BENVIDA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • BENVIDA 150 MG 56 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • BENVIDA 150 MG 56 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • misol

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699587093929
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 09-09-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BENVİDA

100 mg FİLM KAPLI TABLET

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablette:

Lakozamid

100 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’ e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film-kaplı tablet.

Koyu sarı renkte, oval, bir yüzünde “SP” ve diğer yüzünde “100” baskısı bulunan film kaplı

tabletlerdir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

BENVİDA, 16 yaş ve üstündeki epilepsili hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan

parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ek tedavi olarak endikedir.

BENVİDA

yaş

üstündeki

hastalarda

parsiyel

başlangıçlı

nöbetlerin

tedavisinde

monoterapi olarak endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Monoterapi

BENVİDA için önerilen başlangıç dozu günde iki kez 100 mg’ dır (200 mg/gün); bu doz,

hastanın her hafta günde iki kez 50 mg’ lık artışlarla (100mg/gün), günde iki kez 150 mg ila

200 mg olan idame dozuna (300mg/gün ila 400 mg/gün) kadar arttırılmalıdır.

Halihazırda tek bir antiepileptik ilaç kullanmakta olan ve BENVİDA monoterapi tedavisine

geçecek hastalarda, günde iki kez 150 mg ila 200 mg’lık (300 mg/gün ila 400 mg/gün)

terapötik doz, eşzamanlı kullanılan antiepileptik ilacın kesilmesine başlanmadan önce en az 3

gün boyunca devam ettirilmelidir. Eşzamanlı kullanılan antiepileptik ilacın en az 6 hafta

boyunca kademeli olarak kesilmesi önerilmektedir.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg’ dır. Bu doz, bir hafta sonra günde iki kez 100

mg’ lık bir başlangıç terapötik doza arttırılmalıdır.

Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göre, idame dozu, haftada bir günde iki kez 50 mg’

lık artışlarla, maksimum önerilen 400 mg/gün’ lük (günde iki kez 200 mg) doza çıkartılabilir.

Yükleme dozu

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200

mg’lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg’lık idame

rejimi

(200mg/gün)

başlatılabilir.

Yükleme

dozu,

hekimin

kararlı

durum

konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesinin gerektiğine karar

verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlem altında ve santral

sinir

sistemi

advers

etki

insidansının

potansiyel

olarak

artma

olasılığı

göz

önünde

bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikus gibi akut durumlarda

yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer BENVİDA ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun

kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. BENVİDA, yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak)

herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan

hastalarda

mg’lık

yükleme

dozu

düşünülebilir

ancak

daha

sonraki

titrasyonu

(günlük 200 mg’dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin

klerensi ≤ 30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün’ lük bir

maksimum idame dozu önerilir. Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer

yükleme dozu gerekliyse, 100 mg’lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2

kez 50 mg’lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz

gerektiren

hastalarda,

hemodiyaliz

bitiminden

sonra,

doğrudan,

bölünmüş

günlük dozun %50’ sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir

metabolitin

(bilinen

farmakolojik

aktivitesi

olmayan)

birikmesi

sebebi

dikkatle

yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif – orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına

gerek yoktur. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önüne

alınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg’lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz

titrasyonu (günlük 200 mg’dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiği

ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki popülasyonda güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerin olmaması nedeniyle

BENVİDA’nın çocuk ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur.

Epilepsili yaşlı hastalarda, BENVİDA ile deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte

azalan renal klerens ve eğri altında kalan kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır

(bkz. bölüm “Böbrek yetmezliği” ve Bölüm 5.2).

4.3

Kontrendikasyonlar

BENVİDA;

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Bilinen

ikinci

veya

üçüncü

derece

atriyoventriküler

(AV)

bloğu

olan

hastalarda

kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sersemlik hissi:

BENVİDA

tedaviye

sersemlik

hissi

eşlik

edebilir,

kazara

yaralanma

veya

düşmelerin oluşmasını arttırabilir.

Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dek dikkat etmeleri önerilir

(bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, BENVİDA ile PR aralığında uzamalar gözlemlenmiştir.

