AZADIN 100 MG SC ENJEKSIYONLUK SUSPANSIYON ICIN TOZ ICEREN 1 FLAKON

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • AZADIN 100 MG SC ENJEKSIYONLUK SUSPANSIYON ICIN TOZ ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • AZADIN  100 MG SC ENJEKSIYONLUK SUSPANSIYON ICIN TOZ ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • azacitidine

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828770435
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 08-09-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 27

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AZADİN 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren flakon

Steril, sitotoksik

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir.

Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL’de 25 mg azasitidin içerir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz.

Beyaz-beyaza yakın liyofilize kek.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

AZADİN hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi’ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek risk

miyelodisplastik sendrom (MDS)

Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan kronik

miyelomonositer lösemi (KMML)

Dünya

Sağlık

Örgütü

(WHO)

sınıflandırmasına

göre

%20-30

blast

çoklu

serili

displazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)

Dünya Sağlık Örgütü(WHO) sınıflandırmasına göre % 30’dan fazla kemik iliği blastı olan

65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML)

tedavisinde endikedir.

2 / 27

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

AZADİN tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı

izlenmelidir.

Hastalara,

tedavi

öncesinde

bulantı

kusmaya

karşı

anti-emetik

premedikasyonu uygulanmalıdır.

Dozaj:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar

değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m

dozunda

olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir ara

verilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da

hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız bölüm

4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımı

gerekebilir.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hastanın trombosit sayısı ≤ 50 x 10

/l ve/veya mutlak nötrofıl sayısı (MNS) ≤1 x 10

/l ise,

hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşılan "en düşük değer" olarak tanımlanmaktadır.

İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük

değer arasındaki farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır. (iyileşme ≥

En düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım- En düşük sayım]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan

hücresi - BKH - ≥ 3.0 x 10

9

/l ve MNS ≥1.5x 10

9

/l ve trombosit ≥75.0x10

9

/l)

AZADİN

tedavisine

bağlı

olarak

hematolojik

toksisite

ortaya

çıkarsa,

sonraki

tedavi

siklusu

trombosit

sayısı

değerleri

düzelene

kadar

ertelenmelidir.

gün

içerisinde

değerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün

içerisinde

iyileşme

sağlanamazsa

durumda

aşağıdaki

tabloya

göre

azaltılması

yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

3 / 27

En Düşük Sayım

14 gün içerisinde değerlerde düzelme

olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek

doz miktarı

MNS (x 10

Trombosit (x 10

≤ 1

≤ 50

>1

> 50

%100

*İyileşme = Sayım ≥ En düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım – En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan

hücresi - BKH -<3.0x10

9

/l veya MNS < 1.5 x 10

9

/l veva trombosit < 75.0 x 10

9

/l)

AZADİN tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine

göre ≤ %50 bir azalma ya da %50’den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri

farklılaşmasında

iyileşme

görülmesi

durumunda

ayarlamasına

tedavinin

ertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50’den

fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda

AZADİN

tedavisinin

sonraki

siklusu,

trombosit

sayısı

düzelene

kadar

ertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek

yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel

yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek

yoktur. Kemik iliği hücre düzeyi ≤%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre

azaltılmalıdır:

Kemik İliği Hücre Düzeyi

14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması

gereken doz değişikliği (%)

İyileşme* ≤ 21 gün

İyileşme* > 21 gün

%15-50

%100

<%15

%100

*İyileşme = Sayım ≥ en düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım – en düşük sayım])

Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

4 / 27

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Azasitidin,

başlangıç

ayarlaması

olmaksızın

böbrek

yetmezliği

olan

hastalara

uygulanabilir (bakınız bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan

bir şekilde 20 mmol/l’nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50

azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan bir

şekilde başlangıç değerlerinin ≥ 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'na

çıkarsa, değerler normale

ya da başlangıç değerlerine dönene kadar

bir sonraki siklus

ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm

4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.

Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifik

bir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvar

değerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZADİN

kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Yaşlı Hastalar:

Yaşlı

hastalar

için

spesifik

ayarlaması

önerilmemektedir.

Yaşlılarda

böbrek

fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

Çocuklar ve Adölesanlar:

Yeterli

güvenlilik

etkililik

verisi

bulunmadığından

yaş

altındaki

çocuklar

adölesanlarda AZADİN kullanımı önerilmemektedir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum

kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her

tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları

yapılmalıdır.

5 / 27

Uygulama Yöntemi:

Sulandırılmış

AZADİN;

üst

bölgesi,

uyluk

karına

subkutan

olarak

enjekte

edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir

öncekinden en az 2.5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya da

sertleşme

olan

bölgelere

uygulanmamalıdır.

Sulandırıldıktan

sonra

süspansiyon

filtre

edilmemelidir. AZADİN için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar

bölüm 6.6’da verilmiştir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Azasitidine veya bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan

hastalarda,

İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4),

Laktasyonda (bkz. bölüm 4.6).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi,

nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu

için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen

dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz.

Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara

derhal

febril

ataklarını

bildirmeleri

tavsiye

edilmelidir.

Ayrıca

hastalara

doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa

bağlı

olarak

büyük

tümör

yükü

olan,

özellikle

albumin

sınır

değeri

<30

olan

hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak

rapor

edilmiştir.

Azasitidin,

ilerlemiş

malign

karaciğer

tümörleri

olan

hastalarda

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin

düzeyi

artışı,

böbrek

yetmezliği

ölümle

sonuçlanan

böbrek

fonksiyon

bozuklukları

6 / 27

bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte

serum bikarbonatlarının <20 mmol/L’ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,

azasitidin

etoposid

tedavi

edilen

kronik

miyeloid

lösemi

(KML)

hastasında

gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum

bikarbonatta

azalmalar

(<20

mmol/L)

oluşur

ise,

dozaj

azaltılmalı

veya

uygulama

geciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar,

oligüri

anüri

durumunda

derhal

doktorlarını

bilgilendirmeleri

konusunda

uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers

etkilerin

sıklığı

açısından

klinik

farklılık

olmamasına

rağmen,

azasitidin

ve/veya

metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından

izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum

kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek

gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer

hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001)

alınmamıştır ve bu yüzden azasitidin’in bu hastalarda güvenliği ve etkililiği saptanamamıştır.

Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadan

alınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunu

göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bu nedenle, bu hasta grubunda AZADİN kullanırken dikkatli

olunması

önerilir.

AZADİN

tedavi

öncesinde

tedavi

sırasında

kardiyopulmoner

değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

7 / 27

Nekrotizan fasiit

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit

rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmalı

ve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk

altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP’ler), UDP-glukuronoziltransferazlar

(UGT’ler), sulfotransferazlar (SULT’ler) ve glutatyon transferazların (GST’ler) azasitidin

metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili

in

vivo

etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici

etkisi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Erkekler ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3

aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan

çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel

riski

bilinmemektedir.

Azasitidin,

hayvan

çalışmalarından

elde

edilen

sonuçlara

mekanizmasına

dayanarak

gebelik

sırasında,

özellikle

trimesterde,

kesinlikle

gerekli

8 / 27

olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşı

her vak’a için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Azasitidin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen

bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme

kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda

azasitidin

kullanımının

erkek

fertilitesi

üzerinde

advers

reaksiyonları

görülmüştür

(bkz.

Bölüm 5.3).

Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar

etkili

kontrasepsiyon

kullanmaları

tavsiye

edilmelidir.

Tedaviye

başlamadan

önce

erkek

hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç ve makine kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Ayrıca, azasitidin

tedavisi

sırasında

yorgunluk

gibi

istenmeyen

etkilerin

oluşabileceği

konusunda

hastalar

bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

MDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML’si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97’sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve

lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71.4), bulantı, kusmayı

(genellikle

Derece1-2)

içeren

gastrointestinal

olaylar

(%60.6)

veya

enjeksiyon

bölgesi

reaksiyonlarıdır (%77.1; genellikle Derece 1-2).

Bir klinik çalışmada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmiş çok yaygın görülen ciddi advers

reaksiyonlar

febril

nötropeni

(%8)

anemi

(%2.3)

olup

çalışmayı

destekleyen

çalışmalarda

(CALGB

9221

CALGB

8921)

benzer

ciddi

advers

reaksiyonlar

9 / 27

raporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis

(%0.8)

bazen

ölümcül

sonuçları

olabilen

pnömoni

(%2.5)

gibi

enfeksiyonları,

trombositopeni (%3.5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0.25) ve kanama olaylarını [örneğin

serebral kanama (%0.5), gastrointestinal kanama (%0.8) ve intrakraniyal kanama (%0.5)]

içermektedir.

% 30’dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi

advers reaksiyonlar (≥ % 10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20.3) ve pireksi

(%10.6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlar

arasında sepsis (%5.1), anemi (%4.2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3),

trombositopeni (%2.5), nötropeni (%2.1), selülit (%2.1), baş dönmesi (% 2.1) ve dispne

(%2.1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kabızlık (%41.9), mide

bulantısı (%39.8) ve ishali de (%36.9) içeren sindirim sistemi olayları (genellikle Derece 1-2),

pireksiyi de

(%37.7) içeren

genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

(genellikle

Derece

1-2)

febril

nötropeni

(%32.2)

nötropeniyi

(%30.1)

içeren

hematolojik olaylardır (genellikle Derece 3-4).

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir.

Sıklıklar,

MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası

gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 <1/10), yaygın

olmayan (≥1/1000 <1/100), seyrek (≥1/10.000 <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilemiyor).

sıklık

grubu

içinde

advers

reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

10 / 27

Sistem Organ

Sınıfı

Çok yaygın

(≥%10)

Yaygın

(≥%1-<%10)

Yaygın

olmayan

(≥%0.1-<%1)

Seyrek

(≥1/10.000-

<1/1000)

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Pnömoni*

(bakteriyel, viral

ve fungal dahil)

Nazofarenjit

Sepsis*

Bakteriyel, viral ve

fungal dahil)

Nötropenik sepsis*

Solunum yolları

enfeksiyonu (üst

solunum yolları ve

bronşit dahil)

İdrar yolu

enfeksiyonları

Selülit

Divertikül iltihabı

Oral fungal

enfeksiyon

Sinüzit

Farenjit

Rinit

Herpes simplex

Deri enfeksiyonu

Nekrotizan

fasiit*

Kan ve lenfatik

sistem

hastalıkları

Febril

nötropeni*

Nötropeni

Lökopeni

Trombositopeni

Anemi

Pansitopeni*

Kemik iliği

yetmezliği

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Aşırı duyarlılık

reaksiyonları

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Anoreksi

İştah kaybı

Hipokalemi

Dehidratasyon

Tümör lizis

sendromu

Psikiyatrik

hastalıklar

Uykusuzluk

Konfüzyonel

durum

Anksiyete

Sinir sistemi

hastalıkları

Baş dönmesi

Baş ağrısı

İntrakraniyal

kanama*

Bayılma

Uyku hali

11 / 27

Letarji

Göz hastalıkları

Göz kanaması

Konjunktival

kanama

Vasküler

hastalıklar

Hipotansiyon*

Hipertansiyon

Ortostatik

hipotansiyon

Hematom

Solunum, göğüs

hastalıkları ve

mediyastinal

hastalıklar

Dispne

Burun kanaması

Plevral efüzyon

Efor dispnesi

Faringolaringeal

ağrı

İnterstisiyal

akciğer

hastalığı

* Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Sistem Organ

Sınıfı

Çok yaygın

(≥%10)

Yaygın

(≥%1-<%10)

Yaygın olmayan

(≥%0.1-<%1)

Seyrek

(≥1/10.000-

<1/1000)

Bilinmiyor

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal, Kusma

Kabızlık

Bulantı

Karın ağrısı

(üst karın ağrısı

ve karın

rahatsızlığı

dahil)

Gastrointestinal

kanama* (Ağız

kanaması dahil)

Hemoroidal kanama

Stomatit

Diş eti kanaması

Dispepsi

Hepato-bilier

hastalıkları

Karaciğer

yetmezliği*

İlerleyen hepatik

koma

Deri ve deri altı

doku hastalıkları

Peteşi

Vücudun her

yerinde

olabilecek

kaşıntı

Döküntü

Ekimoz

Purpura

Alopesi

Ürtiker

Eritem

Maküler döküntü

Akut febril

nötrofılik

dermatozis

piyoderma

gangrenozum

Kas-iskelet

bozuklukları ve

bağ doku ve

Artralji

Kas-iskelet

ağrısı (sırt,

Kas spazmları

Mivalji

12 / 27

kemik

hastalıkları

kemik ve

ekstremitede

ağrıyı içeren)

Böbrek ve idrar

yolu hastalıkları

Böbrek yetmezliği*

Hematüri

Serum kreatinin

düzeyinde artış

Renal tübüler asidoz

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıklar

Pireksi*

Yorgunluk

Göğüs ağrısı

Enjeksiyon

bölgesinde

eritem

Enjeksiyon

bölgesinde ağrı

Enjeksiyon

bölgesinde

reaksiyon

(spesifik

olmayan)

Enjeksiyon

bölgesinde: morarma,

hematom, sertleşme,

döküntü, kaşıntı,

enflamasyon, renk

bozulması, nodül ve

kanama.

Kırgınlık

Titreme

Katater bölge

kanaması

Enjeksiyon

bölgesinde

nekroz

Laboratuvar

bulguları

Kilo kaybı

* Nadir olarak ölümcül rapor edilmiştir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen ( ≥%10) hematolojik advers

reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve

lökopenidir.

olayların

olma

riski

daha

çok

siklus

sırasındadır,

daha

sonra

hematolojik

fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers

reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin

uygulamasının

geciktirilmesi,

nötropeni

için

profilaktik

antibiyotikler

ve/veya

büyüme

faktörü

desteği

(örneğin

G-CSF)

anemi

veya

trombositopeni

için

transfüzyonlar

gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

13 / 27

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan

hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlara

neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-

enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına

alınabilir.

Kanama

Azasitidin

alan

hastalarda

kanama

görülebilir.

Gastrointestinal

kanama

intrakraniyal

kanama

gibi

ciddi

advers

reaksiyonlar

rapor

edilmiştir.

Özellikle

daha

önceden

trombositopenisi

olan

veya

tedaviye

bağlı

trombositopenisi

gelişen

hastalar,

kanama

belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik

benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik

tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers

reaksiyonların

hiçbiri

azasitidinin

kesilmesine

veya

çalışmada

azasitidin

dozunun

azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasında

olmuştur

sonraki

sikluslar

azalmaya

yönelmiştir.

Enjeksiyon

bölgesinde

döküntü/enflamasyon/pruritus,

döküntü,

eritem

deri

lezyonu

gibi

subkutan

advers

reaksiyonlar,

antihistaminikler,

kortikosteroidler

non-steroidal

anti-enflamatuarlar

(NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir.

Bu kutanöz reaksiyonlar, bazen

enjeksiyon

bölgesinde

oluşan

yumuşak

doku

enfeksiyonlarından

ayırt

edilmelidirler.

Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açan

selülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları, rapor edilmiştir. Enfeksiyöz

advers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve

kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-

14 / 27

diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olarak

tedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal

tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor

edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda

hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir

klinik çalışmadan alınan veriler, azasitidin ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş

hastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz.

Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-

AML-001

çalışmasında

yaş

üstü

hasta

[%5,9]

bulunmaktadır.)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen

başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m

tek bir i.v. dozu aldıktan sonra,

hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

15 / 27

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu

şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot

yoktur.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları.

ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin

antineoplastik

etkilerini,

kemik

iliğindeki

anormal

hematopoietik

hücreler

üzerinde sitotoksisite ve DNA’nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalar

gösterdiğine

inanılmaktadır.

Azasitidinin

sitotoksik

etkileri

mekanizmalardan

kaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'yla

birleşme

yıkım

yolaklarının

aktivasyonu.

Non-proliferatif

hücreler

azasitidine

göreceli

olarak

dirençlidir.

Azasitidinin

DNA'ya

katılımı

metiltransferazlarının

inaktivasyonu ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,

diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin

DNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonların

tamiri

sonuçlanabilir.

hipometilasyonu

azasitidinin

sitotoksik

veya

diğer

aktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, KMML ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde

Azasitidin’in

etkililiği

güvenliliği

uluslararası,

çok

merkezli,

kontrollü,

açık-uçlu,

randomize,

paralel

gruplu,

karşılaştırmalı

araştırmada

incelenmiştir.

Araştırmaya

Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli

MDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T

(%21-30 blast) ile mKMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalar

araştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n=179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ile

karşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n=105), düşük

doz sitarabin ve beraberinde destek tedavi (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile

destek tedaviden (n= 25) oluşmuştur. Hastalar randomizasyondan önce doktorları tarafından 3

konvansiyonel

tedavi

rejiminden

tanesine

seçilmişlerdir.

Hasta

azasitidin

grubuna

randomize olmamışsa, bu önceden seçilen rejimi almıştır. Hastanın araştırmaya dâhil edilmesi

16 / 27

için gereken kriterlerden bir tanesi de “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG)

performansının 0-2 arasında olmasıdır. Sekonder MDS’si olan hastalar araştırmaya dahil

edilmemiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidin

medyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) ve ortalama 10,2 siklus olacak şekilde 7 gün boyunca

günlük 75 mg/m

subkutan dozda uygulanmış ve 21 gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşan

tedavi siklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaş ortalaması 69’dur (38-88 yaş arası).

hasta

(179

azasitidin

konvansiyonel

tedavi

rejimleri

üzerinde

yapılan

analizinde, azasitidin ile medyan 24,46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimi

tedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p<0,0001).

Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken; konvansiyonel tedavi

rejimi hastalarında %26,2'dir (p< 0,0001).

UPSS (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm

gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısından

benzer sonuçlar. Yaş alt grupları analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağ kalımda

bir artış gözlendi (<65 yaş, ≥ 65 yaş ve ≥75 yaş).

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı

17 / 27

Azasitidin grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre 13,0 ay iken; bu

süre

konvansiyonel

rejim

tedavisi

alan

grupta

aydır.

Azasitidin

aylık

avantaj

sağlamış olup, p-değeri 0,0025'dir. Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarında

azalma

birliktelik

göstermiştir.

Azasitidin

grubunda,

araştırmanın

başında

eritrosit

transfüzyonuna, bağımlı olan hastaların %45'i eritrosit transfüzyonundan bağımsız hale

gelmiştir, bu oran konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında %11,4'dir (p<0,0001) eritrosit

transfüzyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR])

iken

konvansiyonel

tedavi

rejimleri

grubunda

%12’dir

(p=0,0001).

Azasitidin

tedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalarda da sağ kalımda avantaj gözlenmiştir.

Bağımsız

İnceleme

Komitesinin

yaptığı

değerlendirmeye

göre

azasitidin

alan

hastaların

%49’unda hematolojik iyileşme (majör veya minör) tespit edilmiş olup bu oran kombine

konvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda %29’dur (p<0,0001).

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik

yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında

birbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ile

karşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

daha yüksektir (P= 0,0015).

% 30’dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar

aşağıda sunulmuştur ( Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

Azasitidin’in etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun

olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya

% 30’dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML’si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli,

kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. Azasitidin ile birlikte en iyi

destek tedavileri (n=241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyonel

tedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n=45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destek

tedavileri

(n=158)

veya

sitarabin

antrasiklin

birlikte

standart

yoğunlaştırılmış

kemoterapi

beraber

destek

tedaviden

(n=44)

oluşmaktadır.

Randomizasyondan

önce

18 / 27

konvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan 1’i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalar

eğer azasitidin grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almaya

devam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila

2 arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

Azasitidin alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi

siklusu) 75 mg/m2 subkutan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken,

sadece en iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabin

alanlarda medyan 4 siklus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlarda

medyan 2 siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekilde

uygulanmıştır.

Bireysel başlangıç parametreleri açısından azasitidin ile konvansiyonel tedavi rejimindeki

gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75’tir (64 ile 91 yaş aralığı). % 75,2’si

beyaz ırktan, % 59’u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına

göre

başlangıçta

hastaların

60,7’si

başına

AML,

%32,4’ü

miylodisplaziye

bağlı

değişiklikler ile AML, %4,1’i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve % 2,9’u tekrar eden

genetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta Vidaza ve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile

tedavi edilmiştir.), Vidaza tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar

da medyan sağkalım oranı sırasıyla 10.4 ay ve 6.5 aydır. Aradaki fark 3.8 aydır (p=0.1009).

Tedavi etkisinin risk oranı 0.85’tir (%95 Cl=0.69, 1.03). Bir yıllık sağkalım oranları Vidaza

alan hastalarda % 46.5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda % 34.3’tür.

19 / 27

Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak

azasitidinin

konvansiyonel

tedavi

rejimleri

karşılaştırması

için

risk

oranı

0.80

Cl=0.66,0.99; p0.0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar

karşılaştırıldığında

çalışma

istatistiksel

olarak

belirli

fark

göstermemesine

rağmen,

azasitidin kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerinden

destek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur.

Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranı

benzerlik göstermektedir.

Azasitidin’in lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda

yaş [(75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü), cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu (0 veya 1 ve 2),

temel sitogenetik risk (orta veya düşük), coğrafik bölge, AML’nin DSÖ sınıflandırması

(miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML’yi de içeren), başlangıçtaki lökosit

sayısı ((≤ 5 x109/L ve >5 x 109/L), başlangıçtaki kemik iliği blastı (% 50 ve daha az ve > %

50’den çok), önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir grupta

toplam

sağkalım

risk

oranı

istatiksel

anlamlılığa

ulaşmıştır.

gruplar

arasında

zayıf

20 / 27

sitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaş

altı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile

değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımı

düzelmesiz tam remisyon [CRi]) azasitidin grubu için % 28.7, ve birleştirilmiş konvansiyonel

tedavi rejimi için % 25.1 olarak belirlenmiştir (p=0.5384). CR ve Cri’ye ulaşan hastalarda,

remisyon için medyan süre azasitidin kullanan hastalarda 10.4 ay (% 95 CI =7.5, 15.2) olup,

konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12.3 aydır (% 95 CI =9.0, 17.0). Azasitidin ile

tedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağ

kalım avantajı gösterilmiştir.

Azasitidin tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu

ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyon

öncesi bir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrosit

veya trombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresi

boyunca ve raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veya

trombosit transfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trobosit transfüzyonuna bağımlı olmadığı

düşünülmektedir.

Başlangıçta

eritrosit

transfüzyonuna

bağımlı

olan

azasitidin

gurubundaki

hastalardan

38.5’inin (% 95 Cl=31.1, 46.2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonuna bağımlılığı

kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran % 27.5’tir (%

Cl=20.9,

35.1).

Başlangıçta

eritrosit

transfüzyonuna

bağımlı

olan

tedavi

transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçen

medyan süre azasitidin gurubunda 13.9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda

ise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma

başlangıcında

trombosit

transfüzyonuna

bağımlı

olan

azasitidin

gurubundaki

hastalardan

40.6’sının

Cl=30.9,

50.8)

tedavi

periyodu

süresince

trombosit

transfüzyonuna

bağımlılığı

kalmamıştır.

Birleştirilmiş

konvasiyonel

tedavi

rejimi

alan

hastalarda bu oran % 29.3’tür (% 95 Cl=19.7, 40.4). Başlangıçta trombosit transfüzyonuna

bağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona

21 / 27

bağımsız

hale

gelmek

için

geçen

medyan

süre

azasitidin

gurubunda

10.8

iken

konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19.2 aydır.

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi

Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoL

verileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazı

sınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler azasitidin tedavisi sırasında hastaların

yaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Azasitidin tek 75 mg/m

subkutan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk

numune alma noktası) 750±403 ng/mL’lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbe

edilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine

(tek 75 mg/m

doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89’dur.

Azasitidinin

subkutan

uygulamasının

eğri

altındaki

alanı

maksimum

plazma

konsantrasyonu (C

maks

) yaklaşık 25-100 mg/m

doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağılım

I.V. uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47

L/saattir.

Biyotransformasyon

İn vitro

verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar

(UGTler),

sülfotransferazlar

(SULTlar)

glutatyon

transferazların

(GSTler)

azasitidin

metabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak

gelişen

hidroliz

gerçekleşmektedir.

İnsan

karaciğeri

fraksiyonlarında

metabolit

oluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamakların

22 / 27

sitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleri

üzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1.0-100 mikroM azasitidin konsantrasyonlarının (yani

klinik

olarak

elde

edilebilecek

konsantrasyonlardan

yaklaşık

daha

yüksek

konsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan "1A2, 2C19 veya 3A4 veya

3A5'i" indüklemediğini göstermektedir. 100 mikroM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450

izoenziminde

(CYP

1A2,

2B6,

2C8,

2C9,

2C19,

2D6,

3A4)

inhibisyon

oluşturmamıştır.

nedenle

klinik

olarak

elde

edilebilir

azasitidin

plazma

konsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasyon

Azasitidin SC uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t

(1/2)

ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m

azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

C-azasitidinin S.C. ve I.V. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%1’i feçes

ile atılırken, % 50-85’i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Karaciğer

yetmezliğinin

(bkz.

Bölüm

4.2),

cinsiyetin,

yaşın

veya

ırkın

azasitidinin

farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek

yetmezliğinin,

çoklu

subkutan

uygulamalardan

sonra

azasitidinin

farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m

subkutan doz

uygulamasından sonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddi

böbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA Ve C

maks

), sırasıyla

%11,21, %15-27 ve %41-66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrek

fonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veya

metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakından

izlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan

hastalara uygulanabilir.

23 / 27

Farmakogenomikler:

Azasitidin

metabolizması

üzerinde

bilinen

sitidin

deaminaz

polimorfizmlerinin

etkisi

incelenmemiştir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin

in vitro

bakterivel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de

kromozomal

anomalileri

indükler.

Azasitidinin

potansiyel

karsinojenitesi

farelerde

sıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)

uygulandığında,

dişi

farelerde

hematopoetik

sistem

tümörlerini

indüklemiştir.

hafta

süreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem,

akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör

oluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin

i.p.

enjeksiyonundan

sonra,

intrauterin

embriyonal

ölüm

sıklıkta

(artan

rezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce

beyinde

gelişimsel

anormallikler

görülmüştür.

Sıçanlara

preimplantasyon

sürecinde

verildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasında

verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydana gelen fetal

anomaliler

şunlardır:

anomalileri

(eksensefali,

ensefalosel),

kol-bacak

anomalileri

(mikromeli,

yumru

ayak,

sindaktili,

oligodaktili)

diğerleri

(mikroftalmi,

mikrognazi,

gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması,

fertilite

azalması

embriyonik

postnatal

gelişim

sırasında

yavrunun

kaybı

sonuçlanmıştır.

Erkek

sıçanlara

verilmesi,

testis

epididimislerin

ağırlığının

azalması,

sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı

ve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

D-Mannitol

24 / 27

6.2.

Geçimsizlikler

Bu ürün, Bölüm 6.6’da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3.

Raf ömrü

Açılmamış toz flakon: 24 aydır.

Hazırlandıktan

sonra:

AZADİN,

buzdolabında

saklanmayan

enjeksiyonluk

hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 25°C’de 45 dakika ve 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal

ve fiziksel stabilitesini korur.

Hazırlanan

tıbbi

ürünün

ömrü

buzdolabında

(2-8°C)

saklanan

enjeksiyonluk

uzatılabilir. AZADİN, buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında,

hazırlanan tıbbi ürün 2-8°C’de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise

kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabında

saklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C’de 8 saatten fazla ve buzdolabında

(2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 22 saatten fazla olmamalıdır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, gri renkli teflon kaplamalı tıpa üzerinde, Alu flip-off kapak ile kapatılmış, renksiz 30

ml’lik tip I cam flakon, 1 adet.

6.6.

Beşerî tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanma talimatı

Güvenlik için öneriler:

AZADİN sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde

olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.

Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır.

25 / 27

Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile

yıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü:

Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven,;

Alkollü bezler:; 5 mL'lik, iğneli enjeksiyon şırıngası(ları).

Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır.

enjeksiyonluk

içeren

şırınganın

iğnesi

plastik

kapaklı

azasitidin

flakonuna

batırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetle

çalkalanarak

bulanık,

homojen

süspansiyon

elde

edilmelidir.

noktada

süspansiyonun her mL’sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç

homojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir. Eğer büyük

partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için

süspansiyonu

filtre

etmeyiniz.

Bazı

adaptörlerde,

şırıngalarda

sistemlerinde

filtrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan

sonra uygulama için kullanılmamalıdır.

Azasitidin

flakonunun plastik

kapağı

temizlenmeli

yeni

şırınga

batırılmalıdır.

Flakon

ters

döndürülmeli,

iğne

ucunun

sıvı

seviyesinin

altında

olduğundan

emin

olunmalıdır. Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli ve

şırıngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondan

çıkarılmalı ve şırınganın iğnesi atılmalıdır.

Şırıngaya

yeni

subkutan

iğne

ölçek

önerilmektedir)

takılır.

Enjeksiyon

bölgesinde

lokal

reaksiyon

insidansını

azaltmak

için

iğne

enjeksiyondan

önce

temizlenmemelidir.

100 mg’dan yüksek dozlarda yukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaç süspansiyonu

hazırlanır. 100 mg’dan (4 mL) yüksek dozlarda doz 2 şırıngaya eşit bölünmelidir (örneğin

doz 150 mg= 6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL süspansiyon içermelidir).

Dozlama yapılan şırınganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.

Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon,

bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır.

Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

26 / 27

AZADİN süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45

dakika içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 45 dakikadan daha

uzun süre geçmesi halinde ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Alternatif

olarak,

süspansiyonun

hastaya

uygulanmadan

önce

hazırlanması

gerektiği

durumlarda

hazır

ilaç,

hazırlandıktan

hemen

sonra

buzdolabına

(2-8°C)

konulmalıdır.

Süspansiyon bu şekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8

saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz

hazırlanmalıdır.

Buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra

hemen

buzdolabına

(2-8°C)

konulmalıdır.

Süspansiyon

buzdolabında

fazla

saat

bekleyebilir. İlacın buzdolabında 22 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon

uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Süspansiyonu

içeren

şırınga

hastaya

uygulanmadan

önce

dakikaya

varan

sürelerde

buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20-25°C’ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğer

buzdolabı dışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve

yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Tek dozun hesaplanması

Vücut yüzey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:

Toplam doz (mg) = Doz (mg/m

) x VYA (m

Aşağıda 1.8 m

’lik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine

dair örnek bir tablo verilmiştir.

Doz mg/m

(önerilen

başlangıç dozunun %’si)

1.8 m

’lik VYA

değerine göre toplam

Gereken flakon

sayısı

Gerekli toplam

süspansiyon hacmi

75 mg/m

(%100)

135 mg

2 flakon

5.4 mL

37.5 mg/m

(%50)

67.5 mg

1 flakon

2.7 mL

25 mg/m

(%33)

45 mg

1 flakon

1.8 mL

Uygulama şekli

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan AZADİN subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak

enjekte edilmelidir (45- 90

açı ile iğneyi sokunuz).

27 / 27

4 mL’den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az

2.5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlere

enjeksiyon yapılmamalıdır.

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No: 18

Bağcılar/İSTANBUL

Tel.: 0212 410 39 50

Faks : 0212 447 61 65

8.

RUHSAT NUMARASI

2014/468

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.05.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

8-9-2017

The Icelandic Medicines Agency advertises a vacancy for an inspector in its Inspection Unit

The Icelandic Medicines Agency advertises a vacancy for an inspector in its Inspection Unit

The Icelandic Medicines Agency advertises a vacancy for an inspector. The Agency is looking for a candidate who is willing and able to work on demanding and interesting tasks, including travels in Iceland and abroad on behalf of the Agency. The vacancy is a full post (100%).

IMA - Icelandic Medicines Agency

3-7-2017

The Icelandic Medicines Agency wishes to recruit experts to its Licencing Unit

The Icelandic Medicines Agency wishes to recruit experts to its Licencing Unit

The Agency advertises two vacancies for experts in its Quality Assessment Team. The Agency is looking for strong candidates who are willing to work on challenging and interesting tasks. Each vacancy is a full position (100%). Application deadline is up to and including 16 July 2017.

IMA - Icelandic Medicines Agency

21-11-2018

EU/3/18/2100 (Quality Regulatory Clinical Ireland Limited)

EU/3/18/2100 (Quality Regulatory Clinical Ireland Limited)

EU/3/18/2100 (Active substance: Propagermanium) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7810 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/103/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

NexoBrid (MediWound Germany GmbH)

NexoBrid (MediWound Germany GmbH)

NexoBrid (Active substance: Concentrate of proteolytic enzymes enriched in bromelain) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)6460 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10028/201712

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Active substance: Trastuzumab emtansine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6100 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2389/R/39

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/12/1003 (bluebird bio (Germany) GmbH)

EU/3/12/1003 (bluebird bio (Germany) GmbH)

EU/3/12/1003 (Active substance: Autologous haematopoietic stem cells transduced with lentiviral vector Lenti-D encoding the human ABCD1 cDNA) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5033 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/009/12/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

PANTOZOL Control (Takeda GmbH)

PANTOZOL Control (Takeda GmbH)

PANTOZOL Control (Active substance: pantoprazole) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018) 4344 of Wed, 04 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1013/PSUSA/2285/201708

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

PANTOLOC Control (Takeda GmbH)

PANTOLOC Control (Takeda GmbH)

PANTOLOC Control (Active substance: pantoprazole) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)4105 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1100/PSUSA/2285/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Tybost (Gilead Sciences International Limited)

Tybost (Gilead Sciences International Limited)

Tybost (Active substance: cobicistat) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3255 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10081/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

EU/3/14/1328 (Roche Registration GmbH)

EU/3/14/1328 (Roche Registration GmbH)

EU/3/14/1328 (Active substance: 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-chloro-2-fluoro-phenyl)-3-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethyl-propyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-3-methoxy-benzoic acid) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3149 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/14/T/01

Europe -DG Health and Food Safety