CADUET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • CADUET 5MG/10MG 30 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • CADUET 5MG/10MG 30 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • atorvastatin ve kullanılmaları

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699532095671
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CADUET 5 mg/10 mg film kaplı tablet.

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Amlodipin besilat

6.94 mg (5 mg amlodipin baza eşdeğer)

Atorvastatin kalsiyum

10.85 mg (10 mg atorvastatin baza eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum

6.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oval film kaplı tablet, bir tarafında ‘Pfizer’ diğer tarafında ise “CDT” ve “051” yazısı

bulunmaktadır.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CADUET (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya anjina ile dislipidemisi olan ve bu

nedenle

amlodipin

atorvastatin

tedavi

edilmesi

uygun

olan

hastalarda

endikedir.

Amlodipin

1. Esansiyel Hipertansiyon

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansiflerle kombine

olarak kullanılabilir.

2. Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil anjina:

Kronik stabil anjinanın semptomatik tedavisinde endikedir.

Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir.

Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Atorvastatin

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer

yöntemlere

cevabın

yetersiz kaldığı durumlarda,

diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine

(karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş

total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir.

HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave

olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL

kolesterol ve apolipoprotein B’nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek

olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CADUET’in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/anjina

ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir.

10 mg

20 mg

40 mg

5 mg

10 mg

80 mg

5/10

10/40

10/80

10/20

10/10

5/80

5/40

5/20

Tedavi hedefine göre

titre edilmelidir

atorvastatin

Opsiyonel CADUET başlangıç dozu

amlodipin

Amlodipin (Hipertansiyon veya anjina)

Amlodipinin

genellikle

uygulanan

oral,

antihipertansif

başlangıç

dozu

günde

mg’dır.

Günlük maksimum dozu ise 10 mg’dır.

CADUET’in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde

titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesi

için 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlı

ilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için, hastanın sık sık değerlendirilmeye

alınması şarttır.

Amlodipin ile beraber tiyazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiyotensin dönüştürücü

enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde doz ayarlanması gerekmez. Diğer bir kalsiyum

kanal blokörü ilaçla veya diğer bir statin grubu ilaçla birlikte kullanılmamalıdır.

CADUET’in kronik stabil veya vazospastik anjina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu

5-10 mg olup, yaşlılarda veya hepatik yetmezliği olan hastalarda düşük doz tavsiye edilir.

Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir.

Atorvastatin (Hiperlipidemi)

Atorvastatinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 ila 20 mg’dır. LDL-K düzeylerinde

yüksek bir düşüş gereken hastalarda tedaviye günde bir kez 40 mg ile başlanabilir. Hasta

atorvastatin tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve

bu diyeti atorvastatin tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10

ila 80 mg’dır. Atorvastatin günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek

doz halinde alınabilir. Atorvastatin ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K

değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir.

Tedavinin

başlangıcı

ve/veya

titrasyonunu

takiben

lipid

seviyeleri

hafta

içinde

değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir.

Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4

hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda yapılan bir çalışmada, hastaların çoğu 80

mg’lık LİPİTOR dozuna %15’in üzerinde bir LDL-K düşmesi ile yanıt vermiştir (Bkz. Kısım

5.1 Farmakodinamik).

CADUET daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşeni yerine uygulanabilir. Hastalara

eşit dozda CADUET verilebileceği gibi, ek bir antianjinal etki, kan basıncında veya lipid

düzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi için

arttırılmış dozlarda da uygulanabilir.

CADUET, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak

amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idame

tedavisinde, CADUET’in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindeki

bileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir.

CADUET, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anjinası olan hastalarda başlangıç

tedavisi olarak uygulanabilir. CADUET’in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarak

uygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir.

CADUET’in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg’dır. CADUET’in

atorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg’dır.

Amlodipin ve atorvastatin için dozaj ve uygulama ayrıntıları için yukarıdaki bilgilere bakınız.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

CADUET için: Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu

atorvastatinin

LDL-K’yi

düşürmesi

üzerinde

etkisi

yoktur,

nedenle,

böbrek

yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Amlodipin için: Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma

konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyaliz

edilemez.

Atorvastatin için:

Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan

konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. bölüm ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

CADUET karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda CADUET’in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle

bu popülasyonlarda CADUET kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipin için: Yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit

derecede

tolere

edilmiştir.

Dolayısıyla

yaşlılarda

normal

uygulamaları

tavsiye

edilmektedir; fakat doz artırımı dikkatle yapılmalıdır.

Atorvastatin için: Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile

genel popülasyon arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Caduet için: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Siklosporin,

klaritromisin,

itrakonazol

ya

da

belli

proteaz

inhibitörlerini

kullanan

hastalarda dozaj

Bağışıklık sisteminin çalışmasını değiştiren bir ilaç olan siklosporin, AIDS (HIV) tedavisinde

kullanılan tipranavir ile ritonavir kombinasyonu ve Hepatit C tedavisinde kullanılan telaprevir

birlikte

CADUET

kullanımına

alternatif

tedavi

düşünülmeli,

birlikte

kullanmak

gerekiyorsa gerekli en düşük doz tercih edilmelidir..Lopinavir ile ritonavir kombinasyonu

alan hastalarda CADUET reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz

kullanılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan

ya da ritonavir ile saquinavir veya

darunavir

ritonavir

kombinasyonu,

fosamprenavir,

veya

fosamprenavir

ritonavir

kombinasyonu kullanan HIV’li hastalarda, atorvastatin ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır

ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme

yapılması

önerilir.

proteaz

inhibitörü

nelfinavir

veya Hepatit

C proteaz

inhibitörü

boceprevir

alan HIV’li hastalarda atorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve

gerekli olan en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme

yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin ile kullanıldığında, atorvastatin dozu 10mg’ı aşmamalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

CADUET aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir:

Dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüdür), etkin madde

amlodipin ve atorvastatine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi

birine karşı aşırı duyarlılık;

Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarda normal üst limitin 3 kat üzerinde

açıklanamayan sürekli yükselmeler;

Gebelik, emzirme ve doğurganlık çağında olup da kontraseptif method kullanmayanlar

(bkz. bölüm 4.6);

İtrakonazol, ketakonazol ve telitromisin ile kombinasyon halinde (bkz. bölüm 4.5);

Ciddi hipotansiyon

Kardiyojenik şoku da içeren şok durumları

Sol ventrikülün dışarı akış kanalının tıkanması (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

Miyokard infarktüsü (MI) sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

İskelet kasına etkileri:

sınıftaki

diğer

ilaçlar

gibi

nadir

vakalarda,

miyoglobinüriye

sekonder

akut

böbrek

bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz

gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından

izlenmelidir.

Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (NÜL) 10

katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden

olur. Siklosporin ve CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIV

proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımı

miyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.

Bazı statinlerin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati

(immune mediated necrotizing myopathy - IANM) seyrek olarak raporlanmıştır. IANM; statin

tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen inatçı proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum

kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas

biyopsisi, immünsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi

bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş

eşlik ettiği durumlarda veya CADUET tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin

devam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen

bildirmeleri

tavsiye

edilmelidir.

Belirgin

olarak

yüksek

seviyeleri

oluşursa

veya

miyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; CADUET tedavisi kesilmelidir.

Statin

tedavisi

sırasında

siklosporin,

fibrik

asit

türevleri

(gemfibrozil,

fenofibrat

gibi),

eritromisin,

klaritromisin,

hepatit

proteaz

inhibitörü

telaprevir,

ritonavir-sakinavir

kombinasyonu veya lopinavir-ritonavir kombinasyonu, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile

ritonavir,

fosamprenavir,

fosamprenavir

ritonaviri

içeren

proteaz

inhibitörü

kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungalleri birlikte uygulandığında miyopati

riski

artar.

