CALBICOR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CALBICOR 12,5 MG 30 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CALBICOR 12,5 MG 30 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • Allegra

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699566013245
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KIsA

üntrN

nİı,cİsİ

rrşrnİ

rrggi

üntrNtıN.luı

cargicoR@

12.5

tablet

xaı,İrarir

KANTİrarir

nİı,rşİıı

Etkin

maddeler:

tablette,72.5

nıg

karvedilol

bulunur

Yardımcr

maddeler:

Laktoz

monohidrat

(62,89

Sodyum

lauril

sülfat

Kroskarmellos

sodyum

(2,25

Yardımcı

rnaddeler

için

bkz.

6.1.

FARMAsÖrİr

FORM

Tablet.

Somon

renkli,

5'uvarlak,

hafif

bombeli,

tarafi

çentikli,

diğer

tarafinda

logosu

bulunan

tabletler.

KLİNiK

özrcr,r,İxr,rR

4.1.

Terapötik

enclikasyonlar

Hipertansi),on

Karvedilol.

esansiyel

hipertansiyon

antihipertaırsif

ajanlarla

(kalsiyum

diüretikleri)

birlikte

kullanılabilir.

tedavisinde

endikedir.

başına

diğer

kanal

blokörleri

diüretikler;

özellikle

tiyazid'

Koroner

kalp

hastalı&

Stabil

anjinanın

profilaktik

tedavisi

için

kullanılır

Kronik

kalp

}ıetmezliği

Karvedilol.

stabil,

hafif,

orta

ağır

kronik

kalp

yetme

zliği

ted,avisinde

endikedir.

Genellikle

Anjiyotensin

Dönüştürücü

Enzim

(ADE)

inhibitcırleri,

ditıretikler

opsiyonel

olarak

itallerle

(standart

tedavi)

birlikte

kullanılır.

4.2.Pozo|oji

uygulama

şekli

Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi:

Karvedilol

tedavisi

uzun

süreli

terapidir.

Tedavi

birdenbire

kesilmemeli

kesileceği

Zaman

haftalar

içinde

gittikçe

aza|tılarak

kesilmelidir.

clurum

özellikle

aynl

Zamanda

koroner

arter

hastalığı

olan

hastalar

için

önemlidir.

Doktor

tarafindan

başka

şekilde

tavsiye

edilmediği

takdirde;

Esansiyel

tiipeı1ansiyon

Tedavinin

başlangıcında

gün

için

önerilen

günde

l2.5

mg,dır.

Bundan

somasl

için

önerilen

günde

mg'dır.

Gerekirse

doz,

hafta|ık

aralıklarla

TI13

artırılarak

günde

ikiye

bölünerek

günlük

maksimum

olan

mg,a

Koroner

kalp

hastalığı:

Tedavinin

başlangıcında

glJın

için

önerilen

günde

I2.5

mg'dır.

Bundan

sonrasr

için

önerile

günde

mg'dır.

Gerekirse

doz,

haftilık

aralıklarla

artırılarak günlük

maksimum

olan

mg'a

çıkarılabilir

(günde

kez).

Semptomatik,

stabil,

kronik

kalp

yetmezliği:

Dozaj

kişive

göre

ayarlanmalı

dozun

artırılması

sırasında

doktor

tarafindan

yakından

izlenmelidir.

Dijital,

diüretik

Anjiyotensin

Dönüştürücü

Enzim (ADE)

inhibitcırleri

kullanan

hastaiarcia

karvedilol

tedavisine

başlamadan

önce

ilaçlarin

dozları

stabilize

edilmelidir.

Tedavi

başiangıcında

önerilen

doz,2

hafta

boyunca günde

3.125

mg'dır.

tolere

ediliyorsa

doz,

haftalık

aralıklarla

önce

günde

6.25

gtinde

12'5

sonra

günde

mg'a

çıkarılabilir'Doz,

hastanın

tolere.d.uiıdigi.r,

yüksek

düzeye

kaciar

ai1ırılmalıdır.

Hafif,

orta

ağır

kronik

kalp

yetmezliği

olan

kilogramın

altındaki

hastalarda

önerilen

maksimum

gtlnde

mg'dır.

Hafif

orta

şiddette

kalp

yetmezliği

olan

kilogramın

üzerincieki

hastalarda

önerilen

maksimum

giinde

mg,dir.

artırımından

önce

hasta,

ağırlaşan

kalp

yetme

z|iği

vazodl|atasyon

semptomları

açısından

doktor

tarafindan

değerlendirilmelidir.

Kalp

yetmezliğinde

ğeçici

kdttııeşme

Veya

slvl

retansiyonu

diüretik

dozu

artırılarak

tedavi

edilmelidir;

nadiren

karvedilolün

dozunu

azaltmak

geçici

olarak

karvedilol

tedavisini

durdurmak

gerekebilir.

Karvedilol

tedavisine

haft:,dan

uzun

süre

verilmişse,

tedaviye

günde

daha

düşük

dozla

başlanması

Yukarıda

belirtilen

artırımının

uygulanması

önerilir.

Karvedilol

tedavisine

haftadair

uz.-ln

ıir

süre

araverilmişse,

tedaviye

gtınde

3.125

başlanması

yukarıda

beliıtilen

artırımının

uygulanması

önerilir.

Yazodilaİasyon

seınptomlarının

tedavisinde

başlangıç

olarak,

diüretiklerin

dozu

azaltılmalıdır.

Semptomlar

devaı,r

ecl.erse,

inhibitörü

(eğer

kullanılıyorsa)

dozu

düşürülebilir,

bunun

devamında

gerekirse

karvedilol

dozu

azaltılabilir.

şartl

altındi,

ağırlaşan

kalp

yetmezliği

vazodilatasyon

semptomları

stabilize

oluncaya

kad,ar

karvedilol

dozu

artırılmamalıdıı'.

Uygulama

şekli:

Tablet

ahnmalıdır.

Kronik

kalp

yetmezliği

hastalarında

CALB|C9R@

yiyecekle

birlikte

verilmelidir'.

