CERVARIX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CERVARIX 0,5 ML IM ENJEKSIYON ICIN SUSPANSIYON ICEREN KULLANIMA HAZIR 1 ENJEKTOR
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CERVARIX 0,5 ML IM ENJEKSIYON ICIN SUSPANSIYON ICEREN KULLANIMA HAZIR 1 ENJEKTOR
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • papilloma virüsü (insan türleri 16, 18)

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699522967544
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CERVARIX 0.5 mL İM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör

[Human Papillomavirüs (Tip 16 ve 18) rekombinant AS04 adjuvanlı aşı]

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

1 doz (0.5 mL) içinde:

İnsan Papillomavirüs

tip 16 L1 proteini

2,3,4

..................................20 mikrogram

İnsan Papillomavirüs

tip 18 L1 proteini

2,3,4

..................................20 mikrogram

İnsan Papillomavirüs = HPV

AS04 ile adjuvanı içeriğinde:

O

-desasil-4’ – monofosforil lipid A (MPL)

.................................50 mikrogram

alüminyum hidrokside adsorbe edilmiş, hidrate (Al (OH)

) .........toplamda 0.5 miligram Al

Trichoplusia ni

’den elde edilen Hi-5 Rix4446 hücrelerinin kullanıldığı bir Baculovirus

ekspresyon sistemi kullanılarak yapılan rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen enfeksiyöz

olmayan virüs benzeri partiküller (VLP’ler) formunda L1 protein.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür....................................................................................4.4 mg

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat.....................................................0.624 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör

CERVARIX bulanık, beyaz renkli bir süspansiyondur.

Muhafaza sırasında berrak, renksiz süpernatant ile birlikte ince beyaz çökelti gözlenebilir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1.

Terapötik endikasyonlar

CERVARIX aşısı, 9 yaşından itibaren belli onkojenik Human Papilloma Virüs (HPV) tipleri

ile nedensel ilişkisi olan yüksek evredeki ano-genital lezyonların (servikal, vulvar, vajinal ve

anal)

servikal,

vulvar

,vajinal

anal

kanserlerin

(skuamöz

hücreli

karsinoma

adenokarsinoma)

önlenmesi

için

endikedir.

endikasyonu

destekleyen

verilere

ilişkin

önemli bilgiler için Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1.

CERVARIX resmi öneriler doğrultusunda kullanılmalıdır.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Aşılama programı aşılanacak bireylerin yaşına bağlıdır.

Bir rapel dozu gereksinimi belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama sıklığı ve süresi:

İlk enjeksiyon sırasındaki

yaş

Aşılama programı

Aşılama programında

esneklik (gerektiği

durumlarda)

9-14 yaş (14 dahil)

0 ve 6. aylarda 0.5 mL’lik 2

İkinci doz ilk dozdan sonraki 5

ila 13 ay arasında*

15 yaş ve üzeri

0, 1 ve 6. aylarda 0.5 mL’lik

3 doz

İkinci doz ilk dozdan sonraki 1

ay ile 2.5 ay arasında

Üçüncü

dozdan

sonraki 5 ila 12 ay arasında

* Eğer aşının ikinci dozu ilk dozdan sonraki 5. aydan önce uygulanmışsa, yaş grubuna

bakılmaksızın üçüncü doz uygulanmalıdır.

İlk

CERVARIX

dozunu

alan

hastaların

CERVARIX

aşılama

programını

tamamlaması

önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

CERVARIX

intramüsküler enjeksiyon içindir, üst kolun deltoid bölgesine uygulanır.

Kullanmadan önce iyice çalkalanması gerekir.

Çalkalandıktan sonra bulanık, beyaz renkli sıvı halini alır.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler

CERVARIX’in

güvenlilik,

immünojenite

etkililiği,

enfekte

bireylerde

immunosupresif tedavi alan hastalarda kapsamlı biçimde incelenmemiştir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

CERVARIX’in

böbrek

karaciğer

yetmezliği

olan

kişilerdeki

güvenlilik

etkililiği

incelenmemiştir

Pediyatrik popülasyon:

CERVARIX 9 yaş altı grupta immünojenite ve güvenliliğe ilişkin veri eksikliği nedeniyle bu

yaş grubundaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

CERVARIX’in 55 yaşın üzerindeki erişkinlerdeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

CERVARIX, aşının bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen

kişilere uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 2).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tüm

enjeksiyonluk

aşılarda

olduğu

gibi

aşının

uygulanmasını

takiben

seyrek

olarak

görülebilecek

anafilaktik

olaylar

için

zaman

gerekli

tıbbi

tedavi

gözetim

hazır

bulundurulmalıdır.

Özellikle adolesanlarda, iğne ile enjeksiyona karşı bir psikojenik yanıt olarak, aşılamanın

ardından,

hatta

aşılama

öncesinde,

senkop

(bayılma)

görülebilir.

Buna

geçici

görme

bozukluğu, parestezi ve iyileşme sırasında tonik-klonik hareketler gibi birçok nörolojik belirti

eşlik

edebilir.

Bayılma

sebebiyle

oluşabilecek

yaralanmaları

önlemek

için

gerekli

prosedürlerin uygulamaya hazır bulundurulması önemlidir.

Akut şiddetli ateşli hastalığı olanlarda CERVARIX uygulaması ertelenmelidir.

Ancak, soğuk algınlığı gibi hafif bir enfeksiyon varlığı aşılama için bir kontrendikasyon

oluşturmaz.

CERVARIX hiçbir durumda intravasküler veya intradermal yolla uygulanmamalıdır.

CERVARIX’in subkütan yolla uygulaması ile ilgili veri bulunmamaktadır.

İntramüsküler yoldan uygulanan diğer aşılar gibi, CERVARIX’in intramüsküler uygulanması

sonrasında kanama olabileceğinden trombositopeni ya da koagülasyon bozukluğu olanlarda,

dikkatle yapılmalıdır.

Diğer

aşılarda

olduğu

gibi,

aşılanan

kişilerin

tümünde

koruyucu

immun

yanıt

sağlanamayabilir.

CERVARIX sadece HPV tip 16 ve 18 nedenli hastalıklara karşı ve belli oranda da bazı

onkojenik

tiplerinin

neden

olduğu

hastalıklara

karşı

koruma

sağlar

(Bölüm

5.1).

Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun yöntemlerin kullanılmasına devam

edilmelidir.

Aşı sadece profilaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya kanıtlanmış

klinik

hastalığa

karşı

etkisi

yoktur.

CERVARIX’in

tedavi

edici

etkisi

olduğu

kanıtlanmamıştır. Dolayısıyla, aşı servikal kanserin veya servikal intraepitalyal neoplazinin

(CIN) tedavisi için endike değildir. Ayrıca kanıtlanmış HPV ile ilişkili lezyonların veya aşı

uygulanmış

uygulanmamış

mevcut

enfeksiyonlarının

ilerlemesinin

engellenmesinde de endike değildir (bkz. Bölüm 5.1 Çalışma başlangıcında HPV-16 veya

HPV-18 enfeksiyonu olduğu kanıtlanmış kadınlarda etkililik).

Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı %100 etkili olmadığından ve

CERVARIX tüm HPV tiplerine karşı veya mevcut HPV enfeksiyonlarına karşı koruma

sağlamadığından, rutin servikal tarama kritik önem taşımaya devam etmektedir ve yerel

öneriler izlenmelidir.

Korunmanın süresi henüz tamamiyle saptanmamıştır. Rapel doz(larının) zamanlaması ve

gerekliliği araştırılmamıştır.

Asemptomatik insan bağışıklık yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olmuş hastalar için mevcut

olan sınırlı verinin haricinde (bkz. Bölüm 5.1), immunsupresif tedavi gören hastalar gibi

immün yanıtı bozulmuş hastalarda CERVARIX kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Diğer aşılarda olduğu gibi, bu bireylerde yeterli immün yanıt elde edilemeyebilir.