CADUET’i

fibrik

asit

türevleri

(gemfibrozil,

fenofibrat

gibi),

eritromisin,

klaritromisin,

ritonavir-sakinavir

kombinasyonu,

lopinavir-

ritonavir

kombinasyonu,

darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungaller, veya

niasinin lipid düşürücü dozları ile kombine olarak kullanmayı düşünen hekimler; potansiyel

yarar ve riskleri dikkatle değerlendirmeli ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve herhangi bir

ilacın

artan

titrasyonunda

olmak

üzere

hastaları

ağrısı,

hassasiyeti

veya

güçsüzlüğünün herhangi bir belirti veya semptomu açısından dikkatle izlemelidir. Yukarıda

belirtilmiş ilaçlarla birlikte kullanıldığında atorvastatinin daha düşük başlangıç ve idame

dozları düşünülmelidir. Bu durumlarda periyodik CPK ölçümleri düşünülebilir; fakat bu

izlemenin şiddetli miyopati oluşumunu önleyeceğinin garantisi yoktur.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar

Reçeteleme önerisi

Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri

(tipranavir

ritonavir),

Hepatit

proteaz inhibitörü (telaprevir)

Atorvastatin

kullanımından

kaçınılmalıdır

HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile

ritonavir)

Dikkatle ve gereken en düşük

dozda kullanınız

Klaritromisin,

itrakonazol,

proteaz

inhibitörleri

(sakinavir

ritonavir*,

darunavir

ritonavir,

fosamprenavir,

fosamprenavir

ritonavir)

Günlük

atorvastatin

aşılmamalıdır

HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir)

Hepatit

proteaz

inhibitörü

(boceprevir)

Günlük

atorvastatin

aşılmamalıdır

*

Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları

bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.

Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder

olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi

akut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve

elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi

geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.

Hastalar için bilgi:

CADUET’in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-KoA redüktaz inhibitör sınıfı ilaçlarla

görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da

zayıflığı

şikayetlerini,

özellikle

kırıklık

ateş

birlikte

seyrediyorsa,

derhal

bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Atorvastatin diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri gibi iskelet kasını etkileyerek miyalji,

miyosit

miyopatiye

neden

olabilir.

etkiler,

bazen

ölümcül

olabilen

böbrek

yetmezliğine

neden

olabilen

rabdomiyolize

(üst

limitin

katından

fazla

düzeyi,

miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile karakterize) sebebiyet verebilir.

Tedavi öncesi

CADUET, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken

dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan kreatin kinaz (CK)

değeri ölçülmelidir:

Böbrek yetmezliği

Hipotiroidizm

Bireysel veya ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

Bir fibrat veya statin ile geçmiş kas toksisitesi hikayesi

Karaciğer hastalığı hikayesi ve/veya yüksek miktarda alkol alımı

Yaşlılarda

(>

yaş),

rabdomiyoliz

için

zemin

hazırlayan

faktörlerin

bulunmasına göre böyle bir ölçümün gerekliliği değerlendirilmelidir.

Etkileşimler (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları da içeren özel

popülasyonlar

(bkz.

bölüm

5.2)

gibi

plazma

seviyelerinde

artışın

oluşabileceği durumlar

Bu durumlarda, tedavi riski olası yarara bağlı olarak düşünülmelidir ve klinik gözlem tavsiye

edilir.

Eğer taban CK değerleri belirgin olarak yüksekse (NÜL’ün 5 katından fazla), tedaviye

başlanmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

yorucu

egzersiz

sonrası

veya

artışının

herhangi

olası

alternatif

nedeni

bulunduğunda değer yorumlamada güçlük yaratacağından ölçülmemelidir. Eğer başlangıç CK

değerleri belirgin olarak artmışsa (NÜL’ün 5 katından fazla), sonuçları teyid etmek için 5 ila 7

gün içinde değerler sistematik olarak yeniden ölçülmelidir.

Tedavi süresince

Hastalardan, açıklanamayan kas ağrısı, kas krampı veya güçsüzlüğü –özellikle

malazi ve ateş ile seyrederse- acilen bildirmeleri istenmelidir.

Bu semptomlar hasta tedaviye devam ederken oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir.

Eğer bu değerler belirgin olarak yüksekse (NÜL’ün 5 katından fazla) tedavi

durdurulmalıdır.

CK değerleri ≤5 x NÜL’e yükselmiş olsa bile, eğer kas semptomları şiddetli ise ve

günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Eğer semptomlar geçerse ve CK değerleri normale dönerse, en düşük dozda ve

yakın takip ile CADUET tedavisine yeniden başlanabilir.

CK değerlerinde klinik açıdan belirgin seviyede artış meydana gelirse (NÜL’ün 10

katından fazla) veya rabdomiyoliz tespit edilirse veya şüphelenilirse CADUET

tedavisine devam edilmemelidir.

Amlodipinin laboratuvar parametreleri üzerine etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğere etkileri:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben

serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (NÜL’ün 3 katından daha fazla) rapor

edilmiştir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve

80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

Atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde serum transaminazlarında iki veya daha fazla kez

sürekli

yükselme

(normal

üst

limitin

katından

fazla

olmak

üzere)

gözlenmiştir.

anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3

olmuştur. Klinik çalışmalarda CADUET’in atorvastatin bileşenini alan hastalarda şunlar

gözlenmiştir:

hastada

sarılık

görülmüştür.

Diğer

hastalardaki

karaciğer

fonksiyon

testlerindeki artışlar sarılıkla ya da diğer klinik semptom ve bulgularla ilişkili olmamıştır.

Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde

transaminaz

seviyeleri

tedavi

öncesi

değerlere

veya

yaklaşık

değerlere

sekelsiz

olarak

dönmüştür.

Tedavinin başlatılmasından önce, başlatılmasından ve doz ayarlamalarından 12 hafta sonra ve

periyodik

olarak

(örn.

yılda

kez)

karaciğer

fonksiyon

testleri

yapılmalıdır.

Karaciğer

hasarını düşündüren belirti ya da semptom gelişen hastalara karaciğer fonksiyon testleri

yapılmalıdır. Karaciğer enzim değişiklikleri genellikle atorvastatin tedavisinin ilk 3 ayında

ortaya çıkar. Artan transaminaz seviyeleri olan hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip

edilmelidir. ALT veya AST’de normal üst limitin 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde

ilacın kesilmesi önerilir.

Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan

hastalarda

dikkatli

kullanılmalıdır.

Aktif

karaciğer

hastalığı

veya

açıklanamayan

sürekli

transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda amlodipin yarılanma ömrü artmaktadır, doz önerileri

henüz yapılamamıştır.

Anjina ve/veya miyokard enfarktüsünde artma

Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum

kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, anjina veya akut miyokard

enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin

mekanizması henüz açıklanamamıştır.

Hipotansiyon

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından

sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu

bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokörlerin kesilmesi

Amlodipin bir beta blokör değildir. Bu sebeple beta blokörlerin kullanımının birden kesilmesi

durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı herhangi bir koruma sağlamaz. Böyle bir

kesilme durumunda beta blokör dozu tedricen azaltılmalıdır.

Endokrin etkileri:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini etkiler ve teorik olarak adrenal ve/veya

gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma

kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-

KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde

çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler

bilinmemektedir.

Atorvastatinin de dahil olduğu HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda

HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri

taşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte,

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörlerinin

majör

kardiyovasküler

olay

sıklığını

azaltarak

sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu

görünmektedir

ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli

hastalar (açlık kan şekeri 100.9 ila 124.32 mg/dl, BMI > 30 kg/m

, trigliseritlerde artış,

hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, NYHA III ve IV

kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde

kötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili

olabileceği bildirilmiştir Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve

ölüm riski artabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 5.1).

Yakın Zamanlı İnme veya Geçici İskemik Atak

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak

(GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada

yapılan bir klinik çalışmanın

post-hoc

analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik

inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33, %1.4 plaseboya karşı 55, %2.3 atorvastatin).

Ölümcül hemorajik inme insidansı tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur (sırasıyla

atorvastatin ve plasebo grupları için 17 vs. 18). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansı

plasebo (16, %0.7) ile karşılaştırıldığında atorvastatin (38, %1.6) grubunda anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur. Çalışma başlangıcındaki hemorajik ve laküner inmeyi de içeren bazı

özellikler,

atorvastatin

grubundaki

daha

yüksek

hemorajik

inme

insidansı

ilişkilendirilmiştir.

