BACLAN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • BACLAN 75 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • BACLAN 75 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kapsül

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699546090167
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 19-11-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/19

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BACLAN

75 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

75 mg klopidogrele ekivalan 111.86 mg klopidogrel besilat içerir.

Yardımcı Maddeler:

Laktoz monohidrat

Yardımcı maddeler için bakınız 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

BACLAN

film

tablet,

bikonveks,

yüzü

“75”

baskılı,

film

kaplı

pembe

tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik

Arter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş

miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard

infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya

stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere

akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler

ölüm,

miyokard

infarktüsü

veya

inme

kombine

sonlanım

oranının

yanı

sıra

kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım

oranının azaltılması.

Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi:

2/19

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti

(VKA)

tedavisi

alamayan

düşük

kanama

riski

olan

atriyal

fibrilasyonlu

erişkin

hastalarda,

inme

dahil

olmak

üzere

aterotrombotik

tromboembolik

olayların

önlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler

Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı

Klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir.

Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg’lık tek bir yükleme dozuyla

başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir

(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASA

kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg'dan fazla olmaması

önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinik çalışma verileri 12 aya

dek kullanımı desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü

olan

hastalarda

klopidogrel

tedavisine,

trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300mg’lık tek bir yükleme

dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir. Kombine

tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta

süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle

kullanımının yararı araştırılmamıştır (Bkz Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir. ASA

(75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam

edilmelidir (Bkz Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin

ek bilgiler

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

klopidogrel

elde

edinilen

terapötik

deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarsa dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm

4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyonda

Çocuklarda

adolesanlarda

güvenliliği

etkililiği

tespit

edilmemiş

olduğundan

klopidogrel kullanılmamalıdır.

3/19

Geriyatrik popülasyon:

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel

tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile

ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir

(Bkz Bölüm 5.2)

4.3 Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

Ciddi karaciğer hastalığı

Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli

semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli

testler

yapılmalıdır (Bkz Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla

olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak

kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa

inhibitörleri,

Cox-2

inhibitörleri

dahil

non-steroid

anti-enflamatuar

ilaçlar

veya

trombolitiklerle

selektif

serotonin

gerialım

inhibitörleriyle

birlikte

alan

hastalarda

dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak

üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat

sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini arttırabileceğinden, klopidogrelin oral

antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer Tıbbi

Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı veya antiagregan etki istenmediği

takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme

geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun major kanamayı artırdığı

gösterilmiştir.

yüzden,

yararının

kanıtlandığı

klinik

durumlar

dışında,

böyle

kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel

kanama

süresini

uzattığından,

kanamaya

eğilimli

lezyonları

(özellikle

gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya

çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi

olağan

dışı

kanamayı

(yeri

süresi)

hekimlerine

bildirmeleri

gerektiği

söylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni

4/19

ilaca

başlamadan

önce

hekimine

diş

hekimine

klopidogrel

kullanmakta

olduğunu

bildirmesi gerekir.

BACLAN ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 indibitör etkisi olmayan ya da

minimal

düzeyde

olan

başka

asit

düşürücü

ilaç

kullanılması

düşünülmelidir.

Lansoprazol

pantoprazolün

omeprazol

esomeprazole

göre

BACLAN’ın

antitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben,

bazen

kısa

süre

içinde

(<

hafta),

bildirilmiştir.

plazmaferez

hızlı

tedavi

gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik

hemolitik

anemi

(periferik

yaymada

fragmante

şistositler

(fragmante

eritrositler)

görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı

tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel

kullanımını

takiben,

edinilmiş

hemofili

bildirilmiştir.

Kanamalı

veya

kanamasız,

doğrulanmış

izole

aktive

Parsiyal

Tromboplastin

Süresi

(aPTT)

uzaması

vakalarında,

edinilmiş

hemofili

değerlendirilmelidir.

Edinilmiş

hemofili

teşhisi

teyit

edilmiş hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik:

CYP2C19

zayıf

metabolize

edici

hastalarda,

tavsiye

dozundaki

klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu

üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

Tiyenopridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında alerjik çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir

tiyenopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı

değerlendirilmelidir (Bkz Bölüm 4.8). Tiyenopridinler hafiften şiddetliye kadar değişebilen

alerjik

reaksiyonlara

(döküntü,

anjiyoödem

veya

trombositopeni

nötropeni

gibi

hematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopridine karşı alerjik

reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka tiyenopridine karşı

5/19

aynı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısından

takip önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edilen terapötik deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm

4.2).

