eylemi

İntihar düşüncesi

Tamamlanmış intihar

5 (0.5)

6 (0.6)

25 (2.4)

14 (1.4)

1 (0.1)

5 (0.5)

7 (0.7)

7 (0.7)

1 (0.1)

4 (0.4)

1 (0.1)

5 (0.5)

4 (0.4)

4 (0.4)

1 (0.1)

29 (2.9)

9 (0.9)

1 (0.1)

4 (0.4)

9 (0.9)

16 (1.6)

2 (0.2)

1 (0.1)

2 (0.2)

6 (0.6)

7 (0.7)

21 (2.1)

7 (0.7)

1 (0.1)

2 (0.2)

3 (0.3)

13 (1.3)

3 (0.3)

3 (0.3)

2 (0.2)

6 (0.6)

22 (2.2)

8 (0.8)

2 (0.2)

6 (0.6)

7 (0.7)

2 (0.2)

1 (0.1)

1 (0.1)

2 (0.2)

Ciddi

Kompozit

NPS

AO Sonlanım Noktası n

(%)

14 (1.4)

14 (1.4)

14 (1.4)

13 (1.3)

AO, advers olay;

Derece = ciddi AO;

Derece = orta ve ciddi AO; NRT=Nikotin

replasman tedavisi bandı

Psikiyatrik bozukluk olmayan kohort ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik kohorttaki her

tedavi grubundaki hastalarda (plasebo dahil olmak üzere) daha fazla olay rapor edilmiştir

ve plasebo ile karşılaştırıldığında, her aktif tedavi için kompozit sonlanım noktasındaki

olayların insidansı daha fazla olmuştur. Buna rağmen, psikiyatrik kohortta vareniklin,

bupropion

kullanımı,

kompozit

birincil

sonlanım

noktasında,

plasebo

karşılaştırıldığında anlamlı olarak artmış NPS advers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir

(%95 GA’lar sıfırı içermiştir).

Psikiyatrik kohortta, Colombia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS)’ne

dayanan

intihar düşüncesi ve/veya

eylemi

bulunan hasta yüzdesi,

aşağıdaki

tabloda

gösterildiği şekilde, tedavi sırasında ve tedavisiz takipte vareniklin ve plasebo grupları

arasında benzer bulunmuştur:

Psikiyatrik Kohort

N=4074

Vareniklin

N=1026

n (%)

Bupropion

N=1017

n (%)

NRT

N=1016

n (%)

Plasebo

N=1015

n (%)

Tedavi sırasında

Değerlendirilen

sayı

1017

1012

1006

1006

İntihar

eylemi

ve/veya

düşüncesi

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

20 (2.0)

25 ( 2.5)

İntihar eylemi

1 (0.1)

2 (0.2)

İntihar

düşüncesi

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

20 (2.0)

25 ( 2.5)

Takip döneminde

Değerlendirilen

sayı

İntihar

eylemi

ve/veya

düşüncesi

14 (1.7)

4 (0.5)

9 (1.1)

11 (1.4)

İntihar eylemi

1 (0.1)

1 (0.1)

1 (0.1)

İntihar

düşüncesi

14 (1.7)

4 (0.5)

9 (1.1)

11 (1.4)

NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Psikiyatrik kohortta tamamlanmış intihar raporlanmamıştır.

Bu çalışmada vareniklin ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak rapor edilen advers

olaylar, pazarlama öncesi çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Her iki kohortta, vareniklin ile tedavi edilen hastalar; bupropion, nikotin bandı ve plasebo

ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında 9 haftadan 12 haftaya kadar ve 9 haftadan

24 haftaya kadar CO ile doğrulanmış abstinansta istatistiksel üstünlük göstermişlerdir

(lütfen aşağıdaki tabloya bakınız).

Ana etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Psikiyatrik bozukluk

Olmayan Kohort

Psikiyatrik Kohort

CA 9-12 n/N (%)

Vareniklin

382/1005 (38.0%)

301/1032 (29.2%)

Bupropion

261/1001 (26.1%)

199/1033 (19.3%)

267/1013 (26.4%)

209/1025 (20.4%)

Plasebo

138/1009 (13.7%)

117/1026 (11.4%)