Özel

popülasyonlara

itişkin

bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Değişik

derecelerde

bcıbrek

disfonksiyonu

(böbrek

yetmezliği

dahil)

olan

hastalarla

ilgili

mevcut

farınakokil-ıetik

verilere

göre,

orta

ağır

şiddette

böbiek

yetmezliği

olan

hastalarda

karvedilol

Şerriasında

değişiklik

önerilmez.

Karaciğer

yetrnezliği

Karvedilol.

karaciğ.er

disfonksiyonu

klinik

olarak

belirgin

olan

hastalarda

kontrendikedir.

Pediyatrik

po1ıülasyon

Çocuklarda

(<18

yaş)

güvenliliği

etkililiği

değerlendirilmemiştir.

2t13

emptomatik

ronik

yetme

z|iği

: özel

anım

gerektirmez.

Hipertansi1'on:

Başlangıç

dozu

olarak

günlük

12.5

önerilir.

Bubazı

olgularda

tatminkar

kontrol

sağlar.

Yairıt

yetersiz

olduğunda,

günde

bölünmüş

dozlarda

günlük

enfazla

mg'a

çıkarılabilir.

Anjina:

Önerilen

yüksek

günlük

bölünmüş

olarak

verilen

mg'dır.

4.3.

Kontrendikasyoniar

Karvedilol.

aşağıdıiki

hastalarda

kul]anılmamalıdır:

Karvediloi

veva

iiacııi

içerdiği

diğer

yardımcı

bileşenlere

aşırı

duyarlılık

Stabil

olr,iayaiıldekonrpanse

kalp

yetmezliği

Klinik

olarak

beliı'gin

karaciğer

disfonksiyonu

onemli

öiçüde

sıvı

tutulumu

olan

hastalar

Diğer

B-blokörıerle

olduğu

gibi,

karvedilol

hastalarda

kullanılmamalıdır:

2' ve

derece

bloğu

(kalıcı

pacemaker

yerleştirilmediyse)

Ağır

bradikartıi

(-<

atım/dakika)

Hasta

sinı-ıs

seııdı'omrı

(sino-atriya|

blok dahil)

Ağır

hipcransiyoıı (sistolik

basıncı

<

mmHg)

Kardiyojeırik

şok,

Bronkosp

astım

öyküsü

olan

hastalar

Metabolil,

asi,-loz

4.4.

Özel

kiıllaııırrl

uyarılarr

önlemleri

CALBiCCİt@'ı.in

içeriginde

laktoz

vardır.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

lakİoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamalari

gei'ekiı'.

CALBiCCR@

i-ıer

dozunda

mmol

mg)'dan

daha

sodyum

içerir;

yani

esasında

"sodyum

icemrez''.

Sodyum

miktarına

bağlı

herhangi

bir olumsuz

etki

beklenmez.

Kronik

koıı.iestil'

ktılp

yetmezliği;

Konjestif

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda,

karvedilolün

artrrrmı

slrasında

kalp

yetmezliğinde

kötüleşme

sıvr

retansiyonu

görülebilir.

durumda,

diüieti<ler

artırılmalı,

klinik

denge

oluşuncaya

kadar

karvedilol

dozu

artırılmamlıiıdıl'.

E;'azeli

karvedilol

dozunu

aza|tmak

nadir

olarak

ilacın

kullanımını

geçici

olaı'ak

durourmak

gerekebilir.

tür

dönemler,

karvediloliin

sonradan

başarıyla

uygulanmasını

engellemez.

ilacın

iletiyi

yavaşlatması

nedeniyle,

karvediiol

dijital

glikozidlori

kombine

olarak

kullanıldığında

dikkat

edilmelidir.

Konjestif

k'.ılp

veti,ıezliğinde

babrekfonl<siyonu;

Konjestif

kalp

yetmezliği

birlikte

düşük

basıncı

(sistolik

<

Hg),

iskemik

kalp

hastalığı

yuygp

damar

hastaiığı

velveya

al'lta

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

karvedilol-

tedavisiyle

."riü

fonksiyonll:rda

geı'i

dönüşlü

kötüleşme

saptanmıştır.

risk

faktörlerini

taşıyan

konjestif

kalp

yetmezliği

hastaılarlnda.

dozun

arttırılması

sırasında

böbrek

fonksiyonları

izienmeli

böbrek

yetmezliğinin

kötüleşrnesi

durumunda

azaltılmalı

ilaç

kesilmelidir.

Kronik

ob:''irükıif

ı'kciğer

hastalığı:

Bronkospazm

gözlenen

kronik

obstrüktif

akciğer

hastalığı

(KOAH)

b'_ılun,rn

oıal

inhalasyon

yolu

ilaç

almayan

hastalarda

karvedilol

ancak

potansiyel

\'araı'p.ltansiyel

riskten

daha

faz|aysa

kullanılmalıdır.

Bronkospazm

eğilimi

olan

hastalarda

soltiııulil yolundaki

olası

direnç

artışı

nedeniyle

solunum

distresi gözlenebilir.

3113

Karvedilole

başlangıç

aşamasında

artırrmı

sırasında

hastalar

yakından

izlenmeli

Diyabet:

Akut

hipogliseminin

erken

belirti

semptomlarının

maskelenebilmesi

azalabilmesi

nedeniyle

diabetes

mellitus

hastalarında

karvedilol

kullanımında

dikkatli

olunmalıdır.

Klonik

kalp

yetmezliği

bulunan

diyabetli

hastalarda,

karvedilol

kullanımı

glukozunun

kontrolünü

güçleştirebilir.

ilacın

B-blokör

özellikleri

nedeniyle

latent

diabetes

mellitus

belirginlesebilir,

belirgin

diyabet

kötüleşebilir

glukoz

regtılasyonu

bozulabilir.

Periferik

dcımar

hcıstalığı;B-blokörler

arteriyel yetmezlik

semptomlarını

hızlandırabileceği

şiddetlendirebileceğinden,

periferik

damar

hastalığı

olanlarda

karvedilol

a*tatıi

kullanılmahdır.

Raynaud

.fenomeni.'

Periferik

dolaşım

bozukluğu

olan

hastalarda

semptomlar

şiddetlenebileceğinden

karvedilol

dikkatli

kullanılmalıdır.

Tirotol<sikoz.

p-blokör

özelliği

olan

diğer

ajanlarda

olduğu

gibi

karvedilol

tirotoksikoz

semptomlaiını

gizleyebilir.

Anestezi

ı'e

genel

cerrahi;

Genel

cerrahi

uygulanan

hastalarda,

karvedilol

anestezik

ilaçların

siııerjistik

negatif

inotrop

etkileri

nedeniyle

dikkatli

olunmalıdır.

Bradikardi.

Kalvedilol,

bradikardiye

neden

olabilir.

Nabız

dakikada

atımın

altına

düşerse

karvedi

c|'ozu

azeltılmalıdır.

Aşırı

duyaı'lılık;

B-blokörlerin

alerjenlere

duyarlılığı

anaflaktik

reaksiyonların

derecesini

artırabilmesi

nedeıriyle

ciddi

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu

öyküsü

olan

desensitizasyon

(duyarsızlastırnia)

tedavisi

uygulanan

hastalarda

karvedilol

dikkatle

kullanılmalıdır.

Psoriazis:

B-blokcırlerle

tedaviye

bağlı

psöriyazis

öyküsü

olan

hastalarda

karvedilol

ancak

yarar-risk

tablo.su

dikkate

alınarak

kullanılmalıdır.

Kalsiyum

kanal

blokarleriyle

birlikte

kullanım;

Verapamil

d1ltiazem

türü

kalsiyum

kanal

blokörleriyle

veya

diğer

antiaritmik

ilaçlarla

birlikte

karvedilol

tedavisi

uygulanan

hastalarda,

basıncının

dikkatle

izlenmesi

gerekir.

Feokromo.sıtoıııQ:

Feokromositomalı

hastalarda,

B-blokör

kullanılmadan

önce

cı-blokör

uygulamasına

başianmalıdır.

Karvedilol,

cr-blokör,

B-blokör

farmakolojik

aktivite

göstermesiııe

ıağrıren.

koşullarda

kullanımıyla

ilgili

deneyim yoktur.

nedenle,

feokromosiroma.daı

kuşkulanılan

hastalarda

karvedilol

uygulamasında

dikkatli

olunmalıdır.

Prinzmetai

vaı''ııaıit

anlina;

Prinzmetal

vatyant

anjinası

bulunan

hastalarda

non-selektif

blokör

aktivite

göğüs

ağrısına

neden

olabilir.

Karvedilolün

cr-blokör

aktivitesi

tür

semptomlaı'ı

öırle}

ebilse

böyle

hastalarda

karvedilol

kullanımıyla

ilgili

klinik

deneyim

yoktur.

Yiiıe

Prinzııetal

varyant

anjinasından

şüphelenilen

hastalarda

karvedilol

dikkatle

kullanılmaiıdır.

Kontakt

ierI'S;

I'''ontakt

lens

kullananlar

gözyaşında

azalma

riskini

göZ

önünde

bulundurmalıdır.

Kesilme

seiıdroınıı

Özeilikle

iskemik

kalp

hastalığı

olanlarda,

karvedilol

tedavisi

birdenbire

kesilmemeiidir.

hastalarda

karvedilolün

kesilmesi

aşamalı

olmalıdır

haftalık

süre

içinde).

Semptomaiik

hipoıansiyon

senkop

görülebilir.

4.5.

Diğer

iıbbi

ürünler

etkileşimler

diğer

etkileşim

şekilleri

Farmakokinetik

etkile

smeler

Karvedilol.

P-glikoproteinin

substratı

olmanın

yanl

Slra

aynl

Zamanda

inhibitcırüdür.

nedenle,

P-glikopioteiır

taşınan

ilaçların

biyoyararlanımı,

birlikte

alınan

karvedilol

artabilir.

Bıına

t-ılarak,

karvedilolün

biyoyararlanımı,

P-glikoproteinin

indükleyicileri

veya

inhibitorleı

değiştirilebilir.

CYP2D6

r'ı

C)'P2C9

inhibitörlerinin

yanl

slra

indükleyicileri

sistemik

velveyapresistemik

4l13

karvedilol

ııetabolizmasrnı

stereoseçici

olarak

değiştirebilir

S-karvedilolün

gözlemlenenbazı

örnekler

aşağıda

liste

halinde

verilmiştir

ancak

liste

ayrıntılı

değildir.

Digoksin:

Digoksin

karvedilolün

birlikte

uygulanmasında

digoksinin

konsantrasyonları

kadar

artaT.

karvedilol

de kalp

glikozidleri

iletimini

yavaşlatır.

Karvedilole

başlandığında,

ayarlandığında

tedavi

kesildiğinde

digoksin

düzeylerinin

daha

dikkatle

izlenmesi

önerilir.

insülin

oral

hipoglisemik

ilaçlar:

B-blokör

etkili

ilaçlar,

insülin

oral

hipoglisemiklerin

şekerini

düştirücü

etkisini

artırabilirler.

Hipoglisemi

belirtileri

maskelenebilir

veya

aza|abilir

(özellikle

taşikardi).

nedenle

insülin

oral hipoglisemik

kullanan

hastaların

glukozı"ınun

diizenli

olarak

izlenmesi

önerilir.

Karaciğer

ııetabo]izması

indükleyici

inhibit<ırleri

(CYP2D6

CYP2C9):

Rifampisin

karvedilol

plazma

konsantrasyonlarını

yaklaşık

Yo70

azaltır.

Simetidin

EAA'ı

yaklaşık

artırır fakat

maksirıum

konsantrasyon

(Cr1.)'da

değişikliğe

açmaz.

Rifampisin

gibi

karma

fonksiyonlu

oksidaz

indfüleyici

alan

hastalarda

karvedilolün

serum

düzeyleri

aza|ablleceğiııden

simetidin

gibi

karma

fonksiyonlu

inhibitörleri

alanların

serum

düzeyleri

aıtabileceğinden

hastalar

dikkatle

izlenmelidir.

Simetidinir

kaı'vedilol

düzeyleri

üzerindeki

etkisi

düşük

olduğundan

herhangi

klinik

etkileşme

olasıiığı

ıninimumdur.

Katekolamin-deplesyonuna

neden

olan

ilaçlar:

B-blokör

özellikleri

olan

ilaçlarla

birlikte

katekolamın

deplesyoıruna

neden

olan

bir ilaç

(ör.

rezerpin

velveya

monoamin

oksidaz

inhibitörleıi)

alan

hastalar

hipotansiyon

velveya

şiddetli

bradikardi

belirtileri

açısından

yakından

izlenmeljdir.

Siklosporin:

Kronik

vasküler

rejeksiyon

görülen

böbrek

transplant

hastası

üzerinde

karvedilol

tedavi;i

sonrasr

ortalama

siklosporin

konsantrasyonlarında

hafif

artışlar

gözlenmiştir.

Hastıılarııı yaklaşık

o/o30'unda,

siklosporin

konsantrasyonlarını

terapötik

aralikta

tutmak

amacıy\a

siklosporin

dozunun

azaltılması

gerekirken

diğer

hastalarda

herhangi

ayarlama gereiimemişıir.

ortalamada,

hastalarda

siklosporinin

dozu

yaklaşık

azaltılmıştli'.

Gere].en

ayarlamaslrun

kişiden

kişiye

geniş

ölçüde

değişkenlik

göstermesi

nedeniyle,

siklosporin

konsantrasyonlarının

karvedilol

tedavisine

başlanmasından

sonra

yakından

izlenrıresi

siklosporin

dozunun

uygun

şekilde

ayarlanması

önerilir.

Verapamil.

diliiazem

diğer

antiaritmikler:

Karvedilolle

kombinasyon

halinde

iletim

bozuklukları

riskini

aıtırabilirler

(Bkz.

Kullanım

İçin

Özel

Uyarılar

özel

önlemler).

Fluoksetin:

Ka1p

yetınezliği

olan

hastada

gerçekleştirilen

randomize,

çapraz

geçişli

çalışmada.

güçlü

CYP2D6

inhibitörü

olan

fluoksetinin

birlikte

uygulanması,

ortalama

R(+)

enaıltionrer

AUC'sinde

artış

karvedilol

metabolizmasrnrn

stereoseçici

inhibisyonıı

scınuçlanmıştır.

Ancak,

tedavi

edilen

gruplar

arasında

advers

etkiler,

basıncı

ve1'a

kalp

t:tım

hızı

açısından

hiçbir

fark

gözlenmemiştir.

Farmakodiııami

tkıleşmçlçr.

Klonidin:

I'-lonidirin

p-blokör

ilaçlarla

birlikte

uygulanması

basıncını

kalp

atım

hızını

düşürücü

etkilerin, poıansiyalize

edebilir.

Klonidinin

B-blokör

ilaçlarla

birlikte

uygulandığı

tedavi

son]andıı:ılmak

istendiğinde,

B-blokör

ajan

önce

kesilmelidir.

Klonidin

tedavisi

birkaç

gün

sonra

tloz

l_adr:meli

olarak

düşürülerek

kesilebilir,

5/13

Kalsiyum

kanal

blokörleri: (Bkz.

Kullanım

için

Özel

Uyarılar

özel

önlemler

Karvedilol

hemodinanıik

denge

bozukluğu

birlikte)

gözlenmiştir.

B-blokör

aktivitesi

olan

diğer

ilaçlarda

olduğu

gibi,

verapamil

diltiazem

türü

kalsiyum

kanal

blokörleri

oral

yoldan

karvedilolle

birlikte

uygulandığında,

basıncı

dikkatle

izlenmelidir.

B-blokör

akti'ı'itesi

olan

diğer

ajanlarda

olduğu

gibi

karvedilol,

birlikte

uygulanan

antihipertaırsif

etkiti

(öın.

reseptör

antagonistleri),

da advers

etki

profilinin

parçasl

hipotansiyon

olan

ilaçların

etkisini

güçlendirebilir.

Anestezi

sırasında

kari

edilol

anestezik

ilaçların

sinerjistik

negatif

inotrop

hipotansif

etkilerine

dikkat

ecıilmesi gerekir.

NSAI

ilaçlar:

Steroid

;'apıda

olmayan

antiinflamatuvar

ilaçlar

zaman|ı

kullanımı,

basıncında

artışa

n,:den

olabilir

basıncı

kontrolünü

azaltabi|ir.

OzeI

popüiasyonl:ıra

ıIişkin

bilgiler

Pediyatrik

ül:.syo:r

Çocuklarda

(<1

1,aş)

güvenliliği

etkililiği

değerlendirilmemiştir

4.6.

Gebel,k

laiitas'ion

Genel

tavsiye

Gebelik

ka.egorisi,

C'ciir.

trimesterde

D'dir

Çocuk

doılurn,a

ota,ısiyeli

bulunan

kadınlar/Doğum

kontrolü

(Kontrasepsiyon)

Karvedilolı-ın

çocui(

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlardaki

kullanımına

ilişkin

yeterli

veri

bulunmamı.ktadır.

Gebelik

drinemi

Karvedilolıln

gebe

kadlırlarda

kullanımına

ilişkin

yeterli

veri

bulunmamaktadır.

Hayvan

çaiışmalai'ı

geiıelik,

embriyonal/fötal

gelişim,

doğum

postnatal

gelişim

üzerindeki

etkisi

açısıiıdan

ye,ersizdir

(bkzbölüm

5.3).

insandaki potansiyel

risk

bilinmemektedir.

Beta

bloköı'ler.

plasentanın

perfüZyonunu

azaltır

rahim

içi

fetüs

ölümü

immatür

prematüre

doğumlara

ıreden

olabilir.

Buna

ek olarak,

fetüste

yeni

doğanda

advers

etkiler

(özellikle

}ıipoglisemi

bradikardi) görülebilir.

Doğum

soffasr

dönemde,

kardiyak

pulmoner

xomplik_asyonlarda

risk

artışı

olabilir.

Hayvanlar

üzerinde

yapılan

çalışmalar,

karvedilol

teratıljenisite

oluşumuna

dair

sübstantif

kanıt

sunmamıştır.

CALBICOR.@

eert;kli

olmadıkça

gebelikte

kullanılmamalıdır

(beklenen

yararlar

potansiyel

risklerden

iazla

ise).

Laktasyon

döııemi

Karvedilol'-in

irisai'lda

l;üte

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Hayvan

çalışmaları

karvedilol

metaboiitleriniı,

süte

geçtiğini

göstermiştir.

Emzirmenin

CALBICQR@

tedavisinin

kesilip

kes,lmeı'ecıği

l:ararı,

emzirmenin

çocuk

için

yararı

CALBICOR@

tedavisinin

kadın

için

yararı

ılikkate

alınlırak

verilmelidir.

Üreme

eneği/F

ertiiite

Veri

buluninanraktadır

6l13

4.7.

Araç

ı,e

makine

kullanımı

üzerindeki

etkiler

hiç

çalısma

apı

lmamı

ştır

Kişiden

kişiye

ğişiklik

gösteren

reaksi

yonlar

(baş

dönmesi,

yorgunluk

nedeni

araç

makine

kullanma

yardımsız

çalışma

yetene

bozulabilir

durum

özelIikl

teda

vlnln

başlangıcı,

artımı

somasl

ilaç

değişimi

birlikte

alkol

kullanıldı

zamaniar

1çm

geçerlidir

4.8.

Istenmeyen

elkileı.

Çok

yaygııı

Q1/10);

yaygm

(>1/100

<1/10);

yaygın

olmayan

(>l/l.000

<1/100);

seyrek

(-1l10.00C

<1,/l.0U0);

çok

seyrek

(<1/10.000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilemiı,orl.

Enfeksiyoıılar

enfestasyonlar

Yaygın:

Bronşit,

p,lömoni,

üst

solunum

yolu

enfeksiyonu,

üriner

sistem

enfeksiyonu

leıif

sistenli

hı'stalıkları

Yaygın:

Aııemi

Seyrek:

Trombosit

ıpeni

Çok

seyrek:

Lökopeni

Bağışıklık

sistemi

talıkları

Çok

seyrell

lıersensitivite

(alerj

ik reaksiyon)

Metaboliz]Iıa

beslenme

hastalıkları

Yaygın:

Kiio

aı'tışl.

hiperkolesterolemi,

önceden

diyabeti

olan

hastalarda

bozulmuş

g1ikoz

kontrolü

iperglis

ımi.

hipoglisemi)

Psikiyatriiı

hastaiıkla

Yaygın:

Depresyoll,

depresif

duygudurum

Yaygın

olınayalr:

tlyktı

bozuklukları

Sinir

siste;ni

astlılık]arı

Çok

yaygııı:

Baş

dcinmesi,

baş

ağrısı

Yaygın

olnlayaır:

Presenkop,

senkop, parestezi

Göz

hastaiıklaı'r

Yaygın:

Gl'iITne

bozukiukları,

göz

salgısında

azalma(göz

kuruması),

göz

iritasyonu

Kardiyak

ırastalıLllar

Çok

yaygııl:

Kardiyak

ı.etmezlik

Yaygın:

Bl'adikarii,

ötiem

(generalize,

periferal,

bağımlı

genital

ödem,

bacaklarda

ödem

dahil),

hipervoleml,

aşırı

sıvı

yüklenmesi

Yaygın

olı,rayan:

Atri1ıg-ygrtriküler

blok

blok),

anjina

pektoris

7113

Çok

yaygııl:

Hipotansiı,on

Yaygın:

ortostatik

hipotansiyon,

periferal

dolaşım

bozuklukları (soğuk

ekstremiteler,

periferik

damar

hastalığı,

aralıklı

topallama

alevlenmesi

Reynaud

fenomini)

Solunum,

göğüs

bozukluklarr

mediastinal

hastalıklar

Yaygın:

Dispne.

pıılmoner

ödem,

predispoze

hastalarda

astım

Seyrek:

Nazal

koniesyon,

hırıltı

grip

benzei

semptomlar

Gastrointestin

hastalıklar

Yaygın:

Btılantl,

ishal.

kusma,

dispepsi,

karın

ağrısı

Yaygın

olnrayan:

I.lonstipasyon

Seyrek:

Ağız

kııruluğu

Hepato_bi!ier

;alıl;

Çok

seyrek:

Alaııin

aminotransferaz

(ALT),

Aspartat

aminotransferaz

(AST)

gama

glutamiltraırsfeı'az

GGT)

değerlerinde

yükselme

Deri

de:'i

aİ.ı

cı.ıku

hastalıkları

Yaygın

olı

rayan:

:)eri

reaksiyonları

(alerjik

ekzantem,

dermatit,

terlemenin

artması,

ürtiker,

kaşıntı, psc,riatik

lik:n-planus

benzeri

deri

lezyonları)

alopesi

Kas-iskele;

bozul

iuklır,

bağ

doku

kemik

hastalıkları

Yaygın:

El.streıırit,;lerc

ağrı

Böbrek

ve idr:-r

.rastalıkları

Yaygın:

Bilbrek

yt;tmezliği

yaygm

damar

hastalığı

veya

altta

yatan

böbrek yetmezliği

olan

hastal;:irda.

orek

fonksiyon

bozuklukları,

işeme

bozuklukları

Çok

seyrek:

Kadınlardı

idrar

tutamama

Ureme

sis,emi

hastahklan

Yaygın

olnıayarı:

blekıil

disfonksiyon

Genel

boz,ıklux]af

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Çok

yaygıll:

Astenı

(yc,rgunluk)

Yaygın:

A;;rı

Şüpheli

ac,Verş

ıksi,,onlarm

raporlanması

Ruhsatlancıırma

soffasl

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarmm

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadlr.

Raporlarira

yapılması,

ilacın

yararlrisk

dengesinin

stırekli

olarak

izlenmesine

olanak

sağ:ar.

Sağiık

ılesleği

mensuplarının

herhangi

ştıpt.ıi

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovi

ilans

i'{erkezi

GÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.tiick.gov.tr;

e-

posta:

tufarn@titcl.

.sor,.tr;

tel:

0

800

314

00

08;

faks:

0

312

2lg

35

gg)

4.9.Doz

a,

imt

ye

eda.,,isi

intoksikas-,,on

sem,ıtonlları

Doz

aşımı

-1urrıını.ı-

rda

':ğır

hipotansiyon,

bradikardi,

kalp

yetmezliği,

kardiyojenik

şok

ve

kalp

durması

gt,rüleıili

.

A

''ııca

solunum problemleri,

bronkospazm,

kusma,

bilinç

boiukluğu

ve

jeneralize

ıröberler

de

görülebilir.

8/13

Intoksikas-i,on

tedtrvisi:

Genel

prosedürlerin

yanısıra,

gerekirse

yoğun

bakım

şartlarında,

uygulanabilir:

Hasta

yatai'

pozisy'ında

olma]ıdır.

Atropin:

0

.5-2

ı'ııg

i.V.

(

aşırı

bradikardi

için).

Glukagon:

başlanııçtzı

1-10

mg

i.v.,

soffa

uzun

süreli

inftizyon

olarak

2-5

mğsaat

(kardiyovasküler

f,lnksiyonu

desteklemek

amacıyla).

Vücut

ağıı'iığlr,a

r

e

eıkilerine

bağlı

olarak

kullanılabilecek

sempatomimetikler:

dobutamin,

izoprenalin,

orsipı'ınalin

ya

da

adrenalin.

Pozitif

inotropik

etki

gerekiyorsa,

milrinon

gibi

fosfodiesteı'az

ilüi

jıitöi

leri

kullanılması

düşünülmelidir.

Intoksikas"on

proılince

periferik

vazodilatasyon

öne

çıkıyorsa

dolaşım

koşulları

sürekli

izlenerek

rıorfei

ıetl

in

y

a da

noradrenalin

verilebilir.

Ilaca

diren,

;li

bı'ad,

;arc-i

durumunda

"pacemaker"

uygulanmalıdır.

Bronkospazp

13i3"i5i;

Bronkospazm

durumunda,

B-sempatomimetikler

(aerosol

veya

i.v.) ya

da

aminof-llin

i.ı,.

r,eriliırelidir.

Nöbet

teda

"isi:

Nöoetlcrde

,

diazepam ya

da

klonazepamlnyavaş

i.v.

enjeksiyonu

önerilir.

Önemli

no,:

Şok

sempt.lmlalı'ı

1'örüien

ağır

intoksikasyonda,

yeterince

uzun

bir

süre

destekleyici

tedaviye

devam

ediımelidil.

çı",ııkü

karvedilolün

eliminasyon

yarl

ömrünün

uzamasr

ve

daha

derin

kompartm:lnlar'-j-aıı

yerliden

dağılımı

beklenebilir.

Destekleyici/antidot

tedavisinin

süresi

aşırı

dozun

şii-ıletine

bağlıdır.

Hastanın

durumu

stabilize

'oı*u

kadar

destekleyici

tedavi

sürdürülnre'lidir

5.

FAR}L,.KGLC,JİK

öZELLİxLrn

5.1.

Farmz,kociinı,

rnik

özellikler

Farmakotei'apö'ılk

:lrup:

adrenerjik

reseptör

blokörü

ATC kodu

çg'1ğı

Karvediloi.

adrenerjik

reseptör

blokajı

özelliği

olan

adrenerjik

reseptör

blokörüdüi'"

Kaive,iilo]ün

organ

koıuyucu

etkileri

olduğu gösterilmiştir.

Karvedilol

etkili

antioksidaı,dır

','e

,eak,if

oksijen

radikallerini

ortadan

kaldırır.

Karvedilol

rasemiktir

R(+),

S(-) iz<'ıneı'ierinin

adrenerjik

reseptör

blokajı

antioksidan

özellikleri

vardır.

Karvediloliin

irl';al

daı lar

düz

hücreleri

üzerine

antipro1iferatif

etkisi

vardır.

Yürütülen

klin

,ahşlnalarda

kronik

karvedilol

tedavisi

süresince

oksidatif

streste

çeşitli

parametrei,:r

ölcült

azalma

olduğu

gösterilmiştir.

B-adrenerj,k

reseptöl

blokaj

özelliği,

adrenoseptörleri

için

non-selektif

olup

karvediloltln

S(-) i]nanliomeriyle

ilişkilidir.

Karvedilolün

intrinsik

sempatomimetik

aktivitesi

yoktur

i]rol-;'aı

ıloi

gibi

membranı

stabilize

edici

özelliklere

sarıiptir.

Karvedilol,

renin

salıverilme

sini

az:ltar

B-blokör

etkisiyle

renin-anjiyotensin-aldosteron

sistemini

baskılar;

dolayısıyla

sıvı

ıetı,nsi.',onu

nadiren

görülür.

Karvedilo]

sele.kti

cı1

blokajı

etkisine

bağlı

olarak

periferik

damar

direncini

azaltır'

Karvedilo]

lr,1

adrnoreseptör

agonisti

olan

fenilefrinin

neden

olduğu

basıncındaki

artışı

azaltii'kerı

aniiyoı;nsin

II'nin

neden

olduğu

artışı

aza|İmaz.

Karvediloiiin

li,ıic

pro.ili

üzerine

olumsuz

etkisi yoktur.

Yüksek

yoğunluklu

lipoproteinlerle

düşük

Yoğ,

ınlut.lu

lipo1,roteinler

arasındaki

oran

(HDL/LDL)

korunur.

9/13

Klinik

çalısmalarda

elce

edilen

sonuçlara

göre:

Hipertansi.'on

Karvediloi.

hipeı1ınsil'

hastalarda

B-blokör

etkisi

birlikte

cıl

aracılığıyla

gerçekleşen

vazodilatöı'etkisiyie

kain

basıncını

düşürür.

B-blokör

ajanlarla

gözlendiği

gibi,

basıncında

sağlanan

ciiişüşe,

tıir]il_te

gözlenen

total

periferik

direnç

artışı

eşlik

etmez.

Kalp

hızı

hafifçe

düşer.

Hipertansi5'on

hastalarında

renal

akımı

ve renal

fonksiyon

korunur.

Karvedilolün

atım

hacmini

konıduğıı

total

periferik

direnci

azaltİığı

gösterilmiştir.

Böbrek,

iskelet

kası,

önkol,

bacak,

cieri'

beyin

veya

karotid

arterler

dahil

olmak

izere

belirli

organ

damar

yataklarını

gelen

miktarı

karvedilol

taraflndan

olumsuz

etkilenmez.

Ekstremitelerde

soğukluk

ıizi[<se]

aktivite

sırasında

erken

yorgunluk

görülme

sıklığı

azalmıştır.

Karvediloliin

hipertanl;iyon

üzerindeki

uzun

süreli

etkisi

çift

kör

kontrollü

çalışmalarda

gösterilmisiir.

Koroner

K.Jptas,alg

Koroner

k;ılp

hastalığı

olanlarda

karvedilol,

uzun

süreli

tedavi

boyunca

kalıcı

anti-iskemik

(tota|

egze

-'siz.ıarianl]lda,

segment

depresyonuna

kadar

olan

sürede

anjinaya

kadar

olan

sürede

lyile';me)

anti-anjinal

etkiler

göstermiştir.

Akut

hemodinamik

çalışmalar

karvedilolı'n

an|an-,1r

ölçüde

miyokard

oksijen

ihtiyacını

ve sempatik

aşırı

aktiviteyi

'uruitt

grn,

göstermişt;'.

A.iz11'l2,

;arvedilol,

miyokard

yük

(pulmoner

arter

basınc1

pulmoner

kapiller

w-dge

i)aslncı

yükü

(total

periferik

direnç)

azaltır.

Kronik

ttm--2h,u1

Karvedilo]

türiı

rlere

bağlı

mortaliteyi

kardiyovasküler

nedenli

hastane

tedavisi

ihtiyacını

ınlan,iı

(jTan'ia

azaltır.

Karvedilol,

ayrrcaejeksiyon

fraksiyonunu

artırır.

İskemik ya

da iskemiı'

köl'enli

oilnayan

kronik

kalp

yetmezliği

hastalarının

semptomlarını

iyileştirir.

Karvedilo]iın

eıilisi'7ozabağımlıdır.

5.2.

Farm;.:kokinetik

iizellikler

Genel

özei,ik]e,.

Emilim:

oral

uygu-'

ı'asl,rda,

karvedilol

hızla

emilir.

Sağlıklı

gönüllü1erde

yaklaşık

saat

sonra

maksimun

|l;A7ı!10'

konsantrasyonuna

ulaşılır.

insanlarda

karvediioltın

mutlak

biyoyararl

:.nlmi,

y,ıkla:,

%o25'

tir.

Dağılım:

KarvediloJ

yü:

orlnda

lipofilik

bileşiktir;

yaklaşık

Yo98-99'u

plazma

proteinlerine

bağlanır.

Lağıll

iı&Cllli,

yaklaşık

2Llkg'dır.

Biyotransf

!:IT116

ü/(

Karvedilol

ıyi'ii

kismı,

esas

olarak

safrayla

elimine

edilen

çeşitli

metabolitlere

dönüşür.

oral

uygulamadarı

Sollla

ilk-geçiş

etkisi

ortal

Yo60-75

civarındadır.

Karvedilol,

büyük

ölçüde

kaı'ıciğr:rdo

meiabolize

olur

temel

reaksiyonlardan

biri

glukuronidasyondur.

Fenol

halkasının

etilasy';11

hidroksilasyonu

B-reseptör

blokörü

aktivitesine

sahip

metabolit

orta'

çıkar.

Klinik

öncesi

çalışmalara

gör.,

4'-hidroksifenol

metaboliti

karvedilolı

ilha

güçlü

B-blokör

etkiye

sahiptir.

Karvedilolle

karşılaştırıldığında

üç

aktif

meı

ıbollli

zayıf

vazodilatör

aktivite

göstirir.

İnsanda

üç

aktif

metabolitin

konsantrasi'onlırı

maddeden

daha

düşüktür.

Karvedilolün

hidroksi-karbazol

metabolitlt-ı'ind,'n

jkisi

karvedilolden

30-80

daha

güçlü

olan

aşırı

potent

antioksidanlardır.

r0t13

Karvediloliin

oitalama

eliminasyon

yarı-ömrü,

yaklaşık

saattir.

Plazma

klerensi, yaklaşık

500-700

n'il/dal;'d,r.

atılım

yolu

feçesledir.

Eliminasyon

daha

çok

safra

yoluyla

olur.

Küçük

;ıölüilrü

böbı'ekler

yoluyla

değişik

metabolitler

biçiminde

elimine

edilir.

Hastalardıki

lrar,ıkteristik

özellikler

foı,ksi

olan

Karvediloı

kı'onik

tedavi

srrasrnda

otoregülatör

akımı

korunur

glomerüler

filtrasyon

değişmez,

Hipertansiyon

,löbı,;k

yetmezliği

olan hastalatda,

plazma

seviyesi-Zaman

eğrisi

altındaki

alan,

eliminasvon

yarl

ömrü

maksimum plazma

konsantrasyonu

önemli

derecede

değişmez.

Değlsnr;mis

haldeki

ilacın

renal

atılımı

renal

yetersizlik

hastalarında

azalır;

ancak

farmakoki,

,etik

aıne

ırelerdeki

değişiklikle

fazla

değildir.

Yapılan

çı

lışrrlala'.

karvedilolün

renal

hipertansiyon

hastalarında

etkili

ajan

olduğunu

göstermiştii.

A}'nı

etkınlik,

kronik

böbrek

bozukluğu

olan

veya

hemodiyaliz

altındaki

veya

renal

transplanıas.

Sonrasl

hastalar

için

geçerlidir.

Karvedilol

basıncında

gerek

diyaliz

gü'lleril,de

ger;kse

diyaliz

o|mayan günlerde

kademeli

düşüşe

açar

basıncını

düş'rı-ı'e

.:tkisi

renal

fonksiyonları

normal

olan

hastalarda

gözlenenle

karşılaştlrılabilj,'

ci':izeı'ciedir.

Karvedilol,

muhtemelen

plazma

proteinlerine

yüksek

derecede

bağlanması

nedeni

c]iya|iz

membranını

geçemediğinden

diya|iz

sırasında

.ii-in.

olmaz.

