BRINTELLIX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • BRINTELLIX 20 MG 28 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • BRINTELLIX 20 MG 28 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • vortioxetine

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699795090963
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 23-02-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri

beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRINTELLIX 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 10 mg vortioksetine eşdeğer vortioksetin hidrobromür içerir.

Yardımcı Maddeler:

Sodyum nişasta glikolat 4.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı, badem biçiminde, 5x8.4 mm boyutlarında, bir yüzünde “TL” diğer yüzünde “10” basılı

tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BRINTELLIX, erişkinlerde majör depresif epizotların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

65 yaşın altındaki erişkinlerde başlangıç ve önerilen BRINTELLIX dozu günde 10 mg’dır.

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak doz, en fazla 20 mg/gün’e kadar yükseltilebilir veya en az

5 mg/gün’e düşürülebilir.

Depresif semptomların düzelmesinden sonra, antidepresif cevabın yerleşmesi için, tedaviye en az 6

ay süre ile daha devam edilmesi önerilir.

Tedavinin sonlandırılması:

BRINTELLIX kullanan hastalar, dozu aşamalı olarak azaltmaya gerek kalmadan ilacı ani olarak

kesebilirler (Bkz. 5.1).

Uygulama şekli:

BRINTELLIX oral yoldan kullanılır. Yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlıdır. Dikkatli uygulanmalıdır (Bkz. 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Vortioksetin şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır, bu hastalar tedavi edilirken

dikkatli olunmalıdır (Bkz. 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda

yaşından

küçük

adolesanlarda

BRINTELLIX’in

güvenliliği

etkililiği

belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir (Bkz.4.4).

Geriyatrik popülasyon

yaş

üzerindeki

hastalar

için

başlangıç

dozu

olarak

etkili

düşük

olan

uygulanmalıdır.65 yaş ve üzerindeki hastalarda günde bir kez 10 mg vortioksetinden daha fazla

dozlarda uygulanması ile ilgili veriler sınırlıdır, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (Bkz.4.4).

Diğer:

Sitokrom P450 inhibitörleri

Bireysel

hasta

yanıtına

bağlı

olarak,

BRINTELLIX

tedavisine

olarak

güçlü

CYP2D6

inhibitörü

(Ör:

Bupropion,

kinidin,

fluoksetin,

paroksetin)

kullanılacaksa,

daha

düşük

BRINTELLIX dozunun kullanılması düşünülebilir (Bkz.4.5).

Sitokrom P450 indükleyicileri

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, BRINTELLIX tedavisine ek olarak geniş bir sitokrom P450

indükleyicisi

(Ör:

Rifampisin,

karbamazepin, fenitoin)

kullanılacaksa,

BRINTELLIX

dozunun

ayarlanması düşünülebilir (Bkz.4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vortioksetine veya formüldeki diğer maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite

(Bkz. 6.1).

Nonselektif monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOI) veya selektif MAO-A inhibitörleri ile

birlikte kullanımı (Bkz.4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyonda kullanımı

BRINTELLIX’in 18 yaşından küçük çocuklarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan,

bu yaş grubunda depresyon tedavisinde kullanılması önerilmez (Bkz.4.2).

Çocuklar ve adolesanlarda yürütülen diğer antidepresan ilaçların uygulandığı klinik çalışmalarda,

intihar ile ilişkili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanca davranışlar

(belirgin agresyon, karşıt davranışlar, kızgınlık), ilaç grubunda, plasebo ile tedavi edilenlere göre,

daha sık görülmüştür.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik olarak kötüye gitme durumu

Antidepresan ilaçların özellikle çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar

düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin

başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın

gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar

olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Depresyon, intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intiharda (intihar ile ilişkili olaylar) artma

riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu risk, belirgin bir remisyon elde edilinceye kadar devam eder.

İyileşme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha uzun bir süre boyunca ortaya çıkmayabilir. Bu

nedenle, hastalar, belirgin bir iyileşme görülünceye kadar sıkı bir gözlem altında tutulmalıdır. Genel

bir klinik deneyim olarak, intihar riskinin iyileşmenin erken dönemlerinde artabildiği dikkate

alınmalıdır.

Tedaviye başlamadan önceki dönemde intihar ile ilişkili olay veya belirgin şekilde intihar düşüncesi

sergileme öyküsü olan hastaların, intihar düşünceleri ve intihara teşebbüs açılarından daha büyük

bir risk altında olduğu bilinmektedir. Bu hastalar, tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. Psikiyatrik

bozuklukları olan erişkin hastalarda antidepresanlarla yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların

bir meta analizi, 24 yaş ve altında olan hastalardaki intihar davranışı riskinin, plasebo grubuna göre,

antidepresan kullananlarda daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Özellikle yüksek risk grubundakiler olmak üzere hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde

ve doz değişikliklerinden sonra, yakından izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen

kişiler,

klinik

durumda

herhangi

kötüleşme,

intihar

davranışları

veya

düşünceleri

davranışlarda olağan dışı değişiklikler ortaya çıkarsa, derhal tıbbi yardım istemeleri gerektiği

konusunda önemle uyarılmalıdır.

Nöbetler

Nöbetler, antidepresan ilaçlarla potansiyel bir risktir. Bu nedenle, nöbet öyküsü olan kişilerde veya

stabil

olmayan

epilepsi

hastalarında

BRINTELLIX

dikkatle

uygulanmalıdır

(Bkz.4.5).

Nöbet

geçiren hastalarda veya nöbet sıklığında artış gözlenenlerde tedavi kesilmelidir.