Tedavi Karşılaştırmaları: Olasılıklar oranı (%95 GA), p değeri

Varenikline karşı Plasebo

4.00 (3.20, 5.00), P<0.0001

3.24 (2.56, 4.11) , P<0.0001

Bupropiona karşı Plasebo

2.26 (1.80, 2.85) , P<0.0001

1.87 (1.46, 2.39) , P<0.0001

NRT’ye karşı Plasebo

2.30 (1.83, 2.90) , P<0.0001

2.00 (1.56, 2.55) , P<0.0001

Varenikline karşı Bupropion

1.77 (1.46, 2.14) , P<0.0001

1.74 (1.41, 2.14) , P<0.0001

Varenikline karşı NRT

1.74 (1.43, 2.10) , P<0.0001

1.62 (1.32, 1.99) , P<0.0001

CA 9-24 n/N (%)

Vareniklin

256/1005 (25.5%)

189/1032 (18.3%)

Bupropion

188/1001 (18.8%)

142/1033 (13.7%)

187/1013 (18.5%)

133/1025 (13.0%)

Plasebo

106/1009 (10.5%)

85/1026 (8.3%)

Tedavi Karşılaştırmaları: Olasılıklar oranı (%95 GA), p değeri

Varenikline karşı Plasebo

2.99 (2.33, 3.83), P<0.0001

2.50 (1.90, 3.29) , P<0.0001

Bupropiona karşı Plasebo

2.00 (1.54, 2.59), P<0.0001

1.77 (1.33, 2.36) , P<0.0001

NRT’ye karşı Plasebo

1.96 (1.51, 2.54), P<0.0001

1.65 (1.24, 2.20), P=0.0007

Varenikline karşı Bupropion

1.49 (1.20, 1.85) P=0.0003

1.41 (1.11, 1.79), P=0.0047

Varenikline karşı NRT

1.52 (1.23, 1.89), P=0.0001

1.51 (1.19, 1.93), P=0.0008

CA = sürekli abstinans oranı; GA = güven aralığı; NRT=Nikotin replasman tedavisi bandı

Nöropsikiyatrik güvenlilik meta analizleri ve gözlemsel çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinin analizi, plasebo ile karşılaştırıldığında vareniklin ile ciddi

nöropsikiyatrik olayların riskinde artış olduğuna dair kanıt olduğunu göstermemiştir. İlave

olarak, bağımsız gözlemsel çalışmalar nikotin replasman tedavisi (NRT) veya bupropion

reçetelenen

hastalara

kıyasla

vareniklin

tedavi

edilen

hastalarda

artmış

ciddi

nöropsikiyatrik olay riskini desteklememektedir.

Tedavinin bırakılması

Yan etkiler nedeniyle tedavinin bırakılması plasebo için %9.7 ile karşılaştırıldığında

vareniklin grubunda %11.4 olmuştur. Bu grupta vareniklin ile tedavi edilen hastalarda

görülen en yaygın yan etkiler için tedaviyi bırakma oranları şu şekilde olmuştur: bulantı

(%2.7 vs plasebo için %0.6 ), baş ağrısı (%0.6 vs. plasebo için %1.0), uykusuzluk (%1.3

vs. plasebo için %1.2) ve anormal rüyalar (%0.2 vs. plasebo için %0.2)

Klinik çalışmaların analizi:

Colombia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS) ile rapor edilen intihar

düşüncesi veya davranışının değerlendirilmesi için 1907 hasta (1130 vareniklin, 777

plasebo)

içeren

randomize,

çift

kör,

plasebo

kontrollü

çalışmanın

meta

analizi

yapılmıştır.

meta-analiz;

şizofrenisi

veya

şizoafektif

bozukluk

hikayesi

olan

hastalarda yapılan bir çalışmayı (N= 127) ve depresyon hikayesi olan hastalarda yapılan

başka bir çalışmayı (N=525) içermektedir. Sonuçlar; aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi

plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında vareniklin ile tedavi edilen

hastalarda intihar düşüncesi veya davranışının insidansında artış göstermemiştir. İntihar

düşüncesi

veya

davranışı

rapor

eden

hastanın

48’i

vareniklin,

plasebo)

şizofrenisi / şizoafektif bozukluğu veya depresyon hikayesi olan hastaların dahil edildiği

iki çalışmadan gelmiştir. Diğer üç çalışmada az sayıda hasta (4 vareniklin, 3 plasebo) bu

olayları rapor etmiştir.