Hemorajik

inme

riski

potansiyeli

tedaviye

başlamadan

önce

değerlendirilmelidir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavi ile çok seyrek interstisyel akciğer hastalığı

raporlanmıştır (Bkz. bölüm 4.8). Belirtiler dispne, non-prodüktif öksürük ve genel sağlık

durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Eğer bir hastada interstisyel

akciğer hastalığı geliştiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diyabet

Bazı kanıtlar, sınıf olarak statinlerin kan şekerini yükselttiğini ve diyabet olma riski yüksek

olan bazı hastalarda antidiyabetik tedavi başlamayı gerektireceğini düşündürmektedir. Ancak

bu risk, statinlerin vasküler riskte sağladığı azalmaya kıyasla daha azdır ve dolayısıyla statin

tedavisinin durdurulması için bir neden oluşturmamalıdır. Risk altında olan hastalar (açlık

glukoz

düzeyi

mmol/L,

VKİ

>30kg/m2,

yükselmiş

trigliserit

düzeyi,

hipertansiyon),

ulusal

kılavuzlar

uyarınca

klinik

biyokimya

açısından

izlenmelidir.

Eş zamanlı ilaçlar

CADUET’in

dantrolen

(infüzyon),

gemfibrozil

diğer

fibratlar

kombinasyonu

önerilmemektedir.

Statin grubundaki diğer ilaçlarla olduğu gibi CADUET; siklosporin gibi immunosupresanlar;

eritromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikleri; itrakonazol ve ketokonazol gibi azol

antifungalleri;

nefazodon;

niasinin

lipid

düşürücü

dozları;

gemfibrozil;

diğer

fibrik

asit

türevleri

veya

HIV-proteaz

inhibitörleri

gibi

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarını

artırabilecek belli ilaçlarla birlikte uygulandığında rabdomiyoliz ve miyopati riski artar (bkz.

bölüm 4.5 ve 4.8).

CADUET,

sistemik

fusidik

asit

formülasyonlarıyla

birlikte

veya

fusidik

asit

tedavisini

bıraktıktan 7 gün içinde uygulanmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının önemli olduğu

durumlarda statin tedavisi, fusidik asit tedavisi boyunca kesilmelidir. Fusidik asit ve statin

kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.5). Kas güçsüzlüğü, ağrı veya hassasiyet semptomları yaşarsa, hastaya derhal tıbbi yardım

alması önerilmelidir.

Statin tedavisi, fusidik asitin son dozundan 7 gün sonra tekrar uygulanabilir.

Ciddi

enfeksiyonların

tedavisi

gibi

uzun

süreli

sistemik

fusidik

asidin

kullanılmasının

gerektiği istisnai durumlarda, CADUET ve fusidik asidin birlikte uygulanma ihtiyacı yalnızca

vaka bazında ve yakın tıbbi gözetim altında düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün

her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az

sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü

sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim

çalışmasının

verileri,

ilaçlar

birlikte

kullanıldığında

amlodipinin

farmakokinetiğinin

değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki

etkisi,

Cmaks.:

(%90

%80-103)

üzerinde

herhangi

fark

göstermezken,

atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar

yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma

gerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin’e bağlı etkileşimler;:

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolenin verilmesinden sonra

hiperkalemi

bağlantılı

ölümcül

ventriküler

fibrilasyon

kardiyovasküler

kollaps

görülmektedir. Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye yatkınlığı olan hastalarda ve

malign

hipertermi

tedavisinde

amlodipin

gibi

kalsiyum

kanal

blokerlerinin

birlikte

uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Ekstrapolasyon ile amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm

4.4).

Dikkatli kullanım gerektiren kombinasyonlar

Baklofen:

Antihipertansif

etkinin

artması.

Gerekirse

arteriyel

basıncın

izlenmesi

antihipertansif ilaç dozunun ayarlanması.

CYP3A4 inhibitörleri: Amlodipinin güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile

(proteaz

inhibitörleri,

azol

antifungaller,

eritromisin

veya

klaritromisin

gibi

makrolidler

verapamil veya diltiazem) birlikte kullanımı, amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol

açarak

hipotansiyon

riskinin

artmasına

neden

olabilmektedir.

farmakokinetik

varyasyonların klinik yansıması yaşlılarda daha belirgin olabilmektedir. Bu nedenle, klinik

izlem ve doz ayarlaması gerekebilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki etkisine ilişkin

veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (örn., Rifampisin, hypericum perforatum)

birlikte kullanılması, amlodipinin plazma konsantrasyonunu düşürebilmektedir. Amlodipin,

CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Amlodipinin

greyfurt

veya

greyfurt

suyu

verilmesi

önerilmemektedir.

Çünkü

bazı

hastalarda biyoyararlanımı arttırabileceğinden kan basıncını düşürücü etkilerinin artmasına

neden olabilmektedir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkileri

antihipertansif özelliklere sahip diğer tıbbi

ürünlerin kan basıncını düşürücü etkilerine katkıda bulunmaktadır.

Takrolimus: Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski

vardır.

Fakat

etkileşimin

farmakokinetik

mekanizması

olarak

anlaşılamamıştır.

Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinin

uygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz

ayarlamasını gerektirmektedir.

Klinik

etkileşim

çalışmalarında,

amlodipin

atorvastatin,

digoksin

veya

varfarinin

farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Hipotansif

etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin: Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin

grubu

antidepresanlar(trisiklik

antidepresanlar,

antipsikotikler):

Antihipertansif

etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokörler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp

yetmezliği riski (beta blokörlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca bağlı olarak

değişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etki

durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum

retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer

antihipertansif

ilaçlar:

Amlodipinin

başka

antihipertansif

ilaçla

(beta-blokör,

anjiyotensin II reseptör blokörü, diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü)

zamanlı

kullanılması,

amlodipinin

hipotansif

etkisini

arttırabilir.

Nitratlar

veya

diğer

vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafil: Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg’lik tek doz sildenafil, amlodipinin

farmakokinetik

parametreleri

üzerinde

herhangi

etki

yaratmamıştır.

Amlodipin

sildenafil birlikte kullanıldığında, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisini

göstermiştir.

Siklosporin: Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer

popülasyonlarda

siklosporin

amlodipin

herhangi

ilaç

etkileşimi

çalışması

yapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken

çukur konsantrasyon artışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal

transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği

şekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.

Etkileşim çalışmalarında simetidin, atorvastatin, alüminyum/magnezyum tuzları ve digoksinin

amlodipinin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

Birlikte verilen tıbbi ürünlerin atorvastatin üzerindeki etkisi

Atorvastatin,

sitokrom

P450

(CYP3A4)

tarafından

metabolize

edilmektedir

ör.

hepatik

geri

alım

taşıyıcısı

OATP1B1

gibi

taşıyıcı

proteinlerin

substratıdır.

CYP3A4

inhibitörü olan ya da proteinleri taşıyan tıbbi ürünlerin birlikte verilmesi atorvastatinin plazma

konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilmektedir. Risk, atorvastatin ile

birlikte fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopati oluşturma potansiyeline sahip olan diğer

tıbbi ürünlerin verilmesi ile de artabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin belirgin şekilde artmış atorvastatin

konsantrasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir. Mümkünse, potent CYP3A4 inhibitörlerinin

(örneğin

siklosporin,

telitromisin,

klaritromisin,

delavirdin,

stiripentol,

ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

vb. HIV proteaz inhibitörleri) birlikte uygulanılmasından kaçınılmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin

atorvastatin ile birlikte uygulanmasının önlenemediği durumlarda, atorvastatinin daha düşük

başlangıç

maksimum

dozları

düşünülmelidir

hastanın

uygun

klinik

izlemi

önerilmektedir.

Orta

derecede

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri:

(örn.,

eritromisin,

diltiazem,

verapamil

flukonazol),

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarını

artırabilmektedir.