Hemodiyaliz

u','gulanaiı

hastalar

üzerinde

gerçekleştirilen

karşılaştırmalı

çalışmalardan

elde

edilen

soni,çlar:'-

d;ı5'anerak

karvedilolün

kalsiyum

kanalı

blokörlerinden

daiıa

etkili

olduğu

daha

to,ere

diü

Jiği

sonucuna

varılmıştır.

Karaciğer'.etni'ılzllğı

p,an

hastalar:

Karaciğer

siro:lu

]iastıılarında,

ilacın

sistemik yararlanımı

geçiş

etkisindeki

azalmadan

dolayı

Yo80'e

]iaciar

iıir

artış

göstermiştir.

yizden,

karvedilol

klinik

olarak

belirgin

karaciğer

etmt:zli,li

oı:in hastalarda

kontrendikedir

(Bkz.

Kontrendikasyonlar).

trik

kullı,

Karvedilol|in

hipe

,taııl;if

hastalardaki

farmakokinetiği

yaştan

etkilenmez.

Yaşlı

hipertansif

hastalarda

-yap

çalışma,

advers

olay

profilinde

fark

olmadığını

göstirmiştir.

Koroner

klılp

_ıas,alığ,

olan

yaşlı

hastaların

katıldığı

başka

çalışma,

bildirilen

advers

olaylarda

fa.t<

l.östeı'memiştir.

Pediyatrik

llulli:

oınr

yaş

altı

l:işil,

rci,;

farlnakokinetiği

hakkında

veri

sınırlıdır.

Diyabetik

ıaste,aı

insüline

bl,ğımiı

Cinıaı'an

diyabetli

hipertansiyon

hastalarında

karvedilolün

açlık

veya

post-

prandiyal

llan

konsantrasyonu,

glikozillenmiş

hemoglobin

veya

antidiyaietik

ajanların

>z

d"'ği-.imi

:htiyacı

üzerinde

bir etkisi

görülmemiştir.

Insüline

ğınlı

ı,|12,y2,

diyabet

hastalarında

karvedilolün

glukoz

tolerans

testi

üzerinde

istatistikse.

açl'üan

öne

inli

etkisi

olmamıştır.

İnsülin

duyarlılıgı

azalmış

olan

hipertansif,

rU13

diyabetik

tılmayar,

hastalarda

(Sendrom

karvedilol

insülin

duyarlılığını

iyileştirmiştir.

unmuştur

5.3.

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri

Sıçan

fareleı'ü:erinde

yapılan

karsinojenite

çalışmalarrnda,

sırasıyla

mglkg/gün

mg/kglgin'e

kadar

dızlat

uygulanmış (insanlar

için

tavsiye

edilen

maksimum

dozun

[MHRD]

kaı-ı),

karvedilolün

karsinojenik

etkisi

gözlenmemiştir.

Memeliler

ve i,reııreli

olmayanlarda

gerçekleştirilen

vivo

ve in

vitro

testlerde

karvedilol

mutajenik

jeğiıdir.

Karvediloltin

hamilelikte

toksik

olan

dozlarda

(MHRD

>200

mglkg,

>

katı)

uygulanmasl,

fertilite

bozukli,klılına

(zayıf

çiftleşme,

korpora

luteada,

d<ıllenmede

emb.lyorrik

cevapta

azalma)

-'den

olrnusıur.

>60

mglkg

dozlar

(MHRD'nin

>30

katı),

yavruların

fiziksel

büyiimesi/,leliş;ıleıinde

gecikmelere

neden

olmuştur.

Embriotoksisite

idcıllenme

soffasl

ölümlerde

lırtışl

g'.ırühırüş,

ancak

sırasıyla

mglkg

mg/kg

d,ozlarda

(insanlar

için

tavsiye

ec,ilen

m;ıksiıırum

dozun

IMHRD]

katı)'

iüç

uygulanan

srçan

tavşanlardıl

maıtbımasvon

görülmemiştir.

Tüm

preklinik

emniyet

bilgilerinin

özeti

Ekim

|999'dan

j,.,iart

]0()0'e

kadar

olan

uzman

raporlarında

bulunabilir.

FARM...sÖrİı,

ö;lBrr,İxr,rn

6.1.

Yardı:ıcl

-.fla

idel:rin

listesi

Laktoz

lıohi,lra,.

dried

Mısır

Nişa,,ıası

Sodyum

laıril

siilflıt

Magnezyu,n

Stı-aı'lt

Kroskarme

llos

,;oi

',uıı

Kolloidal

ı.iikc;ı

dloks

Sarı

demir,ıksit'

E172

Kırmızı

de,ıriro.,:si

6.2.

Geçin sizlı

ıle.

Bildirilmeı,ıiştil.

6.3.

ö,:ıırrü

aydır.

6.4.

Saklı

ina\'.)

yöneİik

özel

tedbirler

25oC'nin

iıınc,'iki

sıcaklığında

ışıktan

nemden

koruyarak,

ambalajında

saklayınız.

6.5.

Amb,,{ajıil

n_teliği

ve

içeriği

30

ve

90

,letilk

blister

ambalajlarda

sunulmaktadır.

6.6.

Tıbbj

ürüirdrln

aı"ta

kalan

maddelerin

imhası

ve

diğer

özel

önlemler

Kullanılnıı

lnıŞ

)la

r

üriınler

ya

da atık

materyaller

"Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği,,

ve

"Ambalaj

''e

Al,rb,ilaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmeliği"ne

uygun

olarak

imha

edilmelidir.

12113

7.

RUHSaT

sAI1İBi

okmeydanı,

Boı'uçiçeği

Sok.

No:

l6

34382

Şişli-

iSTANBUL

Tel:

0212

220

64

C0

Faks:0212

222

57

59

8.

RUHS,]^T

}i

Uiı,IAF-ASI(LARI)

2T2t90

İLx

R}-iı15a1

TARİHi

RUHSAT

YENiLEME

TARİHi

ruhsat

tarihi:

1ll},2007

Ruhsat

yerileme

ı.ihi:

KüB,üY

YE]{İLENME

TARİHİ

13113