Vareniklin ile plasebonun karşılaştırıldığı 5 klinik çalışmanın meta analizinde C-SSRS ile

rapor edilen intihar düşüncesi ve/veya davranışı için hastaların sayısı ve risk oranı

Vareniklin

(N=1130)

Plasebo

(N=777)

İntihar düşüncesi ve/veya davranışı olan hastalar*

[n(%)]**

28 (2.5)

27 (3.5)

Maruziyet (hasta- yılı)

Risk oranı

(RR, %95 GA)

0.79 (0.46, 1.36)

*Bunlardan, her tedavi kolundan bir hasta intihar düşüncesi rapor etmiştir.

**Tedavi sonrası 30 güne kadar olay gözlenen hastalar; % değeri çalışma bazında

hesaplanmamıştır.

# Her 100 hastayılı başına insidans oranlarının RR’si

Vareniklinin nöropsikiyatrik güvenliliğini değerlendirmek üzere 18 çift kör, randomize,

plasebo kontrollü klinik çalışmanın meta analizi yapılmıştır. Bu çalışmalar yukarıda

açıklandığı gibi C-SSRS kullanan 5 çalışmayı ve bazılarında psikiyatrik durumlar olan

toplam 8521 hastayı (5072 vareniklin, 3449 plasebo) içermiştir. Sonuçlar 1.01 ‘lik (% 95

GA: 0.89-1.15) bir risk oranı ile plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında

vareniklin

tedavi

edilen

hastalarda

uyku

bozuklukları

dışında

benzer

kombine

nöropsikiyatrik yan etki insidansı göstermiştir. Bu 18 çalışmada toplanan veriler; plasebo

ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında vareniklin ile tedavi edilen hastalarda

psikiyatrik

olayların

bireysel

kategorilerinde

benzer

insidans

oranı

göstermiştir.

Aşağıdaki tablo uyku bozuklukları ve düzensizlikleri dışında psikiyatrik güvenlilik ile

ilişkili yan etkilerin en sık (≥ %1) bildirilen kategorilerini göstermektedir.

18 Klinik çalışmadan toplanan verilerde hastaların ≥ %1’inde gözlenen psikiyatrik yan

etkiler

Vareniklin

(N=5072)

Plasebo

(N=3449)

Anksiyete bozuklukları ve semptomları

253 (5.0)

206 (6.0)

Depresif

duygu

durum

bozuklukları

düzensizlikleri

179 (3.5)

108 (3.1)

Duygu

durum

bozuklukları

düzensizlikleri

NEC*

116 (2.3)

53 (1.5)

*NEC = Başka bir yerde sınıflandırılmamış

Sayımlar (yüzdeler) olayı bildiren hastaların sayısına denk gelmektedir.

Gözlemsel çalışmalar

Düzeltilmiş

analizde

biri

10,000

30,000

vareniklin

kullanıcısı

içeren

dört

gözlemsel çalışmada; vareniklin ile tedavi edilen hastalara kıyasla NRT veya bupropion

alan hastalarda nöropsikiyatrik sebeplerle hastaneye yatma ve ölümcül veya ölümcül

olmayan

kendine

zarar

vermeyi

içeren

ciddi

nöropsikiyatrik

olayların

riski

karşılaştırılmıştır.

Tüm

çalışmalar

retrospektif

kohort

çalışmalarıdır

psikiyatrik

hikayesi olan veya olmayan hastaları içermiştir. Şaşırtıcı faktör olma olasılığı olsa da,

daha sağlıklı hastalarda vareniklin reçetesi tercih edilmesi de dahil olmak üzere, tüm

çalışmalar şaşırtıcı faktörleri kontrol edecek istatistiksel yöntemler kullanmıştır.

Çalışmaların

ikisinde

vareniklin

kullanıcıları

nikotin

bandı

kullanıcıları

arasında

nöropsikiyatrik sebeplerle hastaneye yatma riskinde bir fark bulunmamıştır (ilk çalışmada

zarar oranı [HR] 1.14; %95 Güven Aralığı [GA]: 0.56-2.34, ve ikinci çalışmada 0.76;

%95 GA: 0.40-1.46). Bu iki çalışmada farkları belirlemek için güç sınırlıydı. Üçüncü

çalışmada

acile

başvuru

veya

hastaneye

yatış

sırasında

tanımlanan

psikiyatrik

etkilerin riskinde vareniklin kullanıcıları ile bupropion kullanıcıları arasında bir fark rapor

edilmemiştir (HR 0.85; %95 GA:0.55-1.30). Pazarlama sonrası raporlara göre bupropion

nöropsikiyatrik yan etkilerle ilişkili olabilir.