Statinlerle

kombinasyon

halinde

eritromisin

kullanımı

artmış

miyopati

riski

gözlenmiştir.

Amiodaron

veya

verapamilin

atorvastatinin

üzerindeki

etkilerini

değerlendiren

etkileşim

çalışmaları yapılmamıştır. Hem amiodaron hem de verapamilin CYP3A4 aktivitesini inhibe

ettiği bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulanması artmış atorvastatin maruziyeti ile

sonuçlanabilmektedir. Bu yüzden, atorvastatinin daha düşük maksimum dozu düşünülmelidir

ve orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, hastanın uygun

klinik izlemi önerilmektedir. İnhibitör başlandıktan sonra veya doz ayarlamalarını takiben

uygun klinik izlem önerilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri: Atorvastatinin sitokrom P450 3A indükleyicileri (örneğin efavirenz,

rifampin,

hypericum

perforatum)

birlikte

verilmesi,

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarında

değişken

oranda

azalmaya

açabilmektedir.

Rifampinin

dual

etkileşim mekanizması (sitokrom P450 3A indüksiyonu ve hepatosit geri alım taşıyıcısı

OATP1B1'in inhibisyonu) nedeniyle, rifampinin verilmesinden sonra atorvastatinin gecikmeli

verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarındaki anlamlı azalma ile ilişkili olduğundan

atorvastatin

rifampinin

birlikte

uygulanması

önerilmektedir.

Bununla

birlikte,

hepatositlerde rifampinin atorvastatin konsantrasyonları üzerindeki etkisi bilinmemektedir ve

eşzamanlı uygulamadan kaçınılamazsa hastalar etkinlik için dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Transport protein inhibitörleri: Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin siklosporin),

atorvastatine

sistemik

maruziyeti

arttırabilmektedir.

Hepatositlerde

atorvastatin

konsantrasyonları

üzerine

hepatik

geri

alım

taşıyıcılarının

inhibisyonunun

etkisi

bilinmemektedir. Eşzamanlı uygulamadan kaçınılamazsa etkinlik için bir doz azaltma ve

klinik izlem önerilmektedir.

Gemfibrozil/fibrik asit türevleri: Fibratların tek başına kullanımı ara sıra rabdomiyoliz de

dahil olmak üzere kasla ilgili olaylarla ilişkilidir. Bu olayların riski, fibrik asit türevleri ve

atorvastatinin

bilikte

kullanımı

artabilmektedir.

Eşzamanlı

uygulama

önlenemiyorsa,

terapötik hedefe ulaşmak için en düşük atorvastatin dozu kullanılmalı ve hastalar uygun

şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib: Ezetimibin tek başına kullanımı, rabdomiyoliz de dahil olmak üzere kas ile ilgili

olaylarla ilişkilidir. Bu nedenle, bu olayların riski ezetimib ve atorvastatinin eş zamanlı

kullanımı ile artabilmektedir. Bu hastaların uygun klinik izlemi önerilmektedir.

Kolestipol:

Atorvastatin

aktif

metabolitlerinin

plazma

konsantrasyonları,

kolestipol

atorvastatin ile birlikte uygulandığında daha düşüktür (yaklaşık %25). Bununla birlikte,

atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında lipid etkileri, her iki tıbbi ürünün tek başına

verildiğinde görülenden daha yüksektir.

Fusidik

asit:

Rabdomiyoliz

dahil

olmak

üzere

miyopati

riski,

sistemik

fusidik

asit

statinlerin

eşzamanlı

uygulanmasıyla

artabilmektedir.

etkileşimin

mekanizması

(farmakodinamik, farmakokinetik ya da her ikisi) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu

alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler de dahil olmak üzere) bildirilmiştir.

Sistemik fusidik asit ile tedavi gerekiyorsa, atorvastatin tedavisi fusidik asit tedavisi süresince

kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:

Atorvastatin

kolşisinle

etkileşim

çalışmaları

yapılmamış

olmasına

rağmen,

kolşisin

birlikte

verilen

atorvastatin

durumlarında

miyopati

vakaları

bildirilmiştir

atorvastatin ile kolşisin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Atorvastatinin birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Digoksin:

Multipl

digoksin

atorvastatin

birlikte

uygulandığında,

kararlı

durumdaki digoksin konsantrasyonları hafifçe artmıştır. Digoksin alan hastalar uygun şekilde

izlenmelidir.

Oral kontraseptifler: Atorvastatin'in oral kontraseptif ile birlikte uygulanması noretindron ve

etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışa neden olmaktadır.

Varfarin: Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan klinik bir çalışmada, günde 80 mg

atorvastatinin varfarin ile birlikte uygulanması, dozun ilk 4 gününde protrombin zamanında,

atorvastatin tedavisinin 15. gününde normale dönmüştür. Yaklaşık 1.7 saniyelik bir azalmaya

neden

olmuştur

durum

sadece

çok

nadiren

klinik

olarak

anlamlı

antikoagülan

etkileşimleri bildirilmiş olsa da, protrombin zamanında önemli bir değişiklik olmadığından

emin olmak için, kumarin antikoagülanları kullanan hastalarda atorvastatin başlanmasından

önce ve tedavinin başlangış döneminde yeterli sıklıkta protrombin zamanına bakılmalıdır.

Kararlı bir protrombin zamanı belgelendiğinde, protrombin zamanları genellikle kumarin

antikoagülan kullanan hastalar için önerilen aralıklarla izlenebilmektedir. Atorvastatin dozu

değiştirilir veya kesilirse, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Atorvastatin tedavisi, antikoagülan

kullanmayan

hastalarda

kanama

veya

protrombin

zamanındaki

değişikliklerle

ilişkili

bulunmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz.

bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olup da sadece gebe kalması büyük ölçüde

mümkün

görülmeyenlerde

fetüse

olabilecek

potansiyel

zararlar

konusunda

bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır. Bu hasta gebe kalırsa tedavi derhal kesilmelidir.

Gebelik dönemi

CADUET’in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile

kontrollü

klinik

çalışma

yapılmamıştır.

HMG-CoA

redüktaz

inhibitörlerine

intrauterin

maruziyetin

ardından

nadir

olarak

konjenital

anormallikler

bildirilmiştir.

Hayvan

çalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Annenin

atorvastatin

tedavisi,

kolesterol

biyosentezinin

prekürsörü

olan

fetal

mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların

gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde

ancak küçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü CADUET, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi

bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. CADUET ile tedavi, gebelik süresince veya kadının

gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.3.)

Tedavi sırasında gebelik tespit edildiği takdirde CADUET derhal kesilmelidir.

Gebelik sonu ve doğum

CADUET,

amlodipin

veya

atorvastatinin,

gebe

kadınlarda,

gebelik

sonu

veya

doğum

üzerindeki veya gebelik sonu veya doğum sırasında anne veya fetüs üzerindeki etkisiyle ilgili

bir çalışma yapılmamıştır.

Laktasyon dönemi

CADUET ile tedavi edilen kadınların anne sütü alan bebeklerinde amlodipin tespit edilmiştir.

Amlodipinin bebekler üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Atorvastatinin/metabolitlerinin anne

sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda atorvastatin ve aktif metabolitlerinin

plazma konsantrasyonları süttekilerle benzerdir (bkz. bölüm 5.3). Anne sütü alan bebeklerde

ciddi

advers

reaksiyon

meydana

gelme

potansiyeli

nedeniyle,

CADUET

alan

anneler

emzirmemelidir

(bkz.

bölüm

4.3).

Emzirme

dönemi

sırasında

atorvastatin

kullanımı

kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek farelerdeki çalışmalarda atorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır (Bkz.

Bölüm 5.3).

Kalsiyum

kanal

blokörleri

tedavi

edilen

bazı

hastalarda

spermatozoa

başında

geri

dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin fertilite üzerindeki olası

etkileri hakkında klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerinde

yan etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CADUET’in

araç

makine

kullanımı

üzerindeki

etkisini

belirlemek

için

çalışma

yapılmamıştır.