Serotonin sendromu (SS) veya Nöroleptik Malignant Sendromu (NMS)

BRINTELLIX ile, hayati tehlike oluşturabilen, serotonin sendromu veya nöroleptik malignant

sendromu ortaya çıkabilir. SS ve NMS riski, triptanlar dahil serotonerjik ilaçlarla, serotonin

metabolizmasını bozan (MAOI dahil) ilaçlarla, antipsikotiklerle ve diğer dopamin antagonistleriyle

birlikte kullanılma durumunda artar. Hastalar, SS ve NMS semptomlarının ortaya çıkışı açısından

izlenmelidir (Bkz. 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromunun semptomları arasında şunlar bulunur: mental durumda değişiklikler (Ör:

ajitasyon,

halüsinasyonlar,

koma),

otonomik

instabilite

(Ör:

Taşikardi,

labil

basıncı,

hipertermi), nöromusküler bozukluklar (Ör: Hiperrefleksi, koordinasyonda bozukluklar) ve/veya

gastrointestinal

semptomlar

(Ör:

Bulantı,

kusma,

diyare).

belirtilerin

görülmesi

halinde

BRINTELLIX derhal kesilmeli ve semptomatik tedavi başlanmalıdır.

Mani/Hipomani

BRINTELLIX, mani/hipomani öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve hastanın manik faza

geçmesi halinde tedavi kesilmelidir.

Hemoraji

Ekimoz, purpura ve diğer kanama anomalileri (gastrointestinal veya jinekolojik kanama gibi)

serotonerjik

etkili

antidepresanların

(SSRI,

SNRI)

kullanımıyla

seyrek

olarak

bildirilmiştir.

Antikoagülan ve/veya platelet fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçları [Ör: Atipik antipsikotikler ve

fenotiyazinler,

trisiklik

antidepresanların

çoğunluğu,

steroid

olmayan

antiinflamatuvar

ilaçlar

(NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA)] kullanan (Bkz.4.5) ve kanama eğilimi/bozukluğu olduğu bilinen

hastalarda dikkatli olunmalıdır

Hiponatremi

Serotonerjik etkili antidepresanların (SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar) kullanımı ile, seyrek olarak,

hiponatremi bildirilmiştir ve muhtemelen antidiüretik hormonun uygun olmayan salımına (SIADH)

bağlıdır. Risk altındaki hastalarda (yaşlılar, sirozlu hastalar veya hiponatremiye yol açtığı bilinen

ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalar gibi) dikkatli kullanılmalıdır.

Semptomatik hiponatremi gösteren hastalarda BRINTELLIX tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi

müdahale uygulanmalıdır.

Yaşlılar

Majör depresif epizotlar geçiren yaşlı hastalarda BRINTELLIX kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır.

Bu nedenle, 65 yaş ve üzerindeki hastalara günde bir kez 10 mg’dan yüksek dozda vortioksetin

verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.8 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlıdır. Dikkatli uygulanmalıdır (Bkz. 5.2).

Hepatik yetmezlik

Vortioksetin şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır, bu hastalar tedavi edilirken

dikkatli olunmalıdır (Bkz. 5.2).

BRINTELLIX her dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasen ‘sodyum içermez’.

İçerdiği miktardan dolayı sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vortioksetin büyük oranda karaciğerde, primer olarak CYP2D6 ile ve küçük oranda CYP3A4/5 ve

CYP2C9 ile katalizlenen oksidasyonla metabolize olur (Bkz.5.2).

Vortioksetini etkileme potansiyeli olan diğer ilaçlar

İrreversibl non-selektif MAO inhibitörleri

Serotonin sendromu riski nedeniyle vortioksetinin, irreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile

herhangi bir kombinasyonu kontrendikedir. Vortioksetin tedavisine, irreversibl nonselektif MAO

inhibitörleri ile yapılan tedavinin kesilmesinden en az 14 gün sonra başlanmalıdır. İrreversibl

nonselektif MAO inhibitörleri ile tedaviye başlamadan en az 14 gün önce vortioksetin tedavisi

kesilmelidir (Bkz.4.3).

Reversibl, selektif MAO-A inhibitörü (moklobemid)

Vortioksetinin,

moklobemid

gibi

reversibl

selektif

MAO-A

inhibitörü

kombinasyonu

kontrendikedir (Bkz.4.3). Eğer kombinasyon kullanımı gerekli ise, eklenen ilaç en düşük dozda

verilmeli, hasta serotonin sendromu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz.4.4).

Reversibl, non-selektif MAO inhibitörü (linezolid)

Vortioksetinin bir antibiyotik olan linezolid gibi zayıf reversibl ve nonselektif MAO inhibitörleri ile

kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. 4.3). Eğer kombinasyon kullanımının gerekliliği ispatlanmışsa,

eklenen ilaç en düşük dozda verilmeli ve hasta serotonin sendromu açısından yakından izlenmelidir

(Bkz.4.4).

Irreversibl, selektif MAO-B inhibitörü (selejilin, rasajilin)

MAO-A inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, selektif MAO-B inhibitörleri ile serotonin sendromu

riski daha düşük olsa da, vortioksetinin selejilin veya rasajilin gibi irreversibl MAO-B inhibitörleri

ile birlikte kullanılması halinde dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı kullanım durumunda, serotonin

sendromu açısından dikkatli bir izlem gereklidir (Bkz.4.4).

Serotonerjik ilaçlar

Serotonerjik etkili ilaçlarla (Ör: Tramadol, sumatriptan ve diğer

triptanlar) eşzamanlı kullanılması

serotonin sendromuna neden olabilir (Bkz.4.4).

St. John’s Wort

Serotonerjik

etkili

antidepresanlarla

John´s

Wort

Hypericum

perforatum

içeren

bitkisel

ürünlerin

birlikte

kullanılması,

serotonin

sendromu

dahil,

ortaya

çıkabilecek

advers

etkilerin

insidansında artışa yol açabilir (Bkz.4.4).