Dördüncü çalışmada NRT alan hastalarla karşılaştırıldığında vareniklin alan hastalarda

ölümcül veya ölümcül olmayan kendine zarar vermede daha yüksek bir risk kanıtı

görülmemiştir (HR 0.88; %95 GA: 0.52-1.49). Hastalar herhangi bir ilaç tedavisine

başladıktan sonra üç ay boyunca saptanan intihar oluşumu seyrektir (31,260 vareniklin

kullanıcısında iki vaka ve 81,545 NRT kullanıcısında altı vaka).

Gebelik Kohort Çalışması

Popülasyon-bazlı bir kohort çalışması uterus içinde CHAMPIX’e maruz kalmış bebekleri

(N=335), hamilelik boyunca sigara içen annelerin bebekleri (N=78,412) ile ve sigara

içmeyen annelerin bebekleri (N=806,438) ile karşılaştırmıştır. Bu çalışmada uterus içinde

CHAMPIX’e maruz kalmış bebekler hamilelik boyunca sigara içen annelerin bebekleri ile

karşılaştırıldığında daha düşük konjenital malformasyon (%3.6 vs %4.3), ölü doğum

(%0.3vs %0.5), erken doğum (%7.5 vs %7.9), gebelik haftasına göre küçüklük (%12.5 vs

%17.1) ve zarın erken yırtılması (%3.6 vs %5.4) oranlarına sahip olmuştur.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan 3-4 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı

gönüllülere çoklu oral dozların uygulanması sonrasında kararlı duruma 4 gün içerisinde

ulaşılmıştır. Oral uygulama sonrası emilim tama yakındır ve sistemik yararlanım oranı

yüksektir. Yiyecekler ile vareniklin tartaratın alımı ya da vareniklinin gün içerisinde

alınma saati oral biyoyararlanımı etkilemez.

Dağılım:

Vareniklin beyin dahil tüm dokular içerisinde dağılır. Dağılım hacmi kararlı durumda

ortalama 415 litredir (% varyasyon katsayısı - %CV=50) Vareniklin plazma proteinlerine

düşük

oranda

bağlanır

(≤

%20);

bağlanma

oranı

yaş

böbrek

fonksiyonlarından

bağımsızdır. Kemirgenlerde vareniklin plasenta yoluyla transfer olur ve süte geçer.

Biyotransformasyon:

Vareniklin minimal ölçüde metabolize olur ve %92’si idrarda değişmeden, %10’undan azı

metabolitleri

olarak

atılır.

İdrardaki

minor

metabolitler

N-karbamoilglukuronit

hidroksivareniklindir. Dolaşımda vareniklin ilaçla ilgili materyalin %91’ini kapsar. Minor

metabolitler ise N-karbamoilglukuronit, N-glukozilvareniklindir.

In vitro çalışmalarda vareniklinin sitokrom P450 enzimini inhibe etmediği gösterilmiştir

(maksimum inhibisyonun %50’sini oluşturan ilaç konsantrasyonu - IC 50>6400 ng/ml).

Analiz edilen P450 enzimleri: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4/5dir.

Ayrıca in vitro insan hepatositlerinde yapılan çalışmalarda vareniklinin sitokrom P450

enzimleri 1A2 ve 3A4’ü engellemediği gösterilmiştir. Böylelikle vareniklin, P450 enzimi

ile metabolize olan bileşiklerin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Eliminasyon:

Vareniklinin

eliminasyon

yarılanma

ömrü

yaklaşık

saattir.

Vareniklinin

renal

eliminasyonu primer olarak OCT2’nin aracılık ettiği aktif tübüler sekresyon ve glomerüler

filtrasyon yoluyla gerçekleşir. (bkz. Bölüm 4.5)

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Vareniklin tek (0,1 – 3 mg) ya da tekrarlanan dozlarla (1 – 3 mg/gün) uygulandığında

lineer kinetik özellik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik farmakokinetik çalışmalarında ve popülasyon farmakokinetiği analizlerinde de

gösterildiği gibi yaş, ırk, cinsiyet, sigara içme durumu ya da eşzamanlı ilaç kullanımı

vareniklinin

farmakokinetik

özelliklerinde

klinik

olarak

anlamlı

değişikliğe

açmamaktadır.

Yaşlılarda:

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı (65 – 75 yaş) hastalarda vareniklin farmakokinetiği

genç yetişkinlerde olduğu gibidir. Böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması

için lütfen bölüm 4.2’ye bakınız.