BENVİDA, bilinen ileti problemleri veya miyokart enfarktüs veya kalp yetmezliği gibi ağır

kardiyak

hastalığı

olan

hastalarda

dikkatle

kullanılmalıdır.

Yaşlı

hastalarda

kardiyak

hastalıkların görülme riski artabileceğinden bu hastaları tedavi ederken veya PR uzamasına

eşlik ettiği bilinen ilaçlar ile birlikte BENVİDA kullanıldığında özellikle dikkat edilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok bildirilmiştir.

Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya

çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlama

sonrası deneyimde bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).

Hastalar ikinci-derece veya daha yüksek derecede AV blok (örn. yavaş veya düzensiz nabız,

bayılacak gibi hissetme) ve atriyal fibrilasyon ve çarpıntının belirtileri (örn. palpitasyonlar,

hızlı veya düzensiz nabız, nefesin kesilmesi) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, bu

belirtiler meydana geldiği zaman tıbbi açıdan tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve

davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir

meta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu

riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, BENVİDA için artan bir risk olasılığını

göz ardı etmemektedir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından

izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya

çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz bölüm 4.8).

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BENVİDA, PR uzamasına eşlik ettiği bilinen tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, lamotrijin,

pregabalin)

sınıf

antiaritmik

ilaçlar

tedavi

edilen

hastalarda

dikkatle

kullanılmalıdır. Bununla birlikte, BENVİDA ile karbamazepin veya lamotrijinin birlikte

kullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında

bir artış tespit edilmemiştir.

İn vitro

veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu

göstermektedir.

İn

vitro

çalışmalar,

klinik

çalışmalarda

gözlemlenen

plazma

konsantrayonlarındaki BENVİDA ile CYP1A2, 2B6 ve 2C9 enzimlerinin indüklenmediğini

ve CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2D6 ve 2E1’ in inhibe edilmediğini göstermiştir. Bir

in vitro

çalışma, BENVİDA’ ın bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

İn vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4’ ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu

katalizleyebildiğini göstermektedir.

İn vivo

veriler:

BENVİDA

in vivo

olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde

inhibe etmez veya indüklemez.

BENVİDA, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200mg b.i.d BENVİDA

verildiğinde) EAA’ sını etkilememiştir ancak midazolamın C

maks

’ ı biraz artmıştır (%30).

BENVİDA omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300mg b.i.d BENVİDA

verildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı

bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamid

maruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9’ un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4’ ün güçlü inhibitörleri (örn:

itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemik

maruziyetinde

artışa

neden

olabileceğinden

dikkat

edilmesi

önerilmektedir.

tür

etkileşimler

in vivo

olarak tespit edilmemiştir ancak

in vitro

verilere bakıldığında olasılık

mevcuttur.

Rifampisin veya St John’ s wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri,

BENVİDA’nın

sistemik

maruziyetini

orta

derecede

azaltabilir.

nedenle,

enzim

indükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç

etkileşim

çalışmalarında

BENVİDA,

karbamazepin

valproik

asidin

plazma

konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve BENVİDA plazma konsantrasyonları

valproik

asitten

karbamazepinden

etkilenmemiştir.

popülasyon

farmakokinetik

analizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlarda

karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin BENVİDA’nın genel sistemik

maruziyetini %25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, BENVİDA ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve

levonorgestrel

arasında

klinik

açıdan

anlamlı

etkileşim

bulunmamıştır.

Progesteron

konsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim

çalışmaları,

BENVİDA’nın

digoksinin

farmakokinetiği

üzerine

etkisinin

olmadığını

BENVİDA

metformin

arasında

klinik

olarak

anlamlı

etkileşim

olmadığını göstermiştir.

Lakozamid

varfarinin

birlikte

kullanılması,

varfarinin

farmakokinetik

farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

BENVİDA’

alkol

etkileşimine

farmakokinetik

veri

bulunmamasına

rağmen,

farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı %15’ den düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma

bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2’ de “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne

bakınız.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda BENVİDA ile tedavi öncesinde etkin doğum

kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

BENVİDA ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan

anlamlı bir etkileşim bulunmadığı klinik çalışmalar ile gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon

prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık %3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedavi

edilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artışta

tedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında

etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

Gebelik dönemi

BENVİDA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar

üzerinde

yapılan

araştırmalar,

sıçanlarda

veya

tavşanlarda

herhangi

teratojenik

etki

göstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisite

gözlemlenmiştir

(bkz.

Bölüm

5.3).

İnsanlara

yönelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

BENVİDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (BENVİDA’nın anne

için olası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta,

hamile

kaldığında

veya

hamilelik kararı

alındığında

doktorunu

bilgilendirmesi

gerektiği

konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

BENVİDA’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar BENVİDA’nın sütle atıldığını göstermektedir.

BENVİDA ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya

fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA’ sının yaklaşık 2 katına

çıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BENVİDA,

araç

makine

kullanma

yeteneğini

hafif

orta

derecede

etkileyebilir.

BENVİDA tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu tür

aktiviteleri

gerçekleştirecek

hastaların,

BENVİDA’nın

beceriler

üzerindeki

etkilerine

alışana kadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8

İstenmeyen etkiler

Monoterapi geliştirme programı 425 hastayı içermiştir; bu hastaların 310’u 6 aydan fazla ve

254’ü 12 aydan fazla süreyle tedavi edilmiştir.

Monoterapi çalışmasında, 300 mg/gün ve 400 mg/gün önerilen dozlarda BENVİDA almak

üzere

randomize

edilen

hastaların

%16’sı

advers

olay

nedeniyle

çalışmadan

alınmıştır.

Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon (BENVİDA ile ≥%1) sersemlik

hissi olmuştur.

Bu çalışmada gözlemlenen advers reaksiyonlar genellikle ek tedavideki plasebo kontrollü

çalışmalarda gözlemlenen ve ilaca bağlı bulunan reaksiyonlara benzer olmuştur. Bir advers

reaksiyon

(insomnia),

≥%2

oranında

gözlenmiş

önceki

çalışmalarda

benzer

oranda

bildirilmemiştir. Bu advers reaksiyon ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde de gözlenmiştir.

Bu çalışma bir plasebo kontrol grubu içermediğinden, nedensellik belirlenememiştir.

Sersemlik hissi, baş ağrısı, bulantı, somnolans ve yorgunluk, Titrasyon Fazına kıyasla AEİ

Kesilme Fazı ve Monoterapi Fazı sırasında daha düşük insidanslarda bildirilmiştir.

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü

klinik çalışmaların analizine dayanarak, BENVİDA’ya randomize edilmiş hastaların toplam

%61.9’

unda

plaseboya

randomize

edilmiş

hastaların %35.2’

sinde

advers

reaksiyon bildirilmiştir.

BENVİDA tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, sersemlik hissi, baş ağrısı,

çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazıları doza bağlıdır ve

dozun azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgili advers ilaç

reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, BENVİDA’ya randomize edilen hastalar için advers

reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı %12.2, plaseboya randomize edilen hastalar

için tedaviden kesilme oranı %1.6’ dır. BENVİDA ile tedavinin kesilmesine yol açan en

yaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının

insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki

liste,

klinik

çalışmalarda

pazarlama

sonrası

deneyimde

bildirilen

advers

reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın

olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10,000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

sıklık

grubundaki

istenmeyen

etkiler,

ciddiyet

derecesi

gittikçe

azalacak

şekilde

sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

-Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bilinmiyor:

Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

- Depresyon

- Konfüzyonel durum

- Uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Agresyon

Ajitasyon

Öfori ile belirgin ruh hali

Psikotik bozukluk

İntihar girişimi ve intihar düşüncesi

Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

- Sersemlik hissi

- Baş ağrısı

Yaygın:

Denge bozukluğu

Koordinasyon anormalliği

Hafıza bozukluğu

Kognitif bozukluk

Somnolans (Uyuklama)

Tremor (Titreme)

Nistagmus

(Göz Seyirmesi)

Hipoestezi

Dizartri

Dikkat dağınıklığı

Parestezi

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

Çift görme

Yaygın:

Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Vertigo

- Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Atriyoventriküler blok

Bradikardi

Atriyal fibrilasyon

Atriyal flutter

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

- Bulantı

Yaygın:

Kusma

Konstipasyon

(Kabızlık)

Dispepsi (Hazımsızlık)

Flatulans (Gaz)

- Ağız kuruluğu

- Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Karaciğer fonksiyon testinde anormallik

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

- Kaşıntı

Döküntü

Yaygın olmayan:

Anjiyoödem

Ürtiker

Bilinmiyor:

Stevens-Johnson sendromu

- Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

- Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

- Yürüyüş bozukluğu

- Asteni (Takatsizlik)

- Halsizlik

- İrritabilite

- Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

- Düşme

- Cilt yaraları

- Kontüzyon

Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

BENVİDA kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına

eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydana

gelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan klinik çalışmada bildirilen birinci derece AV blok için insidans

oranları; yaygın olmayan şekilde 200 mg, 400 mg, 600 mg BENVİDA ve plasebo için

sırasıyla, %0.7, %0, %0.5 ve %0’ dır.

Bu çalışmalarda, ikinci derece veya daha yüksek derece AV blok görülmemiştir. Ancak

pazarlama sonrası deneyimde BENVİDA tedavisi ile ilişkili ikinci ve üçüncü derece AV blok

vakaları bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, senkop insidans oranı yaygın değildir ve BENVİDA ile tedavi edilen

epilepsili hastalar (%0.1) ile plasebo alan hastalar (%0.3) arasında farklılık göstermez.

Kısa

dönem

klinik

çalışmalarında,

atriyal

fibrilasyon

veya

atriyal

flutter

vakasına

rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında ve

pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

BENVİDA ile yapılan kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin

hastalarda

karaciğer

fonksiyon

testlerindeki

anormallikler

gözlenmiştir.

BENVİDA

alan

hastaların %0.7 (7/935)’ sinde ve plasebo alan hastaların %0 (0/356)’ ında ALT seviyelerinde

normal değerin 3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları

(ayrıca eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir)

bildirilmiştir. Bu reaksiyonların ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş ve

döküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğer

çoklu

organ

aşırı

duyarlılık

reaksiyonundan

şüpheleniliyor

BENVİDA

tedavi

kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler

aynı

olması

beklenir.

yaşın

altındaki

çocuklarda

lakozamidin

güvenliliği

gösterilmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Klinik Araştırmalarda

Terapötik düzeyin üzerinde doza maruz kalmış hastalarda gelişen advers olayların tipleri,

lakozamid’i önerilen dozlarda kullanan hastalarınkinden klinik olarak farklı değildir. 1200

mg/gün’ lük dozları takiben santral siniri sistemi (sersemlik hissi vb.) ve gastrointestinal

sistem

(bulantı,

kusma

vb.)

ilişkili

belirtiler

gözlenmiştir

ayarlamaları

düzelmiştir

BENVİDA için bildirilen en yüksek doz aşımı, diğer çoklu antiepileptik ilaçların toksik

dozlarıyla aynı anda alınan 12,000 mg’ dır. Denek başlangıçta AV blok ile koma halindedir,

ardından kalıcı bir sekel olmaksızın tamamen iyileşmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

1,000 mg ila 12,000 mg aralığında değişen akut tek doz aşımını takiben, nöbetler ( jeneralize

tonik-klonik nöbetler, status epileptikus) ve kardiyak iletim bozuklukları gözlemlenmiştir.

Kardiyovasküler risk faktörleri taşıyan bir hastada, 7,000mg’lık akut lakozamid doz aşımını

takiben, kardiyak iletim bozuklukları ve ölümcül kalp durması raporlanmıştır.

BENVİDA ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. BENVİDA doz aşımının tedavisi

genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antiepileptikler ve antikonvülzanlar

ATC kodu: N03AX18

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelize bir

amino asittir.

Etki mekanizması:

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak

açıklanamamaktadır.

İn vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, lakozamidin, seçici olarak voltaj-

kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığını göstermiştir, bunun sonucu

olarak yüksek derece uyarılabilir nöronal membranların stabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler:

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında,

nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve nöronal ateşlenme gelişimini geciktirmiştir.

Klinik

olmayan

deneylerde,

levetirasetam,

karbamazepin,

fenitoin,

valproat,

lamotrijin,

topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sinerjistik veya aditif antikonvülsan

etkiler göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

BENVİDA’nın monoterapi olarak etkililiği, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 16 ila 70

yaşlarındaki 425 hastayı içeren geçmiş-kontrollü, çok merkezli bir randomize çalışmada

belirlenmiştir. Bu çalışmaya dahil olabilmeleri için hastaların piyasada bulunan 1 veya 2

antiepileptik ilacı sabit dozlarda kullanıyor olması gerekmiştir. Bu tedavi, 8 haftalık başlangıç

dönemiyle devam etmiştir. Çalışmada kalmak için hastaların 8 haftalık başlangıç dönemi

sırasında, 28 günde en az 2 parsiyel başlangıçlı nöbet geçirmesi gerekmiştir. Başlangıç

dönemini 3 haftalık titrasyon dönemi izlemiş, bu dönemde devam eden antiepileptik tedavi

rejimine BENVİDA eklenmiştir. Bunu, 16 haftalık idame dönemi izlemiştir (yani arka plan

antiepileptik ilaçlar için 6 haftalık kesilme dönemi ve ardından 10 haftalık monoterapi

dönemi). Hastalar, BENVİDA 400 mg/gün veya BENVİDA 300 mg/gün almak üzere 3:1

oranında randomize edilmiştir. Tedavi atamaları körleştirilmiştir. Tedaviye yanıt; idame fazı

sırasında

çalışmadan

ayrılma

kriterlerine

uyan

hastaların

sayısı

geçmiş

kontrollerin

karşılaştırılması

temelinde

belirlenmiştir.

Geçmiş

kontrol;

antiepileptik

ilacın

sub-

terapötik dozunun kullanıldığı benzer tasarıma sahip 8 çalışmaya ait kontrol gruplarının toplu

analizinden oluşmuştur. BENVİDA alan hastalarda çalışmadan ayrılma kriterlerine uyan

hastaların yüzdesi için 2 yönlü %95 güven aralığı üst limitinin, geçmiş kontrol verilerinden

elde edilen %65’lik düşük %95 tahmin limiti altında kalması durumunda geçmiş kontrole

göre istatistiksel üstünlüğün gösterildiği kabul edilmiştir.

Çalışmadan ayrılma kriterleri aşağıdakilerin bir veya daha fazlasını içermiştir: (1) herhangi bir

ardışık 28 gün boyunca, ortalama aylık nöbet sıklığının iki katına çıkması, (2) en yüksek

ardışık 2 günlük nöbet sıklığının iki katına çıkması, (3) tek jeneralize tonik-klonik nöbet

oluşması, (4) genel nöbet süresi, sıklığı, tipi veya düzeninde, araştırmacıya göre çalışmanın

kesilmesini gerektiren klinik anlamlı uzama veya kötüleşme, (5) status epileptikus veya yeni

başlangıçlı

seri/küme

nöbetler.

Çalışma

popülasyonunun

profili,

geçmiş

kontrol

popülasyonuna benzer olmuştur.

BENVİDA 400 mg/gün grubunda, en az 1 çalışmadan ayrılma kriterine uyan hastaların

tahmini yüzdesi %30 (%95 GA: %25, %36) olmuştur. 2 yönlü %95 GA (%36) üst limiti;

geçmiş kontrol verilerinden elde edilen %65’lik eşik değerin altında bulunmuş ve böylece

önceden belirlenen etkililik kriterini karşılamıştır. BENVİDA 300 mg/gün dozu da önceden

belirlenen etkililik kriterini karşılamıştır.

BENVİDA’nın ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok

merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idame periyodu ile

birlikte ispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, BENVİDA’nın 600mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile

benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal-ilişkili advers reaksiyonlardan

dolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğu gözükmektedir. Bu nedenle,

BENVİDA 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir. Önerilen en yüksek doz 400 mg/gün’ dür.

Bu çalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahil

ederek, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleri

olan hastalarda eşzamanlı olarak 1-3 antiepileptik ilaç ile uygulanan lakozamidin etkililiğini

ve güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Genel olarak nöbet frekansında %50

azalmaya sahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200 mg/gün lakozamid, 400 mg/gün lakozamid

için sırasıyla %23, %34 ve %40’ dır.

İ.v. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli

bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişkin parsiyel başlangıçlı nöbeti

olan hastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg’ı içeren) ve ardından günde iki kez oral

dozlama (i.v. doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidin hızlı başlatılmasının güvenliliği ve

tolerabilitesi değerlendirilmiştir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. BENVİDA tabletlerin

oral biyoyararlanımı, %100’ e yakındır. Oral uygulamayı takiben, değişmemiş lakozamidin

plazma

konsantrasyonu,

hızla

artar

doruk

plazma

konsantrasyonuna

maks

uygulanmasından

yaklaşık

0.5-4

saat

sonra

ulaşılır.

BENVİDA

tabletler

oral

şurup

biyoeşdeğerdir. Gıdalar emilim hız ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kg’ dır. Lakozamid, %15’ ten daha az oranda plazma

proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun %95’ i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak

tanımlanmamıştır. İdrarla atılan majör bileşikler, değişmemiş lakozamid (dozun yaklaşık

%40’ ı) ve %30’ dan azı O-desmetil metabolitidir.

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık %20’ yi oluşturur, fakat bazı

deneklerin

plazmasında

sadece

küçük

miktarlarda

(%0-2)

saptanmıştır.

İdrarda

metabolitlerin ufak miktarları (%0.5-2) bulunmuştur.

İn vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4’ ün, O-desmetil metabolitinin oluşmasını

katalizleyebildiğini göstermektedir fakat asıl katkı sağlayan izoenzim

in vivo

olarak henüz

doğrulanmamıştır. Lakozamidin, yaygın metabolizörler (EM) (fonksiyonel bir CYP2C19’ u

olan)

zayıf

metabolizörlerdeki

(PM)

(fonksiyonel

CYP2C19’

olmayan)

farmakokinetiği

kıyaslandığında lakozamid

maruziyetinde

klinik

olarak

anlamlı bir

fark

gözlemlenmemiştir.

Ayrıca

omeprazol

(CYP

2C19-inhibitörü)

yapılan

etkileşim

çalışmasında lakozamidin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik

olmadığı gösterilmiş, bu da bu yolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil-

lakozamid plazma konsantrasyonu, plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık %15’

idir. Major metabolitin bilinen bir farmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur.

Radyoaktif

işaretli

lakozamidin

oral

intravenöz

uygulanmasından

sonra,

uygulanan

radyoaktivitenin yaklaşık %95’ i idrarda, %0.5’ ten azı dışkıda saptanır. Değişmemiş ilacın

eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13 saattir. Farmakokinetiği dozla orantılı ve zaman

boyunca sabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı

takiben, 3 günlük bir periyod sonrası, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Plazma konsantrasyonu, yaklaşık 2’ lik bir birikim faktörü ile artar.

200 mg’lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonları, günde iki kez

100 mg’lık oral uygulamayla elde edilene benzerdir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Lakozamidin farmakokinetiği dozla orantılıdır ve bireyler arası ve birey içi değişkenliğin

düşük olması ile birlikte zaman boyunca sabittir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş üstü 4 hastayı içeren yaşlı erkek ve kadınların olduğu bir

çalışmada, genç erkeklere kıyasla EAA, bu gruplarda sırasıyla %30 ve %50 artmıştır. Bu

kısmen vücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücut ağırlığı farkı sırasıyla

%26 ve %23’ dür. Ayrıca maruziyette artan bir değişkenlik gözlenmiştir.

Lakozamidin

renal

klerensi,

çalışmada

yaşlı

deneklerde

kısmen

azalmıştır.

Böbrek

fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekli görülmez

(bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsantrasyonları üzerine klinik olarak

anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA’ sı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği

olan hastalarda yaklaşık %30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyaliz gerektiren son

evre böbrek yetmezliği olan hastalarda ise %60 artmıştır, C

maks

ise etkilenmemiştir.

Lakozamid,

plazmadan

hemodiyaliz

etkili

şekilde

uzaklaştırılır.

saatlik

hemodiyaliz

tedavisini

takiben

lakozamidin

EAA’

yaklaşık

azalır.

nedenle,

hemodiyaliz sonrası doz ilavesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). O-desmetil metaboliti maruziyeti,

orta ila ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evre böbrek yetmezliği

olan hastalarda hemodiyaliz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24 saatlik örnekleme boyunca

devamlı bir şekilde yükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliği olan deneklerde artan metabolit

maruziyetinin

advers

etkileri

artırıp

arttırmayacağı

bilinmemektedir

fakat

metabolitin

herhangi bir farmakolojik aktivitesi tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma

lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık %50 daha yüksek EAA

norm

) görülmüştür. Bu daha

yüksek maruziyet, kısmen çalışılan deneklerde azalan renal fonksiyona bağlıdır. Çalışmadaki

hastalarda non-renal klerensdeki azalmanın lakozamidin EAA’ sında %20’ lik bir artışa neden

olduğu

hesaplanmıştır.

Lakozamidin

farmakokinetiği

ağır

karaciğer

yetmezliği

olanlarda

değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite

çalışmalarında,

elde

edilen

lakozamid

plazma

konsantrasyonları,

insan

maruziyetine düşük veya var olmayan bir aralık bırakacak şekilde, hastalarda gözlenenlere

benzer düzeyde veya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji

çalışması ile daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PR aralığında ve QRS

kompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basıncında düşmeler gösterilmiştir. Bu geçici

değişiklikler

maksimum

önerilen

klinik

dozun

üstüne

çıkıldığında

görüldüğü

gibi

aynı

konsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda,

15-60

mg/kg

intravenöz

dozlarında,

atriyal

ventriküler

iletimin

yavaşlaması,

atriyoventriküler blok ve atriyoventriküler disosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda

başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Bu değişiklikler; organ

ağırlığının

artması,

hepatositlerin

hipertrofisi,

karaciğer

enzimlerinin

serum

konsantrasyonlarında

artışlar

toplam

kolestrol

trigliseritlerde

artışları

içerir.

Hepatositlerin hipertrofisinden ayrı olarak başka histopatolojik değişiklik gözlenmemiştir.

Kemirgenler

tavşanlardaki

üreme

gelişimsel

toksisite

çalışmalarında,

sıçanlarda

maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemik maruziyet

seviyelerine

tekabül

eden)

teratojenik

etki

görülmemiş

fakat

peripartum

döneminde

yavruların ölümünde ve ölü doğan yavruların sayısında bir artış, canlı doğum büyüklüğünde

ve yavruların vücut ağırlığında hafif bir azalma gözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyet

seviyeleri

hayvanlarda

maternal

toksisiteye

bağlı

olarak

test

edilmediğinden

veriler,

lakozamidin embriyofetotoksik ve teratojenik potansiyelini tam olarak karakterize etmede

yetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin plasenta bariyerini geçtiğini

göstermiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Hidroksipropil selüloz

Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüe)

Kolloidal anhidr silika

Krospovidon

Magnezyum stearat

Polivinil alkol

Polietilen glikol 3350

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

6.2

Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3

Raf ömrü

60 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve

ambalajında saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC alüminyum blister ambalajda 56 film kaplı tablet bulunur.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”‘ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Adeka İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Necipbey Cad No:88 55020- SAMSUN

Tel.: (0362) 431 60 45 – (0362) 431 60 46

Faks: (0362) 431 96 72

8.

RUHSAT NUMARASI

04.12.2013 – 137 / 15

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ ÜN YENİLENME TARİHİ