Nöbet eşiğini düşüren ilaçlar

Serotonerjik etkili antidepresanlar nöbet eşiğini düşürebilir. Nöbet eşiğini düşürebilecek diğer

ilaçlarla [Ör: Antidepresanlar (trisiklik antidepresanlar, SSRI ve SNRI ilaçlar) , nöroleptikler

(fenotiyazinler,

tiyoksantenler

butirofenonlar),

meflokin,

bupropion,

tramadol)]

eşzamanlı

kullanılması halinde dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz.4.4).

ECT (elektrokonvülzif tedavi)

Vortioksetin ile ECT’nin eş zamanlı uygulanması ile ilgili bir klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu

nedenle dikkatli olunması önerilir.

CYP2D6 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülere, 14 gün süreyle, 10 mg/gün dozda vortioksetin ile birlikte günde iki kez 150 mg

bupropion (güçlü bir CYP2D6 inhibitörü) uygulandığında, vortioksetin maruziyeti, eğri altında

kalan alan (EAA) açısından, 2.3 katı artmıştır. Bupropionun vortioksetin tedavisine eklenmesiyle

görülen advers etkilerin insidansı, vortioksetinin bupropion tedavisine eklenmesinden sonra ortaya

çıkanlara göre daha

yüksek olmuştur. Vortioksetin tedavisine güçlü bir CYP2D6 inhibitörü

(Bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin gibi) eklenecekse, hastanın bireysel

yanıtına bağlı

olarak, daha düşük bir vortioksetin dozu düşünülebilir (Bkz.4.2).

CYP3A4 inhibitörleri ve CYP2C9 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde, 6 gün süreli bir ketokonazol 400 mg/gün (bir CYP3A4/5 ve P-glikoprotein

inhibitörü) veya 6 gün süreli flukonazol 200 mg/gün (bir CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5

inhibitörü) uygulamasını takiben tedaviye vortioksetin eklendiğinde, vortioksetin EAA değerinin

sırası ile 1.3 ve 1.5 kat arttığı gözlenmiştir. Doz ayarlaması gerekmez.

CYP2D6 yönünden zayıf metabolize edici hastalarda etkileşimler

Güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

(itrakonazol,

vorikonazol,

klaritromisin,

telitromisin,

nefazodon,

konivaptan ve HIV proteaz inhibitörlerinin birçoğu) ve CYP2C9 inhibitörlerinin (flukonazol ve

amiodaron gibi), CYP2D6 zayıf metabolize edicilere eşzamanlı verilmesi (Bkz. 5.2) spesifik olarak

araştırılmamıştır. Ancak, bu hastalarda vortioksetine maruziyetin, yukarıda açıklanan orta dereceli

etkiyle karşılaştırıldığında, çok daha yüksek olması beklenir.

Sağlıklı

gönüllülerde

omeprazol

(CYP2C19

inhibitörü)

uygulamasının,

vortioksetinin çoklu doz farmakokinetiğinde herhangi bir inhibitör etkisi gözlenmemiştir.

Sitokrom P450 indükleyicileri

Sağlıklı gönüllülerde 10 gün süreli 600 mg/gün rifampisin (geniş bir CYP izozimleri indükleyicisi)

uygulamasından

sonra

vortioksetinin

birlikte

kullanılması,

vortioksetin

değerinde %72’lik bir düşüşe neden olmuştur. Vortioksetin tedavisine geniş bir sitokrom P450

indükleyicisi (Örn: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin) eklendiğinde, hastanın bireysel yanıtına

bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz.4.2).

Alkol

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz etanol (0.6 g/kg) ile 20 mg veya 40 mg tek doz vortioksetinin eş

zamanlı uygulanmasının, vortioksetin ve etanol farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiş

ve kognitif fonksiyonlarda, plaseboya göre, önemli bir bozulma saptanmamıştır. Bununla birlikte

antidepresan tedavisi sırasında alkol alınması önerilmez.

Asetilsalisilik asit

Sağlıklı gönüllülerde, 150 mg/gün asetil salisilik asit çoklu dozlarının, vortioksetinin çoklu doz

farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Vortioksetinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Antikoagülanlar ve antiplatelet ilaçlar

Sağlıklı

gönüllülerde,

çoklu

dozlardaki

vortioksetin

varfarinin

stabil

dozlarının

birlikte

kullanılmasından sonra, INR, protrombin veya plazma R-/S-varfarin değerlerinde plaseboya göre

belirgin

etki

gözlenmemiştir.

Ayrıca,

sağlıklı

gönüllülerde,

çoklu

dozlarda

vortioksetin

uygulamasını takiben 150 mg/gün asetilsalisilik asitin birlikte kullanılması ile, platelet agregasyonu

veya asetilsalisilik asit veya salisilik asitin farmakokinetiği üzerinde, plaseboya göre, anlamlı bir

inhibitör

etki

gözlenmemiştir.

Bununla

birlikte,

diğer

serotonerjik

ilaçlar

için

olduğu

gibi,

vortioksetin

oral

antikoagülanlarla

veya

antiplatelet

ilaçlarla

kombine

edildiğinde

dikkatli

olunmalıdır. Çünkü farmakodinamik bir etkileşmeye bağlı olarak kanama riskinde potansiyel bir

artış söz konusudur (Bkz.4.4).

Sitokrom P450 substratları

In vitro

koşullarda vortioksetin, sitokrom P450 izozimleri üzerinde anlamlı bir inhibisyon veya

indüksiyon potansiyeli göstermemiştir (Bkz.5.2).

Sağlıklı

gönüllülerde,

çoklu

dozlarda

vortioksetin

uygulamasını

takiben

sitokrom

P450

izoenzimleri olan CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam),

CYP2B6

(bupropion)

CYP2C9

(tolbutamid,

S-varfarin),

CYP1A2

(kafein),

veya

CYP2D6

(dekstrometorfan) için inhibitör bir etki gözlenmemiştir.