Pediyatrik Hastalar:

Pediyatrik hastalarda vareniklinin güvenlilik ve etkililiği bilinmediğinden, 18 yaş altındaki

hastalarda vareniklin kullanımı önerilmemektedir.

Vareniklinin tek ve çok dozlu farmakokinetiği yaşları 12 ile 17 arasında (17 dahil) değişen

pediyatrik hastalarda incelenmiş ve çalışılan 0.5 mg-2 mg doz aralığında yaklaşık olarak

dozla orantılı bulunmuştur. Vücut ağırlığı >55 kg olan adolesan hastalarda EAA (0-24)

(Eğri Altı Alanı) ile değerlendirilen kararlı durum sistemik maruziyet düzeyinin, aynı

dozlar için erişkin popülasyonlarındakine benzer olduğu görülmüştür. Vücut ağırlığı ≤55

kg olan adolesanlarda, 0.5 mg doz günde iki kez verildiğinde, varenikline kararlı durum

günlük maruziyet, yetişkin popülasyona göre ortalama olarak daha yüksektir (yaklaşık

%40).

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Anlamlı düzeyde hepatik metabolizmanın yokluğundan ötürü, karaciğer bozukluğunun

vareniklinin farmakokinetik özelliklerini etkilemesi beklenmez. (bkz. Bölüm 4.2)

Hafif şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda (tahmin edilen kreatinin klerensi > 50

ml/dak

ml/dak)

vareniklinin

farmakokinetik

özellikleri

değişmemiştir.

Orta

dereceli böbrek bozukluğu olan hastaların (tahmin edilen kreatinin klerensi ≥ 30 ml/dak ve

≤ 50 ml/dak) maruz kaldığı vareniklin miktarı, böbrek fonksiyonları normal olan (tahmin

edilen kreatinin klerensi > 80 ml/dak) bireylere göre 1.5 kat daha yüksek bulunmuştur.

Ağır böbrek yetmezliği bulunan bireylerde (tahmin edilen kreatinin klerensi < 30 ml/dak),

maruz kalınan vareniklin miktarı 2.1 kez artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği olan

bireylerde, vareniklin hemodiyaliz ile etkili biçimde vücuttan uzaklaştırılmıştır.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

2 yıl vareniklin uygulanan erkek sıçanlarda doza bağlı olarak hibernoma (kahverengi yağ

dokusu tümörü) insidansında artış gözlenmiştir. Vareniklin uygulanan gebe sıçanların

yavrularında fertilitede azalma, fetüs ağırlığında azalma, doğanlarda ise işitsel irkilme

tepkisinde artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6). Bu etkiler yalnızca insanın maksimum

düzeyin üzerinde ilaca maruz kalmasıyla izlenebilecek etkiler olup klinik kullanıma

uygun değildir. Klinik olmayan veriler nikotine göre vareniklinin daha zayıf olarak daha

güçlendirici özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.

İnsanlarda

yapılan

klinik

çalışmalarda

vareniklin

yanlış

kullanım

potansiyeli

düşük

seviyededir.

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozukluğu

CD1 farelerinde ve Sprague-Dawley sıçanlarında sırasıyla 20 mg/kg/gün’e kadar dozlarla

yaşam boyu karsinojenite çalışmaları düzenlenmiştir. Farelerin sistemik maruz kaldığı

ilaç miktarı (C

maks

), günde iki kez 1 mg’lık doz ile insanlarda elde edilen C

maks

değerinin

47 katıdır. Sıçanlara 2 yıl boyunca 1, 5, 15 mg/kg/gün vareniklin uygulanmıştır. Erkek

sıçanlarda (doz grubu başına n=65) orta doz düzeyinde ve maksimum doz düzeyinde

hibernoma sıklığı artmıştır (orta doz düzeyi: 1 tümör, 5 mg/kg/gün, günde iki kez 1

mg’lık insan C

maks

’ının 23 katı; yüksek doz düzeyi: 2 tümör, 15 mg/kg/gün, günde iki kez

1 mg’lık insan C

maks

’ının 67 katı). İki yıla kadar vareniklin uygulanan farelerde ya da dişi

sıçanlarda herhangi bir karsinojenik etki saptanmamıştır. Bu bulgunun insanlardaki klinik

önemi bilinmemektedir.