Bununla

birlikte,

CADUET’in

amlodipin

bileşeninin

farmakodinamik

özellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk

veya bulantı oluşabileceği dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma

(çok yaygın (≥1/10); yaygın

(≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000);

çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

CADUET, çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda eş zamanlı hipertansiyon ve dislipidemi

için tedavi alan 1092 hastada tolerans açısından değerlendirilmiştir. CADUET ile yapılan

klinik çalışmalarda, bu kombinasyona özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar,

daha önce amlodipin ve/veya atorvastatin için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda

ilgili advers olay tablolarına bakınız).

Aşağıdaki bilgiler amlodipin ve atorvastatin ile olan klinik deneyime dayanmaktadır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle

tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4.0’ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin

her ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5.1’i için gerekli olmuştur.

MedDRA Sistem

Organ Sınıfı

İstenmeyen Etkiler

Sıklık

Amlodipin

Atorvastatin

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Nazofarenjit

Yaygın

Kan ve Lenf Sistemi

Hastalıkları

Lökopeni

Çok seyrek

Trombositopeni

Çok seyrek

Seyrek

Bağışıklık Sistemi

Hastalıkları

Hipersensitivite

Çok seyrek

Yaygın

Anafilaksi

Çok seyrek

Metabolizma ve

Beslenme Hastalıkları

Hiperglisemi*

Çok seyrek

Yaygın

Kilo artışı

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Kilo azalması

Yaygın olmayan

Hipoglisemi

Yaygın olmayan

Anoreksiya

Yaygın olmayan

Psikiyatrik Hastalıklar

Uykusuzluk

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Duygudurum değişimleri

(anksiyete dahil)

Yaygın olmayan

Kabus görme

Yaygın olmayan

Depresyon

Yaygın olmayan

Bilinmiyor

Konfüzyon

Seyrek

Sinir Sistemi

Hastalıkları

Somnolans

Yaygın

Sersemlik

Yaygın

Yaygın olmayan

Baş ağrısı (özellikle tedavinin

başlangıcında)

Yaygın

Yaygın

Tremor

Yaygın olmayan

Hipoestezi, parestezi

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Hipertoni

Çok seyrek

Periferik nöropati

Çok seyrek

Seyrek

Amnezi

Yaygın olmayan

Tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Senkop

Yaygın olmayan

Vertigo

Yaygın

Yaygın olmayan

Ekstraprimidal sendrom

Bilinmiyor

Göz Hastalıkları

Görme bozuklukları (diplopi

dahil)

Yaygın

Seyrek

Bulanık görme

Yaygın olmayan

Konjonktivit

Yaygın olmayan

Göz ağrısı

Yaygın olmayan

Kulak ve İç Kulak

Hastalıkları

Kulak çınlaması

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

İşitme kaybı

Çok seyrek

Kardiyak Hastalıklar

Çarpıntı

Yaygın

Anjina

Seyrek

Miyokard enfarktüsü

Çok seyrek

Aritmi (bradikardi, ventriküler

taşikardi ve atriyal fibrilasyon

dahil)

Yaygın olmayan

Periferik iskemi

Yaygın olmayan

Vasküler Hastalıklar

Kızarma

Yaygın

Hipotansiyon

Yaygın olmayan

Vaskülit

Çok seyrek

Solunum, Göğüs

Hastalıkları ve

Mediastinal Hastalıklar

Dispne

Yaygın

Rinit

Yaygın olmayan

Öksürük

Yaygın olmayan

Epistaksis

Yaygın

Faringolaringeal ağrı

Yaygın

İnterstisyel akciğer hastalığı,

özellikle uzun dönem terapi ile

beraber

Bilinmiyor

Gastrointestinal

Hastalıklar

Dişeti hiperplazisi

Çok seyrek

Bulantı

Yaygın

Yaygın

Alt ve üst abdominal ağrı

Yaygın

Yaygın olmayan

Kusma

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Dispepsi

Yaygın

Yaygın

Barsak alışkanlıklarında

değişimler (ishal ve kabızlık

dahil)

Yaygın

Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan

Tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan

Diyare, konstipasyon, şişkinlik

Yaygın

Gastrit

Çok seyrek

Pankreatit

Çok seyrek

Yaygın olmayan

Disfaji

Yaygın olmayan

Abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan

Geğirme

Yaygın olmayan

Hepato-bilier Hastalıklar

Hepatit

Çok seyrek

Yaygın olmayan

Kolestaz

Seyrek

Karaciğer yetmezliği

Çok seyrek

Sarılık

Çok seyrek

Deri ve Deri Altı

Dokusu Hastalıkları

Quincke ödemi

Çok seyrek

Çok seyrek

Eritema multiforme

Çok seyrek

Alopesi

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Purpura

Yaygın olmayan

Deri rengi değişikliği

Yaygın olmayan

Terlemede artış

Yaygın olmayan

Kaşıntı

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Döküntü

Yaygın olmayan

Büllöz dermatozlar (Eritema

multiforme dahil)

Çok seyrek

Seyrek

Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek

Seyrek

Toksik epidermal nekroliz

Seyrek

Makulopapüler döküntü

Yaygın olmayan

Anjiyoödem

Çok seyrek

Seyrek

Eksantem

Yaygın olmayan

Eksfoliatif dermatit

Çok seyrek

Ürtiker

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Işığa karşı duyarlılık

Çok seyrek

Kas-İskelet

Bozuklukları, Bağ

Dokusu ve Kemik

Hastalıkları

Artralji, Miyalji (bkz. bölüm

4.4)

Yaygın olmayan

Yaygın

Kas krampları, kas spazmları

Yaygın

Yaygın

Sırt ağrısı

Yaygın olmayan

Yaygın

Miyozit (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek

Rabdomiyoliz, miyopati (bkz.

bölüm 4.4)

Seyrek

Tendinopati, seyrek olgularda

tendon yırtılması

Seyrek

Artroz

Yaygın olmayan

Ekstremitelerde ağrı,

Yaygın

Boyun ağrısı

Yaygın olmayan

Kas güçsüzlüğü

Yaygın olmayan

Eklem şişmesi

(ayak bileği dahil)

Yaygın

Yaygın

İmmün aracılı nekrotizan

miyopati

Bilinmiyor (bkz.

bölüm 4.4)

Böbrek ve İdrar yolu

Hastalıkları

Miksiyon bozuklukları,

noktüri, idrar sıklığında artış

Yaygın olmayan

Gebelik, Puerperiyum

Durumları ve Perinatal

Hastalıklar

İmpotans

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Jinekomasti

Yaygın olmayan

Çok seyrek

Genel Bozukluklar ve

Uygulama Bölgesine

İlişkin Hastalıklar

Ödem

Çok yaygın

Yaygın olmayan

Periferik ödem

Yaygın olmayan

Yorgunluk

Yaygın

Yaygın olmayan

Göğüs ağrısı

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Asteni

Yaygın

Yaygın olmayan

Ağrı

Yaygın olmayan

Kırıklık

Yaygın olmayan

Yaygın olmayan

Sıcak basması

Yaygın olmayan

Kasılma

Yaygın olmayan

Ateş

Yaygın olmayan

Rigor

Yaygın olmayan

Araştırmalar

Karaciğer enzimleri ALT, AST

düzeylerinde artış (çoğunlukla

kolestazla uyumlu)

Çok seyrek

Yaygın

CPK düzeylerinde artış (bkz.

bölüm 4.4)

Yaygın

İdrarda pozitif beyaz kan

hücreleri

Yaygın olmayan

*Bazı statinlerin kullanımında diabetes mellitus raporlanmıştır: sıklık risk faktörlerinin olup olmadığına bağlıdır

(açlık kan şekeri ≥ 5.6mg/dL, vücut kitle indeksi > 30kg/m

, trigliserid artışı, hipertansiyon öyküsü)

CADUET’in amlodipin bileşeni:

Amlodipin,

A.B.D.

diğer

ülkelerdeki

klinik

çalışmalarda

11.000’den

fazla

hastada

güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Genel olarak, günde 10 mg’a kadar olan dozlarda

amlodipin tedavisi iyi tolere edilmiştir. Amlodipin ile tedavi sırasında raporlanan yan etkilerin

çoğu hafif ila orta şiddettedir. Direkt olarak 10 mg’a kadar amlodipini (N=1730) plasebo

(N=1250) ile karşılaştıran klinik çalışmalarda hastaların sadece % 1.5’inde yan etkilere bağlı

olarak

amlodipin

tedaviye

devam

edilmemesi

istenmiştir;

oran

plasebo

gözlenenden (yaklaşık % 1) belirgin olarak farklı değildir. Plasebodan daha sık bildirilen yan

etkiler baş ağrısı ve ödem olmuştur.