Diğer HPV aşıları ile CERVARIX’in birbiri yerine kullanılabilirliğini destekleyen hiçbir

güvenlilik, immünojenite veya etkililik verisi bulunmamaktadır.

CERVARIX 0,5 mL’lik dozunda 23 mg’dan daha az sodyum (sodyum klorür, sodyum

dihidrojen

fosfat

dihidrat)

içerir.

Sodyum

miktarına

bağlı

herhangi

olumsuz

etki

beklenmez.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Tüm

klinik

çalışmalarda,

aşı

dozunun

uygulanmasından

önceki

içinde

immunoglobülin veya kan ürünleri almış olan bireyler çalışmadan çıkarılmıştır.

Diğer aşılarla birlikte kullanım:

CERVARIX, aşağıdaki aşı bileşenlerinden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı antikor

yanıtı etkileşimi olmaksızın inaktive poliomiyelit (IPV) ile veya bu olmaksızın difteri (d),

tetanoz (T) ve pertussis [asellüler] (pa) (dTpa, dTpa-IPV aşıları) ile eş zamanlı olarak

uygulanabilir.

Kombine

dTpa-IPV

aşısının

sonra

CERVARIX

sıralı

olarak

uygulanması tek başına CERVARIX’e kıyasla daha düşük anti-HPV-16 ve anti-HPV-18

GMT meydana getirme eğilimindedir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

CERVARIX eş zamanlı olarak bir hepatit A (inaktive) ve hepatit B (rDNA) kombine aşısı

(TWINRIX) veya hepatit B (rDNA) aşısı (ENGERIX B) ile birlikte uygulanabilir.

CERVARIX’in eş zamanlı olarak TWINRIX ile birlikte uygulanması HPV ve hepatit A

antijenlerine karşı klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim sergilememiştir. Anti-HB’nin

geometrik

ortalama

antikor

konsantrasyonları

zamanlı

uygulamada

önemli

ölçüde

düşüktür; ancak koruyucu antikor oranları etkilenmeden kaldığı için bu gözlemin klinik

anlamlılığı

bilinmemektedir.

10mIU/ml

anti-HB’ye

erişen

kişilerin

oranı

zamanlı

aşılamada %98.3 ve tek başına TWINRIX ile %100’dür. CERVARIX Engerix B ile eş

zamanlı olarak uygulandığında benzer sonuçlar gözlenmiştir; ≥ 10mIU/ml anti-HB’ye erişen

kişilerin oranı eş zamanlı aşılamada %97.9 ve tek başına ENGERIX B ile %100’dür.

Eğer CERVARIX başka bir aşı ile eşzamanlı verilecek ise aşılar her zaman farklı enjeksiyon

bölgelerine uygulanmalıdır.

Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanım:

Klinik

çalışmalarda,

CERVARIX

alan

kadınların

yaklaşık

%60’ı

hormonal

kontraseptif

kullanmıştır. Hormonal kontraseptif kullanımının CERVARIX etkililiği üzerine bir etkisi

olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Sistemik immünosupresif ilaçlar ile birlikte kullanım:

Diğer aşılarda da olduğu gibi, immunosupresif tedavi gören hastalarda CERVARIX ile yeterli

yanıt elde edilemeyebilir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CERVARIX’in embriyofötal, perinatal ve postnatal hayatta kalma ve gelişim üzerine etkisi

sıçanlar üzerinde değerlendirilmiştir. Bu hayvan çalışmaları fertilite, gebelik, embriyonal/fötal

gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerinin

olduğunu göstermemektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/

doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara

yönelik potansiyel risk bilinmemektedir (bkz.

Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda aşı ile ilgili spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Gebelik kayıtlarının bir

parçası olarak toplanan veriler, epidemiyolojik çalışmalar ve klinik çalışmalar sırasında

yanlışlıkla oluşan maruziyetlerden elde edilen gebe kadınlarla ilgili veriler, CERVARIX ile

aşılamanın

spontan

düşük

dahil

olmak

üzere

advers

gebelik

sonuçlarını

etkileyip

etkilemediği konusunda bir sonuca ulaşmak için yetersizdir.

Bununla birlikte, klinik geliştirme programı sırasında toplamda 10.476 gebelik rapor edilmiş

olup, bu gebeliklerden 5.387’si CERVARIX almış kadınlarda idi. Sonuçta, spesifik sonuçlar

(örn., normal bebek, konjenital anomalileri de içeren anormal bebekler, prematüre doğum ve

spontan düşük) yaşayan gebe kişi oranları tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur.

Bu veriler, gebelik sırasında CERVARIX kullanımını önermek için yeterli değildir.

Önlem olarak, gebelik sırasında CERVARIX kullanımından kaçınılması tercih edilir. Gebe

olan ya da gebe kalmaya çalışan kadınlara gebelik sona erinceye kadar aşılamayı ertelemeleri

ya da durdurmaları önerilir.

CERVARIX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Dolayısıyla, aşılama

gebeliğin tamamlanmasından sonraya ertelenmelidir.

Laktasyon dönemi

Emziren

annelere

uygulanan

CERVARIX’in

bebekler

üzerine

etkisi

klinik

çalışmalarda

değerlendirilmemiştir.

Serolojik veriler sıçanlarda laktasyon dönemi boyunca süt aracılığıyla anti-HPV-16 ve anti-

HPV-18

antikorlarının

geçtiğini

düşündürmektedir.

Bununla

birlikte,

aşı

indüklenen

antikorların anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

CERVARIX

laktasyon

döneminde

yalnızca

olası

avantajlar

olası

risklerden

üstünse

kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CERVARIX’in

araç

makine

kullanma

becerisini

etkileyip

etkilemediğine

ilişkin

çalışma yoktur. Bununla birlikte, “4.8 İstenmeyen etkiler” bölümünde söz edilen bazı etkiler

araç ve makine kullanma becerisini geçici olarak etkileyebilir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar:

10 ila 72 yaş arası kız çocukları ve kadınların dahil edildiği klinik çalışmalarda, 16.142 kadın

gönüllü CERVARIX alırken, 13.811 kadın gönüllü kontrol grubunu oluşturmuştur (Çalışmaya

dahil edilenlerin %79.2’si çalışmaya dahil edilme zamanında 10-25 yaş arasındadır). Bu

gönüllüler tüm çalışma dönemi boyunca ciddi advers olaylar için izlenmişlerdir. Önceden

tanımlanmış bir alt grubundaki gönüllülerde (CERVARIX = 8.130, kontrol = 5.786), advers

olaylar

enjeksiyon

sonrasındaki

gün

boyunca

izlenmiştir.

10-18

yaş

aralığında

erkeklerin dahil edildiği 2 klinik çalışmada, 2.617 erkeğe CERVARIX uygulanmış ve bu

gönüllüler aktif güvenlilik izlemi ile takip edilmişlerdir.

Aşı uygulaması sonrasında en sık gözlenen yan etki, tüm dozların % 78’inde görülen

enjeksiyon yerinde ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu, hafif ve orta şiddetli olmakla birlikte uzun

süreli değildir.

En azından aşılama ile ilişkili olma ihtimali olan istenmeyen etkiler, görülme sıklıklarına göre

kategorize edilmiştir.

Sıklık sınıflaması aşağıdaki gibi bildirilmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10)

Yaygın (≥ 1/100 < 1/10)

Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 < 1/100)

Seyrek (≥ 1/10.000 < 1/1.000)

Çok seyrek (≤ 1/10.000)

Bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare ve karında ağrı dahil gastrointestinal belirtiler

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı/pruritus, deride döküntü, ürtiker.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kaslarda ağrı

Yaygın: Eklemlerde ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı, kızarıklık, şişlik gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, yorgunluk.