Yardımcı maddeler

BACLAN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

BACLAN’ın bileşimindeki demir oksit kırmızısı allerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama

şiddetini

artırabileceğinden,

klopidogrelin

oral

antikoagülanlar

birlikte

uygulanması önerilmemektedir (Bkz Bölüm 4.4). 75mg/gün klopidogrel uygulanması, S-

varfarin

farmakokinetiğini

veya

uzun

dönem

varfarin

tedavisi

gören

hastalarda

Enternasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile

eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini

artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri :

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz

Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu

değiştirmemiştir.

Fakat

klopidogrel

asetilsalisilik

asidin

kollajen

uyarımlı

trombosit

agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyelize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle

günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının

neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel

ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir

etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında

dikkatli olunmalıdır (Bkz Bölüm 4.4 ). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl

süreyle birlikte uygulanmıştır (Bkz Bölüm 5.1).

Heparin :

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun

değiştirilmesini

gerektirmemiştir

veya

heparinin

koagülasyon

üzerindeki

etkisini

değiştirmemiştir.

Heparinin

birlikte

kullanımı,

klopidogrel

uyarılan

trombosit

6/19

agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin

arasında

kanama

riskinin

artmasına

açan

farmakodinamik

etkileşim

olasıdır.

Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz

Bölüm 4.4).

Trombolitikler :

Klopidogrel, fibrin veya non fibrin spesifik trombolitik ajanlar veya heparinlerin birlikte

kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak

anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında

gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı

sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler) :

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin

birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer

NSAİİ’ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı

riskinin bütün NSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ’ler

(Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz

Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI):

SSRI’ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI’lerin

klopidogrelle birlikte uygulanması sırsında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

BACLAN ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal

düzeyde

olan

başka

asit

düşürücü

ilaç

kullanılması

düşünülmelidir.

Lansoprazol

pantoprazolün

omeprazol

esomeprazole

göre

BACLAN’ın

antitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle

aynı

zamanda

veya

saat

arayla,

günde

defa

omeprazol

uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame

dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39 (yükleme dozu) ve

7/19

%21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir

etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin

majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.

Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir.

Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma

konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit

agregasyonu inhibisyonunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili

olmuştur.

sonuçlar,

klopidogrel

pantoprazolün

birlikte

kullanılabileceğini

göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini

azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt

yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel

farmakodinamik

farmakokinetik

etkileşimlerinin

araştırılması

amacıyla,

klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel

atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik

olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,

klopidogrelin

farmakodinamik

aktivitesi

fenobarbital,

veya

östrojenin

zamanlı

uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin

teofilinin

farmakokinetiği,

klopidogrel

zamanlı

kullanımda

değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorpsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan

karaciğer

mikrozomları

üzerinde

yapılan

çalışmalarda

elde

edilen

veriler,

klopidogrelin

karboksilik

asit

metabolitinin

CYP2C9

aktivitesini

inhibe

edebileceğini

göstermiştir. Bu durum, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid,

tamoksifen,

torsemid,

fluvastatin

NSAİİ’ler

gibi

ilaçların

plazma

düzeylerinin

potansiyel

olarak

artmasına

açabilir.

CAPRIE

çalışmasından

elde

edilen

veriler,

CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte

güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik

çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta

blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol

düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi)

klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

8/19

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum

kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde

edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, BACLAN'ın gebelik sırasında

kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde

yapılan çalışmalar,

gebelik/embriyonal/fetal

gelişim/doğum

ya da

doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu

göstermemektedir.

BACLAN gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen

farmakokinetik/toksikolojik

veriler,

klopidogrel

metabolitlerinin

sütle

atıldığını

göstermektedir

(Bkz

Bölüm

5.3).

önlem

olarak,

BACLAN

tedavi

sırasında

emzirilmemelidir.

Üreme

yeteneği/fertilite

Sıçan

tavşanlarda

üreme

üzerine

yapılan

çalışmalarda

klopidogrele

bağlı

olarak

fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik

öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel

uygulaması

sonrasında

araç

kullanma

yeteneğinde

veya

psikometrik

performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar

araba ve makine kullanılabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12.000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar

olmak üzere, 44.000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında,

75 mg/gün klopidogrel, yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün

ASA’ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A

çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik

çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen

yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

9/19

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama

insidansı % 9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA

grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner

bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır.

Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı

klopidogrel

grubunda

9.6,

plasebo

grubunda

olarak

bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel +ASA grubunda, plasebo +ASA grubuna kıyasla

kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer

bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin

tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları

düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A

çalışmasında,

majör

kanama

oranı,

klopidogrel+ASA

grubunda

(%6.7),

plasebo+ASA (%4.3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki

grupta

daha

çok

ekstrakraniyal

kaynaklıdır

(klopidogrel+ASA

grubunda

%5.3;

plasebo+ASA grubunda %3.5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır

(%3.5’e kıyasla %1.8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla

intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1.4’e karşılık %0.8). Gruplar

arasında, fatal kanama (klopidogrel+ASA grubunda %1.1; plasebo+ASA grubunda %0.7)

ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0.8 ve %0.6) açısından istatistiksel olarak anlamlı

fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem

organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı

şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın:

%1/10, yaygın (

%1/100 ila

<

%1/10), yaygın olmayan (

%1/1000 ila

<%1/100), seyrek (

%1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<%1/10.000), bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP)(Bkz Bölüm 4.4), aplastik anemi,

pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi

Bilinmiyor: Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tiyenopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç

10/19

aşırı duyarlılığı (Bkz Bölüm 4.4).

Psikiyatrik bozukluklar

Çok seyrek : Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş

ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerde kanama), bronkospazm,

interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitenoal kanama, pankreatit, kolit

(ülseratif veya lenfosit kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok

seyrek:

Makülopapüler,

eritematöz

veya

eksfoliyatif

kızarıklık,

ürtiker,

kaşıntı,

anjiyoödem,

büllöz

dermatit

(erythema

multiforme,

Stevens-Johnson

Sendromu,

akut

jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı

duyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü

(DRESS), egzama, liken planus

11/19

Üretme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrekve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında

azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel

aşımı,

kanama

zamanında

uzamaya

takiben

kanama

komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanması

düşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama

zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu

tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri

ATC kodu: B01AC/04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır.

Klopidogrel,

trombosit agregasyonunu

inhibe

eden

aktif

metabolitini oluşturmak

için

CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektif

olarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y

reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek

12/19

takiben

glikoprotein

GPIIb/IIIa

kompleksinin

aracılı

aktivasyonu

trombosit

agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de

etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit

siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen

trombosit

agregasyonu,

salıverilen

tarafından

trombosit

aktivasyonunun

amplifikasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan

CYP450

enzimleri

tarafından

oluşturulmaktadır,

dolayısıyla

tüm

hastalarda

yeterli

trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde

düzeyinde

uygulanan

tekrarlanan

dozlar

günden

itibaren

indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon

progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,

günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon % 40 ile %60 arasındadır. Trombosit

agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde

kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88.000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör

çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,

klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A

çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte

uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya

yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (< 35 gün), yeni

geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı

(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada

yapılmıştır. Hastalar 75

mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl

arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların

çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları

miyokard

enfarktüsü,

iskemik

inme

vasküler

ölüm)

insidansını

anlamlı

düzeyde

düşürmüştür. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8)

ile ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup

analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak

üzere) çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü

13/19

bulunan

hastalar)

gözlenirken,

inme

geçirmiş

hastalarda

oran

daha

düşüktür

(ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) Ayrıca, yaşla yapılan bir alt grup

analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, ≤ 75 yaş

hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE

çalışması,

grupların

etkililiğini

değerlendirmek

üzere

güçlendirmediğinden, niteliksel durumları açısından rölatif risk azalmasından bir fark

bulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

enfarktüsü)

göğüs

ağrısı

iskemiyle

uyumlu

semptom

atağının

başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki gruba

da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri

verilmek üzere, ya da klopidogrel (300mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün

dozda)

plasebo

grubuna

randomize

edilmiş

yıl

süreyle

tedavi

altında

tutulmuştur.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya

inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3), plasebo

alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta

%20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı %10-28;

p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17,

stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi

(CABG)

durumunda

olarak

bulunmuştur).Yeni

kardiyovasküler

olaylar

önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel +ASA grubu ile elde edilen

yarar artmamış, ama kanamariski devam etmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Kullanım için Özel

Uyarılar ve Özel Önlemler).

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, MI, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta

sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8)

oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk

azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven aralığı %6 - %21, p=0.0005).

Farklı özelliklere (örn: unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri,

diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,

primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg

günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2

randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]

değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150

325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve

14/19

gerektiğinde

heparin

kombine

olarak,

klopidogrel

(300

mg’lık

yükleme

dozunun

ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752)veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30

gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen

anjiyogramda

enfarktüse

bağlı

arter

oklüzyonu

veya

ölüm

veya

koroner

anjiyografi

öncesinde

tekrarlayan

kompozitinin

ortaya

çıkmasıdır.

Anjiyografi

geçirmeyen

hastalarda,

primer

sonlanım

noktası

ölüm

veya

güne

kadar

tekrarlayan

veya

hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si

primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir

mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53,

0.76; p< 0.001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST

depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben

24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya

hastaneden

taburcu

oluncaya

kadar,

mg/gün

dozunda

kombine

olarak,

klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-

primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden

enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür.

Klopidogrel

herhangi

nedene

bağlı

ölüm

için

rölatif

riski

anlamlı

düzeyde,

(p=0.029)

oranında

azaltmıştır.

Yeniden

enfarktüs

oluşumu,

inme

veya

ölüm

kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır.

Atriyal f

ibrilasyon:

ACTIVE

programına

dahil

ayrı

çalışma

olan

ACTIVE-W

ACTIVE-A

çalışmalarına,

vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon

hastaları

dahil

edilmiştir.

Çalışmaya

alınma

kriterlerine

göre

hekimler,

ACTIVE-W

çalışmasına

vitamin

antagonisti

(VKA)

tedavisi

(örneğin

warfarin)

adayı

olan

hastaları dahil etmiştir.

ACTIVE- A

çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün

olmadığı veya bu tedaviyi

almak

istemeyen hastalar dahil

edilmiştir.

ACTIVE-W

çalışması,

vitamin

antagonistleriyle

tedavinin,

klopidogrel+ASA

tedavisine

kıyasla daha etkili olduğunu

göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan

ACTIVE-

çalışmasında (N=7554),

mg/gün

klopidogrel +

(N=3772)

plasebo+ASA

(N=3

782)

karşılaştırılmıştır.

Önerilen

dozu

75-100

mg/gün

olmuştur. Hastalar 5

yıl

süreyle tedavi

edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan

hastalardır

(ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AF

atağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: ≥75 yaş ya

15/19

da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koroner

arter hastalığı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyor

olmak; inme, geçici istemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol ventrikül

ejeksiyon fraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu;belgelenmiş periferik

vasküler hastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı;

intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x 109 /1);

klopidogrel ya da oral koagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşı

intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların%73’ü VKA

tedavisi

alamayan hastalardır.

Primer

sonlanım

noktasına

(inme,

dışı

sistemik

embolizm

veya

vasküler

ölümün

ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASA

tedavi

edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4)

olmuştur

(rölatif risk azalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1;

p=0,013).

Klopidogrel+ASA

tedavi

edilen

grupta

majör

vasküler

olay

riskindeki

azalma,

öncelikle

inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alan

hastaların

296’sında

(%7,8),

plasebo+ASA

alan

hastaların

408’inde

(%10,8)

ortaya

çıkmıştır

(rölatif

risk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3;

p=0,00001).

Pediyatrik

popülasyon:

Avrupa

Sağlık

Otoritesi,

pediyatrik

popülasyonun bir

veya

daha

fazla alt

grubunda

tromboembolik olayların

önlenmesi

için Plavix ile

yapılan çalışmaların

sunulması

zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm

4.2)

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur.

Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra

yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra

ortaya

çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az

% 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitro

ortamdaki insan plazma

proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bu bağlanma,

in

vitro

ortamdaki

geniş

konsantrasyon

aralığında

(100

mg/l

konsantrasyona

kadar)

doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitro

in vivo

, klopidogrel

iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif

16/19

karboksilik

asit

türevine

hidroliz

sonuçlanır

(karboksilik

asit

türevi

dolaşımdaki

metabolitlerin

%85’ini

temsil

eder).

Diğeri

multiple

sitokrom

p450 aracılığı ile

olur.

Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso

klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur.

In

vitro

, bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur.

In

vitro

ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit

reseptörlerine bağlanarak,

trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada

izole edilememiştir.

Aktif metabolitin C

maks

değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg

klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra C

maks

’a

30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda,

C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık

%50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,

klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı

ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile

ilişkilidir. Klopidogrel aktif

metabolitinin farmakokinetik ve

antitrombosit etkileri,

ex

vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre

farklılık gösterir.

CYP2C19*1

çiftinden her

biri

tam fonksiyonel metabolizmaya

tekabül

ederken,

CYP2C19*2

CYP2C19*3

çiftleri

fonksiyonel

değildir.

CYP2C19*2

CYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf

metabolize

edici

Kafkasya

(%85)

ve Asya (%99)

ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır.

Zayıf

CYP2C19

metabolize

edici

genotipleri

için

yayınlanan

sıklıklar

yaklaşık

Kafkasyalılarda

Siyahlarda

Çinlilerde

%14’tür.

Hastanın

CYP2C19

genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar

gönüllünün

olduğu

sağlıklı

gönüllüde

yapılan

çapraz

çalışmada,

ardından

mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri

için toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit

cevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve

orta metabolize edicilerde, aktif

metabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından

büyük

fark

gözlenmemiştir.

Zayıf

metabolize

edicilerde,

aktif

metabolit

maruziyeti

kapsamlı metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden

sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize

edicilerdeki % 39 TAI (24 saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki

% 37 TAI (24 saat), %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM

17/19

ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150

mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan

fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg

rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer

CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Klopidogrelle

tedavi

edilen

hastalarda

CYP2C19

genotipinin

klinik

sonuçlar

üzerine

etkisi,

prospektif,

randomize,

kontrollü

çalışmalarla

değerlendirilmemiştir.

Bununla

birlikte, klopidogrelle

tedavi

edilen

genotip

sonuçları

olan

hastalarda

etkiyi

değerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır.

TRITON

–TIMI

38’de ve

kohort

çalışmalarının

üçünde

(Collet,

Sibbing,

Giusti),

metabolizma

bozukluğu

olan

hastalarda

(orta

zayıf

metabolize

ediciler

birlikte),

kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm,

miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla

olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort

çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize

edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

analizlerin

hiçbiri

zayıf

metabolize

edicilerdeki

sonuç

farklılıklarını

tespit

için

yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer

yetmezliği:

Ciddi

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

10 gün

boyunca

günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş

trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur.

Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin

klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen

trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha

düşük

(%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan

sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Klopidogrel

aktif

metabolitinin

aşağıdaki

özel

popülasyonların

farmakokinetiği

bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Kadın

erkekleri

karşılaştıran

küçük

çalışmada,

kadınlarda

indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama

süresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski

olan hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı,

diğer

advers

klinik

olaylar

anormal

klinik

laboratuar parametreleri erkeklerde ve

kadınlarda benzer bulunmuştur.

18/19

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı ( ≥ 75 yaş) gönüllülerde, trombosit

agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek

yoktur.

Etnik:

Orta

zayıf

CYP2C19

metabolizmasına

açan

CYP2C19

çiftlerinin

prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYP

genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait

sınırlı veri mevcuttur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan

babunlarda

yapılan

pre-klinik

çalışmalar

sırasında

sık

rastlanan

etkiler

karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75

mg/gün’ün

katını

temsil

eden

dozlarda

ortaya

çıkmış

olup,

karaciğerdeki

metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel

alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin,

sıçan

babunlara

çok

yüksek

dozlarda

verildiğinde,

midede

tolere

edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg

dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik

doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivo

in vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test

edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da

tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara

verildiğinde,

yavruların

gelişiminde

hafif

gecikmeye

sebep

olmuştur.

Radyoaktif

madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya da

metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya

da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Mikrokristalize selüloz

Krospovidon

Kolloidal silika anhidr

Stearik asit

Karnauba mumu

Opadry II Pembe toz 31K34111*

19/19

Laktoz

monohidrat,

HPMC

2910/Hipromelloz

(E464),

Titanyum

dioksit

(E171),

Triasetin (E1518), Demir oksit kırmızı içerir.

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Aluminyum folyo (Al) / Aqua BA (PVC/PVDC) blister içinde 28 film kaplı tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

‘‘Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği’’ ve ‘‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’’ lerine

uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. ve Tic. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No.53

34770 Ümraniye – İstanbul

Tel: (0216) 528 36 00 Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

252 / 20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.07.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

23-10-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of acquired haemophilia following treatment with clopidogrel (Plavix® etc.)

Danish Medicines Agency

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4082 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1159/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4084 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1160/T/68

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3888 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3752 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1068/T/66

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3470 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2776 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/975/T/60

Europe -DG Health and Food Safety