Aşağıdaki ölçümlere göre, metabolik aktivasyon eşliğinde ya da metabolik aktivasyon

olmaksızın, vareniklin herhangi bir genotoksik etki göstermemiştir. Bu ölçümler; Ames

bakteriyel mutasyon ölçümü; memeli CHO/HGPRT ölçümü ve sıçan kemik iliğinde in

vivo ve insan lenfositlerinde in vitro sitogenetik aberasyon testleridir.

15 mg/kg/gün (insan için önerilen dozun 67 ve 36 katı) vareniklin uygulanan erkek ve dişi

sıçanlarda fertilite bozukluğuna sebep olmamıştır. Ancak hamile sıçanlarda 15 mg/kg/gün

(insan için önerilen dozun 36 katı) uygulaması sonrasında bu sıçanların yavrularında

fertilitede

düşüş

gözlenmiştir.

Hamile

sıçanların

yavrularındaki

fertilite

düşüşü

3mg/kg/gün

(insan

için

önerilen

dozun

katı)

vareniklin

uygulamasında

gözlemlenmemiştir.

Teratojenez

15 ve 30 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda vareniklin, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki

yapmamıştır (günde iki kez 1 mg’lık insan dozuna ait EAA değerinin sırasıyla 36 ve 50

katı).

Teratojenik olmayan etkiler

Hayvan reprodüksiyon çalışmalarında vareniklinin fetus üzerinde bir yan etkiye yol açtığı

görülmüştür. Vareniklin ile tedavi edilen gebe tavşanların yavrularında, 30 mg/kg/gün doz

düzeyinde (günde iki kez 1 mg’lık doza ait EAA değerinin 50 katı) fertilitenin azaldığı

gözlenmiştir; fertilitenin düşmesiyle ilgili bu bulgu 10mg/kg/gün (günde iki kez 1 mg’lık

doza ait EAA değerinin 23 katı) oral dozu uygulandığında izlenmemiştir. Buna ek olarak,

15 mg/kg/gün (günde iki kez 1 mg’lık insan dozuna ait EAA değerinin 36 katı) vareniklin

uygulanan

gebe

sıçanların

yavrularında

fertilitede

düşüş

işitmeye

bağlı

irkilme

tepkisinde artış gözlenmiştir.

Klinik olmayan veriler pekiştirici özelliklere sahip vareniklinin nikotine göre daha düşük

potansiyelde olduğunu göstermektedir.

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda vareniklinin suistimal edilme potansiyeli düşük

seviyededir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Selüloz, Mikrokristalin

Kalsiyum hidrojen fosfat, susuz

Kroskarmeloz sodyum

Koloidal Silika, Susuz

Magnezyum stearat

Film Kaplama

Hipromeloz

Titanyum dioksit (E171)

FD&C#2/indigo karmin aluminyum lake (E132)

Makrogol

Gliserol triasetat

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3.

Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum folyo yüzlü şeffaf polikloro-trifloroetilen/PVC veya alüminyum folyo yüzlü

şeffaf PVC filmden oluşan tek doz blister sistemi

CHAMPIX 1 mg’ın 28, 56 ve 112 tablet içeren formları mevcuttur.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü

Yönetmelikleri”ne uygun olarak

imha

edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel : 0 212 310 70 00

Faks : 0 212 310 70 58

8.

RUHSAT NUMARASI

124 / 100

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.06.2008

Ruhsat yenileme tarihi: 01.07.2014

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

25-4-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 21 March 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 21 March 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Depressive and suicidal thoughts following discontinuation of varenicline (Champix®).

Danish Medicines Agency

1-8-2018

Champix (Pfizer Europe MA EEIG)

Champix (Pfizer Europe MA EEIG)

Champix (Active substance: varenicline tartrate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5197 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/699/T/71

Europe -DG Health and Food Safety

4-6-2018

Champix (Pfizer Limited)

Champix (Pfizer Limited)

Champix (Active substance: varenicline tartrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3620 of Mon, 04 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Procysbi (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

Procysbi (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

Procysbi (Active substance: mercaptamine (cysteamine bitartrate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3337 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2465/T/21

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

EU/3/14/1306 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/14/1306 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/14/1306 (Active substance: Cysteamine bitartrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3151 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/070/14/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

EU/3/14/1252 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/14/1252 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/14/1252 (Active substance: Cysteamine bitartrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3133 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/164/13/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

EU/3/10/778 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/10/778 (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

EU/3/10/778 (Active substance: Cysteamine bitartrate (gastroresistant)) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3137 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/034/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety