BONEDRO

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • BONEDRO 4 MG/5 ML IV INFUZYON ICIN KONSANTRE COZELTI ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • BONEDRO 4 MG/5 ML IV INFUZYON ICIN KONSANTRE COZELTI ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kalsitriol asit

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699844760809
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 19-11-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONEDRO 4mg/5ml İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

5 ml konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz)

4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat

24 mg

Mannitol

220 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml’lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik

metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik

kırık,

omurilik

sıkışması,

radyasyon

tedavisi,

kemiğe

yönelik

cerrahi

müdahale

veya

hiperkalsemi)

önlenmesi

maligniteye

bağlı

hiperkalsemi

(albumin-düzeltilmiş

serum

kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa)> 12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların

önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi

yapılmalıdır.

İskeletle

ilişkili

olayları

önlemek

üzere

kemik

metastazları

olan

hastaları

tedavi

etme

kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu

12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l) erişkin

ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

BONEDRO hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık

uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml’de seyreltilmiş BONEDRO 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika

süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

BONEDRO, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer

infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir

kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların

BONEDRO

uygulamasından

önce

sonrasında

yeteri

kadar

hidrate

olması

sağlanmalıdır.

Düşük BONEDRO dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan

hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış BONEDRO dozajları

önerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda BONEDRO konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı

konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4.4 ml

3.5 miligramlık doz için

4.1 ml

3.3 miligramlık doz için

3.8 ml

3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h

%5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa

sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

BONEDRO konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli

katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon

şeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

BONEDRO uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan

hastalarda

BONEDRO tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra

düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 µmol/litre veya >4.5 mg/dL olan hastalar, klinik

çalışmalara

alınmamıştır.

Serum

kreatinin

düzeyi

<400

μmol/l

<4.5

mg/dl

olan

maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz.

Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Multiple

miyeloması

veya

solid

tümörlerin

metastatik

kemik

lezyonları

olan

hastalarda

BONEDRO tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi

ölçülmelidir.

Kreatinin

klerensi,

Cockfort-Gault

formülü

kullanılarak,

serum

kreatinin

düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30ml/dak olarak

saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara BONEDRO verilmesi önerilmemektedir.

Serum kreatinin düzeyi >265 µmol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, BONEDRO ile yapılan

klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik

metastazları

olan

tedavinin

başlatılmasından

önce

hafif-orta

şiddette

böbrek

bozukluğu

(kreatinin

klerensi

30-60

ml/dakika)

olan

hastalarda,

aşağıdaki

BONEDRO

dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

Önerilen doz BONEDRO dozu

> 60

4.0 mg

50–60

3.5 mg*

40–49

3.3 mg*

30–39

3.0 mg*

* Dozlar; hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika)

olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA

değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her BONEDRO dozundan

önce

serum

kreatinin

düzeyi

ölçülmeli,

eğer

böbrek

fonksiyonu

kötüleşiyorsa,

tedavi

durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde

tanımlanmıştır:

Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1.4 mg/dl), ≥0.5 mg/dl yükselme

Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1.4 mg/dl), ≥1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü

durumlarda BONEDRO tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri). BONEDRO tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam

edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta

popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

BONEDRO’nun

1-17

yaş

arası

pediyatrik

hastalardaki

güvenlilik

etkinliği

belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

BONEDRO;

Zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar

BONEDRO

uygulamasından

önce

yeterince

hidrate

olmaları

açısından

değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

BONEDRO tedavisine başlandıktan sonra, albumin düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve

magnezyum

düzeyleri,

serum

kreatinin

gibi

standart

hiperkalsemi

ilişkili

metabolik

parametreler

dikkatle

izlenmelidir.

Hipokalsemi,

hipofosfatemi

hipomagnezemi

oluşursa,

kısa

vadeli

destek

tedavisi

gerekli

olabilir.

Tedavi

edilmemiş

hiperkalsemili

hastalarda

genellikle

derece

böbrek

bozukluğu

mevcut

bulunduğundan,

böbrek

fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

BONEDRO, RONİDRO ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. BONEDRO ile

tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak RONİDRO ile tedavi edilmemelidir. BONEDRO,

diğer

bifosfonatlarla

birlikte

kullanılmamalıdır,

çünkü

ajanların

kombine

etkileri

bilinmemektedir.

Zoledronik

asit

yapılan

klinik

çalışmalarda

gözlenmemiş

olsa

bisfosfonat

alan

asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren

hastalar BONEDRO ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek

riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz.

Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı

verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

raporlarıyla

ilişkisi

vardır.

Böbrek

fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut

böbrek

yetmezliği,

çoğul

BONEDRO

uygulamaları

veya

diğer

bifosfonat

uygulamaları,

nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun

kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık BONEDRO dozunun 15 dakikadan daha kısa

sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de

kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz BONEDRO kullanımından sonra hastalarda,

böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor

edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen

dozlarla kronik BONEDRO tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her BONEDRO dozundan önce değerlendirilmelidir.

Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye

başlandığında, daha düşük BONEDRO dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında

böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda BONEDRO tedavisine ancak, serum kreatinin

düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik

verilerin sınırlı olmasından ve BONEDRO dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda

böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, BONEDRO kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki serum

kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında ≥400 µmol/l veya ≥4.5

mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla ≥265 µmol/l veya ≥3.0 mg/dl)

olarak

tanımlanmıştır.

Ayrıca

farmakokinetik

çalışmalarda

şiddetli

böbrek

fonksiyon

bozukluğu olan hastalardaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta

popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda BONEDRO kullanan hastalarda yaygın

olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda

tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk

faktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği

tedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulama

şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5 Diğer tıbbi

ürünler

etkileşimler

diğer

etkileşim

şekilleri),

boyun

baş

radyoterapisi,

kortikosteroidler

Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler

(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar BONEDRO tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş

muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağız

yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında

gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında

kaçınılmalıdır.

Bisfosfonat

tedavisi

esnasında,

çene

osteonekrozu

gelişen

hastalarda,

diş

ameliyatları

durumu

kötüleştirebilir.

Dental

uygulamalara

gereksinim

duyan

hastalarda,

bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair

herhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ

uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve

mümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine

geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda

osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri

steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma

gibi lokal risk faktörlerini

içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen

bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü

kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler); ancak

seyrek

olarak

raporlanmıştır.

Semptomların

başlamasına

kadar

geçen

süre

tedaviye

başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların

çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden

tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi

ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblik

kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadar

herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travma

yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar

öncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı

yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femur

cisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli

düzeyde

iyileşmediği

bildirilmiştir.

Atipik

femur

kırığı

olduğu

şüphe

edilen

hastalarda,

bireysel

fayda

risk

değerlendirmesi

temelinde

hasta

değerlendirilene

kadar,

bisfosfonat

tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

BONEDRO

tedavisi

sırasında

hastalara

herhangi

kalça,

uyluk

veya

kasık

ağrısını

doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam

olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

BONEDRO

tedavi

edilen

hastalarda

hospitalizasyona

gerek

duyulacak

derecede

hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve

nörolojik

advers

olaylar

(konvülsiyon,

tetani

hipoestezi)

bildirilmiştir.

Hastaneye

yatırılmayı

gerektiren

şiddetli

hipokalsemi

vakaları

bildirilmiştir.

Bazı

durumlarda,

hipokalsemi

yaşamı

tehdit

edebilir.

BONEDRO,

hipokalsemiye

açan

diğer

ilaçlarla

birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli

hipokalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5). BONEDRO başlanmadan önce serum kalsiyum

düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve D

vitamini ile takviye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda

sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

BONEDRO gibi bifosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin ve loop diüretikleri ile birlikte

uygulandıklarında,

ilacın

additif

etkisinin

olabileceği

bunun

sonucunda

gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne

alınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit

plazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimlerini

inhibe

etmez

(bkz.

Bölüm

5.2.

Farmakokinetik

özellikler)

fakat

resmi

klinik

etkileşim

çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında

hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalarında BONEDRO, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında

böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış

gözlenmiş

olduğundan,

BONEDRO

tıbbi

ürünler

birlikte

uygulanırken

dikkatli

olunması önerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

BONEDRO,

antianjiogenik

ilaçlarla

eşzamanlı

olarak

tedavi

edilen

hastalarda

çene

osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında

dikkat gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda BONEDRO yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler,

antibiyotikler

analjeziklerle

eşzamanlı

olarak

uygulanmış

klinik

açıdan

belirgin

etkileşimlere meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda BONEDRO, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek

yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalara

ilişkin

herhangi

klinik

etkileşim

çalışması

yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalara

ilişkin

herhangi

klinik

etkileşim

çalışması

yürütülmemiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, BONEDRO tedavisi sırasında etkili bir doğum

kontrol

yöntemi

uygulamaları

gerekmektedir.

BONEDRO,

gebelik

sırasında

kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri

bulunmaktadır.

BONEDRO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik

asidin

anne

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

BONEDRO

emziren

kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler

açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi

sonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler,

bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ile

sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin

etkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri

olabilir. BONEDRO kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

BONEDRO uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk,

eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren semptomlarla

seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisinde

düzelir (bkz. Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları).

Onaylanmış endikasyonlarında BONEDRO ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler

advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu

advers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers

ilaç

reaksiyonları,

sık

görülen

advers

reaksiyon

sırada

olacak

şekilde

sıklıklarına

göre

aşağıda

sıralanmıştır.

sıklık

grubunda

advers

reaksiyonlar

azalan

ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, disguzi, hipoestezi, hiperestezi,

tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş

veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı

Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları

Seyrek:

Atipik

subtrokanterik

diyafizer

femur

kırıkları

(bisfosfonat

sınıfı

advers

reaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olamayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Seyrek: Kazanılmış Fanconi Sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,

şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi.

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.

Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.

Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

BONEDRO renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş

maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için

BONEDRO kayıt

çalışmalarından

elde

edilen

güvenlilik

verilerinde

yapılan

birleştirilmiş

analizde,

BONEDRO ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının

sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1),

meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma

potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok

sayıda BONEDRO veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi

ürünlerin

kullanılması

veya

hali

hazırda

önerilenden

daha

kısa

infüzyon

süresinin

kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli BONEDRO dozundan sonra renal bozukluk,

renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve BONEDRO da dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen

hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı ve

osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya da

diğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve

güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir

çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda

sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit

edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo

alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu

çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg BONEDRO

(zoledronik

asit)

yapılanlar

dahil

olmak

üzere

zoledronik

asit

yapılan

diğer

çalışmalarda

gözlemlenmemiştir.

kere

yapılan

klinik

çalışmada

atriyal

fibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma,

diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı BONEDRO

infüzyonu sonrası ≤3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”

semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama

sonrası

deneyimlerde

reaksiyonlar

bildirilmiştir

(seyrek

sıklıkta):

atipik

subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı reaksiyonlar:

Hipokalsemi BONEDRO’nın onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak

tanımlanmıştır.

Klinik

çalışma

pazarlama

sonrası

vakalarda,

BONEDRO

tedavisiyle

hipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylarda

hipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasında

bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48

mg’ına

kadar

uygulama

hatası

bildirilmiştir.

Böbrek

fonksiyon

bozukluğu

(böbrek

yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri

gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde,

klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar

ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir.

Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak

osteoklastik

aktivitenin

inhibisyonunu

sağlayan

esas

moleküler

mekanizma

halen

açık

değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin

formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği

gösterilmiştir.

Kemik

rezorbsiyonunun

çok

güçlü

inhibitörü

olmasının

yanı

sıra,

zoledronik

asit,

metastatik

kemik

hastalığının

tedavisinde

genel

etkinliğini

oluşturan

çeşitli

anti-tümör

özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

In vivo: Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı

tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti- anjiyonik aktivite analjezik aktivite.

