BRILINTA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • BRILINTA 90 MG 56 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • BRILINTA 90 MG 56 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • beta

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699786090286
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/20

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRILINTA

90 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Tikagrelor

90 mg

Yardımcı maddeler:

Mannitol

126 mg

Sodyum nişasta glikolat

9 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Yuvarlak, bikonveks, sarı tabletler, bir yüzü ‘T’ üzerinde ‘90’ ile işaretli, arka yüzü düzdür.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan BRILINTA, tıbbi gözetimdeki hastalar ve

perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen

hastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz

miyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan)

hastalarda

trombotik

olayların

(kardiyovasküler

ölüm,

miyokard

enfarktüsü

inme)

önlenmesinde endikedir.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1’e bakınız.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

BRILINTA tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg’lık tablet) ile başlatılır

ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

BRILINTA kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA

kullanmalıdır. ASA’nın başlangıç dozunu takiben BRILINTA, ASA’nın 75-150 mg’lık idame

dozu ile birlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz BRILINTA almayı unutan hastalar, planlanmış

olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

2 /25

Akut

koroner

sendrom

(AKS)

tanısı

konmuş

hastalarda

ihtiyaç

halinde

klopidogrelden

BRILINTA’ya direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden BRILINTA’ya geçiş

araştırılmamıştır.

Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay BRILINTA ile tedavi

önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

AKS hastalarında, BRILINTA da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin

erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokard

enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erken

kesilmesinden kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

BRILINTA gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, BRILINTA tabletleri ince toz haline gelecek

şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından

emin olmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıca

nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra

nazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Diyaliz

hastalarının tedavisi ile ilgili bilgi mevcut değildir.

Bu yüzden bu hastalarda BRILINTA önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Ağır

derecede

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

tikagrelor

çalışılmamıştır

BRILINTA’nın bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede

karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek

yoktur, ancak BRILINTA dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer

yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

BRILINTA’nın18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri

mevcut değildir ( Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık ( Bkz. Bölüm 4.8)

Aktif patolojik kanama

İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8)

3 /25

Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)

Güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

(örn.;ketokonazol,

klaritromisin,

nefazodon,

ritonavir

atazanavir) ile tikagrelorun birlikte kullanımı, tikagrelore maruziyette belirgin artışa neden

olabileceği için kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda BRILINTA kullanımı, aterotrombotik olayların

önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğer

klinik olarak endike ise, BRILINTA aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

Kanama eğilimi olan hastalar (örn.;yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon hastalıkları,

aktif veya yeni gastrointestinal kanama). Aktif patolojik kanaması olan hastalarda ve

intrakraniyal

hemoraji

öyküsü

ağır

derecede

karaciğer

yetmezliği

olanlarda

BRILINTA kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kanama riskini artıran ilaçları(örn.; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler),

oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) BRILINTA dozundan sonra 24 saat içinde

eşzamanlı kullanan hastalar.

Trombosit

transfüzyonu

sağlıklı

gönüllülerde

tikagrelorun

antitrombosit

etkisini

tersine

çevirmez

kanaması

bulunan

hastalarda

klinik

yarar

sağlaması

mümkün

değildir.

BRILINTA’nın

desmopressin

eşzamanlı

olarak

uygulanması

temel

kanama

süresini

kısaltmadığından,

desmopressinin

klinik

kanama

olaylarının

tedavisinde

etkili

olması

beklenmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör

VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonra

BRILINTA tedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi:

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan

önce, hekimlerini ve diş hekimlerini BRILINTA aldıkları ile ilgili bilgilendirmeleri konusunda

eğitilmelidirler.

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı geçiren PLATO çalışmasındaki hastalarda,

ameliyattan 1 gün önce kesilen BRILINTA, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha fazla

kanama olmuş fakat ameliyattan 2 gün veya daha öncesinde tedavi kesildiğinde majör kanama

oranları klopidogrel ile benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer hasta elektif cerrahi müdahale geçirecekse ve antitrombositik etki

istenmiyorsa,

BRILINTA ameliyattan 7 gün önce kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar:

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar BRILINTA ile tedavi edilebilir

(PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil

edilmemiştir.

nedenle,

veri

yokluğu

nedeniyle

hastalarda

yılı

aşan

tedavi

önerilmemektedir.

4 /25

Karaciğer yetmezliği:

BRILINTA kullanımı ağır derecede karaciğer

yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir

(Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda BRILINTA

ile deneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz.

Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar:

Eski bir klinik çalışmada genellikle asemptomatik ventriküler aritmi gözlenmesinden dolayı,

bradikardik olay riski artan hastalar (örn.; hasta sinus sendromu, 2. veya 3. derece AV blok

veya

bradikardiye

bağlı

senkop

gözlenen

pacemaker

olmayan

hastalar)

BRILINTA’nın

etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple,

bu hastalardaki sınırlı klinik deneyimden dolayı, tedbirli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca

BRILINTA,

bradikardiyi

uyardığı

bilinen

tıbbi

ürünlerle

eşzamanlı

olarak

uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi

uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün eşzamanlı uygulamasının ardından (örn.; %96

beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) klinik

açıdan önemli advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

PLATO’daki Holter alt-çalışması sırasında AKS’lerin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla

tikagrelor ile daha fazla hastada ≥3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır.

AKS’nin

akut

fazı

sırasında,

tikagrelor

Holter

tarafından

saptanan

ventriküler

duraklamalardaki artış genel popülasyona kıyasla kronik kalp yetmezliği (KKY) bulunan

hastalarda daha fazla olmuş, ancak bu durum tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile

karşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers

klinik sonuçlar saptanmamıştır (senkop ya da pacemaker uygulaması dahil) (Bkz. Bölüm 5.1).

Dispne:

Dispne, BRILINTA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafiften ortaya

değişmiş

sıklıkla

tedavinin

bırakılmasını

gerektirmeden

düzelmiştir.

Astım/

Kronik

Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) bulunan hastalarda BRILINTA ile dispne olayının

meydana gelmesindeki mutlak risk artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tikagrelor, astım ve/veya

KOAH

öyküsü

bulunan

hastalarda

dikkatli

kullanılmalıdır.

Mekanizma

henüz

aydınlatılmamıştır. Eğer bir hasta yeni, uzayan ya da kötüleşen bir dispne bildirirse bu durum

ayrıntılı olarak incelenmeli ve tolere edilemezse BRILINTA tedavisi kesilmelidir. Daha fazla

bilgi için Bölüm 4.8’e bakınız.

Kreatinin yükselmeleri:

BRILINTA ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz açıklığa

kavuşturulmamıştır. Böbrek fonksiyonları rutin tıbbi uygulamalara göre kontrol edilmelidir.

Ayrıca AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay

sonra, ≥ 75 yaş hastalarda, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve bir

anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda özellikle dikkatli

olunmalıdır.

Ürik asit artışı:

BRILINTA ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da

gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati önlem olarak ürik asit

nefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

5 /25

Diğer:

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO

çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA’nın

yüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi:

BRILINTA dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan

hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm ve Mİ riskinde artışa neden olabilir. Bu

nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

BRILINTA her bir film kaplı tablette 126 mg mannitol ihtiva eder. Mannitolün hafif laksatif

(müshil) etkisi olabilir.

BRILINTA her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)' dan daha az sodyum ihtiva eder; yani

esasında 'sodyum içermez'.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor

aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle

P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

Diğer tıbbi ürünlerin BRILINTA üzerindeki etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

Ketokonazolün

tikagrelor

birlikte

uygulanması

tikagrelorun C

maks

ve EAA değerlerini sırasıyla 2.4 kat ve 7.3 kat arttırmış, aktif

metabolitin C

maks

ve EAA değerlerini sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü

CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki

göstermesi beklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin BRILINTA ile aynı

anda kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri - Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanması

tikagrelorun C

maks

değerini %69, EAA değerini 2.7 kat artırmış ve aktif metabolitin C

maks

değerini %38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazma

düzeyleri üzerinde etkisi yoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn.;

amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir ve

bunlar BRILINTA ile aynı anda uygulanabilir.

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması,

tikagrelorun C

maks

ve EAA değerlerini

sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin C

maks

değeri değişmemiş ve EAA değeri

azalmıştır.

Diğer

CYP3A4

indükleyicilerinin

(örn.;

fenitoin,

karbamazepin

fenobarbital) BRILINTA’ya maruziyeti azaltması beklenir. BRILINTA’nın potent CYP3A

indükleyicileri ile birlikte uygulanması, BRILINTA maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu

nedenle BRILINTA ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.

6 /25

Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile eşzamanlı olarak sisklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun C

maks

ve EAA

değerlerini sırasıyla 2.3 ve 2.8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA

değeri %32 artarken, C

maks

%15 azalmıştır.

BRILINTA’

nın,

güçlü

P-glikoprotein

(P-gp)

inhibitörleri

orta

düzeyde

CYP3A4

inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer

etkin

maddelerle

eşzamanlı

kullanımına

ilişkin

veri

mevcut

değildir.