Yaygın: Ateş (≥38

Yaygın olmayan: Sertlik, bölgesel uyuşma gibi diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Geçmiş veya mevcut HPV enfeksiyonu olan hastalar ile onkojenik HPV DNA negatif veya

HPV-16 ve HPV-18 antikorları için seronegatif olan gönüllülerde benzer bir güvenlilik profili

gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası izlem:

olaylar

spontan

olarak

bildirildiğinden,

bunların

sıklığının

güvenilir

şekilde

hesaplanması mümkün değildir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar dahil), anjiyoödem

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Zaman zaman tonik klonik hareketlerle seyreden senkop veya vazovagal yanıtlar

(bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili herhangi bir bildirim yapılmamıştır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Papillomavirüs aşıları

ATC Kodu: J07B M02

Etki mekanizması

CERVARIX, onkojenik HPV tip-16 ve tip-18’in majör kapsit proteini olan L1’in yüksek

oranda saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VLP) hazırlanmış, non-enfeksiyöz, AS04

adjuvanlı

rekombinant

aşıdır.

VLP’ler

viral

içermediğinden

hücreleri

enfekte

edemezler,

üreyemezler

veya

hastalığa

neden

olamazlar.

Hayvan

çalışmaları

aşılarının

etkililiğine

büyük

oranda

hümoral

immun

yanıt

gelişiminin

aracılık

ettiğini

göstermiştir.

HPV-16 ve HPV-18’in tüm dünya genelindeki servikal kanser olgularının yaklaşık % 70’i,

anal

kanserlerin

%90’ı,

ilişkili

yüksek

evre

vulvar

vajinal

intraepitelyal

neoplazilerin %70’i ve HPV ile ilişkili yüksek evre anal (AIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin

%78’inden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Diğer onkojenik HPV tipleri de ano-genital kanserlere sebep olabilir (yaklaşık %30). HPV 45,

-31 ve -33 tipleri, skuamöz hücreli servikal kanserlerde (%12.1) ve adenokarsinomlarda

(%8.5) en sık saptanan 3 aşı-dışı HPV tipidir.

Bölüm

4.1’de

geçen

“premalign

ano-genital

lezyon”

terimi

yüksek

evredeki

Servikal

İntraepiteliyal Neoplazi (CIN2/3), yüksek evredeki vulvar intraepiteliyal neoplazi (VIN2/3),

yüksek

evredeki

vajinal

intraepiteliyal

neoplazi

(VaIN2/3)

yüksek

evredeki

anal

intraepiteliyal neoplaziye (AIN2/3) karşılık gelmektedir.

Klinik çalışmalar

15 ile 25 yaş arasındaki kadınlarda klinik etkililik

Yaşları 15 ile 25 arasında olan toplam 19.778 kadının dahil olduğu kontrollü, çift kör,

randomize, faz II ve faz III iki klinik çalışmada CERVARIX’in etkililiği değerlendirilmiştir.

Faz II çalışmasına (çalışma 001/007) yalnızca aşağıdaki özellikleri taşıyan kadınlar dahil

edilmiştir:

Onkojenik HPV DNA tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ve 68 için

test sonucunun negatif olması,

HPV-16 ve HPV-18 için seronegatif olması,

Normal sitolojiye sahip olması.

Primer etkililik sonlanma noktası HPV-16 ve/veya HPV-18 ile ilişkili gelişen enfeksiyondur.

devam

eden

inatçı

enfeksiyon

ilave

etkililik

sonlanma

noktası

olarak

değerlendirilmiştir.

Faz III çalışmasına (çalışma 008) başlangıç sitolojisi, HPV serolojisi ve DNA durumu gibi,

HPV enfeksiyonunun varlığı için ön tarama yapılmayan kadınlar dahil edilmiştir.

Primer

etkililik

sonlanma

noktası

HPV-16

ve/veya

HPV-18

(HPV-16/18)

ilişkili

CIN2+’dir.

Servikal

İntraepitelyal

Neoplazi

(CIN)

evre

(CIN2/3)

servikal

adenokarsinoma in situ (AIS) klinik çalışmalarda servikal kanser için bir belirteç olarak

kullanılmıştır. Sekonder sonlanma noktaları 6 ve 12 aylık inatçı enfeksiyonu kapsamaktadır.

En az 6 ay süren inatçı enfeksiyonun servikal kanser için anlamlı bir alternatif belirteç olduğu

gösterilmiştir.

Onkojenik HPV tiplerine maruz kalmamış popülasyonda HPV-16/18’e karşı koruyucu etkililik

Çalışma

001’de

kadınlar

(N=1.113)

aşılanmış

kadar

etkililik

yönünden

değerlendirilmiştir. Çalışma 007’de, çalışma 001 sırasında aşılanan kadınlardan oluşan bir alt

küme

(N=776),

uygulanan

dozu

takiben

yıl

(yaklaşık

kadar

izlenmiştir

(ortalama takip süresi 5.9 yıldır). Çalışma 001’de kontrol grubunda 12 ay devam eden inatçı

HPV-16/18 enfeksiyonu olan 5 vaka (4 HPV-16; 1 HPV-18) ve aşı grubunda da bir HPV-16

vakası bulunmuştur. Çalışma 007’de 12 ay devam eden inatçı HPV-16/18 enfeksiyonuna karşı

CERVARIX’in etkililiği % 100 olarak belirlenmiştir (% 95 GA: 80.5; 100). Tümü kontrol

gruplarında

olmak

üzere,

inatçı

HPV-16

enfeksiyonu

vakası

kalıcı

HPV-18

enfeksiyonu vakası bulunmuştur.

HPV-023 çalışmasında, 001/007 çalışmasının Brezilya grubunda (N=437) yer alan kişiler, ilk

dozdan

sonra

ortalama

yıl

(standart

sapma

yıl)

takip

edilmiştir.

Çalışma

tamamlandığında, HPV-023 çalışması aşı grubunda HPV-16 veya HPV 18 ile ilişkili hiç bir

enfeksiyon veya histopatolojik lezyon vakası olmamıştır. Plasebo grubunda 4 adet 6 aylık

inatçı enfeksiyon vakası ve 1 adet 12 aylık enfeksiyon vakası olmuştur. Bu çalışma bu

sonlanma

noktaları

için

aşı

plasebo

grupları

arasındaki

farkı

göstermek

için

tasarlanmamıştır.

HPV-16 ve/veya HPV-18’e maruz kalmamış olan kadınlarda koruyucu etkililik

HPV-008

çalışmasında,

Kohort

Çalışma

Protokolüne

göre

primer

etkililik

analizleri

gerçekleştirilmiştir (ATP Kohortu: 3 aşı dozu alan kadınlar ve analizde 0. ayda DNA negatif

ve seronegatif ve 6. ayda analizde dikkate alınan HPV tipi yönünden negatif olan kadınlar).

Bu gruba başlangıçta normal veya düşük (popülasyonun %0.5’i). ATP grubu için vaka sayımı

1. günde, üçüncü aşı dozunun ardından başlamıştır. Genel olarak, HPV-16 ve HPV-18

maruziyeti olmayan kadınların %74’ü çalışmaya dahil edilmiştir (yani çalışmaya girişte DNA

negatif ve seronegatif olan kadınlar).

HPV-008 çalışmasına ait iki analiz gerçekleştirilmiştir: ATP kohortunda HPV-16/18 ile

ilişkilendirilen en az 36 CIN2+ vakası biriktiğinde gerçekleştirilen olayla-tetiklenen analiz ve

çalışma-sonu analizi.

Primer sonlanma noktası CIN2+’ye karşı aşı etkililiği Tablo 1’de gösterilmiştir. Bir destek

analizinde, CERVARIX’in etkililiği HPV-16/18’le ilişkili CIN3+’e karşı değerlendirilmiştir.