In

vitro:

Osteoblast

proliferasyonunun

inhibisyonu,

tümör

hücreleri

üzerinde

direkt

sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki,

anti- adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik

tutulumu

olan

ileri

evre

kanserli

hastalarda

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar açısından (zoledronik asit

4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15

ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini

tamamlamıştır. En az bir iskeletle ilişkili olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile

%38’e karşı, plasebo ile %49, p=0.028), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyan süre

(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşen

iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için

1.47, P=0.005) zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.

Zoledronik

asit

grubunda

placeboya

oranla

iskelet

ilişkili

olaylarda,

çoklu

olay

analizlerinde %36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma

süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo

grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli

seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kırık yakınması

ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastalarda daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan

123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120

hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili

olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki

medyan olarak

yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda iskeletle ilişkili

olayların sayısını azaltmış ve bir iskeletle ilişkili olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay

uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve

26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olan

hasta oranını (Zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk iskeletle ilişkili

olaya kadar geçen medyan süreyi (Zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün,

p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı (Zoledronik asit 4 mg

için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012) azalmıştır. Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit

grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda,

çoklu

olay

analizleri ile % 30.7 risk azalması

gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi,

diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit

4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564

Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya

da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza

alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg’ın, iskelete bağlı

olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır.

Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık anlamlı bir

risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik

metastazları

osteolitik

lezyonları

olan

hastalarla

gerçekleştirilen

klinik

çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve pamidronat 90 mg ve

plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların sayısının (hiperkalsemi hariç

ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde

edilen iskeletle ilişkili olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik

metastazları

olan

hasta

çift-kör,

randomize,

plasebo

kontrollü

çalışmada

değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo

almışlardır.

Hastalar

eşit

olarak

zoledronik

asit

plasebo

tedavi

edilen

gruplara

bölünmüştür. Bir yıldaki iskeletle ilişkili olayların oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit

ile tedavinin plaseboya kıyasla iskeletle ilişkili olaylarının oluşum oranını %39 düşürdüğünü

göstermiştir

(p=0.027).

iskeletle

ilişkili

olaylar

bulunan

(hiperkalsemi

hariç)

hastaların oranı Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda

%49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk

iskeletle ilişkili olayların başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya

kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla

bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) iskeletle ilişkili olayların riskini %41

oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı

Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında

devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da

artmıştır. Zoeldronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe

etmiştir. Ayrıca, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG

performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran

%63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum

kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile

maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın

sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8

mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan

istatistiksel

açıdan

üstün

olduğunu

göstermiştir.

Düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7.

günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4

gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda

%87-88’dir.

Nükse

(albümin-düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

≥2.9

mmol/l’ye

tekrar

yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40

gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede

her iki Zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu

gösterdi. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç

tedavi

grubu

arasındaki

(zoledronik

asit

pamidronat

genel

güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1M sodyum hidroksitte

çözünür; suda ve 0.1M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç

çözünmez.

Zoledronik

asidin

farmakokinetik

parametrelerindeki

hastalar

arası

değişkenlik,

diğer

bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve

15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış,

infüzyon

periyodunun

sonunda

doruk

seviyelere

ulaşmış,

ardından

saat

sonra

doruk

düzeyinin

<%

10’una

saat

sonra

<%1’ine

inecek

şekilde

hızlı

azalma

göstermiştir.

Daha

sonra,

günde

ikinci

ilaç

infüzyonu

uygulanıncaya

kadar

doruk

düzeyinin %0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre

seyretmiştir.

Dağılım:

Bir in vitro çalışmada, Zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite

göstermiştir;

ng/mL

5000

ng/mL

konsantrasyon

aralığında

ortalama

kan-plazma

konsantrasyon oranı 0.59’dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamış

fraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL’de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan

dozun

±16’sı

idrarda

bulunur,

kalanı

başlıca

kemik

dokuya

bağlanır.

Kemik

dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır.

Toplam vücut klerensi 5.04±2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450

enzimini in vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: t

1/2α

0.24 ve t

1/2β

1.87

saatlik yarı ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t

1/2γ

saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen

ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asit farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5

dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30

azalmaya

sebep

olur,

ancak

plazma

konsantrasyonu-zaman

eğrisi

altında

kalan

alanı

etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve yönde bir ilişki göstermiştir.

Renal klerens kreatinin klerensinin %75±33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında

ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dakika) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin

klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek

yetmezliği)

ya da 50 ml/dak (orta düzeyde

böbrek

yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin

klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği

olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik

veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda BONEDRO kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin

farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini in vitro inhibe

etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3’ünden

azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli

bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik

metastazlarının

olduğu

kanser

hastalarında

gerçekleştirilen

üç

farmakokinetik

çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38-84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensi

üzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda

0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02

mg/kg’a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün

subkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar

uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı

çalışmalarında

sık

gözlenen

bulgu,

neredeyse

tüm

dozlarda,

büyüyen

hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğin

farmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ

olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg’a

kadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer

yandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg’lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolere

edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan

üreme

çalışmalarında

zoledronik

asit

sıçanlara

tavşanlara

subkutan

olarak

uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda

teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite

bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde

herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum sitrat

Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile

doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyon

torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile bir

geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, BONEDRO konsantre çözeltisi % 0.9 a/h sodyum

klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

BONEDRO konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli

katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı

olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3.Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

BONEDRO sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml

veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi

(%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum

fizyolojik veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen BONEDRO çözeltisi 2-8°C de 24 saat

stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen

kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin

sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin

oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C de buzdolabında

muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması

gerekir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BONEDRO, 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.

Flakon: Aluminyum ile mühürlenmiş gri bromo bütil tıpa ile kapatılmış kırmızı flip-off

kapaklı 5 ml’lik renksiz cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2

Çankaya/Ankara

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)

248/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.02.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

13-12-2018

Evaluation of the safety and efficacy of the organic acids lactic and acetic acids to reduce microbiological surface contamination on pork carcasses and pork cuts

Evaluation of the safety and efficacy of the organic acids lactic and acetic acids to reduce microbiological surface contamination on pork carcasses and pork cuts

Published on: Wed, 12 Dec 2018 Studies evaluating the safety and efficacy of lactic and acetic acids to reduce microbiological surface contamination on pork carcasses pre‐chill and pork meat cuts post‐chill were assessed. Lactic acid treatments consisted of 2–5% solutions at temperatures of up to 80°C applied to carcasses by spraying or up to 55°C applied on cuts by spraying or dipping. Acetic acid treatments consisted of 2–4% solutions at temperatures of up to 40°C applied on carcasses by spraying or o...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

7-12-2018

Re‐evaluation of propane‐1,2‐diol esters of fatty acids (E 477) as a food additive

Re‐evaluation of propane‐1,2‐diol esters of fatty acids (E 477) as a food additive

Published on: Thu, 06 Dec 2018 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of propane‐1,2‐diol esters of fatty acids (E 477) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) in 1978 endorsed the acceptable daily intake (ADI) of 25 mg/kg body weight (bw) per day, expressed as propane‐1,2‐diol, established by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) in 1974. No adverse effects were observed in short‐t...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-12-2018

FDA Working with Stakeholders to Maintain Effectiveness of Livestock and Horse Dewormers

FDA Working with Stakeholders to Maintain Effectiveness of Livestock and Horse Dewormers

The U.S. Food and Drug Administration announced today that it has requested that animal drug companies voluntarily revise the labels of animal drugs intended to treat certain internal parasites in livestock and horses to add information about antiparasitic resistance.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

5-12-2018

Public health risks associated with food‐borne parasites

Public health risks associated with food‐borne parasites

Published on: Tue, 04 Dec 2018 Parasites are important food‐borne pathogens. Their complex lifecycles, varied transmission routes, and prolonged periods between infection and symptoms mean that the public health burden and relative importance of different transmission routes are often difficult to assess. Furthermore, there are challenges in detection and diagnostics, and variations in reporting. A Europe‐focused ranking exercise, using multicriteria decision analysis, identified potentially food‐borne ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-12-2018

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Trichoderma reesei (strain DP‐Nzd22)

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Trichoderma reesei (strain DP‐Nzd22)

Published on: Fri, 30 Nov 2018 The food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) is produced with a genetically modified Trichoderma reesei (strain DP‐Nzd22) by DuPont. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. The endo‐1,4‐β‐xylanase is intended to be used in distilled alcohol production, bakery and brewery. Residual amounts of total organic solids (TOS) are removed during the production of dis...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-11-2018

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean A2704‐12

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean A2704‐12

Published on: Mon, 26 Nov 2018 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) soybean A2704‐12. This soybean was found to be as safe and nutritious as its conventional counterpart with respect to potential effects on human and animal health and the environment in the context of its intended uses. On 5 June 2018, the European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for GM soybean A2704‐12 and to indicate whether the previous c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-11-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on a new qualified health claim for consuming oils with high levels of oleic acid to reduce coronary heart disease risk

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on a new qualified health claim for consuming oils with high levels of oleic acid to reduce coronary heart disease risk

FDA issues a qualified health claim for oleic acid oils based on data showing it reduces cholesterols levels.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Aspergillus oryzae (strain NZYM‐FA)

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Aspergillus oryzae (strain NZYM‐FA)

Published on: Fri, 16 Nov 2018 The food enzyme is an endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) produced with a genetically modified strain of Aspergillus oryzae by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This xylanase is intended to be used in baking and cereal‐based processes. Based on the proposed maximum use levels, dietary exposure to the food enzyme–total organic solids (TOS) was e...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-11-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for picolinafen

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for picolinafen

Published on: Fri, 16 Nov 2018 The applicant BASF Agro B.V. submitted a request to the competent national authority in Germany to evaluate the confirmatory data that were identified for picolinafen in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. To address the data gaps, a new validated analytical method for enforcement of the residue in dry/high starch‐, high water content‐, high acid content‐ and high oil content commodities ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

15-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme maltogenic amylase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain NZYM‐OC)

Safety evaluation of the food enzyme maltogenic amylase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain NZYM‐OC)

Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme maltogenic amylase (glucan 1,4‐a‐maltohydrolase; EC 3.2.1.133) is produced with a genetically modified Bacillus subtilis strain NZYM‐OC by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production microorganism and recombinant DNA. This maltogenic amylase is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels recommended, dietary exposure to the food enzyme–...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

15-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme maltogenic amylase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain NZYM‐SO)

Safety evaluation of the food enzyme maltogenic amylase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain NZYM‐SO)

Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme maltogenic amylase (glucan 1,4‐α‐maltohydrolase; EC 3.2.1.133) is produced with a genetically modified Bacillus subtilis strain NZYM‐SO by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production microorganism and recombinant DNA. This maltogenic amylase is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels, dietary exposure to the food enzyme–total organi...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

15-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme acetolactate decarboxylase from a genetically modified Bacillus licheniformis (strain NZYM‐JB)

Safety evaluation of the food enzyme acetolactate decarboxylase from a genetically modified Bacillus licheniformis (strain NZYM‐JB)

Published on: Wed, 14 Nov 2018 The food enzyme acetolactate decarboxylase (α‐acetolactate decarboxylase; EC 4.1.1.5) is produced with a genetically modified Bacillus licheniformis strain NZYM‐JB by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This acetolactate decarboxylase is intended to be used in distilled alcohol production and brewing processes. Residual amounts of total organi...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

9-11-2018

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Published on: Thu, 08 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP) assessed the safety of polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, FCM substance No 1015, which is intended to be used as a liquid absorber in the packaging of fresh or frozen foods such as meat, poultry and seafood as well as fresh fruits and vegetables. Specific migration tests were not performed due to the high absorption of liquids by the substance. The Panel noted that if polya...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

9-11-2018

Safety assessment of the substance Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials

Safety assessment of the substance Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials

Published on: Wed, 07 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP Panel) assessed the safety of the additive Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials. It is a family of mixtures combining the four lanthanides lanthanum (La), europium (Eu), gadolinium (Gd) and/or terbium (Tb) in different proportions as their 1,4‐benzene dicarboxylate complexes, used as a taggant in plastics for authentication and ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain LMG S‐24584)

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Bacillus subtilis (strain LMG S‐24584)

Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) is produced with the genetically modified Bacillus subtilis strain LMG S‐24584 by Puratos N. V. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The Panel noted that, although the production strain was not detected in the food enzyme, recombinant DNA was present in all batches of the food enzyme tested. The food enzyme is intended to be used in baking processes. Based on the maximum use levels re...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme glucan 1,4‐α‐glucosidase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BW)

Safety evaluation of the food enzyme glucan 1,4‐α‐glucosidase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BW)

Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme glucan 1,4‐α‐glucosidase (EC 3.2.1.3) is produced with the genetically modified Aspergillus niger strain NZYM‐BW by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. The glucan 1,4‐α‐glucosidase food enzyme is intended to be used in distilled alcohol production and starch processing for the production of glucose syrups. Residu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-11-2018

Safety of the food enzyme glucoamylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BF)

Safety of the food enzyme glucoamylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐BF)

Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme glucoamylase (glucan 1,4‐α‐glucosidase; EC 3.2.1.3) is produced with the genetically modified strain of Aspergillus niger by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This glucoamylase is intended to be used in brewing processes and in starch processing for glucose syrups production. Residual amounts of total organic s...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme α‐amylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐MC)

Safety evaluation of the food enzyme α‐amylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐MC)

Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme alpha‐amylase (4‐α‐d‐glucan glucanohydrolase; EC 3.2.1.1) is produced with the genetically modified strain of Aspergillus niger by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This α‐amylase is intended to be used in starch processing for glucose syrups production, beverage alcohol (distilling) processes and baking proces...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

31-10-2018

Safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos when used as a feed flavouring for all animal species

Safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos when used as a feed flavouring for all animal species

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 Following a request from the European Commission, the EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) was asked to deliver a scientific opinion on the safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos (hop strobiles) when used as a sensory feed additive for all animal species. The additive is specified to containing 40% beta acids and less than 0.2% alpha acids. Known substances of conce...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

26-10-2018

Safety and efficacy of l‐threonine produced by fermentation using Escherichia coli CGMCC 7.232 for all animal species

Safety and efficacy of l‐threonine produced by fermentation using Escherichia coli CGMCC 7.232 for all animal species

Published on: Thu, 25 Oct 2018 00:00:00 +0200 The product subject of this assessment is l‐threonine produced by fermentation with a genetically modified strain of Escherichia coli (CGMCC 7.232). It is intended to be used in feed and water for drinking for all animal species and categories. The production strain and its recombinant DNA were not detected in the additive. The product l‐threonine, manufactured by fermentation with E. coli CGMCC 7.232, does not raise any safety concern with regard to the gen...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

15-10-2018

Toy Land Company recalls Boom Boom ChemsSlime andPutty

Toy Land Company recalls Boom Boom ChemsSlime andPutty

Health Canada has determined that the slime and putty products do not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

15-10-2018

Dollar Novelty (Karapelle Inc) recalls Barrel-O-Slime Toy

Dollar Novelty (Karapelle Inc) recalls Barrel-O-Slime Toy

Health Canada's sampling and evaluation program has determined the Barrel-O-Slime toy does not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) carnation FLO‐40689‐6 and concluded that there is no scientific reason to consider that the import, distribution and retailing in the EU of carnation FLO‐40689‐6 cut flowers for ornamental use will cause any adverse effects on human health or the environment. On 27 October 2017, the European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) soybean BPS‐CV127‐9. This soybean was found to be as safe and nutritious as its conventional counterpart and commercial soybean varieties with respect to potential effects on human and animal health and the environment in the context of its intended uses. On 16 February 2018, European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for GM soy...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Novel foods could represent a sustainable alternative to traditional farming and conventional foodstuffs. Starting in 2018, Regulation (EU) 2283/2015 entered into force, laying down provisions for the approval of novel foods in Europe, including insects. This Approved Regulation establishes the requirements that enable Food Business Operators to bring new foods into the EU market, while ensuring high levels of food safety for European consumers. The present ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

10-9-2018

Kangaroo Manufacturing Inc. recalls Kangaroo's Super Cool Slime

Kangaroo Manufacturing Inc. recalls Kangaroo's Super Cool Slime

Health Canada's sampling and evaluation program has determined the Super Cool Slime products donot meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

14-8-2018

Genius Premium Craft Boxes recalls Do-It-Yourself Slime Kits

Genius Premium Craft Boxes recalls Do-It-Yourself Slime Kits

Health Canada’s sampling and evaluation program has determined the Do-It-Yourself Slime Kits do not meet the Canadian toy safety requirements related to boric acid content.

Health Canada

10-8-2018

FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease

FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease

FDA approves new drug for treatment of polyneuropathy caused by hereditary transthyretin-mediated amyloidosis (hATTR). This is the first FDA-approved treatment for this rare, debilitating and often fatal genetic disease and the first FDA approval of a new class of drugs called small interfering ribonucleic acid (siRNA) treatment.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2018

Scientific guideline:  Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

18-7-2018

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Safety advisory - diabetic ketoacidosis and surgical procedures

Therapeutic Goods Administration - Australia

21-11-2018

EU/3/18/2081 (Pharma Gateway AB)

EU/3/18/2081 (Pharma Gateway AB)

EU/3/18/2081 (Active substance: 3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)propoxy)-4-fluorobenzoic acid) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7790 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/096/18

Europe -DG Health and Food Safety

5-11-2018

EU/3/18/2070 (Accelsiors CRO and Consultancy Services Ltd)

EU/3/18/2070 (Accelsiors CRO and Consultancy Services Ltd)

EU/3/18/2070 (Active substance: (6aR,10aR)-3-(1,1-dimethylheptyl)-delta8-tetrahydro-cannabinol-9-carboxylic acid) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7271 of Mon, 05 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/114/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6488 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Active substance: Recombinant adeno-associated viral vector serotype 2 carrying the gene for the human aromatic L-amino acid decarboxylase protein) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6427 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/183/16/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Active substance: Synthetic 15-amino-acid macrocyclic peptide acylated with a polyethyleneglycol palmitoylated linker) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6399 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/107/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

21-9-2018

Scientific guideline:  Reflection paper on resistance in ectoparasites, draft: consultation open

Scientific guideline: Reflection paper on resistance in ectoparasites, draft: consultation open

The Committee adopted a new draft reflection paper on ectoparasitic resistance (EMA/CVMP/EWP/310225/2014) for a 11-month period of public consultation. The reflection paper aims to give an overview of the currently known resistance situation in ectoparasites to active substances used in veterinary medicinal products with a special focus on Europe, and to provide a review of the current knowledge on resistance mechanisms.

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-8-2018

EU/3/18/2056 (Nogra Pharma Limited)

EU/3/18/2056 (Nogra Pharma Limited)

EU/3/18/2056 (Active substance: (S)-(-)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoic acid) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5728 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/075/18

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Ucedane (Lucane Pharma)

Ucedane (Lucane Pharma)

Ucedane (Active substance: carglumic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5230 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Alsitek (AB Science)

Alsitek (AB Science)

Alsitek (Active substance: masitinib) - Refusal of authorisation - Commission Decision (2018)5109 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4398

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/17/1932 (Millendo Therapeutics SAS)

EU/3/17/1932 (Millendo Therapeutics SAS)

EU/3/17/1932 (Active substance: Synthetic cyclic 8 amino acid analogue of human unacylated ghrelin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5049 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/066/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Vantavo (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Vantavo (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Vantavo (Active substance: alendronic acid / colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4511 of Wed, 11 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1180/T/30

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Granupas (Eurocept International B.V.)

Granupas (Eurocept International B.V.)

Granupas (Active substance: Para-aminosalicylic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4256 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2709/T/25

Europe -DG Health and Food Safety