Eğer

ilişkiden

kaçınılamıyorsa eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya

desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor

ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP’nin indüklediği trombosit agregasyonu

üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı

değiştiren

tıbbi

ürünler

tikagrelor

kombinasyon

halinde

uygulanırken

dikkatle

kullanılmalıdır.

Günlük

yüksek

miktarlarda

greyfurt

suyu

(3x200

tüketiminin

ardından

tikagrelor

maruziyetinde 2 katlık bir artış gözlenmiştir. Bu düzeyde bir maruziyet artışının çoğu hasta için

klinik açıdan anlamlı olması beklenmez.

BRILINTA’nın diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Simvastatin

- Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin

maks

değerini %81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte

simvastatin asit C

maks

değerini %64 veEAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun

günde 40 mg’ı aşan simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers

etkilerinin

meydana

gelmesine

neden

olabilir

böyle

uygulamalara

potansiyel

yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma

düzeyi

üzerinde

etkisi

yoktur.

BRILINTA

lovastatin

üzerinde

benzer

etki

gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg’ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıyla

eşzamanlı olarak uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Atorvastatin

- Atorvastatin ve

tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit C

maks

değerini %23 ve EAA değerini

%36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA ve C

maks

’ta benzer artışlar

gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki dışlanamaz. PLATO

çalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, bu tıbbi

ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93’ünde statin güvenliliği ile ilişkili bir endişe

yaşanmamıştır.

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. BRILINTA ile dar terapötik indekse sahip

CYP3A4

substratlarının

(örn.;

sisaprid

ergot

alkaloidleri)

eşzamanlı

uygulaması

önerilmez; çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması, digoksin C

maks

değerini %75, EAA değerini %28 artırmıştır.

Tikagrelor ile eşzamanlı uygulamanın ardından ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık

olarak %30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında

7 /25

tikagrelorun ve aktif metabolitinin C

maks

ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple,

digoksin

gibi

terapötik

indeksli

P-gp

bağımlı

ilaçlar

BRILINTA

aynı

anda

verildiğinde uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilir.

Tikagrelorun, sisklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp

substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini

değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibi

CYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izlenimini

vermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun

levonorgestrel

etinil

estradiol

birlikte

uygulanması

etinil

estradiol

maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Levonorgestrel ve etinil estradiol BRILINTA ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin

etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle,

BRILINTA’nın bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatli

olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı

bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal

blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinik

açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde BRILINTA, yaygın olarak

ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim

(ADE) inhibitörleri ve

anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak

uygulanmış,

ayrıca

heparin,

düşük

molekül

ağırlıklı

heparin

intravenöz

GpIIb/IIIa

inhibitörleri ile birlikte kısa sürelerle uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik

olarak anlamlı advers etkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

BRILINTA’nın, heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulamasının aktive

parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktif pıhtılaşma zamanı (APZ) ya da faktör Xa testleri

üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle,

BRILINTA’nın hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulaması sırasında

dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile

kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğinden

BRILINTA ile SSRI’lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

8 /25

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BRILINTA ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için

uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

BRILINTA’nın gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.

Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BRILINTA’nın gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan

elde

edilen

farmakodinamik/toksikolojik

veriler,

tikagrelorun

aktif

metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk

göz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları

dikkate

alınarak,

emzirmenin

kesilmesine

BRILINTA

tedavisinin

kesilmesine/bu

tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun hayvanlarda dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir

etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu

nedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39,000’in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç

çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi

bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7.4’e karşın

%5.4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle

tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir

(tikagrelor 60 mg + ASA için %16.1’e karşın tek başına ASA tedavisi için %8.5). Tikagrelor

ile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz.

Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, BRILINTA ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama

sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers

reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet

sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın

9 /25

(≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000),

çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak

üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi

Yaygın: Gut/Gut artriti

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı

Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji

, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon

Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama

, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama

10 /25

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar

örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama.

örn.; morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.

Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim

Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya

da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre

>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.

örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.

örn.; burun kanaması, hemoptizi.

örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi.

örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.

örn.; hemartroz, kas hemorajisi.

örn.; hematüri, hemorajik sistit.

örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1’de gösterilmiştir.

11 /25

Tablo 1 – Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

Günde iki kez

Tikagrelor 90

mg

N=9235

Klopidogrel

N=9186

p-değeri

*

PLATO Toplam Majör

11.6

11.2

0.4336

PLATO Major Ölümcül/Yaşamı

tehdit edici

0.6988

KABG olmayan PLATO Majör

0.0264

Prosedürel olmayan PLATO Majör

0.0058

PLATO Toplam Majör + Minör

16.1

14.6

0.0084

Prosedürel olmayan PLATO Majör +

Minör

0.0001

TIMI tanımlı Majör

0.5669

TIMI tanımlı Majör + Minör

11.4

10.9

0.3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Fatal/Yaşamı Tehdit Edici Kanama:

Hemoglobinde >50 g/l azalma ya da ≥4 ünite

eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya fatal; veya intrakraniyal; veya kardiyak

tamponad ile intraperikardiyal; veya pressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon

veya hipovolemik şok.