Tablo 1: HPV-16/18 ile ilişkili yüksek evredeki servikal lezyonlara karşı aşı etkililiği

(ATP Grubu)

HPV-16/18

sonlanım noktası

ATP Kohortu

(1)

Çalışma-sonu analizi

(3)

CERVARIX

(N=7.338)

Kontrol

(N=7.305)

Etkinlik %’si

(%95 GA)

n

(2)

n

CIN2+

%94.9 (87.7;98.4)

CIN3+

%91.7 (66.6;99.1)

N= her gruba dahil edilen olguların sayısı.

n= olguların sayısı

ATP: 3 doz aşı yapılmış, ilgili HPV tipi 0. ayda DNA negatif ve seronegatif; 6 ayda

ise DNA negatif olan kadınlar (HPV-16 veya HPV-18)

lezyonda HPV-16 veya HPV-18 ile eş zamanlı olarak bir başka onkojenik HPV

tipinin tespit edildiği 4 CIN2+ ve 2 CIN3+ olgusu dahil. Bu olgular HPV tipi atama

analizine dahil edilmemiştir (aşağıdaki tabloya bakınız).

3. doz sonrası ortalama 40 ay izlem

Olayla-tetiklenen

analizde,

CIN2+’ye

karşı

etkililik

%92.9

(%96.1

79.9;

98.3)

CIN3+’e karşı etkililik %80 (%96.1 GA: 0.3; 98.1) idi. Ayrıca, tek tek HPV-16 ve HPV-18

ile ilişkilendirilen CIN2+’ye karşı istatistiksel olarak anlamlı aşı etkililiği gösterilmiştir.

Çoklu HPV tiplerinin görüldüğü vakaların ayrıntılı şekilde araştırılmasında yüksek ihtimalle

lezyondan sorumlu olan HPV tiplerini birbirinden ayırmak için lezyonda tespit edilen tiplerin

yanı sıra, önceki iki sitoloji numunesinden en az birinde Polimeraz Zincir Reaksiyonu ile

tespit edilen HPV tipleri dikkate alınmıştır. Bu post-

hoc

analize nedensel olarak çalışma

sırasında edinilmiş HPV-16 veya HPV-18 enfeksiyonları ile ilişkili olduğu düşünülmeyen

vakalar (aşı ve kontrol grubunda) dahil edilmemiştir.

HPV tipi atamalı post-

hoc

analize göre, çalışma sonu analizinde kontrol grubundaki 92 kişiye

karşı aşı grubunda 1 CIN2+ vakası görülmüştür ( Etkililik %98.1 %98.9 (%95 GA: 93.8;

100)) ve kontrol grubundaki 22 vakaya karşı aşı grubunda sıfır CIN3+ vakası görülmüştür

(Etkililik %100 (%95 GA: 81.8; 100)).

Olayla-tetiklenen analizde, ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18’le ilişkilendirilen CIN1’e

karşı aşı etkililiği %94.1’dir (%96.1 GA: 83.4;98.5). ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18’le

ilişkilendirilen CIN1+’e karşı aşı etkililiği %91.7’dir (%96.1 GA: 82.4;96.7). Çalışma sonu

analizinde ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18’le ilişkilendirilen CIN1’e karşı aşı etkililiği

%92.8’dir (%95 GA: 87.1;96.4).

Çalışma analizinin sonunda aşı grubunda 2 VIN2+ ya da VaIN2+ vakası ve ATP grubundaki

kontrol grubunda HPV-16 ya da HPV-18 ile ilişkili 7 vaka olmuştur. Çalışma, bu sonlanma

noktaları

için

aşı

kontrol

grupları

arasındaki

farkı

ortaya

koymak

için

güçlendirilmemiştir.

ATP grubunda gözlenen, HPV-16/18 ile ilişkilendirilen virolojik sonlanma noktalarına karşı

(6 aylık ve 12 aylık inatçı enfeksiyon) aşı etkililiği Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2: HPV-16/18 ile ilişkili virolojik sonlanım noktalarına karşı aşı etkililiği (ATP

grubu)

HPV

16/18

sonlanım

noktası

ATP Kohortu

(1)

Çalışma sonu analizi

(2)

CERVARIX

(N=7.338)

Kontrol

(N=7.305)

Etkinlik %’si

(%95 GA)

n/N

n/N

6 aylık inatçı enfeksiyon

35/7.182

588/7.137

%94.3(92.0;96.1)

12 aylık inatçı enfeksiyon

26/7.082

354/7.038

%92.9(89.4;95.4)

N= her gruba dahil edilen olguların sayısı.

n= olguların sayısı

ATP: 3 doz aşı yapılmış, ilgili HPV tipi 0. ayda DNA negatif ve seronegatif; 6 ayda

ise DNA negatif olan kadınlar (HPV-16 veya HPV-18)

3. doz sonrası ortalama 40 ay izlem

Olayla-tetiklenen analizde etkililik sonuçları 6 aylık inatçı enfeksiyona karşı %94.3 (%96.1

GA:91.5;96.3) ve 12 aylık inatçı enfeksiyona karşı %91.4 (%96.1 GA:89.4;95.4) idi.

Çalışma başlangıcında HPV-16 veya HPV-18 bulgusu olan kadınlarda HPV-16/18’e karşı

etkililik.

Kişilerin çalışma başlangıcında HPV DNA pozitif olduğu HPV tipi virüslere karşı koruma

sağlandığına ilişkin bulgu yoktur. Ancak, halihazırda aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPV

tiplerinden biriyle enfekte olmuş (HPV DNA pozitif) kişiler diğer aşı HPV tipinin neden

olduğu klinik hastalıktan korunmuştur.

Daha önceden enfeksiyon veya hastalığı olan ya da olmayan kadınlarda HPV 16 ve 18

tiplerine karşı koruma.

Toplam

Aşılanan

Grup

(TVC)

başlangıçtaki

durumu,

sitoloji

serolojik

durumdan bağımsız olarak en az bir doz aşı uygulanan tüm kişileri kapsamaktadır. Bu grup şu

anda veya önceden HPV enfeksiyonu olan ve olmayan kadınları kapsamaktadır. TVC için

vaka sayımı birinci aşı dozundan sonraki ilk gün başlamıştır.

grup

CERVARIX

tarafından

etkilenmesi

beklenmeyen,

önceden

mevcut

enfeksiyonların/lezyonların

görüldüğü

kadınları

kapsadığından,

etkililik

hesapları

daha

düşüktür.

TVC 15-25 yaş aralığında genel kadın popülasyonu ile orantılı olabilir.

Çalışma sonunda TVC’de gözlenen HPV-16/18 ile ilişkilendirilen yüksek evredeki servikal

lezyonlara karşı aşının etkililiği Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tablo 3: HPV-16/18 ile ilişkili yüksek evredeki servikal lezyonlara karşı aşı etkililiği

(TVC)

HPV-16/18

sonlanım noktası

TVC

(1)

Çalışma sonu analizi

(2)

CERVARIX

(N=8694)

Kontrol

(N=8708)

Etkililik yüzdesi

(%95 GA)

n

n

CIN2+

%60.7 (49.6;69.5)

CIN3+

%45.7 (22.9;62.2)

N= her gruba dahil edilen olguların sayısı

n= olguların sayısı

TVC: Başlangıçtaki HPV DNA durumu, sitoloji ve serolojik durumdan bağımsız

olarak, tüm aşılanan kişileri (en az bir doz aşı uygulanmış) kapsamaktadır. Bu grup

önceden enfeksiyonu, lezyonu olan kadınları kapsamaktadır.