Farmakodinamik bir etkileşim gözlenmemiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, tek doz 10 mg

diazepamın birlikte uygulanmasını takiben vortioksetin ile kognitif fonksiyonlarda anlamlı bir

bozulma

gözlenmemiştir.

Kombine

oral

kontraseptif

(etinil

östradiol

mikrogram/levonorgestrel

mikrogram)

vortioksetin

zamanlı

kullanıldığında,

seks

hormonları düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

Lityum, triptofan

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin ile birlikte kullanımın takip ettiği kararlı durum

lityum

maruziyeti

sırasında

klinik

olarak

önemli

etki

gözlenmemiştir.

Bununla

birlikte,

serotonerjik etkili antidepresanların lityum veya triptofan ile birlikte kullanılması halinde etkinin

arttığını bildiren raporlar mevcuttur. Bu nedenle, vortioksetin bu ilaçlarla birlikte kullanılırken

dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar

vortioksetin

tedavisi

sırasında

hamile

kalırlarsa

veya

hamile

kalmayı

planlıyorlarsa

doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Vortioksetinin gebelerde kullanımına ait veriler sınırlıdır.

Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. 5.3).

Gebeliğin geç dönemlerinde annenin serotonerjik ilaçları kullandığı durumlarda, yenidoğanda şu

semptomlar

görülebilir:

Solunumda

sıkıntı,

siyanoz,

apne,

nöbetler,

vücut

sıcaklığının

stabil

olmaması,

beslenmede

zorluk,

kusma,

hipoglisemi,

hipertoni,

hipotoni,

hiperrefleksi,

tremor,

sinirlilik, irritabilite, letarji, sürekli ağlama, somnolans ve uyumada güçlük. Bu semptomlar, kesme

etkilerine

bağlı

olabileceği

gibi,

aşırı

serotonerjik

aktiviteye

bağlı

olabilir.

Vakaların

çoğunluğunda, bu tip komplikasyonlar, doğumu takiben veya biraz sonra (<24 saat) başlar.

Epidemiyolojik

veriler,

gebelikte,

özellikle

geç

dönemde,

SSRI

ilaçların

kullanımının,

yeni

doğanlarda inatçı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini düşündürmektedir. Her

ne kadar vortioksetin ile inatçı pulmoner hipertansiyonun ilişkisini araştıran bir çalışma yoksa da,

ilgili etki mekanizmaları (serotonin konsantrasyonlarında artma) dikkate alındığında, bu potansiyel

risk gözardı edilemez.

BRINTELLIX, annenin klinik durumu vortioksetin ile tedaviyi gerektirmedikçe gebelik döneminde

kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Mevcut hayvan farmakodinamik/toksikolojik verileri, vortioksetin ve metabolitlerinin süte geçtiğini

göstermektedir. Vortioksetinin insan sütüne de geçmesi beklenir (Bkz. 5.3).

Emen bebeğe olan risk gözardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe olan yararları ve emziren kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak,

emzirmenin mi yoksa BRINTELLIX tedavisinin mi kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, vortioksetin, fertilite, sperm kalitesi veya

çiftleşme performansı üzerinde etki göstermemiştir (Bkz. 5.3).

İlgili farmakolojik sınıfa ait antidepresan ilaçlarla (SSRI) bildirilen insan vaka raporları sperm

kalitesi üzerine reversibl bir etki göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisi bugüne kadar

gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BRINTELLIX’in araç ve makine kullanımı üzerine ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir

düzeyde bir etki oluşturur. Bununla birlikte, hastaların araç kullanırken veya tehlikeli makineleri

işletirken, özellikle de vortioksetin tedavisine başlandığında veya doz değiştirme sırasında dikkatli

olmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık görülen istenmeyen etki bulantıdır. Advers etkiler genellikle hafif veya orta şiddettedir ve

tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkar. Advers etkiler genellikle geçicidir ve tedavinin kesilmesine

yol açmazlar. Bulantı gibi gastrointestinal advers etkiler erkeklere göre kadınlarda daha sık ortaya

çıkmıştır.

Advers etkilerin listesi

Advers etkiler, aşağıda şu sıklık tanımlarına göre listelenmiştir: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥

1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok

seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

baş dönmesi

Bilinmiyor:

serotonin sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan:

flushing

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

bulantı

Yaygın:

diyare, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

kaşıntı (jeneralize kaşıntı dahil)

Yaygın olmayan:

gece terlemeleri

Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları

Yaşlı hastalar

Günde bir kez ≥10 mg vortioksetin dozu için çalışmalardan çekilme oranı, ≥65 yaş hastalarda daha

yüksektir.

20 mg/gün vortioksetin dozu için bulantı ve konstipasyon insidansları, ≥65 yaş hastalarda (sırası ile

% 42 ve %15) <65 yaş hastalara (sırası ile %27 ve %4) göre daha yüksektir (Bkz. 4.4).

Seksüel disfonksiyon

Klinik çalışmalarda seksüel disfonksiyon, Arizona Seksüel Deneyim Skalası (ASEX) kullanılarak

değerlendirilmiştir. 5-15 mg arasındaki dozlar plasebo ile bir fark göstermemiştir. Bununla birlikte,

20 mg dozda vortioksetin, tedaviye bağlı seksüel disfonksiyon ile bağlantılı bulunmuştur (Bkz.

5.1).

Sınıf etkisi

Özellikle 50 yaş ve üzerindeki hastalarda yürütülen epidemiyolojik çalışmalar, ilgili farmakolojik

sınıfa ait antidepresan ilaçları (SSRI veya TCA) kullanan hastalarda kemik kırığı riskinin arttığını

göstermiştir. Bu riskin altında yatan mekanizma ve bu riskin vortioksetin için de geçerli olup

olmadığı bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık

mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi

(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 0 312 2183599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vortioksetin doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.

40-75 mg doz aralığında vortioksetin alınması, şu advers etkilerin agrevasyonuna neden olmuştur:

bulantı,

postural

baş

dönmesi,

diyare,

abdominal

rahatsızlık,

jeneralize

prürit,

somnolans

flushing.

Doz aşımlarına yapılacak müdahele klinik semptomların tedavisi ve uygun gözlemdir. Tıbbi izlemin

bu amaçla düzenlenmiş bir yerde yapılması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu

: N06AX26

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptikler, diğer antidepresanlar

Etki mekanizması

Vortioksetinin etki mekanizmasının, serotonerjik reseptör aktivitesinin direkt modülasyonu ve

serotonin (5-HT) taşıyıcısının inhibisyonu ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Klinik dışı veriler

vortioksetinin bir 5-HT

, 5-HT

ve 5-HT

reseptör antagonisti, 5-HT

reseptörünün parsiyal

agonisti, 5-HT

reseptörünün agonisti ve 5-HT taşıyıcısının inhibitörü olduğunu ve böylece asıl

olarak

seretonin,

ayrıca

muhtemelen,

norepinefrin,

dopamin,

histamin,

asetilkolin,

GABA

glutamat sistemlerini de içeren çeşitli sistemlerde nörotransmisyonun modülasyonuna yol açtığını

göstermiştir. Bu multimodal aktivitenin antidepresan ve anksiyolitik-benzeri etkilerden ve hayvan

çalışmalarında vortioksetin ile gözlenen kognitif fonksiyonlardaki, öğrenmedeki ve hafızadaki

iyileşmeden sorumlu olduğu kabul edilir. Bununla birlikte, her bir hedefin gözlenen farmakolojik

profile kesin katkısı hala tam olarak bilinmemektedir ve hayvan verileri ile insanlar üzerinden

tahmin yürütülürken dikkatli olunmalıdır.

Farklı doz seviyelerinde beyindeki 5-HT taşıyıcı işgalininin miktarını hesaplamak için, insanlarda

5-HT taşıyıcı ligandları (

C-MADAM or

C-DASB) kullanılarak, iki pozitron emisyon tomografi

(PET) çalışması yürütülmüştür.

Raphe nuclei

bölgesinde ortalama 5-HT taşıyıcı işgali, 5mg/gün

dozu için yaklaşık %50, 10 mg/gün dozu için %65 ve 20 mg/gün dozda ise %80’nin üzerinde

bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vortioksetinin etkililiği ve güvenliliği, 6.700’den fazla hastayı kapsayan ve 3.700’den fazlasının

majör depresif bozukluk (MDD) nedeni ile vortioksetin ile tedavi edildiği kısa dönemli (≤12 hafta)

bir klinik programda çalışılmıştır. 12 çift-kör, plasebo kontrollü, 6/8 haftalık, sabit doz çalışmaları

erişkin MDD hastalarında (yaşlı hastalar dahil) vortioksetinin kısa dönem etkililiğini araştırmak

üzere

yürütülmüştür.12

çalışmanın

9’unda

grubunda

vortioksetinin

etkililiği

gösterilmiştir. Bu etkililik, Montgomery ve Åsberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde (MADRS)

veya Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği 24 madde (HAM-D

) toplam skoruna göre,

plasebo ile kıyaslandığında, en az 2 puan fark göstermiştir. Bu sonuçlar, klinikte yanıt verenlerin ve

remisyona girenlerin oranı ve Klinik Global İzlenim – Global İyileşme (CGI-I) skorundaki düzelme

ile desteklenmiştir. Vortioksetinin etkililiği artan dozla artmıştır.

Bireysel

çalışmalardaki

etkiler,

erişkinlerde

yürütülen

kısa

dönemli,

plasebo

kontrollü

çalışmalardaki MADRS total skorunda referans değere göre olan değişikliklerin ortalamasının meta

analizi (MMRM) ile desteklenmiştir. Meta analizde, çalışmalarda plasebo ile

genel ortalama

farklılık istatistiksel olarak anlamlıdır; 5, 10 ve 20 mg/gün dozlar için, sırası ile, -2.3 puan

(p=0.007), -3.6 puan (p<0.001) ve -4.6 puan (p<0.001). 15 mg/gün dozu meta analizde plasebodan

ayrılmamıştır.

Ancak,

plasebo

ortalama

farklılık

-2.6

puandır.

Vortioksetinin

etkililiği

havuzlanmış

yanıt verenler analizi ile de desteklenmiştir. Bu analizde

yanıt verenlerin

oranı

vortioksetin için %46 ile %49 aralığındadır, buna karşılık plasebo için %34’dür (p<0.01; NRI

analizi).

Ayrıca, vortioksetinin 5-20 mg/gün doz aralığında, depresif semptomların geniş bir aralığında (her

bir MADRS maddesinin skorlarında iyileşme ile değerlendirilmiştir) etkili olduğu gösterilmiştir.

Daha sonra MDD’li hastalarda günde 10 mg veya 20 mg vortioksetinin etkililiği, 12 hafta süreli,

çift kör, esnek-dozlu karşılaştırmalı çalışmada 25 mg/gün veya 50 mg/gün dozlarında agomelatinle

karşılaştırılmıştır. MADRS toplam skorundaki iyileşme ile değerlendirilen etki, vortioksetin ile

agomelatine göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi bulunmuş ve yanıt verenlerin oranı,

remisyona

girenlerin

oranı

CGI-I’daki

iyileşme

gösterilen

klinik

anlamlılık

desteklenmiştir.