Majör Diğer:

Hemoglobinde 30-50 g/l azalma ya da 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik

olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama:

Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren.

TIMI

Majör

Kanama:

Hemoglobinde

>50 g/l

azalma

klinik

olarak

belirginveya

intrakraniyal hemoraji.

TIMI Minör Kanama:

Hemoglobinde 30-50 g/l azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan

p

-değeri.

BRILINTA ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO

toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı

değildir.

Ancak

toplam

PLATO

majör

minör

kanama,

klopidogrelle

kıyaslandığında

tikagrelorda daha yüksektir. PLATO’da daha az hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagrelor

için 20 (%0.2) ve klopidogrel için 23 (%0.3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki

bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin tümü genel ya da prosedür-dışı

PLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özel

bir risk grubu belirlenmemiştir.

KABG ilişkili kanama:

PLATO’da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren

1584 hastanın (kohortun %12’si) %42’sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO

12 /25

majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG

kanaması her

bir tedavi grubunda 6 kişide görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

BRILINTA ve

klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı

bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minör kanama,

tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümü

çıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekinden

daha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavinin

kesildiği

durumlar,

tikagrelorda

(%2.9)

klopidogrele

(%1.2;

p<0.001)

kıyasla

daha

sık

görülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, %

0.2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0.3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile

11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama fatal olmuştur. Genel fatal kanamalar arasında fark

olmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olayları sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo

2

-

Genel

kanama

olaylarının

analizi,

36

ayda

Kaplan-Meier

tahminleri

(PEGASUS)

Günde iki kez

Tikagrelor 60 mg + ASA

N=6958

Tek başına

ASA

N=6996

Güvenlilik sonlanım noktaları

%KM

Tehlike oranı

(%95 GA)

%KM

p-değeri

TIMI tanımlı kanama kategorileri

TIMI Majör

2.32

(1.68, 3.21)

<0.0001

Ölümcül

1.00

(0.44, 2.27)

1.0000

İntrakraniyal Kanama (İK)

1.33

(0.77, 2.31)

0.3130

Diğer TIMI majör

3.61

(2.31, 5.65)

<0.0001

TIMI Majör veya Minör

2.54

(1.93, 3.35)

<0.0001

TIMI

Majör

veya

Minör

veya

Tıbbi müdahale gerektiren

16.6

2.64

(2.35, 2.97)

<0.0001

Güvenlilik sonlanım noktaları

%KM

Tehlike oranı

(%95 GA)

%KM

p-değeri

PLATO tanımlı kanama kategorileri

PLATO Majör

2.57

(1.95, 3.37)

<0.0001

Ölümcül/Yaşamı tehdit

edici

2.38

(1.73, 3.26)

<0.0001

Diğer PLATO Majör

3.37

(1.95, 5.83)

<0.0001

13 /25

Günde iki kez

Tikagrelor 60 mg + ASA

N=6958

Tek başına

ASA

N=6996

PLATO Majör veya Minör

15.2

2.71

(2.40, 3.08)

<0.0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI

Majör:

Ölümcül

kanama

VEYA

herhangi

intrakraniyal

kanama

VEYA

hemoglobinde (Hgb) ≥50 g/L’lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)

%15’lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül:

7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.

İK:

İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör:

Ölümcül olmayan İK olmayan TIMI Majör kanama.

TIMI Minör:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:

Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan

VEYA değerlendirmeyi hızlandıran.

PLATO

Majör

Ölümcül/Yaşamı

tehdit

edici:

Ölümcül

kanama

VEYA

herhangi

intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop

veya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde

>50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA ≥ 4 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Majör Diğer:

Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma

ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör:

Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, günde iki kez tikagrelor 60 mg için TIMI Majör kanama tek başına

ASA için olandan daha yüksektir. Ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve

başına

tedavisine

kıyasla

sadece

intrakraniyal

hemorajilerde

küçük

artış

gözlenmiştir. Çalışmada birkaç ölümcül kanama olayı yaşanmıştır: Tikagrelor 60 mg için

11 (%0.3) ve tek başına ASA tedavisi için 12 (%0.3). Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama

riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan

kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve

PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama

nedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha

yaygındır (sırasıyla %6.2 ve %1.5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması,

morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak

sınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg’ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör

kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo,

ırk,

coğrafik

bölge,

eşzamanlı

rahatsızlıklar,

eşzamanlı

tedavi

tıbbi

öykü)

tutarlı

bulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA

tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0.2). Travmatik

ve prosedürle ilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0.1) kıyasla

tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0.2). Tikagrelor 60 mg ile 6

ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama

meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı

14 /25

komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da

düşük olmuştur.