1. doz sonrası ortalama 44 ay izlem

TVC’de gözlenen, HPV-16/18 ile ilişkilendirilen virolojik sonlanma noktalarına karşı (6 aylık

ve 12 aylık inatçı enfeksiyon) aşı etkililiği Tablo 4’de verilmiştir.

Tablo 4: HPV-16/18 ile ilişkili virolojik sonlanım noktalarına karşı aşı etkililiği (TVC)

HPV-16/18

sonlanım noktası

TVC

(1)

Çalışma sonu analizi

(2)

CERVARIX

Kontrol

Etkililik yüzdesi

(%95 GA)

n/N

n/N

6 aylık inatçı

enfeksiyon

504/8863

1227/8870

%60.9 (56.6;64.8)

12 aylık inatçı

enfeksiyon

335/8648

767/8671

%57.5 (51.7;62.8)

N= her gruba dahil edilen olguların sayısı

n= olguların sayısı

TVC: Başlangıçtaki HPV DNA durumu, sitoloji ve serolojik durumdan bağımsız

olarak, tüm aşılanan kişileri (en az bir doz aşı uygulanmış) kapsamaktadır.

1. doz sonrası ortalama 44 ay izlem

Aşının HPV hastalık yükü üzerindeki toplam etkisi

HPV-008 çalışmasında, yüksek evredeki servikal lezyonların insidansı, lezyondaki HPV

DNA tipine bakılmaksızın plasebo ve aşı grubu arasında karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda

TVC ve daha önce TVC dışında kalan gruplarda, yüksek evredeki servikal lezyonlara karşı

aşının etkililiği gösterilmiştir (tablo 5).

Daha önceden TVC dışında kalan kişiler, normal sitolojisi olan, başlangıçta 14 onkojenik

HPV tipi açısından HPV DNA negatif olan ve HPV-16 ve HPV 18 açısından seronegatif olan

kadınları kapsayan bir TVC alt grubudur.

Tablo 5: Lezyondaki HPV DNA tipinden bağımsız olarak yüksek evredeki servikal

lezyonlara karşı aşı etkililiği

Çalışma sonu analizi

(3)

CERVARIX

Kontrol

Etkililik yüzdesi

(%95 GA)

N

Olgular

N

Olgular

CIN2+

TVC-naif

5466

5452

%64.9 (52.7;74.2)

8694

8708

%33.1 (22.2;42.6)

CIN3+

TVC-naif

5466

5452

%93.2 (78.9;98.7)

8694

8708

%45.6 (28.8;58.7)

N= her gruba dahil edilen olguların sayısı

TVC naif: Başlangıçtaki sitolojisi normal olan, 14 onkojen HPV tipi açısından HPV DNA

negatif olan ve HPV 16 ve HPV 18 açısından seronegatif olan tüm aşılanmış kişileri (en az bir

doz aşı uygulanmış) kapsar.

TVC: Başlangıçtaki HPV DNA durumu, sitoloji ve serolojik durumdan bağımsız olarak, tüm

aşılanan kişileri (en az bir doz aşı uygulanmış) kapsamaktadır

1. doz sonrası ortalama 44 ay izlem

Çalışma sonu analizinde CERVARIX, açıklayıcı servikal kanser tedavi prosedürlerini (loop

electrosurgical excision procedure (LEEP), cold-knife Cone ve lazer prosedürleri dahil)

TVC’de % 33.2 (%95 GA: 20.8; 43.7), TVC dışında kalan gruplarda %70.2 (%95 GA: 57.8;

79.3) azaltmıştır.

Çapraz-koruyucu etkililik

CERVARIX’in histopatolojik ve virolojik sonlanım noktalarına karşı (inatçı enfeksiyon)

çapraz koruyucu

etkililiği 12 aşı dışı onkojenik HPV tipine

yönelik olarak

HPV-008

çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışma bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalığa

karşı etkililiği değerlendirmek amacıyla tasarlanmamıştır. Primer sonlanma noktasına karşı

yapılan

analizde

CIN2+

lezyonlarındaki

zamanlı

enfeksiyonlar

nedeniyle

karışıklık

meydana gelmişir. Histopatolojik sonlanma noktalarından farklı olarak, virolojik sonlanma

noktalarında çoklu enfeksiyonlar nedeniyle daha az karışıklık meydana gelmiştir. HPV 31, 33

ve 45 tüm çalışma gruplarında 6 aylık inatçı enfeksiyon ve CIN2+ sonlanma noktaları için

tutarlı çapraz koruma sağlamıştır.

6 aylık inatçı enfeksiyona ve bireysel aşı dışı onkojenik HPV tipleriyle ilişkili CIN2+’ye karşı

çalışma sonu aşı etkililiği Tablo 6’da gösterilmiştir (ATP Grubu).

Tablo 6: Aşı dışı onkojenik HPV tiplerine karşı aşı etkililiği

ATP

(1)

HPV Tipi

6 Aylık İnatçı Enfeksiyon

CIN2+

CERVARIX

Kontrol

Etkililik

yüzdesi

(%95 GA)

Cervarix

Kontrol

Etkililik

yüzdesi

(%95 GA)

n

n

n

n

HPV-16’yla ilişkili tipler (A9 türleri)

HPV-31

%76.8

(69.0;82.9)

%87.5

(68.3;96.1)

HPV-33

%44.8

(24.6;59.9)

%68.3

(39.7;84.4)

HPV-35

-%19.8

(<0;17.2)

%62.5

(<0;93.6)

HPV-52

%8.3

(<0;21.0)

%27.6

(<0;59.1)

HPV-58

-%18.3

(<0;7.7)

%28.5

(<0;65.7)

HPV-18’le ilişkili tipler (A7 türleri)

HPV-39

%4.8

(<0;23.1)

%74.9

(22.3;93.9)

HPV-45

%73.6

(58.1;83.9)

%81.9

(17.0;98.1)

HPV-59

-%7.5

(<0;23.8)

%80.0

(<0;99.6)

HPV-68

%2.6

(<0;21.9)

%26.8

(<0;69.6)

Diğer tipler

HPV-51

%16.6

%54.4

(3.6;27.9)

(22.0;74.2)

HPV-56

-%5.3

(<0;13.1)

%46.1

(<0;81.8)

HPV-66

%2.3

(<0;19.6)

%56.4

(<0;84.8)

n = olguların sayısı

ATP 3 doz aşı alan, ilgili HPV tipi açısından 0. ayda ve 6. ayda DNA negatif olan

kadınları kapsamaktadır.

Aşı

etkililiği

çevresinde

güven

aralığının

limitleri

hesaplanmıştır.

Sıfır

değeri

dahil

edildiğinde, yani GA alt limiti <0 olduğunda etkililik istatistiksel olarak anlamlı kabul

edilmemiştir.

CIN3’e karşı etkililik yalnızca HPV-31 için gösterilmiştir ve hiçbir HPV tipi için AIS’ye

karşı koruma sağladığına dair kanıt yoktur.

26 yaş ve üzerindeki kadınlarda klinik etkililik

CERVARIX’in etkililiği, 26-72 yaşındaki (medyan: 37.0 yaş) toplam 5778 kadını içeren bir

çift kör, randomize, Faz III klinik çalışmada (HPV-015) değerlendirilmiştir. Çalışma Kuzey

Amerika, Latin Amerika, Asya Pasifik ve Avrupa’da yürütülmüştür. Nihai analiz çalışmanın

sonunda, 1. aşılamadan 7 yıl sonra gerçekleştirilmiştir.