Aşağıdaki olaylar kontrollü çalışmalarda, diğer durumlarda veya pazarlama deneyimlerinde

amlodipin

tedavi

edilen

hastaların

≤%0.1’inde

gözlenmiştir:

kalp

yetmezliği,

atım

düzensizliği,

ekstrasistol,

ciltte

renk

bozukluğu,

cilt

kuruluğu,

ürtiker,

dermatit,

güçsüzlüğü, seğirme, ataksi, hipertoni, migren, soğuk ve nemli cilt, dizüri, ajitasyon, amnezi,

poliüri, parosmi, iştah artması, öksürük, nezle, tat bozuklukları, akomodasyon bozukluğu.

CADUET’in atorvastatin bileşeni:

Aşağıdaki yan etkiler; ürün bilgilerinin diğer bölümlerinde detaylı olarak anlatılmıştır:

Rabdomiyoliz ve miyopati: Bkz. Kısım 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri – İskelet

kasına etkileri

Karaciğer enzim anormallikleri: Bkz. Kısım 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri –

Karaciğere etkileri

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur. 16.066

hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs. 7.311

plasebo)

klinik

çalışma

veri

tabanında

advers

olay

nedeniyle

tedaviyi

bırakma

oranları

atorvastatin grubunda %9.7, plasebo grubunda ise %9.5 olmuştur.

Statin

kullanımı

bağlantılı

immün

aracılı

nekrotizan

miyopati

nadir

olarak

rapor

edilmiştir(Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi'ne

(TÜFAM)

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin için insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Gros doz aşımı aşırı periferik

vazodilatasyona ve muhtemelen refleks taşikardiye neden olabilmektedir. Ölümcül olan şoka

kadar gidebilen belirgin ve olasılıkla uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin

doz aşımına bağlı herhangi bir hipotansiyon, kardiyolojik yoğun bakım ünitesinde izlemi

gerektirmektedir. Bir vazokonstriktör vasküler tonusu ve kan basıncını restore etmede yararlı

olabilmektedir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlandığından diyalizden yarar görmek

olası değildir.

Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta

semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CPK düzeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine

bağlanan

yüksek

miktarda

ilaç

nedeniyle,

hemodiyalizin

atorvastatin

klirensini

önemli

derecede iyileştirmesi beklenmemektedir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG CoA redüktaz inhibitörü ve dihidropiridin türevi kalsiyum

antagonisti kombinasyonu (atorvastatin ve amlodipin),

ATC kodu: C10BX03

CADUET ikili etki mekanizmasına sahiptir; amlodipinin (dihidropiridin türevi) kalsiyum

antagonistik

etkisi

atorvastatinin

HMG-CoA

redüktaz

inhibisyonu

etkisi

birliktedir.

CADUET’in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına

transmembranal girişini inhibe etmektedir. CADUET’in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi-3-

metilglutaril-koenzim

A’yı

kolesterol

dahil

olmak

üzere

sterollerin

prekürsörü

olan

mevalonata

dönüştüren

enzim

olan

HMG-CoA

redüktazın

selektif,

kompetitif

inhibitörüdür. Bu reaksiyon hız sınırlayıcı bir basamaktır.

başına

amlodipinle

kıyaslandığında,

CADUET

amlodipinin

sistolik

basıncı

üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı şekilde, tek başına atorvastatine kıyasla, CADUET ile atorvastatinin LDL-K üzerindeki

etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuç Çalışması (ASCOT), toplam 19.257 hastada (kan basıncını

düşürme kolu - ASCOT-BPLA) iki antihipertansif tedaviyi ve yanı sıra 10305 hastada 10 mg

atorvastatin ilavesinin plaseboya kıyasla (lipit düşürme kolu - ASCOT-LLA) ölümcül ve

ölümcül olmayan koroner olaylar üzerine karşılaştıran randomize 2x2 faktöriyel bir çalışma

tasarımıdır.

Ölümcül

ölümcül

olmayan

koroner

olaylar

üzerine

atorvastatinin

etkisi,

daha

önce

miyokard enfarktüsü geçirmemiş veya angina tedavisi görmemiş ve TC seviyesi ≤ 6.5 mmol/l

(251 mg/dl) olan 40-79 yaş aralığındaki 10305 hipertansif hastada randomize çift kör plasebo

kontrollü

çalışmada

(ASCOT-LLA)

değerlendirilmiştir.

Hastaların

hepsinde

önceden

tanımlanmış aşağıdaki kardiyovasküler risk faktörlerinden en az 3’ü vardır: erkek cinsiyeti,

yaş (≥55 yıl), sigara içimi, şeker hastalığı, birinci derece akraba erken KKH öyküsü, TC:HDL

≥6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, önceden geçirilmiş serebrovasküler

olay, spesifik EKG anormallikleri, proteinüri/albuminüri.

Hastalar, amlodipin (5-10 mg) veya atenolol (50-100 mg) temelli antihipertansif rejimler ile

tedavi edilmiştir. Daha ileri kan basıncı (BP) hedeflerine ulaşmak için (diyabetik olmayan

hastalar için <140/90 mm Hg, diyabetik hastalar için <130/80 mm Hg) amlodipin grubuna

perindopril (4-8 mg) ve atenolol grubuna bendroflumethiazide potasyum (1,25-2,5 mg) ilave

edilebilmiştir. Her iki kolda üçüncü basamak tedavi doksazosin GITS (4-8 mg) şeklindedir.

Atorvastatin grubunda 5168 hasta (2584 hasta amlodipin, 2584 hasta atenolol almıştır) ve

plasebo grubunda 5137 (2554 hasta amlodipin ve 2583 hasta atenolol almıştır) hasta vardır.

Amlodipin ile atorvastatin kombinasyonu, ölümcül KKH ve ölümcül olmayan Mİ'nün birleşik

primer son noktasında aşağıdaki oranlarda belirgin bir risk azalmasına neden olmuştur:

Amlodipin + plaseboya kıyasla %53 (%95 güven aralığı %31 ila %68, p <0.0001),

Atenolol + atorvastatine kıyasla %39 (%95 güven aralığı %8 ila %59, p <0.016)

Kan basıncı her iki tedavi rejiminde anlamlı bir şekilde azalmış ve atenolol temelli rejim artı

atorvastatine göre amlodipin temelli rejim artı atorvastatin ile anlamlı olarak daha fazla

azalma görülmüştür (sırasıyla -24.7/-13.6 mmHg karşısında -26.5/-15.6 mmHg). İki grup

arasındaki farklardaki p değerleri 0.0036 (SBP için) ve <0.0001 (DBP için) olmuştur.

Kalp

Krizinin

Önlenmesi

için

Antihipertansif

Lipit

Düşürücü

Tedavi

Çalışması

(ALLHAT)

Hafif

orta

şiddette

hipertansiyonu

olan

hastalarda

birinci

basamak

tedavi

olarak

amlodipinin ya da lisinoprilin etkilerini klortalidon ile karşılaştırmak için Kalp Krizinin

Önlenmesi

için

Antihipertansif

Lipit

Düşürücü

Tedavi

Çalışması

(ALLHAT)

isimli

randomize çift kör bir çalışma yapılmıştır.

55 yaş ve üstü toplam 33,357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca

takip

edilmiştir.