İdame

Antidepresan etkiliğin idamesi, bir relaps önleme çalışmasında gösterilmiştir. Vortioksetin ile

başlangıçtaki 12 hafta süreli açık çalışma döneminin sonunda remisyona giren hastalar, vortioksetin

5 veya 10 mg/gün veya plasebo gruplarına randomize edilmiş ve en az 24 hafta süreli (24 - 64 hafta)

çift-kör dönemde relaps açısından gözlemlenmiştir. Primer sonuç ölçümü olan MDD relapsına

kadar geçen süre açısından vortioksetin, plaseboya karşı üstün (p=0.004) bulunmuştur, tehlike

oranı 2.0’dir ve bu oran, vortioksetin grubuna göre plasebo grubunda relaps riskinin 2 kat daha fazla

olduğunu gösterir.

Yaşlılar

Yaşlı (≥65 yaş) depresif hastalarda yürütülen çift kör, plasebo kontrollu, 8 hafta süreli, sabit doz

çalışmasında (n=452, 156’sı vortioksetin almıştır) vortioksetin 5 mg/gün uygulaması plaseboya

karşı

üstün

bulunmuştur.

Etki,

MADRS

HAM-D24

toplam

skorlarındaki

gelişme

değerlendirilmiştir. Vortioksetin ile, 8. haftada, toplam MADRS skorunda plaseboya göre 4.7 puan

farklılık oluşmuştur (MMRM analizi).

Şiddetli depresyonu veya ileri düzeyde anksiyete semptomları ile depresyonu olan hastalar

Şiddetli

depresyonu

olan

hastalarla

(başlangıç

MADRS

toplam

skoru

≥30)

ileri

düzeyde

anksiyete semptomları (başlangıç HAM-A toplam skoru ≥20) gösteren erişkin depresif hastalarda

yapılan kısa dönem çalışmalarda da vortioksetin etkili bulunmuştur (6/8. haftalarda, plaseboya göre

toplam MADRS skorundaki genel ortalama farklılık, sırası ile, 2.8-7.3 ve 3.6-7.3 puan arasında

değişmektedir (MMRM analizi)). Sadece yaşlı hastalarla yapılan çalışmada da vortioksetin etkili

bulunmuştur.

Antidepresan

etkinin

idamesi

hasta

popülasyonunda

uzun

dönemli

relaps

önleme

çalışmasında gösterilmiştir.

Vortioksetinin

Dijit

Sembol

Yerine

Koyma

Testi

(Digit

Symbol

Substitution

Test

=

DSST),

California San Diego Üniversitesi Performansa Dayalı Beceri Değerlendirmesi (University of

California

San

Diego Performance-Based

Skills

Assessment

=

UPSA)

(objektif

ölçümler)

ve

Algılama

Eksikliği

Anketi

(Perceived

Deficits

Questionnaire

=

PDQ)

ve

Bilişsel

ve

Fiziksel

Fonksiyon

Anketi

(Cognitive

and

Physical

Functioning

Questionnaire

=

CPFQ)

(subjektif

ölçümler) skorları üzerine etkileri

Vortioksetinin (5-20 mg/gün) MDD hastalarındaki etkililiği, erişkinlerde yapılan iki ve yaşlılarda

yapılan 1 kısa dönem, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır.

Vortioksetinin,

Digit

Symbol

Substition

Testinde

(DSST)

plaseboya

göre,

istatistiksel

olarak

anlamlı etkileri vardı: erişkinlerde yürütülen iki çalışmada ∆=1.75 (p=0.019) - 4.26 (p<0.0001)

aralığında, yaşlılarda yapılan çalışmada ise ∆=2.79 (p=0.023) bulunmuştur. Bu 3 çalışmanın

tümünde, DSST doğru sembol sayısında başlangıca göre ortalama değişikliklerin meta analizlerinde

(ANCOVA,

LOCF)

vortioksetin,

0.35

standardize

etki

büyüklüğü

plasebodan

ayrılmıştır

(p<0.05).

Aynı

çalışmaların

meta

analizlerinde,

MADRS

total

skorundaki

değişiklikler

için

uyarlama yapıldığında, vortioksetin, 0.24 standardize etki büyüklüğü ile plasebodan ayrılmıştır

(p<0.05).

çalışma

California

Diego

Üniversitesi

Performace-Based

Skills

Assessment

(UPSA)

kullanarak vortioksetinin fonksiyonel kapasite üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Vortioksetin,

plasebodan istatistiksel olarak vortioksetin için 8.0 puana karşılık plasebo için 5.1 puanla ayrılmıştır

(p=0.003).

Bir çalışmada, vortioksetin, Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) kullanılarak değerlendirilen

subjektif ölçümlerde plasebodan daha üstün bulunmuştur. Sonuçlar vortioksetin için -1.46 ve

plasebo için -10.5 bulunmuştur (p=0.002). Subjektif ölçümler Cognitive and Physical Functioning

Questionnaire (CPFQ) kullanılarak değerlendirildiğinde ise, vortioksetin plasebodan ayrılmamıştır,

sonuçlar vortioksetin için -8.1 ve plasebo için -6.9 (p=0.086) bulunmuştur.

Tolerabilite ve güvenlilik

Vortioksetinin güvenliliği ve tolerabilitesi kısa ve uzun dönem çalışmalarında, 5-20 mg/gün doz

aralıklarında değerlendirilmiştir. İstenmeyen etkiler ile ilgili bilgi için Bölüm 4.8’e bakınız.

Vortioksetin, uykusuzluk veya somnolans insidansını, plaseboya göre, arttırmamıştır.

Kısa ve uzun dönemli, plasebo kontrollu klinik çalışmalarda, vortioksetin tedavisinin aniden

kesilmesinden sonra, potansiyel kesilme semptomları sistematik olarak incelenmiştir. Gerek kısa

dönem (6-12 hafta) gerekse uzun dönemli (24-64 hafta) vortioksetin tedavisinin kesilmesinden

sonra, kesilme semptomlarının insidansı ve yapısı açılarından, plaseboyla karşılaştırıldığında, klinik

olarak önemli bir fark göstermemiştir.

Vortioksetin ile yapılan kısa ve uzun dönemli çalışmalarda, hastanın bildirdiği seksüel advers

etkilerin indidansı düşüktür ve plaseboya benzer düzeydedir. Arizona Seksüel Deneyim Ölçeği

(ASEX) kullanılarak yapılan çalışmalarda, tedavi ile ilişkili seksüel fonksiyon bozukluğu (TESD)

indidansı ve toplam ASEX skoru, vortioksetinin 5-15 mg/kg doz aralığında seksüel fonksiyon

bozukluğu semptomları açısından, plaseboya göre klinik olarak önemli bir fark göstermemiştir. 20

mg/gün

dozlarında,

plasebo

karşılaştırıldığında

TESD’de

artış

gözlenmiştir

(insidans

farklılığı; %14.2, %95 CI [1.4, 27.0]).

Vortioksetin, kısa ve uzun dönem çalışmalarda, vücut ağırlığında, kalp hızında veya kan basıncında,

plaseboya göre, bir etki göstermemiştir.

Klinik

çalışmalarda

hepatik

renal

değerlendirmelerde

klinik

olarak

anlamlı

değişiklik

oluşturmamıştır.

Vortioksetin, major depresif bozukluğu olan hastalarda, QT, QTc, PR ve QRS intervalleri dahil,

parametreleri

üzerinde

klinik

olarak

anlamlı

herhangi

etki

göstermemiştir.

Sağlıklı

gönüllülerde günde 40 mg doza kadar dozların uygulandığı tam bir QTc çalışmasında, QTc

intervalinin uzaması ile ilgili hiçbir potansiyel gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), 7 yaşın altındaki çocuklarda majör depresif bozukluğunda vortioksetin

ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım için

bkz.4.2).

EMA, 7-18 yaş grubundaki çocuk ve adolesanlarda vortioksetin ile majör depresif bozukluğu

çalışmalarının

sonuçlarının

verilmesi

zorunluluğunu

ertelemiştir

(pediyatrik

kullanım

için

bkz.4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Vortioksetin

oral

absorpsiyondan

sonra

yavaş

ancak

absorbe

edilir

plazma

konsantrasyonuna 7-11 saatte ulaşır. 5, 10 veya 20 mg/gün çoklu dozlarda, ortalama C

maks

değerleri

9-33 ng/ml şeklinde gözlenmiştir. Mutlak biyoyararlanım %75’dir. Yiyeceklerin farmakokinetik

üzerinde bir etkisi görülmemiştir (Bkz.4.2).

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi (V

ss),

2,600 l’dir ve yoğun ekstravasküler dağılım gösterir. Plazma

proteinlerine

yüksek

oranda

bağlanır

(%98-%99)

bağlanma,

vortioksetinin

plazma

konsatrasyonlarından bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Vortioksetin, primer olarak CYP2D6 ve az oranda da CYP3A4/5 ve CYP2C9 ile katalizlenen

oksidasyon,

daha

sonra

glukuronik

asit

konjügasyonu

yoluyla

karaciğerde

büyük

oranda

metabolize edilir.

Vortioksetinin, CYP izoenzimleri, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5’i inhibe edici veya indükleyici etkisi gözlenmemiştir (Bkz.

4.5). Vortioksetin zayıf bir P-gp substratı ve inhibitörüdür.

Vortioksetinin majör metaboliti farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 66 saat ve oral klerensi 33 l/saat’dir. İnaktif vortioksetin

metabolitlerinin yaklaşık 2/3’ü idrarla ve yaklaşık 1/3’ü feçesle atılır. Vortioksetinin ancak ihmal

edilebilir miktarları feçesle atılır. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2 haftada

ulaşılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Çalışılan doz aralığında (2.5- 60 mg/gün) farmakokinetik doğrusal ve zamandan bağımsızdır

Yarılanma

ömrüne

göre,

5-20

mg/gün

çoklu

dozları

takiben,

0-24sa

değerine

dayanılarak,birikme indeksi 5-6’dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı kişilerde (≥65 yaş, n=20), 10 mg/gün çoklu doz uygulamalarından sonra, sağlıklı genç

kişilerden (≤45 yaş) oluşan kontrolle karşılaştırıldığında, vortioksetine maruziyet (C

maks

ve EAA)

%27’e kadar artmıştır. ≥65 yaş hastalarda başlangıç dozu, her zaman, etkili en düşük doz olan

günde bir kez 5 mg vortioksetin olmalıdır (Bkz. 4.2). Bununla birlikte, yaşlı hastalara 10 mg/gün

dozlarından yüksek dozlar verileceği zaman dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4).

Böbrek yetmezliği:

10 mg tek doz vortioksetin uygulanmasından sonra, Cockcroft-Gault formülü (hafif, orta veya

şiddetli; n=8/grup) kullanılarak tahmin edilen böbrek yetmezliği, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere

göre,

maruziyette

orta

dereceli

artışa

açmıştır

(%30’a

kadar).

dönem

böbrek

yetmezliğinde olan hastalarda, tek doz 10 mg vortioksetin uygulamasından sonra, diyaliz sırasında

vortioksetinin sadece küçük bir kısmı kaybedilmiştir (EAA ve C

maks

, sırasıyla, %13 ve % 27 daha

düşük; n=8). Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz.4.4).

Hepatik yetmezlik:

vortioksetin

uygulanmasından

sonra,

hafif

veya

orta

derecede

karaciğer

yetmezliğinin (Child-Pugh Kriteri A veya B; n=8/grup), vortioksetinin farmakokinetiği üzerinde

herhangi bir etkisi gözlenmemiştir (EAA değişiklikleri %10’un altındadır). Doz ayarlaması gerekli

değildir (Bkz.4.2). Vortioksetin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu

hastalara önerildiğinde dikkatli olmalıdır (Bkz. 4.4).

CYP2D6 gen tipleri:

Vortioksetinin plazma konsantrasyonu CYP2D6 yavaş metabolize edicisi olan kişilerde, hızlı

metabolize edici kişilere göre yaklaşık iki kat yüksektir. Güçlü CYP3A4/2C9 inhibitörlerinin

CYP2D6 zayıf metabolize edicilere eşzamanlı uygulanması, potansiyel olarak daha yüksek bir

maruziyete yol açabilir (Bkz. 4.5).

CYP2D6 ultra-hızlı metabolize edicilerde 10 mg/gün vortioksetinin plazma konsantrasyonları, hızlı

metabolize ediciler için 5 mg/gün ve 10 mg/gün dozlarla elde edilen plazma konsantrasyon

değerleri arasında bulunmuştur.

Bütün hastalar için olduğu gibi, hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli

olabilir (Bkz. 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan ve köpeklere vortioksetinin uygulandığı genel toksisite çalışmalarında, asıl olarak

santral sinir sistemi ile ilgili belirtiler ilişkili bulunmuştur. Genel toksisite çalışma programında,

bunlar arasında, salivasyon (sıçan ve köpeklerde), pupilde dilatasyon (köpekte) ve köpeklerde iki

konvülziyon

olayı

bulunmaktadır.

Konvülziyonlar

için

etki

görülmeyen

düzey,

karşı

gelen

güvenlilik marjini 5 olarak belirlenmiştir. Bu belirlemede 20 mg/gün olan önerilen maksimum

terapötik doz dikkate alınmıştır. Hedef organ toksisitesi böbrekler (sıçanlarda) ve karaciğerle (fare

ve sıçanlarda) sınırlanmıştır. Sıçanlarda böbreklerde (glomerulonefrit, renal tübüler obstrüksiyon,

renal tübülde kristal şeklinde materyal) ve fare ve sıçanda karaciğerde değişiklikler (hepatosellüler

hipertrofi, hepatosit nekroz, safra kanalı hiperplazisi, safra kanalında kristal şeklinde materyal),

önerilen maksimum terapötik doz olan 20 mg/gün dozda elde edilen insan maruziyet değerlerinin

10 katı (farelerde) ve 2 katı (sıçanlarda) maruziyette ortaya çıkmıştır. Bu bulguların, başlıca, renal

tübüllerin ve safra kanalının vortioksetinle ilişkili kristal materyalle obstrüksiyonuna bağlı olduğu

ve kemirici-spesifik özellik taşıdığı kabul edilmiştir. İnsanlar için riskin düşük olduğu kabul

edilmektedir.

Vortioksetin, bir seri standart

in vitro

in vivo

testte genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan 2-yıl süreli konvansiyonel karsinojenite çalışmalarına dayanarak,

vortioksetinin insanlarda karsinojenite riski oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.

Vortioksetinin, sıçanlarda fertilite, çiftleşme performansı, üreme organları veya sperm morfolojisi

ve motilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Vortioksetin, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite

göstermemiş ancak önerilen maksimum 20 mg/gün terapötik dozla elde edilen maruziyetin 10

katından daha fazla maruziyetlerde fetal ağırlık üzerinde etkiler ve kemikleşmede gecikme şeklinde

üreme toksisitesi görülmüştür. Benzer etkiler sub-terapötik maruziyet değerlerinde tavşanlarda da

gözlenmiştir.

Sıçanlarda pre- ve postnatal bir çalışmada vortioksetin, maternal toksisite oluşturmayan dozlarda ve

insanlarda 20 mg/gün dozdaki uygulaması ile elde edilene benzer maruziyet düzeylerinde, yavru

mortalitesini arttırmış, vücut ağırlığı artışını azaltmış ve yavru gelişimini geciktirmiştir (Bkz.4.6).

Vortioksetin ile ilişkili materyal emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir (Bkz.4.6).

Sıçanlardaki genç popülasyon toksisite çalışmalarında, vortioksetin tedavisi ile ilişkili tüm bulgular,

erişkin hayvanlarda kaydedilenlerle uyumludur.

Etkin madde olan vortioksetin hidrobromür, bir PBT maddesi olarak sınıflandırılmıştır (kalıcı,

biyoakümülatif ve toksik, balıklar için risk). Bununla birlikte, hastalarda önerilen kullanımı ile

vortioksetinin, su ve kara yaşam ortamları için ihmal edilebilir bir risk oluşturduğu kabul edilmiştir

(ilacın imhası için Bkz. 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mannitol

Mikrosistalin selüloz

Hidroksipropilselüloz

Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Magnezyum stearat

Tablet kaplama:

Hipromelloz

Makrogol 400

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister: Şeffaf; PVC/PVdC/aluminyum blister.

28 ve 56 film kaplı tablet içeren ambalajlar halinde piyasaya sunulur.

Tüm ambalaj büyüklükleri piyasaya olmayabilir.

6.6

Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di

er özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lundbeck İlaç Tic. Ltd. Şti.

FSM Mah. Poligon Cad. Buyaka 2 Sitesi No:8 1.Blok Kat:7

34771 Ümraniye / İstanbul

Tel: 0216 538 96 00

Faks: 0216 425 46 35

8. RUHSAT NUMARASI

2014/667

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

22-11-2018

Brintellix (H. Lundbeck A/S)

Brintellix (H. Lundbeck A/S)

Brintellix (Active substance: vortioxetine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)7896 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2717/R/19

Europe -DG Health and Food Safety