Birincil

sonlanım

noktası

virolojik

histopatolojik

sonlanım

noktasının

kombinasyonudur: HPV-16/18 ile ilişkili 6 aylık inatçı enfeksiyon ve/veya CIN1+. Birincil

etkililik analizleri etkililik için ATP kohortunda ve HPV ile ilişkili enfeksiyon veya hastalık

öyküsü olan kadınların %15’ine kadar bir alt seti içeren TVC’de (art arda iki veya daha fazla

anormal yayma, anormal kolonoskopi veya anormal yayma ya da kolonoskopi bulgularından

sonra biyopsi veya serviks tedavisi olarak tanımlanır) yürütülmüştür. Bu alt setin dahil

edilmesi, yetişkin kadınlar genellikle serviks taraması için hedef yaş grubu olduğundan gerçek

yaşam düzenini yansıttığı düşünen bir popülasyonda profilaktif etkililik değerlendirmesine

izin vermiştir.

Çalışmanın sonunda aşının etkililiği aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

En az 6 ay süren inatçı enfeksiyonun önlenmesinin 26 yaş ve üzerindeki kadınlarda servikal

kanseri önlemek için ilgili bir vekil belirteç olup olmadığına dair bir kanıt yoktur.

Tablo 7 – Çalışma HPV-015’de çalışmanın sonundaki aşı etkililiği

Sonlanım noktası

ATP

(1)

TVC

(2)

Cervarix

Kontrol

Etkililik

yüzdesi

(%96.2 GA)

Cervarix

Kontrol

Etkililik

yüzdesi

(%96.2 GA)

n/N

n/N

n/N

n/N

HPV-16/18

ve/veya

CIN1+

7/1852

71/1818

%90.5

(78.6; 96.5)

93/2768

209/2778

%56.8

(43.8; 67.0)

6A PI

6/1815

67/1786

%91.4

(79.4; 97.1)

74/2762

180/2775

(46.4; 70.4)

CIN2+

1/1852

6/1818

%83.7

(<0; 99.7)

33/2733

51/2735

%35.8

(<0; 61.0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

%93.8

(79.9; 98.9)

38/2727

114/2732

%67.3

(51.4; 78.5)

Sadece

başlangıçta

seropozitif

olan

3/851

13/837

(15.0; 96.4)

42/1211

65/1192

%38.7

(6.3; 60.4)

gönüllülerde 6A PI

Çapraz koruyucu etkililik

HPV-31

6API

10/2073

29/2090

%65.8

(24.9; 85.8)

51/2762

71/2775

%29 (<0;

52.5)

HPV-45

6API

9/2106

30/2088

%70.7

(34.2; 88.4)

22/2762

60/2775

%63.9 (38.6;

79.6)

HPV-31

ASC-US+

5/2117

23/2127

%78.4

(39.1; 94.1)

34/2727

55/2732

%38.7 (2.0;

62.3)

HPV-45

ASC-US+

5/2150

23/2125

%78.7

(40.1; 94.1)

13/2727

38/2732

%66.1 (32.7;

84.1)

N= her bir gruptaki gönüllü sayısı

n = her bir grupta en az bir olay bildiren gönüllü sayısı

6A PI: 6 aylık persistan enfeksiyon

GA= Güven Aralığı

ASC-US = Anlamı Belirlenmemiş Atipik Hücre (anormal sitoloji)

3 doz aşı, 0. ayda DNA negatif ve seronegatif (aksi belirtilmemişse) ve 6. ayda ilgili HPV tipi için DNA

negatif (HPV-16 ve/veya HPV-18)

en az bir doz aşı, 0. aydaki HPV DNA’sı ve sero-durumdan bağımsız olarak (aksi belirtilmemişse). HPV

hastalığı/enfeksiyonu öyküsü olan gönüllülerin %15’ini içerir.

Onkojenik aşı dışı tipler ile ilişkili ≥ASC-US’ye (anormal sitoloji) karşı etkililik %37.2’dir

(%96.2 CI [21.3; 50.1]) (ATP).

Lezyonda tespit edilen HPV tipinden bağımsız olarak CIN1+’ya karşı etkililik %22.9’dur

(%96.2 CI [4.8; 37.7]) (TVC).

25 yaş ve üzerindeki, çalışmaya girişte DNA pozitif olan ve/veya anormal sitolojiye sahip

gönüllülerde HPV’nin neden olduğu hastalıktan korunma kanıtı bulunmamaktadır.

İmmünojenite

CERVARIX ile primer aşılama programı sonrası immün yanıt

HPV aşıları için, aşı HPV tipleri ile ilişkili inatçı enfeksiyona ya da 2. veya 3. evredeki CIN’a

karşı koruma ile ilişkili hiçbir minimal antikor düzeyi saptanmamıştır.

HPV-16 ve HPV-18’e karşı oluşan antikor yanıtları, psödoviriona dayalı nötralizasyon tayini

ile korelasyon içinde olan tip spesifik ELISA yöntemi ile hesaplanmıştır.

3 CERVARIX dozu ile indüklenen immünojenite, yaşları 9 ile 55 arasında olan 5.465 kadın

ve yaşları 10 ile 18 arasında olan 800’ün üzerinde erkek gönüllü üzerinde değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta seronegatif olan gönüllülerin % 99’dan fazlası üçüncü dozdan

sonra

HPV-16

HPV-18

için

serokonversiyon

göstermiştir.

Aşının

indüklediği IgG Geometrik Ortalama Titreleri (GMT) daha da önce enfekte olmuş ancak HPV

enfeksiyonu

ortadan

kalkmış

(doğal

enfeksiyon)

kadınlarda

gözlenen

titrelerin

hayli

üzerindedir. Başlangıçta seronegatif ve seropozitif olan gönüllüler aşılamadan sonra benzer

titrelere ulaşmıştır.

CERVARIX için immün yanıtın sürekliliği

HPV-001/007

Çalışması’nda

yaşları

arasında

olan

kadınlarda

birinci

dozun

uygulanmasını takiben 76 ay boyunca HPV-16 ve HPV-18’e karşı verilen immün yanıt

değerlendirilmiştir. 023 çalışmasında (001/007 çalışmasının alt grubu), immün yanıt 113. aya

kadar değerlendirilmeye devam edilmiştir. Aşı grubundaki 92 kişinin ortalama 8.9 yıllık izlem

ile [M107-M113] aralığı sonrasında immünojenite verileri mevcuttur. Bu kişilerin %100’ü

(%95 GA: 96.1; 100) ELISA tayininde HPV-16 ve HPV-18 yönünden seropozitif olarak

kalmıştır.

7. ayda doruğa ulaşıp sonrasında 18. aydan [M107-M113] aralığına kadar bir platoya ulaşmak

üzere azalmış olan her iki HPV-16 ve HPV-18 tipi için de aşının indüklediği IgG Geometrik

Ortalama Titreleri (GMT), doğal HPV enfeksiyonu geçiren kadınlarda gözlenen ELISA

GMT’ye kıyasla en az 10 kat daha fazladır.

Çalışma 008’de, 48 aya kadarki gözlenen immünojenite çalışma 001’de gözlenen yanıta

benzerdir. Nötralize edici antikorlarla benzer bir kinetik profil gözlenmiştir.

15 ile 55 yaş arasındaki kadınlarda yapılan bir başka klinik çalışmada (çalışma 014), tüm

gönüllüler üçüncü dozun ardından hem HPV tip 16’ya hem de tip 18’e serokonversiyon

göstermiştir

ayda).

Ancak

yaş

üzeri

kadınlarda

değerleri

daha

düşük

bulunmuştur. HPV-014 çalışmasını tamamlamış ve 3 doz programı almış 470 gönüllü (15-25

yaşında 142, 26-45 yaşında 172 ve 46-55 yaşında 156) uzatma çalışması HPV-060’da 10 yıla

kadar takip edilmiştir. İlk dozun uygulanmasından on

yıl sonra, 15-25 yaş grubundaki

gönüllülerin %100’ü, 26-45 yaş grubundakilerin %99.2’si ve 46-55 yaş grubundakilerin

%96.3’ü HPV-16 için halen seropozitif iken, sırasıyla %99.2, %93.7 ve %83.8’i HPV-18 için

seropozitiftir.

Tüm

yaş

gruplarında,

GMT’ler,

antijenin

doğal

enfeksiyonunun

temizlendiği kadınlarda görülene kıyasla HPV-16 için en az 5 ila 32 kat ve HPV-18 için 3 ila

14 kat daha yüksek kalmıştır.

Anamnestik yanıt (immün bellek) bulgusu

Çalışma 024’de (001/007 çalışmasının alt grubu) ilk aşı dozu uygulamasından sonra ortalama

6.8 yıl aralığında 65 kişiye CERVARIX dozu uygulanmıştır. Bu dozun ardından bir hafta ve

bir ay sonra HPV-16 ve HPV-18’e anamnestik immün yanıt verilmiştir; doz uygulamasının

bir ay sonrasındaki GMT’ler ilk 3 dozluk aşının bir ay sonrasında gözlenenleri aşmıştır.

Genç erişkin kadınlarla adolesanlar arasında CERVARIX etkinliği bağlantısının kurulması

Havuzlanmış bir analizde (HPV-029, -030 & -048), 3. dozdan sonra (7. ayda) 9 yaşındaki

kadınların %99.7 ve %100’ü sırasıyla HPV16 ve HPV 18 için serokonversiyon göstermiştir.

10-14 ve 15-25 yaşları arasındaki kadınlarla kıyaslandığında bunların GMT değerleri sırasıyla

en az 1.4 kat ve 2.4 kat daha yüksek bulunmuştur.

10 - 14 yaş arasındaki kızlar üzerinde yapılan iki klinik çalışmada (HPV-012 & -013), tüm

gönüllüler

üçüncü

dozdan

sonra

ayda)

HPV-16

HPV-18

için

serokonversiyon

göstermiştir. 15 - 25 yaşları arasındaki kadınlarla kıyaslandığında bunların GMT değerleri en

az iki kat daha yüksek bulunmuştur.

9 ila 14 yaşında 2 dozluk program (0, 6. ay veya 0, 12 ay) alan kız çocuklarında ve standart 0,

1 ve 6. aylarda uygulanan doz programına göre CERVARIX alan 15-25 yaş aralığındaki genç

kadınlarda devam eden klinik çalışmalarda (HPV-070 ve HPV-048) tüm gönüllülerde ikinci

dozdan 1 ay sonra hem HPV tip 16 hem de 18’e serokonversiyon görülmüştür. 9 ila 14

yaşındaki kızlarda 2 dozdan sonraki immün yanıtın 15 ila 25 yaşındaki kadınlarda 3 dozdan

sonraki immün yanıta eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Bu immünojenite verileri baz alındığında, 9 ile 14 yaş arasında CERVARIX’in etkili olduğu

sonucuna varılmıştır.

26 yaş ve üzeri kadınlarda immün yanıtın süresi

26 yaş ve üzerindeki kadınlarda yürütülen Faz III çalışmada (HPV-015) tüm gönüllüler

üçüncü dozdan bir ay sonra serokonversiyon göstermiştir. 84. ay zaman noktasında, yani, tam

aşılama kürü tamamlandıktan 78 ay sonra, başlangıçta seronegatif kadınların %99.3 ve

%95.9’u

sırasıyla

anti-HPV-16

anti-HPV-18

için

seropozitif

kalmıştır.

Başlangıçta

seropozitif olan kadınların tümü hem anti-HPV-16 hem de anti-HPV-18 antikorları için

seropozitif kalmıştır. Antikor titreleri 7. ayda pik yapmış, ardından 18. aya kadar azalmış ve

84. ayda bir platoya erişmiştir.

10 ila 18 yaşındaki erkeklerde immünojenisite

Erkeklerdeki immünojenisite 2 klinik çalışma HPV-011 (N=173) ve HPV-040’da (N=556)

değerlendirilmiştir. Veriler, erkek ve kadınlarda immünojenisitenin karşılaştırılabilir olduğunu

göstermiştir.

HPV-011

çalışmasında

tüm

gönüllülerde

HPV-16

18’e

serokonversiyon olmuş, GMT düzeyleri HPV-012 çalışmasında 15 ila 25 yaşındaki kadınlarda

gözlemlenen düzeylerden düşük olmamıştır.

Anal lezyonlar ve kanserlere karşı klinik etkililiğin köprülenmesi

CERVARIX

anal

prekanseröz

lezyonlara

karşı

etkililik

çalışması

yürütülmemiştir.

Bununla birlikte, 9 ila 14 yaşındaki kız çocuklarında (HPV-071 çalışması) ve 18 ila 45

yaşındaki kadınlarda (HPV-010 çalışması) yapılan çalışmalar, tutarlı bir şekilde CERVARIX

ile anal prekanseröz lezyonlara karşı etkililik verileri kesin olan karşılaştırma uygulamasına

kıyasla daha yüksek immün yanıt koruma göstermiştir.

HIV ile enfekte kadınlarda immünojenite

Güney Afrika’da yapılan HPV-020 çalışmasında, HIV ile enfekte olmayan 22 olgu ve HIV ile

enfekte 42 olgu [Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) klinik aşama 1; immünojenite için ATP grubu]

CERVARIX almıştır. Üçüncü dozdan bir ay sonra (7. ay) tüm olgular hem HPV16 hem de 18

için ELISA tayininde seropozitif çıkmışlardır ve HPV 16 ve 18 için seropozitiflik 12. aya

kadar devam etmiştir. HIV ile enfekte grupta Geometrik Ortalama Titreler (GMT) daha düşük

görülmüştür (%95 güven aralığında örtüşmeyen). Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

Fonksiyonel antikorlar tespit edilmemiştir. HIV ile enfekte kadınlarda ısrarcı enfeksiyona

veya prekanseröz lezyonlara karşı koruma hakkında bilgi mevcut değildir.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik

farmakolojisi,

akut

tekrarlanan

toksisitesi,

lokal

tolerans,

fertilite,

embriyofetal ve doğum sonrası toksisite (laktasyon döneminin sonuna kadar) çalışmalarına

dayanarak klinik öncesi veriler insanlarda özel tehlike göstermediğini ortaya koymaktadır.

Serolojik veriler sıçanlarda laktasyon dönemi boyunca süt aracılığıyla anti-HPV-16 ve anti-

HPV-18

antikorlarının

geçtiğini

düşündürmektedir.

Bununla

birlikte,

aşı

indüklenen

antikorların anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Enjeksiyonluk su

AS04 adjuvanı içeriğinde:

O

-desasil-4’ – monofosforil lipid A (MPL)

Alüminyum hidrokside adsorbe edilmiş, hidrate (Al (OH)

6.2.

Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürüne ait geçimlilik çalışmaları olmadığından diğer tıbbi ürünlerle karıştırılarak

kullanılmamalıdır.

6.3.

Raf ömrü

48 aydır.

CERVARIX buzdolabından çıkartıldıktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır.

Bununla birlikte, üretilen stabilite verileri CERVARIX’in buzdolabının dışında 8°C ile 25°C

arasındaki sıcaklıklarda üç güne kadar ya da 25

C ile 37

C derece arasındaki sıcaklıklarda bir

güne kadar saklanması halinde stabil kaldığını ve aşının uygulanabileceğini göstermektedir.

koşullarda

belirtilen

sürelerin

aşılması

halinde

aşı

kullanılmamalıdır.

aşının

parametreler dışında saklanmış olması halinde firmamız ile irtibata geçiniz.

6.4.

Saklamaya yönelik özel uyarılar

2ºC - 8ºC arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız.

Ambalajında, ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tıpası (kauçuk butil) olan, kullanıma hazır, dolu enjektör içinde (Tip I cam) 0.5 mL

süspansiyon bulunan, iğneli, tekli ambalajlar halinde sunulmaktadır.