Dispne:

BRILINTA ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir.

PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO’lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor

dispnesi, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, BRILINTA

alan hastaların %13.8’inde, klopidogrel alan hastaların %7.8’inde rapor edilmiştir. Tikagrelor

alan hastaların %2.2’sinde ve klopidogrel alan hastaların %0.6’sında araştırıcılar dispnenin

PLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca

birkaçı ciddi olarak değerlendirilmiştir (%0.14 tikagrelor; %0.02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm

4.4). Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviye

başlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-

olmayan dispne (tikagrelor ile %3.29’a karşın klopidogrel ile %0.53) ve ciddi dispne (tikagrelor

ile %0.38’e karşın klopidogrel ile %0.00) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk,

genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü

bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Atakların yaklaşık %30’u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif

kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların

dispne bildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. BRILINTA için hastaların %0.9’u dispne

nedeniyle çalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0.1 olmuştur. BRILINTA ile

ortaya çıkan daha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile

ilişkili değildir (Bkz. Bölüm 4.4). BRILINTA akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14.2’sinde ve

tek başına ASA alan hastaların %5.5’inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen

dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha

yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile

kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22’sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından

daha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60

mg ve plasebo için sırasıyla %9.1, %8.8 ve %5.5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel

ile yaklaşık %7.5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi

durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7’ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile

bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama

serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6.3 ve %5.6’lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş,

plasebo grubunda ise %1.5’lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı

tikagrelor için %0.2’ye karşın klopidogrel için %0.1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında

gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1.6,

%1.5 ve %1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

15 /25

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg’a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin,

tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya

çıkabilecek

diğer

klinik

olarak

anlamlı

advers

etkiler

arasında

dispne

ventriküler

bradikardiler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu

durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Henüz BRILINTA’nın etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve BRILINTA’nın

diyalizlenebilir olması beklenmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Doz aşımı tedavisinde yerel

standart

tıbbi

tedbirler

alınmalıdır.

Aşırı

BRILINTA

dozunda,

beklenen

etki

platelet

inhibisyonuna

bağlı

olarak

kanama

riski

süresinin

uzamasıdır.

Platelet

transfüzyonunun

kanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer

kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması:

BRILINTA, oral, doğrudan etkili,

selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P2Y

reseptör

antagonisti olan

ve ADP-aracılı P2Y

’ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu

inhibe eden, siklopentiltriazolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagrelor

içermektedir. Tikagrelor ADP’nin reseptöre bağlanmasını engellemez ancak P2Y

reseptörüne

bağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın

trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesine katıldıkları için, trombosit

fonksiyonu inhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olay riskini azalttıkları gösterilmiştir.

Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)’i inhibe ederek lokal

endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun,

sağlıklı

kişilerde

hastalarında

aşağıdaki

adenozin-uyarılı

etkileri

arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kan

akışı artışlarıyla ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu (

in vitro

olarak insanda

tam kanda) ve dispne. Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar

(örn.;morbidite-mortalite) arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

ASAtedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor, 0.5

saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41’lik ortalama trombosit agregasyon

inhibisyonu

(TAİ)

değeri

hızlı

farmakolojik

etki

başlangıcı

göstermiştir;

%89’luk

16 /25

maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür.

Dozdan 2 saat sonra hastaların %90’ında nihai kapsamlı TAİ > %70’dir.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG

prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir

süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg’dan günde iki kez tikagrelor 90 mg’a geçiş, %26.4 mutlak TAİ artışı ile

sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24.5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır.

Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore

geçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

BRILINTA’nın etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde

edilmiştir:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğer

standart

tedavi

kombinasyon

halinde

verilen

tikagrelorun

klopidogrel

karşılaştırılması

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halinde

tikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO

çalışması,

stabil

olmayan

anjina

(UA),

yükselmesiz

miyokard

enfarktüsü

(NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) semptomlarının başlangıçlarının

24 saati içinde bulunan ve öncelikle tıbbi olarak veya perkutan koroner girişim (PKG) veya

KABG

ile tedavi edilen 18624 hastayı kapsamaktadır.

Klinik etkililik

Günde bir defa ASA uygulanan arka plan tedavisinde, günde iki defa 90 mg tikagrelorun KV

ölüm, Mİ veya inmeden oluşan kompozit sonlanım noktasını önleme açısından günde bir defa

75 mg klopidogrelden üstün olduğu görülmüş olup, farka KV ölüm ve Mİ neden olmuştur.

Hastalara 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKG uygulanacaksa 600 mg da verilebilir) veya

180 mg tikagrelor verilmiştir.

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0.6 ve nispi

risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönem süresince istikrarlı bir tedavi etkisi söz konusu

olmuş, %16’lık NRA ile senede %1.9’lık MRA sağlanmıştır. Bu sonuçlar, hastaların 12 ay

süreyle günde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavi edilmesinin uygun olduğunu göstermektedir

(Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1

aterotrombotik vakayı önleyecek; 91 hastanın tedavi edilmesi ise 1 KV ölümü önleyecektir

(Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3).

Tikagrelorun klopidogrele kıyasla tedavi etkisi; kilo, cinsiyet, diyabet tıbbi öyküsü, geçici

iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon; heparinler, GpIIb/IIIa

inhibitörleri ve proton pompası inhibitörleri içeren eşzamanlı tedaviler (Bkz. Bölüm 4.5); nihai

17 /25

indeks olgu tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA) ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı

(invazif veya tıbbi) dahil olmak üzere pek çok alt grup arasında tutarlıdır.

Birincil

sonlanım

noktasına

tehlike

oranının

(TO)

Kuzey

Amerika’da

klopidogreli

desteklediği; ancak dünyanın geri kalanında tikagreloru desteklediği düşük düzeyde anlamlı bir

tedavi etkileşimi gözlenmiş olup, bu etkileşimin incelenen genel popülasyonun yaklaşık

%10'unu temsil ettiği görülmüştür (etkileşim p-değeri = 0.045). Araştırmaya yönelik analizler,

ASA dozunun artmasıyla birlikte tikagrelor ile etkililiğinin azaldığı gözlendiği için ASA

dozuyla olası bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. BRILINTA ile birlikte verilecek olan

kronik günlük ASA dozları 75 – 150 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şekil 1’de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın tahmini ilk görülme riski

gösterilmektedir.

Şekil 1 – KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)

BRILINTA,

klopidogrel

kıyaslandığında

UA/NSTEMI

STEMI

popülasyonunda

birincil

bileşik

sonlanım

noktasının

ortaya

çıkmasını

azaltır

(Tablo

Dolayısıyla, medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner girişim (PKG) ya da koroner

bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil

olmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart

İnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez BRILINTA 90 mg kullanılabilir.

18 /25

Tablo 3– Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

Günde iki

tikagrelor

90 mg

(olay

yaşayan

hasta %’si)

N=9333

Günde bir

klopidogrel

75 mg

(olay

yaşayan

hasta %’si)

N=9291

MRA

a

(%/yıl)

NRA

a

(%)

(%95

GA)

p-değeri

KV ölüm, Mİ

(sessiz Mİ hariç)

ya da inme

10.9

16 (8, 23)

0.0003

İnvazif müdahale

10.0

16 (6, 25)

0.0025

Medikal

müdahale

11.3

13.2

15 (0.3,

0.0444

KV ölüm

21 (9, 31)

0.0013

Mİ (sessiz Mİ

hariç)

16 (5, 25)

0.0045

İnme

-0.2

-17 (-52,

0.2249

Tüm nedenlere

bağlı mortalite,

Mİ (sessiz Mİ

hariç) ya da inme

11.5

16 (8, 23)

0.0001

KV ölüm, toplam

Mİ, inme, CRİ,

RI, GİA ya da

diğer ATO

13.8

15.7

12 (5, 19)

0.0006

Tüm

nedenlere

bağlı

mortalite

22 (11, 31)

0.0003

Belirli stent

trombozu

32 (8, 49)

0.0123

MRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1-Tehlike oranı) x %100. Negatif

NRA nispi risk artışını göstermektedir.

Sessiz Mİ hariç.

CRİ = Ciddi reküren iskemi; RI = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO =

Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ’yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih

olarak belirlenir.

Nominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi

olarak ve istatistiksel açıdan anlamlıdır.

PLATO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi,

genotip

gruplarının

PLATO

sonuçlarıyla

ilişkilerini

ortaya

koymuştur.

Tikagrelorun

klopidogrele göre majör KV olayları azaltmadaki üstünlüğü, hastanın CYP2C19 ya da ABCB1

genotipinden anlamlı oranda etkilenmemiştir. Genel PLATO çalışmasına benzer şekilde,

toplam PLATO majör kanama, CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden bağımsız olarak

tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılık göstermemiştir. KABG olmayan PLATO majör

19 /25

kanama, bir ya da daha fazla CYP2C19 fonksiyon kaybı alleli olan hastalarda klopidogrel ile

karşılaştırıldığında tikagrelor ile artış göstermiştir; fakat fonksiyon kaybı alleli olmayan

hastalarda klopidogrele benzerdir.

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “toplam

majör”

kanama)

klopidogrel

karşılaştırıldığında

tikagrelorun

etkililiğindeki

faydanın,

AKS’den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA

%1.4, NRA %8, TO 0.92; p=0.0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik olayların ortaya çıkışını

incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemi

yapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000’nininde hem AKS’lerinin akut fazında hem de bir ay

sonrasında

kayıtlar

mevcuttur.

İncelenen

primer

değişken,

saniyelik

ventriküler

duraklamaların ortaya çıkmasıdır. Akut fazda klopidogrele (%3.5) göre BRILINTA (%6.0) ile

daha fazla hastada ventriküler duraksamalar olmuştur, 1 ay sonra bu oranlar sırasıyla %2.2 ve

%1.6’dır (Bkz. Bölüm 4.4). AKS’nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKY

öyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda

%9.2’ye karşı %5.4; klopidogrel hastalarında, KKY öyküsü olmayanlarda %3.6’ya karşı %4.0).

Bu dengesizlik bir ayda ortaya çıkmamıştır: KKY öyküsü olan ve olmayan tikagrelor hastaları

için sırasıyla %2.0’a karşı % 2.1 ve klopidogrel ile % 3.8’e karşı %1.4’tür. Bu hasta

popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır

(pacemaker yerleştirilmesi durumları hariç).

PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü)

PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan

hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ile

kombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilen

tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı, olayların yön

verdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli bir

çalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz

risk

faktörlerinden

azından

birine

sahip

hastalar

çalışmaya

katılım

açısından

uygun

bulunmuştur: ≥65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci bir

Mİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince

P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa;

pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral

sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde

gastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse.

20 /25

Klinik etkililik

Şekil 2 – KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi

(PEGASUS)

Tablo 4 – Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Günde iki kez

tikagrelor 60 mg + ASA

N=7045

Tek başına

ASA

N=7067

p-

değeri

Özellikler

Olay

görülen

hastalar

%KM

TO

(%95 GA)

Olay

görülen

hastalar

%KM

Birincil sonlanım noktası

ölüm/Mİ/İnme

bileşimi

487 (%6.9)

%7.8

0.84

(0.74, 0.95)

578 (%8.2)

%9.0

0.0043

KV ölüm

174 (%2.5)

%2.9

0.83

(0.68, 1.01)

210 (%3.0)

%3.4

0.0676

285 (%4.0)

%4.5

0.84

(0.72, 0.98)

338 (%4.8)

%5.2

0.0314

İnme

91 (%1.3)

%1.5

0.75

(0.57, 0.98)

122 (%1.7)

%1.9

0.0337

İkincil sonlanım noktası

KV ölüm

174 (%2.5)

%2.9

0.83

(0.68,

1.01)

210 (%3.0)

%3.4

Tüm nedenlere

bağlı mortalite

289 (%4.1)

%4.7

0.89

(0.76,

1.04)

326 (%4.6)

%5.2

Risk taşıyan hasta sayısı

Randomizasyondan sonra günler

% Kümülatif

21 /25

Tehlike oranı ve

p

-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı

tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı

hesaplanır.

36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi.

Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların

gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez.

(s) İstatistiksel anlamı belirtir.

GA=Güven

aralığı;

KV=Kardiyovasküler;

TO=Tehlike

oranı;

KM=Kaplan-Meier;

Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor

rejimleri

çalışma

periyodu

boyunca

tutarlı

tedavi

etkisi

aterotrombotik

olayların

önlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA’dan üstün

olup, tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1.27 mutlak risk azalması

(MRA) ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve %1.19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg’ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve

dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair

kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan

BRILINTA 60 mg Mİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk

taşıyan

hastalarda

aterotrombotik

olayların

ölüm,

inme)

önlenmesi

için

önerilmektedir.

Tek başına ASA’ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik

sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım

noktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25

NRA).

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik

sonlanım noktası NRA’ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore ait

etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ’den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör

inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor

60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, Mİ ve

inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır)

(ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda

(%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23 - %31 aralığında),

>75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10’dan yüksek bulunmuştur (%42’ye karşın %29).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, verilen endikasyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde

BRILINTA ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım

hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

22 /25

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tikagrelorun emilimi, ortalama t

maks

değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki

başlıca metaboliti AR-C124910XX’in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2.5

saat ortalama t

maks

değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları

altında

oral

olarak

uygulanmasının

ardından

maks

değeri

529 ng/ml

değeri

3451 ng*s/ml’dir. Ana metabolit oranları C

maks

için 0.28 ve EAA için 0.42’dir. Mİ öyküsü olan

hastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX’in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel

olarak benzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı

olarak, medyan tikagrelor C

maks

değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda

EAA değeri 3801 ng*s/mL’dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda C

maks

627 ng/mL ve

EAA 6255 ng*s/mL’dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek

yağlı beslenmenin tikagrelorun C

maks

değerinde ve aktif metabolitin EAA değerinde herhangi

bir etkisi yoktur, fakat tikagrelorun EAA değerinde %21’lik artışa ve aktif metabolitin C

maks

değerinde %22’lik azalmaya neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik öneme

sahip olduğu değerlendirilmektedir, bu sebeple tikagrelor yemeklerle birlikte veya ayrı olarak

alınabilir. Tikagrelor ve aktif metabolit, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp

aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve C

maks

değerleri

açısından, tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahiptir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış

tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0.5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla

daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya

çıkmıştır.

Dağılım:

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87.5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan

plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (> %99.0).

Biyotransformasyon:

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör

enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadar

değişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2Y

ADP-

reseptörüne

in vitro

bağlanması değerlendirildiğinde etkili olduğu da bulunmuştur. Aktif

metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40’ıdır.

Eliminasyon:

Tikagrelor

eliminasyonunun

primer

yolu

hepatik

metabolizmadır.

Radyoizotopla

işaretli

tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84’tür

(feçeste %57.8, idrarda %26.5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin idrarda geri eldesi dozun

%1’inden azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır.

Ortalama t

tikagrelor için yaklaşık 7 saat ve aktif metabolit için 8. 5 saattir.

23 /25

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tikagrelor

doğrusal

farmakokinetik

gösterir

tikagrelore

aktif

metabolite

(AR-

C124910XX) maruziyet 1260 mg’a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (≥ 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara

oranla tikagrelor ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler (C

maks

ve EAA için yaklaşık

%25) gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz.

Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Cinsiyet:

Erkekler ile kıyaslandığında kadınlarda tikagrelor ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet

gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Normal böbrek fonksiyonlu gönüllülerle kıyaslandığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin

klerensi < 30 mL/dak) olan hastalarda tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür ve

aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda

tikagrelor için C

maks

ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birlikte

tikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan

hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan

hastalarda

çalışılmamış

olup,

orta

derecede

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarla

ilgili

farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu

testinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları,

başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veya

hafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda

herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk:

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39

daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında BRILINTA’nın biyoyararlanımı siyah

ırktan

hastalarda

daha

düşüktür.

Klinik

farmakoloji

çalışmalarında,

beyaz

ırkla

kıyaslandığında Japon hastalarda BRILINTA’ya maruziyet (C

maks

ve EAA) yaklaşık %40

(vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel klasik

çalışmaları baz alındığında, tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi verileri insanlar

için advers olaylar açısından kabul edilemez bir risk göstermemiştir.

24 /25

Çeşitli

hayvan

türlerinde,

klinik

açıdan

anlamlı

maruziyet

düzeylerinde

gastrointestinal

irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor rahim tümörleri (adenokarsinomlar) ve hepatik

adenomlar

için

artmış

insidans

göstermiştir.

Rahim

tümörlerinin

mekanizması

olasılıkla

sıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomların mekanizması

ise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bu nedenlerle,

karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür.

Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite göstermeksizin (güvenlilik

sınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif düşüş ve yeni doğan

viyabilitesinde ve büyümede gecikme ile doğum ağırlığında azalmayla üreme toksisitesi

göstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (çoğunlukla uzamış siklüsler) neden

olmuş ancak erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli

tikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ve metabolitlerinin sıçanların

sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. bölüm 4.6).

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Dibazik kalsiyum fosfat

Magnezyum stearat (E470b)

Sodyum nişasta glikolat

Hidroksipropil selüloz (E463)

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Polietilen glikol 400

Hipromelloz (E464)

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3.

Raf ömrü

36 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

56 (4x14 tablet) ve 168 (12x14 tablet) tabletlik kutularda takvimli blister ambalajlar.

25 /25

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. Ve Tic. Ltd.Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok

Kat 3-4 34330 Levent-İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

132/23

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

01.11.2011

10.

KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