Hastalarda,

şunlar

dahil

olmak

üzere

risk

faktörü

bulunmaktadır:

daha

önce

geçirilmiş

miyokard

infarktüsü

inme

(çalışmaya

kaydedilmeden > 6 ay önce) ya da belgelenmiş başka bir aterosklerotik CVD (toplam %51.5),

diyabet

(%36.1),

HDL-C

<

mg/dL

(%11.6),

elektrokardiyogram

ekokardiyografi ile teşhis edilmiş sol ventriküler hipertrofi (%20.9), halen sigara kullanıyor

olmak (%21.9).

Birincil sonlanım noktası, fatal KKH ya da nonfatal miyokard infarktüsünün kompoziti olarak

belirlenmiştir. Amlodipin grubundaki hastaların %11.3’ü birincil sonlanım noktasına ulaşmış,

klortalidon grubundaki hastalarda ise bu oran %11.5 olmuştur (RR 0.98, %95 GA [0.90-1.07]

p=0.65).

İkincil sonlanım noktaları arasında aşağıdakiler yer almıştır:

Tüm

nedenlere

bağlı

mortalite

oranları

klortalidon

grubunda

%17.3,

amlodipin

grubunda ise %16.8 olarak bulunmuştur (klortalidona karşı amlodipin RR 0.96, %95

GA [0.89-1.02] p=0.20)

Kalp yetmezliği insidansı (kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktasının

bileşeni) amlodipin

grubunda klortalidon

grubuna kıyasla

anlamlı derecede daha

yüksek bulunmuştur (%10.2 ve %7.7, RR 1.38, %95 GA [1.25-1.52] p<0.001).

Çalışma,

birincil

sonlanım

noktası

açısından

hiçbir

ilacın

üstünlüğünü

göstermemiştir,

bulguların a posteriori analizi, amlodipinin birincil sonlanım noktasını (fatal KKH bağlı

mortaliteyi klortalidondakine benzer derecede azalttığını göstermiştir.

İnmenin Kolesterol Düzeylerinde Agresif Azalma ile Önlenmesi (SPARCL) çalışmasında,

günde 80 mg atorvastatinin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme ya

da geçici iskemik atak (TİA) geçirmiş olan ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü olmayan

4731 hastada değerlendirilmiştir. %60’ı erkek olan hastalar 21-92 yaş arasındadır (ortalama

yaş 63) ve başlangıçtaki ortalama LDL düzeyleri 133 mg/dL’dir (3.4 mmol/L). Atorvastatin

ile tedavi sırasında ortalama LDL-K düzeyi 73 mg/dL (1.9 mmol/L), plasebo ile tedavi

sırasında ise 129 mg/dL (3.3 mmol/L) olarak bulunmuştur. Medyan takip süresi 4.9 yıldır.

Atorvastatin 80 mg, birincil sonlanım noktası (fatal ya da nonfatal inme) ile ilgili riski

plaseboya kıyasla %15 azaltmıştır (HR 0.85; %95 GA, 0.72-1.00; p=0.05 ya da 0.84; %95

0.71-0.99;

p=0.03

(başlangıç

faktörlerine

göre

düzeltme

yapıldıktan

sonra)).

Tüm

nedenlere bağlı mortalite atorvastatin için %9.1 (216/2365), plasebo için ise %8.9 (211/2366)

olarak bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde, atorvastatin 80 mg plaseboya kıyasla iskemik inme insidansını azaltmış

(218/2365, %9.2 ve 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme insidansını artırmıştır

(55/2365, %2.3 ve 33/2366, %1.4, p=0.02).

- Hemorajik inme riskinin, çalışmaya girmeden önce hemorajik inme geçirmiş olan hastalarda

artmış olduğu saptanmıştır (atorvastatin için 7/45 ve plasebo için 2/48; HR 4.06; %95 GAI,

0.84-19.57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45

ve plasebo için 2/48; HR 1.64; %95 GA, 0.27-9.82).

- Hemorajik inme riskinin, çalışmaya girmeden önce lakünar infarkt geçirmiş olan hastalarda

artmış olduğu saptanmıştır (atorvastatin için 20/708 ve plasebo için 4/701; HR 4.99; %95 GA,

1.71-14.61),

hastalarda

iskemik

inme

riskinin

azalmış

olduğu

görülmüştür

(atorvastatin için 79/708 ve plasebo için 102/701; HR 0.76; %95 GA, 0.57-1.02). Daha önce

lakünar infarkt geçirmiş ve 80 mg/gün atorvastatin alan hastalarda inme için net riskin artmış

olması olasıdır.

Daha önce hemorajik inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite,

atorvastatin için %15.6 (7/45), plasebo için ise %10.4 (5/48) olarak bulunmuştur. Daha önce

laküner infarkt geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite, atorvastatin için

%10.9 (77/708), plasebo için ise %9.1 (64/701) olarak bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

CADUET verileri

Oral uygulama sonrasında, iki belirgin pik plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Birincisi,

atorvastatine bağlı olarak uygulamadan sonra 1-2 saat içinde, ikincisi amlodipine bağlı olarak

uygulamadan sonra 6-12 içinde gözlenmektedir. CADUET’teki amlodipin ve atorvastatin

emiliminin hızı ve derecesi (biyoyararlanım), amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte

uygulanmasından elde edilen amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımından anlamlı bir fark

göstermemektedir.

CADUET’in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.

Besinlerin, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızını ve miktarını, C

maks

ve EAA

(eğri

altında

kalan

alan)

yoluyla

değerlendirildiğinde,

sırasıyla

yaklaşık

oranlarında

azaltmasına

karşın

atorvastatinle

durumda,

plazma

konsantrasyonlarında

benzer azalmalar LDL-K etkisinde bir azalma olmaksızın gözlenmiştir (aşağıya bakınız).

Amlodipin verileri

Emilim:

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral olarak uygulanmasının ardından emilimle,

doz sonrası 6-12 saatler arasında pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kararlı durum

plazma düzeylerine, ardışık doz uygulamasıyla 7-8 gün sonra ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım

%64-80 arasında hesaplanmıştır. Gıda ile alınması, amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg’dir. Amlodipinle yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif

hastalarda

dolaşımdaki

ilacın

yaklaşık

%97.5’inin

plazma

proteinlerine

bağlı

olduğunu

göstermiştir. Kararlı durum plazma düzeylerine, ardışık doz uygulamasıyla 7 ila 8 gün sonra

ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Amlodipin,

karaciğerde

metabolize

edilerek

büyük

oranda

(yaklaşık

%90)

inaktif

metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30-50

saattir. Amlodipin ana bileşiğinin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Atorvastatin verileri

Emilim:

Hızlı şekilde absorbe edilen atorvastatinin maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat

içinde oluşur. Emilim miktarı, atorvastatin dozuna orantılı şekilde artar. Atorvastatinin (ana

ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12’dir ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi

yaklaşık

%30’dur.

Düşük

sistemik

yararlanım,

gastrointestinal

mukozadaki

pre-sistemik

klirense

ve/veya

hepatik

ilk-geçiş

metabolizmasına

bağlanır.

maks

değerlendirildiğinde, gıdalar ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında

azaltsa da, atorvastatinin yemeklerle birlikte veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalması

benzerdir.

Plazma

atorvastatin

konsantrasyonları,

sabah

kullanıma

göre

ilacın

akşam

kullanılması durumunda daha düşüktür (C

maks

ve EAA için yaklaşık %30). Bununla birlikte,

LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir.

Atorvastatin plazma proteinlerine ≥%95 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin karaciğerde büyük oranda orto- ve parahidroksilli türevlere ve çeşitli beta-

oksidasyon

ürünlerine

metabolize

olur.

HMG-CoA

redüktazın

orto-

parahidroksile

metabolitlerle

in vitro

inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz için

dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70’i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya

ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek

öncelikle

safra

elimine

edilir.

Bununla

birlikte,

ilacın

enterohepatik

re-sirkülasyona

uğramadığı

görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon

yarılanma ömrü

insanlarda yaklaşık 14 saattir ancak HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanma

ömrü

aktif

metabolitlerin

katkısı

nedeniyle

20-30

saattir.