6.6.

Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Depolama sırasında kullanıma hazır şırınga içinde berrak renksiz süpernatant ile birlikte ince

beyaz çökelti gözlenebilir. Bu durum bozulma belirtisi değildir.

Uygulama öncesi, şırınga içeriği çalkalanmadan önce ve çalkalandıktan sonra herhangi bir

partikül

oluşumu

ve/veya

anormal

fiziksel

görüntü

yönünden

görsel

olarak

kontrol

edilmelidir.

Herhangi birinin varlığı gözlendiğinde aşı imha edilmelidir.

Aşı kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Enjektör pistonu

Enjektör gövdesi

Enjektör Kapağı

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanıma hazır enjektör içindeki aşının uygulanmasına yönelik talimatlar

Enjektörün gövdesini bir elinizde tutup

(pistonu tutmayınız) enjektör kapağını saat

yönünün tersine çevirerek açınız.

İğneyi enjektöre takmak için,

iğneyi sabitlendiğini hissedene kadar

saat yönünde enjektörün içinde döndürünüz.

İğne kılıfını çıkarınız, kılıf bazen sert şekilde

kapalı olabilir.

Aşıyı uygulayınız.

7.

RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad. No:173 1.Levent Plaza B Blok

34394, 1.Levent / İSTANBUL

Tel no: 0 212 339 44 00

Faks no: 0 212 339 45 00

8.

RUHSAT NUMARASI: 4

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ün YENİLENME TARİHİ

10/15.06.2017/EUSPC

İğne kılıfı

30-11-2018

FDA authorizes first test to aid in detecting a type of herpes virus in newborns called cytomegalovirus

FDA authorizes first test to aid in detecting a type of herpes virus in newborns called cytomegalovirus

FDA authorizes first test to aid in detecting a type of herpes virus in newborns called cytomegalovirus

FDA - U.S. Food and Drug Administration

30-11-2018

Reporting Avian Influenza surveillance

Reporting Avian Influenza surveillance

Published on: Thu, 29 Nov 2018 Avian influenza viruses infect domestic poultry and wild birds as well as humans. In poultry, depending on whether these viruses are of high pathogenicity (HPAI) or low pathogenicity (LPAI), the infection can cause different clinical signs, with HPAI causing high mortality in poultry flocks. In order to ensure early detection of avian influenza viruses, surveillance in poultry and wild birds is considered essential. In 2010, the European Commission provided some guidelines...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The duration of the vaccination campaign sufficient to eliminate lumpy skin disease (LSD) mainly depends on the vaccination effectiveness and coverage achieved. By using a spread epidemiological model, assuming a vaccination effectiveness of 65%, with 50% and 90% coverage, 3 and 4 years campaigns, respectively, are needed to eliminate LSD. When vaccination effectiveness is 80% to 95%, 2 years of vaccination at coverage of 90% is sufficient to eliminate LSD vir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

16-10-2018

Assessment of low pathogenic avian influenza virus transmission via raw poultry meat and raw table eggs

Assessment of low pathogenic avian influenza virus transmission via raw poultry meat and raw table eggs

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 A rapid qualitative assessment has been done by performing a theoretical analysis on the transmission of low pathogenic avian influenza (LPAI) via fresh meat from poultry reared or kept in captivity for the production of meat (raw poultry meat) or raw table eggs. A predetermined transmission pathway followed a number of steps from a commercial or non‐commercial poultry establishment within the EU exposed to LPAI virus (LPAIV) to the onward virus transmission...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-9-2018

Avian influenza overview May – August 2018

Avian influenza overview May – August 2018

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 Between 16 May and 15 August 2018, three highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N8) outbreaks in poultry establishments and three HPAI A(H5N6) outbreaks in wild birds were reported in Europe. Three low pathogenic avian influenza (LPAI) outbreaks were reported in three Member States. Few HPAI and LPAI bird cases have been detected in this period of the year, in accordance with the seasonal expected pattern of LPAI and HPAI. There is no evidence to date ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-5-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on federal preparedness and FDA’s response efforts to the Ebola virus outbreak in the Democratic Republic of Congo

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on federal preparedness and FDA’s response efforts to the Ebola virus outbreak in the Democratic Republic of Congo

FDA committed to helping the people of the Democratic Republic of Congo effectively confront and end the current Ebola virus outbreak

FDA - U.S. Food and Drug Administration

30-5-2018

Procleix West Nile Virus (WNV) Assay

Procleix West Nile Virus (WNV) Assay

Product approval information is indicated for the qualitative detection of West Nile Virus (WNV) RNA in plasma specimens from individual human donors, including volunteer donors of whole blood and blood components, and other living donors.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

23-5-2018

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq)

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is alerting the public that serious cases of neural tube birth defects involving the brain, spine, and spinal cord have been reported in babies born to women treated with dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq) used to treat human immunodeficiency virus (HIV).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

22-8-2018

BTVPUR (Merial)

BTVPUR (Merial)

BTVPUR (Active substance: Bluetongue virus vaccine (inactivated) (multistrain: 1-2 strains out of a set of 4)) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5630 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2231/II/10

Europe -DG Health and Food Safety

3-8-2018

EU/3/18/2042 (MeiraGTx UK II Limited)

EU/3/18/2042 (MeiraGTx UK II Limited)

EU/3/18/2042 (Active substance: Adenovirus associated viral vector serotype 2/8 containing the human CNGA3 gene) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5274 of Fri, 03 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/048/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (Active substance: Allogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (?LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5118 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2801/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Hiprabovis IBR Marker Live (Laboratorios Hipra, S.A.)

Hiprabovis IBR Marker Live (Laboratorios Hipra, S.A.)

Hiprabovis IBR Marker Live (Active substance: Live gE- tk- double-gene deleted Bovine Herpes Virus type 1 (BoHV-1), strain CEDDEL) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4520 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Aftovaxpur Doe (Merial)

Aftovaxpur Doe (Merial)

Aftovaxpur Doe (Active substance: purified, inactivated foot-and-mouth disease virus strains O1 Manisa, O1 BFS, O Taiwan 3/97, A22 Iraq, A24 Cruzeiro, A Turkey 14/98, Asia 1 Shamir, SAT2 Saudi Arabia) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3891 of Tue, 19 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2292/R/8

Europe -DG Health and Food Safety

1-6-2018

BTVPUR AlSap 2-4 (Merial)

BTVPUR AlSap 2-4 (Merial)

BTVPUR AlSap 2-4 (Active substance: Bluetongue Virus Serotype 2 antigen - Bluetongue Virus Serotype 4 antigen) - Withdrawal (sunset clause) - No Commission Decision

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/18/2027 (Regeneron Ireland U.C.)

EU/3/18/2027 (Regeneron Ireland U.C.)

EU/3/18/2027 (Active substance: Three human monoclonal antibodies against the Ebola virus glycoprotein) - Orphan designation - Commission Decision (2018)3395 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/008/18

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

BTVPUR AlSap 8 (Merial)

BTVPUR AlSap 8 (Merial)

BTVPUR AlSap 8 (Active substance: Bluetongue virus Serotype 8 Antigen) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3018 of Wed, 16 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

BTVPUR AlSap 1 (Merial)

BTVPUR AlSap 1 (Merial)

BTVPUR AlSap 1 (Active substance: Bluetongue Virus Serotype 1 antigen) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3017 of Wed, 16 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-4-2018

EU/3/18/2012 (IDEA Innovative Drug European Associates Limited)

EU/3/18/2012 (IDEA Innovative Drug European Associates Limited)

EU/3/18/2012 (Active substance: Genetically modified replication-incompetent herpes simplex virus-1 expressing collagen VII) - Orphan designation - Commission Decision (2018)2408 of Wed, 18 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/244/17

Europe -DG Health and Food Safety