Oral

uygulamanın

ardından

atorvastatin dozunun %2’sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Amlodipinin

plazma

konsantrasyonlarına

ulaşma

zamanı

yaşlılarda

gençlerde

benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla

sonuçlanacak şekilde, azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda AUC

ve eliminasyon yarılanma ömründeki artışlar, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi

olmuştur.

Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere göre sağlıklı yaşlılarda (≥ 65 yaş)

daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için %30). Klinik veriler, genç yetişkinlere

göre yaşlı popülasyonda atorvastatinin herhangi bir dozunun daha yüksek düzeyde LDL

düşürücü etkisi olduğunu öne sürmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Kadınlarda atorvastatin konsantrasyonları, erkeklere göre farklıdır (Cmaks için yaklaşık %20

daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşük). Bu farklar klinik açıdan önemli değildir

ve kadınlar ile erkekler arasında anti-lipid etkilerinde klinik olarak önemli farklara neden

olmaz.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Amlodipinin farmakokinetik özellikleri, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez.

Amlodipin diyalize edilemez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini normal

başlangıç dozunda kullanabilir.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma konsantrasyonları

veya

LDL-K

düşürücü

aktivitesi

üzerinde

etki

göstermemiştir;

nedenle

böbrek

disfonksiyonu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer

yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmıştır ve bunun sonucunda

EAA’da yaklaşık %40-60 artış olmaktadır. Atorvastatine terapötik yanıt, orta ila şiddetli

karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda etkilenmez ancak ilaca maruz kalma düzeyi büyük

oranda artar. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı

(Childs-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde (C

maks

’ta yaklaşık 16 kat ve EAA’da 11 kat)

artmıştır.

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil olmak üzere tüm HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımında

OATP1B1

transporteri

oynamaktadır.

SLCO1B1

polimorfizmi

olan

hastalarda

atorvastatine artmış maruziyet riski söz konusudur; bu da artmış rabdomiyoliz riskine yol

açabilir (bkz. bölüm 4.4). OATP1B1’i kodlayan gende (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizm,

atorvastatine maruziyetin (AUC) bu genotip varyantının (c.521TT) bulunmadığı bireylere

kıyasla 2.4 kat artmasıyla ilişkilidir. Bu hastalarda atorvastatinin hepatik alımında genetik

bozulma da olasıdır. Etkililik açısından olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin ile atorvastatinin sabit kombinasyonuyla klinik öncesi çalışma yapılmamıştır.

Amlodipine

ilişkin

klinik

öncesi

veriler

güvenlilik,

farmakoloji,

tekrarlı

toksisitesi,

genotoksisite

veya

karsinojenik

potansiyel

konusunda

geleneksel

çalışmalar

temelinde,

insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Amlodipinle yapılan üreme toksisitesi

çalışmalarında, sıçanlarda doğurma süresinde artış olduğu ve perinatal mortalitenin yüksek

olduğu gözlenmiştir.

Atorvastatin, sıçanlarda genotoksik (

in vitro

in vivo

) ya da karsinojenik bulunmamıştır.

Farelerde

yapılan

yıllık

çalışmada;

erkeklerde

hepatoselüler

adenom

dişilerde

hepatoselüler karsinom insidansları, EAA

(0-24)

temelinde sistemik maruziyetin insanlardaki

yüksek

dozdan

6-11

daha

yüksek

olduğu

maksimum

dozda

artmıştır.

Hayvan

çalışmalarında,

HMG-CoA

redüktaz

inhibitörlerinin

embriyo

fetüs

gelişimini

etkileyebildiği yönünde kanıtlar elde edilmiştir. Anne hayvanlara 20 mg/kg/günden yüksek

dozlarda (klinik sistemik maruziyet) atorvastatin uygulanması sırasında sıçan yavrusunun

gelişimi gecikmiş ve post-natal sağkalım azalmıştır. Sıçan sütünde atorvastatinin ve aktif

metabolitlerinin konsantrasyonu, anne hayvanın plazmasındakine neredeyse eşit olmuştur.

Atorvastatin, 175 ve 225 mg/kg/gün dozlara kadar, sırasıyla erkek veya dişi fertilitesini

etkilememiştir ve teratojenik etki göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında, mg/kg bazında insanlar için tavsiye

edilen maksimum dozun yaklaşık 50 katında doğum tarihinde gecikme, doğum süresinde

uzama ve yavruların sağkalımında azalma saptanmıştır.

Fertilitede bozulma

10 mg/kg/gün’e kadar dozlarda (mg/m2 bazında insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun

8 katı) amlodipin uygulanan sıçanlarda (erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün (çiftleşmeden

önce)) fertilite üzerinde herhangi bir etki olmamıştır. Erkek sıçanlara mg/kg bazında insan

dozu ile karşılaştırılabilir bir dozda 30 gün boyunca amlodipin besilat uygulanan diğer bir

sıçan çalışmasında, plazma follikül stimülan hormon ve testosteron düzeylerinin düştüğü ve

sperm dansitesinde ve matür spermatid ve Sertoli hücrelerinin sayısında azalma olduğu

saptanmıştır.

Karsinojenez, mutajenez

Diyetteki amlodipin ile iki yıl boyunca 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg/günlük dozaj seviyelerini

sağlamak için hesaplanan konsantrasyonlarda tedavi edilen sıçanlar ve fareler karsinojenisite

bulgusu

göstermemiştir.

yüksek

(farelerde

benzer

şekilde

sıçanlarda

mg/m2

bazında önerilen maksimum 10 mg’lik klinik dozun iki katı*), sıçanlar için değil ancak fareler

için maksimum tolere edilen doza yakındır.

Mutajenisite çalışmaları, gen veya kromozom seviyelerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki

göstermemiştir.

* 50 kg'lık hasta ağırlığına dayanarak

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum Karbonat (E170)

Kroskarmeloz Sodyum (E468)

Mikrokristal Selüloz (E460)

Prejelatinize Nişasta

Polisorbat 80 (E433)

Hidroksipropil Selüloz (E463)

Silikon Dioksit, Koloidal (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Opadry II Beyaz 85F28751 (Colorcon) (kısmi olarak hidrolize edilmiş polivinil alkol (E1203)

Opadry Clear YS-2-19114-A (Colorcon) (hipromelloz (E463),

Saf Su

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her film kaplı tablet 5 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 10 mg atorvastatine eşdeğer

atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik Al-folyo/ Al-folyo blisterde kutuda sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfızer İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel : 0 212 310 70 00

Faks : 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

118/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.09.2005

Ruhsat yenileme tarihi: 24.02.2016

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

4-12-2018

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

– Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is expanding its consumer-level voluntary nationwide recall to include all lots of Valsartan-containing products within expiry. The 104 additional lots include 26 lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, 5mg/320mg and 10mg/320mg strengths), 51 lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg strengths), and 27 lots of Valsartan and Hydrochloroth...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

27-11-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals has initiated a voluntary recall in the United States, to the patient level, of all lots of Amlodipine / Valsartan combination tablets and Amlodipine / Valsartan / Hydrochlorothiazide combination tablets (see table below) due to an impurity detected above specification limits in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Mylan India. The impurity found in Mylan’s valsartan API is known as N-nitroso-diethylamine (NDEA), which has been classified as a probable human carc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-11-2018

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is conducting a voluntary nationwide recall to the consumer level of select lots of Valsartan-containing products, including six lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, and 10mg/320mg strengths), seven lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg, and 320 mg strengths), and two lots of Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP 320mg/25mg strength. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

22-8-2018

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling ALL LOTS within expiry of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industr...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-8-2018

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling 14 lots of Valsartan/Amlodipine/HCTZ tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, and has been classified as a probabl...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

27-6-2018

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4082 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1159/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4085 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/716/T/96

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4084 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1160/T/68

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3752 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1068/T/66

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3753 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/776/T/99

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3695 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/774/T/97

Europe -DG Health and Food Safety

4-6-2018

Twynsta (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Twynsta (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Twynsta (Active substance: telmisartan / amlodipine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3625 of Mon, 04 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety