AVITOREL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • AVITOREL 10 MG 90 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • AVITOREL 10 MG 90 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • atorvastatin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Pasif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699523090234
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 20-02-2018
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KIsa

Urun

Bilgisi

(KUB)

KISA URUN

BiLGiSi

BESERi TIBBi irRUNUN ADI

A ViTOREL

mg film tablet

KALiT ATiF VE KANTtTATtF BtLEStM

Etkin madde:

mg atorvastatine

e~deger

atorvastatin kalsiyum

Yardimci maddeler:

Laktoz

97.25 mg

Kroskarmelloz sodyum

YardlmCI

maddeler iyin 6.1' e bakImz.

3. FARMASOTiK FORM

Film tablet.

Beyaz, mekik

~eklinde,

bikonveks film tablet.

KLtNiK

OZELLiKLER

4.1. Terapotik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diger yontemlere cevabm yetersiz kaldlgl durumlarda, diyete

Have

olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)

hiperlipidemili

yeti~kinlerde,

adolesanlarda ve

OstO

yocuklarda

yUkselmi~

total

kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin

dO~iiriilmesinde

endikedir. HDL

kolesterolii yiikseltir ve LDLIHDL ve total kolesterollHDL oranlanm

d~Oriir

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili

yeti~kin

hastalarda, diyet ve diger yontemlere

Have

olarak, bu yontemlere cevabm yetersiz kaldlgl durumlarda

yUkselmi~

total kolesterol, LDL

kolesterol ve apolipoprotein B'nin

dii~Oriilmesinde

endikedir.

Kardiyovaskiiler olaylardan

koruma

Diger risk faktorlerinin dOzeltilmesine ilave olarak, kardiyovaskiiler olay riskinin

yUksek

oldugu

dO~iinii1en

hastalarda major kardiyovaskiiler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama ,ekli

Pozoloji:

Hasta

A ViTOREL

tedavisine

ba~lamadan

once

standart

kolesterol

dO~iiriicO

diyete

girmelidir ve bu diyeti A ViTOREL tedavisi slrasmda da devam ettirmelidir. Doz araitgl

giinde bir defa

ila 80 mg'du. A

ViTOREL ile tedaviye

ba~langly

idame dozlarl,

ba~langly

LDL-K degerleri, tedavi

amaCl

ve hastanm tedaviye

yanlt1

gibi ozelliklere gore

bireyselle~tirilmelidir.

Tedavinin

ba~langici

ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4

hafta

i~inde

degerlendirilmeli ve buna bagh olarak doz ayarlanmahdu.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastalann

~ogunda

gOnde

bir defa

mg atorvastatin tedavisi

kontrol saglanabilir.

Tedavi

ba~langlclm

takiben 2 hafta

i~inde

belirgin bir tedavi yanltl gozlenir ve genellikle 4

hafta

i~inde

maksimum tedavi yanltI ahmr. Kronik tedavide yanlt korunarak devam eder.

Heterozigot ai/esel hiperkolesterolemi

Hastalar giinliik

mg ile tedaviye

ba~Iattlmahdlf.

Dozlar

bireyselle~tirilmeli

ve her 4 haftada

bir degerlendirilmeli ve gerekli ise doz

gfulde 40

mg'a

ayarlanmahdu.Bundan sonra, ya doz

gUnde

maksimum

mg' a yiikseltilebilir ya da gfulde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra

asidi baglayan

r~ine

takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece smirh veriler bulunmaktadu (Bkz. Klslm 5.1)

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu

gOnde

mg'du

(Bkz. Ktslm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diger

lipid-du~iirticu

tedavilere (LDL aferezi

gibi) ek olarak veya diger tedaviler bulunmadlgmda kullarulmahdlr.

KardiyovaskUler olaylardan koruma

Primer

koruma

~ah~malannda

mg/gun'dUr.

GOncel

ktlavuzlara

uygun

(LDL-)

kolesterol seviyelerini saglamak

i~in

daha yiiksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama

~ekli:

Sadece aglzdan kullanlm

i~indir.

AviTOREL

gfulOn

herahangi bir saatinde yemekle birlikte

veya ayn olarak tek doz halinde ahnabilir.

Ozel popiilasyonlara ili!lkin

ek

bilgiler:

Bobrek yetmezligi:

Bobrek yetmezligi; bobrek hastahgmm, atorvastatinin LDL-K

du~iirticu

etkisi ve plazma kan

konsantrasyonlarma tesiri yoktur. Bu nedenle bobrek fonksiyon bozuklugu olan hastalarda

doz ayarlamasl gerekli degildir (Bkz. Klslm 4.4 ve 5.2).

Karaciger yetmezligi:

Bkz. Ktslm 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17

ya~)

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

AviTOREL'in tavsiye edilen

ba~langl~

dozu gfulde

mg'du; tavsiye edilen maksimum

dozu

gfulde 20 mg'dlr (bu hasta popiilasyonunda 20 mg'm uzerindeki dozlar ve kombine

tedavi

~h~Ilmaml~tlr).

Doz, onerilen tedavi hedefine gore

bireyselle~tirilmelidir

(Bkz. KIslm

Ayarlamalar en az 4 haftahk arahklarla yapllmahdu.

Geriyatrik popiilasyon:

Emniyet ve etkinlik

a~lsmdan

tavsiye edilen dozlarda,

hastalar ile gene 1 popiilasyon

arasmda

bir farkhhk

gozlenmemi~tir

(Bkz. Ktslm 4.4).

Lipid

dii~iiriicii

terapi

e~zamanb

kullaDlml

Aditif etki saglamak

i~in

A ViTOREL, safra asidi baglayan bir

re~ine

ile birlikte kullanIlabilir.

HMG-KoA

rediiktaz

inhibitOrleri

fibratlann

(gemfibrozil,

fenofibrat

gibi)

kombinasyonundan genellikle

ka~mIlmahdIr.

(Bkz.

KISlm

4.4, iskelet Kasma Etkileri ve 4.5).

Siklosporin,

klaritromisin,

itrakonazol

belli

proteaz

inhibitorlerini

kullanan

hastalarda

dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitorleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz

inhibitOrii

(telaprevir)

kullanan

hastalarda,

vitorel

tedaviden

k~mIlmahdIr.

Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir

saquinavir veya darunavir ile ritonavir

kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, A

vitorel ile

tedavi 20 mg

slmrlandmlmalldu, ve gerekli en

dii~iik

doz atorvastatinin verildiginden emin

olmak

i~in

klinik degerlendirme yapIlmasl onerilir. HIV proteaz inhibitorU nelfmavir veya

hepatit

proteaz

inhibitorii boceprevir alan

hastalarda

vitorel

tedavi

slmrlandmlmahdlr ve gerekli en

dii~iik

doz atorvastatinin verildiginden emin olmak

i~in

klinik degerlendirme yapllmasl onerilir (Bkz. Klslm 4.4, iskelet Kasma Etkileri ve 4.5).

4.3.

Kontrendikasyonlar

A ViTOREL,

~agldaki

hastalarda kontrendikedir.

Haem

herhangi bir komponentine

~1Tl

duyarhhgl olan,

Aktifkaraciger hastahgl olan veya devamh olarak normal ust limiti 3 kat

a~an

a~lklanamayan

serum transaminaz yiikselmesi olan

Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yontemleri kullanmayan

~ocuk

dogurma potansiyeli olan kadmlarda

4.4. Ozel kullaDim

uyanlan

ve onlemleri

Karacigere etkileri:

Aym slmfa dabil diger lipid

du~iiriicu

ajanlarda oldugu gibi, atorvastatin tedavisini takiben

serum transaminazlarrnda orta derecede yiikselmeler (normal ust limitinin (ULN) 3 katmdan

daha fazla) rapor

edilmi~tir.

Bu durumda dozun azalttlmasl veya atorvastatin tedavisinin

kesilmesi onerilir. Hem pazarlama oncesi hem de pazarlama sonrasmda atorvastatinin 10, 20,

40 ve 80 mg dozlan ile yapIlan klinik

~ah~malarda,

karaciger fonksiyonlarl

izlenmi~tir.

Atorvastatin alan hastalarm %O.7'sinde serum transaminazlannda siirekli yiikselme (normal

ust limitin 3 katmdan fazla olmak uzere, iki veya daba fazla durumda)

gozlenmi~tir.

anormalliklerin insidansl 10, 20, 40 ve 80

dozlar

i~in

slfaslyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %

olmu~tur.

artl~lara

gene

sarlhk veya diger klinik belirti ve semptomlar

e~lik

etmemi~tir.

Atorvastatin dozu azaltIldlgmda,

ila~

tedavisine ara verildiginde veya tedavi

kesHdiginde transaminaz seviyeleri tedavi oncesi degerlere

donm~tiir.

Hastalann

~ogu

daba

dii~uk

dozda atorvastatin

tedaviye sekelsiz devam

edebilmi~tir.

vitorel ile tedavinin

b~latt1masmdan

once ve klinik olarak gerekli oldugunda (karaciger

hasanmn belirti veya semptomlarl

olu~ursa)

tekrar edecek

~ekilde

karaciger enzim testlerinin

yaptlmasl onerilir. Atorvastatini de

i~eren

statinleri alan hastalarda pazarlama

sonraSl

seyrek

olarak

oliimcii1

Oliimcul

olmayan karaciger yetmezligi

bildirilmi~tir.

Eger A vitorel

tedavi slrasmda klinik semptom veren karaciger hasan ve/veya hiperbilirubinemi veya sanbk

olu~ursa,

acilen tedavi durdurulmahdu. Altematif bir etyoloji bulunmazsa; A

vitorel tedavisi

yeniden

ba~latllmamahdlr.

A vitorel ile tedavi edilen tiim hastalar; halsizlik, anoreksi, sag ust abdominal rahatslzhk, koyu

renkli

idrar

sarlhgl

iyeren karaciger hasanm gosteren herhangi

bir semptomu acilen

bildirmeleri konusunda uyanlmahdlr.

Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yUkselmeye sebep olabilir (Bkz.

KlSlm

4.8).

Atorvastatin onemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciger hastahgl hikayesi olan

hastalarda dikkatli

kullanIlmahdlr.

Aktif karaciger

hastahgl

veya aylklanamayan

stirekli

transaminaz ytikselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz.

KlSlm

4.3).

iskelet kasma etkileri:

smlftaki

diger

ilaylar

gibi

nadir

vakalarda,

miyoglobinUriye

sekonder

akut

bobrek

bozuklugu ile beraber rabdomiyoliz

bildirilmi~tir.

Bobrek bozuklugu hikayesi, rabdomiyoliz

geli~imi

iyin bir risk

faktorU

olabilir. Boyle hastalar; iskelet kasma etkileri iyin yakmdan

izlenmelidir.

Diger statinler gibi atovastatin nadiren;

CPK seviyelerinde normal iist limitin (ULN)

katmdan fazla

arh~

ili~kili

kas agnlarl

kas guysuzlUgu ile tanlmlanan miyopatiye neden

olur. Siklosporin

CYP3A4'tin

guylU

inhibitOrleri (om. klaritromisin, itrakonazol,

proteaz inhibitOrleri) gibi belli ilaylarla atorvastatinin

yUksek

dozlarmm birlikte kullanlml

miyopati/rabdomiyoliz riskini arttmr.

Statin kullanlml ile bir otoimmtin miyopati olan immtin araclh nekrotizan miyopati (immune

mediated

necrotizing

myopathy

IMNM)

seyrek

olarak

raporlanml~hr.

IMNM;

statin

tedavisinin kesilmesine ragmen gozlenen proksimal kas guysUzlugu ve

artml~

serum kreatin

kinaz

seviyeleri,

belirgin

inflamasyon

olmayan

nekrotizan

miyopatiyi

i~aret

eden

biyopsisi, immunsupresan ajanlarla

geli~im

ile karakterizedir.

Diffiiz miyalji, kas hassasiyeti

guysuzlugu, ve/veya CPK degerlerinde

artl~

olan herhangi

bir hastada miyopati goz ontinde bulundurulmahdu. Hastalara; ozellikle halsizlik veya

ate~

e~lik

ettigi durumlarda veya AviTOREL tedavisi kesilmesine ragmen kas belirti ve

i~aretlerin

devam ettigi durumlarda apklanamayan kas

agrlSl,

hassashgl veya

guysUzlUgtinu

hemen

bildirmeleri

tavsiye

edilmelidir.

Belirgin

olarak

yUksek

seviyeleri

olu~ursa

veya

miyopati

te~hisi

konulur veya

~uphe

edilirse; AviTOREL tedavisi kesilmelidir.

Miyopati riski bu slmfa ait ilaylar ile beraber siklosporin, fibrik asit ttirevleri (gemfibrozil,

fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitorU telaprevir, saquinavir

ritonavir,

lopinavir

ritonavir,

tipranavir

ritonavir,

darunavir

ritonavir,

fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri iyeren HIV proteaz

inhibitOrU

kombinasyonlan,

niasin,

kol~isin

veya

azol

antifungaller

kullanIldlgmda

artar.

ViTOREL'in

fibrik

asit

ttirevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi),

eritromisin, klaritromisin,

saquinavir ile ritonavir,

lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir

da fosamprenavir ile ritonavir,

azol antifungalleri veya niasinin lipid modifiye edici dozlan ile kombine kullanlmml

du~tinen

hekimler, potansiyel fayda ve riskleri goz ontine almah

ozellikle tedavinin ilk aylannda

olmak uzere

herhangi

bir ilacm arttmlmasl yontindeki

titrasyonu donemi

boyunca,

hastalan

agnsl,

gerginligi

veya

zaYlfllgmm

belirti

semptomlan

iyin

dikkatle

izlemelidir.

Bahsi

geyen

UrUnlerle

zamanh

atorvastatin

kullanlml

durumunda

du~Uk

ba~langw

devam dozlarl dikkate ahnmalldlr (Bkz

BOliim

4.5). Bu durumda periyodik

kreatin fosfokinaz olc;umleri

dU~Unulmelidir;

fakat bu izlemenin ciddi miyopati

olu~umunu

engelleyeceginin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski

ta~lyan

hastalarda tedaviden once:

Atorvastatin,

rabdomiyoliz

ic;in

predisposan

faktorleri

olan

hastalarda,

dikkatli

reyete

edilmelidir.

A~agldaki

durumlarda statin tedavisinden once bir

olC;Umu

yapdmahdlf:

Bobrek yetmezligi

Hipotiroidi

Kahtsal kas

hastahklm

ile ilgili

ki~isel

veya ailesel hikaye

Daha once statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

Daha onceden karaciger hastahgl ve/veya ciddi miktarda alkol tiiketimi

Ya~hlarda

iizeri) ozellikle predispozan faktOrlerin varhgmda boyle bir

olc;UmUn

gerektigi

dU~UnUlmelidir.

ilac;

etkile~imleri

(bkz.

bOlUm

4.5) ve genetik alt popUlasyonlm ic;eren ozel

popUlasyonlarda (bkz. bOliim 5.2),

artml~

plazma CPK duzeyleri

goriilmu~tiir.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri

faydalm

ili~kilendirilerek

dU~UnUlmeli

ve klinik

monitorizasyon onerilmelidir.

Eger

diizeyleri, alt degere gore

kat ve fazla) yiiksekse, tedavi

ba~lattlmamalldlf.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski

i1gili

i1a~

etkile~imleri

Etkil~en

ajanlar

Re~eteleme

onerisi

Siklosporin,

proteaz

inhibitorleri

(tipranavir

ritonavir),

hepatit

proteaz

inhibitorii (telaprevir)

Atorvastatin

kullanlmmdan

kac;mllmahdlr

HIV proteaz inhibitorii (lopinavir ile ritonavir)

Dikkatle

gereken

dii~iik

dozda kullammz

Klaritromisin,

itrakonazol,

proteaz

inhibitorleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavir

ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir

ritonavir)

GiinlUk

atorvastatin

a~Ilmamahdlr

HIV proteaz inhibitorleri (nelfinavir)

Hepatit C proteaz inhibitorii (boceprevir)

Giinluk

atorvastatin

a~llmamahdlr

Dikkatle ve gereken en

du~Uk

dozda kullammz

Atorvastatin

kol~isin

birlikte uygulandlgmda rabdomiyolizi de ic;eren miyopati vakalarl

bildirilmi~tir;

kol~isin

ile atorvastatin birlikte rec;etelendiginde dikkat edilmelidir.

Akut, miyopatiyi

dU~UndUrecek

ciddi

durumlm

olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder

olarak bobrek yetmezligi

ol~ma

egilimini artlracak predispozan bir faktorii (omegin, ciddi

akut enfeksiyon, hipotansiyon, onemli cerrahi miidahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve

elektrolit

bozukluklm

ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi

gec;ici olarak veya tamamen kesilmelidir.

Diabetes Mellitus ve diger endokrin etkileri:

Diger HMG-KoA reduktaz inhibitorlerinde oldugu gibi ATORV ASTATiN ile tedavi edilen

hastalarda HbAlc ve serum glukoz diizeylerinde

artl~lar

gozlenmi~tir.

Diyabet

a91smdan

risk

faktorleri

ta~lyan

hastalarda, ATORVASTATiN ile diyabet slkhgmda

artl~

bildirilmi~tir.

Bununla birlikte, HMG-KoA redUktaz inhibitorlerinin major kardiyovaskuler olay slkhgml

azaltarak sagladlklarl fayda goz online ahndlgmda, toplamda yarar zarar dengesi belirgin

olarak olumlu goriinmektedir ve bu nedenle

statin tedavisinin kesilmesi

i9in bir neden

olmamahdrr.

Riskli

hastalar

(a9hk

~ekeri

mmollL,

>

kglm,

trigliseritlerde

artl~,

hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal

a91dan

izlenmelidir.

HMG-KoA reduktaz inhibitorleri, kolesterol sentezine

kart~lr

ve teorik olarak adrenal ve/veya

gonadal steroid

iiretimini etkiliyor olabilirler. Klinik

9ah~malar

atorvastatinin bazal plazma

kortizol

diizeyini azaltmadlgml veya adrenal rezervini zayIflatmadlgml

gostermi~tir.

HMG­

KoA redUktaz inhibitorlerinin erkek fertilitesi uzerindeki etkileri yeterli

saYlda

hasta iizerinde

9ah~Ilmaml~trr.

Eger varsa, premenopozal kadmlarda pitiiiter-gonadal eksen iizerindeki etkiler

bilinmemektedir.

Eger

HMG-KoA

rediiktaz

inhibitorii,

ketokonazol,

spironolakton

simetidin

gibi

endojen

steroid

hormonlartn

seviyelerini

veya

aktivitesini

du~iirebilecek

ila91arla birlikte kullanlhrsa uyarIlar dikkate ahnmahdrr.

Hemorajik inme:

Koroner kalp hastahgl (KKH) olmayan fakat son 6 ay

i9inde inme veya ge9ici iskemik atak

(GiA) ge9iren ve 80 mg atorvastatin alan

4731

hastada yapIlan bir klinik

9ah~manm

post-hoc

analizine

gore, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla

kar~Il~tInldlgmda

hemorajik

inme slkhgl daha yiiksek

bulunm~tur

plaseboya

kar~l

atorvastatin).

B~lang19ta

hemorajik inmesi olan hastalar, rekiiran hemorajik inme

a91smdan

daha fazla risk altmda gibi

gOrUnmektedir

(2 plaseboya

kar~l

7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile

tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e

kar~l

plaseboda 311) ve

KKH' na

bagb olay (123'e

ka~l

311) daha

du~Uk

oranda idi. (Bkz.

KlSlm

5.1, Tekrarlayan

inme)

Hasta

i9in uyartlar:

Ozellikle

halsizlik veya

ate~

beraber goriinen a9lklanamayan kas agnsl, hassasiyeti veya

zaYlfllgl olmasl durumunda hastalartn durumu ivedilikle bildirme1eri ogutlenmelidir.

Pediyatrik kullanlm:

0-17

arasmda heterozigot

ailese1

hiperkolesteremili hastalarda guvenlik ve etkinlik; 6 ay

sureli kontrollu bir klinik deneyde

degerlendirilmi~tir.

AviTOREL ile tedavi edilen hastalarda

genellikle plasebo veri len hastalartnkine benzer bir advers deneyim profili

gorulmu~tiir;

en slk

gorulen advers deneyimler, nedensellik degerlendirmesine bakllmakslzm, enfeksiyonlardrr.

Bu hasta popUlasyonunda

20 mg uzeri dozlar

9all~Ilmaml~trr.

Bu smrrh kontrollu

9ah~mada,

erkeklerde buyiime veya seksuel

geli~me

klzlarda menstrual siklus uzunlugu iizerine hi9bir

kaydedilebilir etki

olmaml~trr.

Ergen kIzlara AviTOREL tedavisi uygulanlrken uygun bir

kontraseptif yontem tavsiye edilmelidir (Bkz.

KIsim 4.3, 4.4 ve 4.6). A ViTOREL, ergenlik

oncesi

veya

ya~mdan

kU9Uk

hastalart

kapsayan

kontrollu

klinik

deneylerde

incelenmemi~tir.

Pediyatrik

popUlasyonda

buyiime

geli~meye

etkilerinin

guvenliligi

konusundaki bilgiler yeterli degildir.

Geriyatrik kullamm:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonlan saghkh

ya~hlarda

ustu)

genlj:

yeti~kinlere

gore daha yiiksektir

ilj:in

yakl~lk

ilj:in

yakla~lk

% 30). LDL-K

du~u~u,

e~it

dozda A ViTOREL

verilen daha

genlj:

hasta populasyonlannda gorulen oranlarla benzer

olmu~tur

(Bkz. KIslm 5.2).

interstisyel akciger hastahgl:

Bazl

statinlerle

ozellikle

uzun

donem

tedavide

interstisyel

akciger

hastahgmm

istisnai

vakalarl rapor

edilmi~tir

(bkz.

bOliim

4.8). Bu hastahgm gostergeleri; dispne, nonprodiiktif

oksiiriik ve genel saghk durumunda gerilemeyi ilj:erebilir (yorgunluk, kilo kaybl ve

ate~).

Eger

hastanm

interstisyel

akciger

hastahgl

geli~irdiginden

~uphelenilirse,

statin

tedavisi

kesilmelidir.

Bu tlbbi

iiriin

laktoz

ilj:erir.

Nadir kahtImsal galaktoz intoleransl, Lapp laktoz yetmezligi ya da

glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalann bu ilaci kullanmamalan gerekir.

Bu tlbbi

iiriin

sodyum

ilj:erir.

Bu durum,

kontrollu sodyum diyetinde

olan hastalar

ilj:in

gozoniinde bulundurulmahdtr.

4.5. Diger tlbbi iiriinler ile

etkile~imler

ve diger

etkile~im

~ekilleri

HMG-KoA

rediiktaz

inhibitorleriyle

tedavi

slrasmda;

siklosporin,

fibrik

asit

tiirevleri

(gemfibrozil,

fenofibrat

gibi),

niasin

veya sitokrom P450

inhibitorlerinin (omegin,

eritromisin,

klaritromisin

(a~aglya

bakmlz)

azol

antifungalleri)

birlikte

uygulanmasl

miyopati riskini artttrmaktadu (Bkz. Klslm 4.4, iskelet Kasma Etkileri).

Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artttran

ilalj:

alan hastalarda atorvastatin giinliik

b~langllj:

dozu

mg olmahdtr. Siklosporin, klaritromisin

itrakonazol ahnmasl halinde

daha

d~uk

bir maksimum atorvastatin dozu kullanIlmahdtr.

Sitokrom P450 3A4 inhibitorleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4

inhibitorleri

birlikte uygulanmasl, atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda

artI~

neden

olabilir.

Etkile~imin

derecesi

etkinin

artmasl

sitokrom P450

iizerindeki

etkinin

degi~kenligine

baghdtr.

Eritromisinlklaritromisin:

Sitokrom P450 3A4'un bilinen inhibitOrleri olan eritromisinin (giinde 4 kez, 500 mg)

veya klaritromisinin (gunde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanmasl, yiiksek

plazma atorvastatin konsantrasyonlarlyla

ili~kili

bulunmu~

(Bkz.

KISlm

4.4, lskelet

Kasma

Etkileri).

Klaritromisinin

atorvastatin

birlikte

uygulanmasl

gerektiginde

atorvastatinin idame dozu giinliik 20

mg'l

gelj:memelidir.

Proteaz inhibitorleri:

A vitorel'in

birlj:ok

HIV proteaz inhibitoru kombinasyonu

hepatit C proteaz inhibitOru

telaprevir ile birlikte kullanlmt atorvastatin EAA'sml Avitorel'in tek

ba~ma

kullanlml

kar~tl~t1f11dlgmda

belirgin

olarak

arttlrml~tlr.

nedenle

proteaz

inhibitorii

tipranavir ile ritonavir

veya hepatit C proteaz

inhibitoru telaprevir

alan

hastalarda;

A vitorel'in birlikte kullanlmmdan kalj:lmlmahdtr. HIV proteaz inhibitoru lopinavir ile

ritonavir alan hastalarda A

ViTOREL

re~etelenirken

dikkatli olunmahdlr ve gerekli olan

dii~iik

doz kullanl1mahdlr. HIV proteaz inhibitorU saquinavir ile ritonavir ve darunavir

ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda A

vito

dozu

mg'l

~mamabdIr

ve dikkatli kullanIlmahdlr (Bkz. bolfim 4.2 ve 4.4 iskelet kasma

etkileri). HIV proteaz inhibitorU nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitorU boceprevir

alan

hastalarda,

AviTOREL

dozu

mg'l

~mamahdlr

yahn

klinik

izleme

onerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanIlmasl, atorvastatin plazrna

konsantrasyonlannda

artl~

sonu~lanml~t1r.

Simetidin:

Simetidin ile

etkile~im

yah~maSl

yaplhru~

klinik olarak anlamh hiybir

etkile~im

gOrUlmemi~tir.

itrakonazol:

Atorvastatin (20-4Omg)

itrakonazolun (200 mg)

zamanIt kullanlml atorvastatinin

degerlerinde

artl~

ili~ki1endirilmi~tir.

itrakonazoliin atorvastatin

birlikte

uygulanmasl gerektiginde atorvastatinin idame dozu giinliik 40 mg'l geymemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu iyerisinde bulunan bazl maddeler CYP3A4'ii inhibe eder ve ozellikle fazla

tiiketilirse

(>

1.2 litre/giinde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasma sebep

olur.

Sitokrom P450 3A4 indilkleyicileri:

Atorvastatinin

sitokrom

P450

indiikleyicileri

(or.

Efavirenz,

rifampin)

birlikte

uygulanmasl, atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda

degi~ik

oranlarda azalmaya neden

olabilir. Rifampinin yift yonlii etki mekanizmasl nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indiiksiyonu

hepatosit

ahm transporteri

OATPIBI

inhibisyonu),

atorvastatinin

rifampinle

birlikte

ahnmasl onerilmektedir.

<;Unkii

rifampin ahmmdan sonra atorvastatinin gecikmeli ahnmasl,

atorvastatinin plazma konsantrasyonlannda anlamb azalmalara neden olmaktadlr.

Antasitler:

Magnezyum ve aliiminyum hidroksit iyeren bir oral antasit siispansiyonun atorvastatinle

birlikte uygulanmasl atorvastatinin plazma konsantrasyonlanm

yakl~lk

azaltml~tIr,

bununla birlikte LDL-K

d~me

oranl

degi~memi~tir.

Antipirin:

Atorvastatin,

antipirin

farmakokinetigini

etkilemez.

sebeple

sitokrom

izoenzimleri ile metabolize olan

il~lar

etkile~im

beklenmez.

Azitromisin:

Goode tek doz

mg atorvastatin

giinde tek doz 500 mg azitromisinin bereber

uygulanmasl sonucunda atorvastatinin plazrna konsantrasyonlarl

degi~memi~tir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron

etinil

ostradiol

iyeren

oral

kontraseptifle

birlikte

uygulama,

noretindron

etinil ostradiole ait EAA degerlerinde srraslyla

yakla~lk

artI~

sebep

olmu~tur.

Atorvastatin kullanan bir kadm iyin oral

kontraseptif dozlan

seyilirken, bu

artml~

konsantrasyonlar goz oniine almmahdlr.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi goren hastalara verildiginde, protrombin zamam

iizerine

klinik

olarak

belirgin

etkide

bulunmadlgl

gozlenmi~tir.

Ancak

varfarin

kullanan

hastalann

ViTOREL

kullanmasl

gerektiginde,

hastalar

yakmdan

takip

edilmelidir.

Amlodipin:

Saghkh bireylerde yapIlan

etkile~imleri

yab~masmda,

mg atorvastatin ve

amlodipinin beraber kullanlmmda aylga ylkan atorvastatindeki %IS'lik

artI~

klinik ayldan

anlamh

bulunmamt~tlr.

Kol~isin:

Atorvastatin

kol~isin

ile birlikte kullamldlgmda rabdomiyolizi

iyeren miyopati vakalan

bildirilmi~tir;

nedenle

atorvastatin

kol~isin

birlikte

kullantlacagl

zaman

dikkatli

olunmahdlr.

Ta~IYICI

protein inhibitorleri:

Atorvastation

metabolitleri

OATPIBI

t~lYlcIlarmm

substratlandu.

OATPIBI

inhibitorleri (om. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanlmml arttmr.

mg atorvastatin ve

5.2 mg/kglgiin siklosporinin

zamanh kullantml atorvastatine maruziyette

artl~

sebep

olm~tur.

Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanlmmdan ka«lmlmahdu.

(Bkz.

Klslm 4.4, iskelet

Kasma Etkileri)

Gemjibrozil:

HMG-KoA rediiktaz inhibitorleri ile gemfibrozilin birlikte kullanlmmdaki

art1m~

miyopati /

rabdomiyoliz

riski

nedeniyle,

vitorel'in

gemfibrozil

birlikte

uygulanmasmdan

kaYlmlmahdu.

Ezetimib:

Ezetimibin tek

ba~ma

kullanIlmasl rabdomiyolizi iyeren kas ile ilgili olaylarla bagIantlhdrr.

Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullantldlgmda bu olaylann goriilme riski

artabilir. Bu hastalarm uygun klinik izlenmesi onerilir.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandtgmda atorvastatinin plazma konsantrasyonlan daha

dii~iik

olmu~tur

(yakla~Ik

%25).

Bununla

birlikte,

atorvastatin

kolestipoliin

birlikte

uygulandlgmda goriilen LDL-K azalmasl, ilaylardan herhangi biri tek

ba~ma

verildiginde

goriilenden daha fazla

olmu~tur.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile

etkile~im

9all~malan

yapIlmaml~

olsa da, pazarlama sonrasl

deneyimlerde

kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi

~iddetli

kas problemleri rapor

edilmi~tir.

Hastalar

yakmdan

izlenmelidir

atorvastatin

tedavisine

ge9iei

olarak

verilmesi

d~iiniilebilir.

Digoksin:

Atorvastatin

mg ve digoksinin multipl dozlanrun birlikte uygulanmasl, kararh hal plazma

digoksin konsantrasyonlarlru

etkilememi~tir.

Aneak goode

mg atorvastatin uygulamasml

takiben, digoksin konsantrasyonlan

yakla~lk

artml~tlr.

Digoksin alan hastalar dikkatle

izlenmelidir.

Diger fibratlar:

Diger fibratlarla HMG-KoA rediiktaz inhibitorleri birlikte kullanlldlgmda miyopati riskinin

arttlgl bilindiginden, Avitorel diger fibratlarla birlikte kullamlaeagl zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

A vitorel niasin ile birlikte kullanlldlgmda iskelet kasma etki

riski

artabilir; bu durumda

Avitorel dozunun azaltI1masl

dii~iiniilmelidir.

Birlikte kullamlan diger ila91ar:

Antihipertansif

ajanlar

ostrojen

replasman

tedavilerinde

atorvastatinin

beraber

kullanlldlgl klinik

9ah~malarda,

klinik olarak onemli istenmeyen

etkile~imlere

ait kamtlar

bildirilmemi~tir.

Tiim spesifik ajanlara ait

etkile~im

9all~malan

meveut degildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:

Cocuk

dogurma

potansiyeli

bulunan

kadmlar

Dogum kontrolii (Kontrasepsiyon)

C;oeuk

dogurma potansiyeli olan kadmlar uygun kontraseptif yontemler kullanmahdu (Bkz.

KlSlm 4.3). Atorvastatin, 90euk dogurma

ya~mda

olan kadmlarda, sadece gebe kalmasl biiyiik

ol9iide

miimkiin

goriilmeyenlerde

fetiise

olabileeek

potansiyel

zararlar

konusunda

bilgilendirildiginde kullarulmahdu.

Gebelik donemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon

donemi

Atorvastatin

laktasyon

doneminde

kontrendikedir.

ilaem

insan

siitii

itrah

edilip

edilmedigi bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,

atorvastatin kullanan kadmlar emzirmemelidirler (Bkz.

KISlm

4.3).

Ureme yetenegi

Fertilite

Bkz. KlSlm 5.3.

4.7.

Ara~

makina

kullamml iizerindeki etkiler

AViTOREL'in

ara~

ve makina kullanma yetenegi iizerine etkisi ihmal edilebilir diizeydedir.

4.8. istenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar

~ogunlukla

hafifve

ge~ici

olm~tur.

16.066

hastamn ortalama

hafta tedavi edildigi plasebo kontrollii (8.755 atorvastatin vs.

7.311

plasebo) klinik

9ah~ma

veri tabamnda advers olay nedeniyle tedaviyi blrakma oranlan

atorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4

olmu~tur.

Klinik

9ah~malardan

ve pazarlama sonras} deneyimden gelen verilere dayanarak;

~agldaki

tablo AviTOREL i9in yan etki profilini gostermektedir.

Tahmini yan etki slkhklarl

slkhklara gore

slra1anml~tIr:

<;ok

yaygm

(~1I1O);

yaygm

(~11100

<1110);

yaygm olmayan

111.000

<

1/100);

seyrek

(~11l0.000

<111.000);

seyrek

(::51110.000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

tahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygm

: nazofaranjit

ve lenf sistemi hastahklarl:

Seyrek

: trombositopeni

Bagl~lkllk

sitemi

hastahklan:

Yaygm

: aletjik reaksiyonlar

<;ok

seyrek

: anafilaksi

Metabolizma ve beslenme

hastahklan:

Yaygm

: hiperglisemi

Yaygm olmaya

: hipoglisemi, kilo

artl~l,

anoreksi

Psikiyatrik

hastahklar:

Yaygm olmayan

: kabus gorme, uykusuzluk

Sinir

sistemi

hastabklan:

Yaygm

agnsl

Yaygm olmayan

: sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozukluklan, amnezi

Seyrek

: periferal noropati

hastabklan:

Yaygm olmayan

: bulamk gorme

Seyrek

: gorme bozuklugu

Kulak

kulak

hastahklarl:

Yaygm olmayan

: kulak 9mlamasl

<;ok

seyrek

i~itme

kaybl

Solunum, gogiis hastabklar. ve mediastinal hastabklar:

Yaygm

:faringolaringeal agn, epistaksis

Gastrointestinal hastabklar:

Yaygm

:konstipasyon, gaza bagb

~i~kinlik,

dispepsi, mide bulantlsl, diyare

Yaygm olmayan

:kusma, abdominal agn (iist

aIt), geginne, pankreatit

Hepato-bilier hastabklar:

Yaygm olmayan

:hepatit

Seyrek

:kolestaz

Cok seyrek

:karaciger yetmezligi

Deri ve deri alt. doku hastabklan:

Yaygm olmayan

:iirtiker, deri dokiintiisii,

k~mtI,

alopesi

Seyrek

:anjiyonorotik odem, biillii dokiintiiler (eritema miiltifonne, Stevens

lonhnson Sendromu

toksik epidennal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bag doku ve kemik hastabklan:

Yaygm

:miyalji, artralji, ekstremitelerde agn, kas spazmlarl, eklem

~i~mesi,

Slrt

Agnsl

Yaygm olmayan

:boyun agnsl, kas

gii~siizliigu

Seyrek

:miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen riiptiir ile seyreden tendonopati

Ureme sistemi ve meme hastahklan:

Yaygm olmayan

:impotans

Cok seyrek

:jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bolgesine

ili~kin

hastabklar:

Yaygm olmayan

:halsizlik, asteni, gogus agnsl, periferal odem,

yorgunluk,ate~

Ara~tIrmalar:

Yaygm

:anonnal karaciger fonksiyon testleri,

artml~

kan kreatin kinaz degerleri

Yaygm olmayan

:idrarda pozitifbeyaz kan hiicreleri

Diger HMG-KoA rediiktaz inhibitorleri ile oldugu gibi, AviTOREL alan hastalarda

artml~

serum transaminaz degerleri rapor

edilmi~tir.

degi~iklikler

genellikle hafif

ge~ici

olmu~tur

ve tedaviye

miidahele edilmesini

gerektinnemi~tir.

AviTOREL alan hastalann

%O.8'inde

serum transaminazlarmda klinik olarak

onemli

artl~lar

(normal

limitin 3

katmdan fazla)

gozlenmi~tir.

artl~lar

doz ile

ili~kilidir

hastalarda geri

donii~iimlii

oldugu

goriilmii~tiir.

Nonnal iist limitin 3 katmdan fazla

artml~

serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik

~ah~malarda

diger HMG-KoA rediiktaz inhibitorleri ile gozleneniere henzer

~ekilde

VtTOREL alan

hastalarm %2.S'unda

goriilmii~tiir.

Nonnal iist limitin

katmdan fazla degerler A

ViTOREL

ile tedavi edilen hastalann

%Oo4'iinde

goriilmii~tiir

(bkz. boliim

404).

Pediyatrik popiilasyon

Klinik giivenlilik veritabam

atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta

ierin

giivenlilik venSl

ierennektedir. Bu hastalarda 7'si 6

ya~mdan

kiieriik,

14'ii 6-9

arasmda, 228'i to-17

arasmdaydl.

Sinir sistemi hastahklarI:

Yaygm

agnsl

Gastrointestinal hastahklar:

Yaygm

: abdominal agn

Ara~tlrmalar:

Yaygm

artml~

alanin aminotransferaz,

artml~

kan kreatin fosfokinaz

degerleri

Elde

olan

verilere

dayanarak,

eroeuklarda

gozlenen

etki

slkhk,

~iddetinin

yeti~kinlerde

gorulenlerle aym olmasl beklenmektedir. Pediyatrik popiilasyonda uzun donem

giivenlilik

aerlS1ndan

halihazuda

smuh

deneyim bulunmaktadu.

A~agldaki

advers olaylar bazl statinler ile

bildirilmi~tir:

Uyku bozuklugu, uykusuzluk ve kabus gonne dahil.

Haflza kaybl.

Seksiiel disfonksiyon.

Depresyon

Nadir interstisyal akciger hastahgl, ozellikle uzun donem tedavide (bkz.

BOliim

4.4).

Diyabet: Slkhk, risk faktOrlerinin varhgl veya yokluguna bagh olaeaktu

(aerhk

~ekeri

5.6 mmollL, BMI

>

30 kg/m , trigliseritlerde

artI~,

hipertansiyon hikayesi)

Pazarlama sonraSl deneyimde nadir olarak, statin kullanlmlyla baglantIh kognitif bozukluk

(om:

haflza kaybl,

unutkanhk,

amnezi,

haflza bozuklugu,

konfiizyon)

bildirilmi~tir.

kognitif sorunlar tiim statinler

ierin

bildirilmi~tir.

Bildirimler genellikle eiddi degildir, statin

kullanlmmm buaktlmaslyla genellikle geri

donii~liidiir,

semptomlann ortaya

ert1anasl

gUn­

ytllar) ve sempromlann kaybolmasl (medyan 3 hafta)

ierin

geeren

siireler

degi~kendir.

Statin kullanlml ile baglantIh immiin araelh nekrotizan miyopati nadir olarak rapor

edilmi~tir.

Bkz. Boliim 4.4

Siipheli advers reaksiyonlarm raporlanmasl

Ruhsatlandlnna

sonraSl

~iipheli

ilaer

advers

reaksiyonlanmn

raporlanmasl

biiyiik

onem

ta~lmaktadu.

Raporlama yaptlmasl, ilaem yarar/risk dengesinin siirekli olarak izlenmesine

olanak saglar. Saghk meslegi mensuplanmn herhangi bir

~iipheli

advers reaksiyonu Tiirkiye

Fannakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildinneleri gerekmektedir (www.titek.gov.tr; e-posta:

tufam@titek.gov.tr; tel: 0

8003140008;

faks:

03122183599).

4.9. Doz

a~lml

ve tedavisi

AviTOREL'in

a~lml

lerm

spesifik tedavi

bulunmamaktadu.

a~lmlmn

olu~masl

halinde,

hasta

semptomatik

olarak

tedavi

edilmeli

gereken

destekleyici

tedbirler

ahnmahdlr. Karaeiger fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine

fazlaca

ila~

baglanmasma bagb olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamh olarak

arttlrmaSI beklenmez.

FARMAKOLOJiK

QZELLiKLER

5.1.

Farmakodinamik

ozellikIer

FarmakoterapOtik grup: Kardiyovasktiler

ila~lar,

Serum Lipid

Oti~tirticti

ila~lar,

HMG-KoA

Redtiktaz inhibitOrleri

ATC Kodu: CIOAA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nm (HMG-KoA), kolesterolii de

ic;eren

sterollerin bir prektirsorti olan mevalonata

donti~mesinden

sorumlu

smlrlaYlcl enzim olan

HMG-KoA

redtiktazm selektif, kompetitif bir inhibitortidtir. Homozigot ve heterozigot ailesel

hiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan

hastalarda atorvastatin total-K,

LOL-K ve apoB'yi

dti~tirtir.

Atorvastatin aynca VLOL-K ve

trigliseridi

dti~tirtir

ve HOL-K'da

degi~ken

artl~lar

meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karacigerde VLOL

(~ok

dti~tik

dansiteli lipoprotein) yapisma

katIlarak

periferik

dokulara

ta~lnmak

tizere

plazmaya

sahmr.

(dti~tik

dansiteli

lipoprotein)

VLOL'den

olu~ur

esas olarak ytiksek afiniteli

reseptorti tizerinden

katabolize olur.

VLOL, IOL ve kahnttlan

ic;eren

kolesterol ile

zenginle~tirilmi~

trigliseridden

zengin lipoproteinlerde,

LOL gibi aterosklerozu artbrabilir.

Artmt~

plazma trigliseridleri,

slkhkla,

dti~tik

HOL kolesterol seviyeleri ve

kti~tik

LOL partiktilleri ile beraber

iiC;lii

ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp

hastahg.

i~in

non-lipid metabolik risk faktorleri

e~lik

eder. Total plazma trigliseridlerinin tek

ba~lanna

koroner kalp hastahgl

i~in

bir risk

faktorti

olu~turdugu

gosterilmemi~tir.

Atorvastatin HMG-KoA redtiktazl inhibe ederek plazma kolesterolti ve LOL dtizeylerini

dti~tirtir,

karacigerdeki

kolesterol

sentezini

azaltu

hticre

ytizeyindeki

hepatik

reseptor1erinin

saYlSlm

artuarak LOL ahml ve katabolizmaslm artmr.

Atorvastatin

tiretimini

partiktillerinin

saytSlm

azaltlr,

dola~lmdaki

partikiillerinin kalitesinde yararb bir

degi~imle

beraber LOL reseptor aktivitesinde btiytik ve

devamh bir

artl~

saglar. Atorvastatin total kolesterol, LOL kolesterol, VLOL kolesterol, apo

trigliseridleri

dti~tirtir,

kolesterolti

artmr.

Atorvastatin,

disbetalipoproteinemili

hastalarda

IOL kolesterolti (orta dansiteli lipoprotein)

dti~tirtir.

Bir doz-yanlt

~ah~masmda,

atorvastatin

(l0-80 mg)

total

kolesterolii

(%30-%46),

kolesterolti

(%41-%61),

(%34-%50)

trigliseridi

(%14-%33)

azaltml~br.

sonuylar,

heterozigot

ailesel

hiperkolesterolemisi,

hiperkolesteroleminin

ailesel

olmayan

tipleri

ve kombine

hiperkolesterolemisi

olan

hastalardaki

sonu~lar

(instiline

baglmh

olmayan diabetes mellitus hastalan da dahl

uyumludur.

Atorvastatin

10-80 mg ile

yapllmt~

kontrollti

~ah~madaki

Fredrickson tip lIa ve

hiperlipoproteinemi

hastalanmn

toplu

olarak

analizi,

hastalarda

total

kolesterol,

LOLkolesterol, trigliserid diizeylerinde ve total-KlHOL-K ve

LOL-K/HOL-K oranlannda

b~langlca

gore tutarh olarak anlamh azalmalar

gostermi~tir.

Aynca atorvastatin (10-80 mg),

dozdan baglmslz bir

~ekilde

HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranmda

artl~

saglaml~br.

Atorvastatin ve bazl metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir.

Atorvastatinin en

onem1i

etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yaplldlgl esas merkez olan

karacigerdir.

LDL-K

dii~li~ii,

sistemik

ila~

konsantrasyonundan daha

ila~

dozu

ili~kilidir.

Terapotik cevap goz online almarak

ila~

dozu

ki~iye

gore ayarlanmahdlr (Bkz.

KlSlm4.2).

Kardiyovaskiiler Hastahklarm Onlenmesi

Anglo-iskandinav

Kardiyak

Sonu~lar

C;ah~masl

Lipid

Azaltma

Kolunda

(Anglo­

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering

Arm,

ASCOT -LLA), atorvastatinin

oliimclil ve oliimciil olmayan koroner kalp hastahgl lizerindeki etkisi, daha once miyokard

enfarktiisii veya anjina tedavisi

oykiisii olmayan ve total kolesterol diizeyi

<

mgldL olan

40-80

arasmdaki (ortalama

ya~)

10305 hipertansifhastada

degerlendirilmi~tir.

Aynca

tiim hastalarda

kardiyovaskiiler risk faktorlerinden en az

li~li

mevcuttu: erkeklerde, >55

ya~,

sigara kullamml, diyabet, birinci derece akrabada KKH oykiisu, TK:HDL oram >6,

periferik vaskiiler hastahk, sol ventrikiil hipertrofisi,

ge~irilmi~

serebrovaskiiler olay, spesifik

EKG anomalisi, proteiniirilalbuminiiri. Bu

~ift

kor, plasebo kontrollu

~ah~mada,

hastalar

antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basmcl diyabetik olmayan hastalarda

<140/90

mmHg, diyabetik hastalarda

<130/80

mmHg) ve giinde

mg atorvastatin (n=5168)

veya plasebo (n=513 7) kollarma randomize edildiler. Her

tedavi kolunda da iyi kan basmcl

kontrolli

saglanan

9ah~manm

analizinde

atorvastatin

tedavisi

uygulanan

grupta

saglanan kardiyovaskiiler olay riskindeki

azalmamn plasebo grubu ile

kar~Ila~tmldlgmda

istatistiksel anlamhhk

e~igini

a~maSl

sebebiyle

9ah~ma,

planlanan sfueden

yIl) daha erken

(3.3

sonlandmlml~tIr.

ASCOT

dak'

aylann

an am

OI~U

e aza

tml~tIr:

l~masm

a atorvastatm

~agl

Olay

Risk

Olay

saYISl

P degeri

azalmasl

(atorvastatin' e

kar~l

plasebo)

Koroner olaylar (oliimciil

oliimciil %36

100 ve

0.0005

olmayanMI)

Total

kardiyovaskiiler

olaylar

389 ve483

0.0008

revaskiilarizasyon

giri~imleri

Total koroner olaylar

ve 247

0.0006

Oliimciil ve oliimciil olmayan inme*

0.0332

*Oliimciil

oliimciil

olmayan

inmelerdeki

azalma,

onceden

belir1enmi~

anlamhhk

derecesine (p=0.01

)ul~maml~

olsa da; %26'hk bir rOlatif risk azalmaslyla olumlu bir egilim

gostermektedir

Risk azalmasl

sigara kullanlml, obezite ve renal fonksiyon bozuklugundan

baglmSlZ

olarak tutarhdlr.

Gruplar arasmda total mortalite (p=0.17) ve kardiyovaskiiler mortalite (p=0.51)

a91smdan

anlamh fark

bulunmaml~tIr.

Atorvastatin

Diyabet

i~birligi

<;all~masmda

(Collaborative

Atorvastatin

Diabetes

Study,

CARDS),

atorvastatinin olilinciil ve olilinciil olmayan kardiyovaskiiler hastallk iizerindeki

etkisi, kardiyovaskiiler

hastalIk oykiisii bulunmayan, LDL

mg/dL ve trigliserid

mg/dL olan, 40-75

arasmdaki 2838 tip 2 diyabet hastasmda degerlendirilmi§tir. Aynca

hastalarda

risk faktorlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullaruml,

retinopati, mikroalbuminiiri veya makroalbuminiiri. Bu randomize,

<;ift

kor, yak merkezli,

plasebo kontrollii

<;ah§mada

ortalama 3.9

yIlIIk

izlem siiresince hastalar giinliik

atorvastatin (n= 1428) ya da plasebo (n= 1410)

tedavi

edilmi~tir.

Atorvastatin tedavisinin

primer

sonlanlm

noktasl

iizerindeki

etkisi

onceden

belirlenmi§

olan

etkinlik

sebebiyle

sonlanduma kurahna

eri~tiginden,

CARDS beklenenden 2 ytl once sonlandmlml§tIr.

CARDS

9ah~masmda

Atorvastatinin mutlak ve goreceli risk azaltlml etkisi

~agldaki

gibidir:

RiskAz

Goreceli

Olay

p degeri

Olay

altlml

SaYlsl

(atorvastatin

ve plasebo ile)

Major kardiyovaskiiler olaylar [oliimciil

Oliimciil

olmayan AMI, sessiz MI,

akut

olilinu,

kararslz

angina,

KABG,PTKA,

revaskiilarizasyon,

inme]

0.0010

MI (oliimciil ve

oliimciil olmayan AMI,

sessiz MI)

ve 64

0.0070

inme

(Olilinciil

ve olilinciil olmayan

ve 39

0.0163

akut miyokard enfarktiisii; KABG

koroner arter baypas greft; KKH

koroner kalp

hastahgl; MI

miyokard enfarktilsi1; PTKA

perkiltan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanm cinsiyeti,

ya;u

ya da

ba§langl<;

LDL-K duzeylerine bagh bir

farkhhga

rastlanmaml~tIr.

Mortalite oranlan

a<;lsmdan

olumlu bir rOlatif risk azalmasl egilimi gorulmu§tiir (%27'lik

azalma (plasebo grubunda

Oliime

kar~lbk

tedavi kolunda

olilin (p=0.0592)).

Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay slkhgl benzer

olmu~tur.

Ateroskleroz

Agresif

Lipid

Du~iirme

Aterosklerozun

Durdurulmasl

<;ah§masmda

(Reversing

Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering

Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve

pravastatin

mg'm

koroner ateroskleroz iizerindeki etkisi, koroner kalp hastabgl

olan

hastalarda anjiyografi slfasmda intravaskiiler ultrasonografi

(NUS)

degerlendirilmi~tir.

randomize,

<;ift

kor,

<;ok

merkezli, kontrollu klinik

<;ab§mada,

502 hastaya

b~langwta

ayda

IVUS

uygulanml~tIr.

<;all§mada

atorvastatin

kolunda

(n=253)

ateroskleroz

progresyonu

gorulmemi§tir.

B~langlca

gore toplam aterom hacmindeki ortalama

degi~iklik

oranl (primer

<;all~ma

kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatin

grubunda

(n=249)

%+2.7

(p=0.00l)

olmu~tur.

Pravastatin

kar~Ila~tmldlgmda,

atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamh

bulunm~tur

(p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K

ba~langl9taki

150 mg/dL

28'den ortalama 78.9 mg/dL

30'a

dil~mil~tiir

ve pravastatin grubunda LDL-K

ba~lang19taki

mg/dL

26'dan ortalama 110

mg/dL

26'ya

dil~mil~tilr

(p<0.000l). Atorvastatin aym zamanda ortalama TK'il %34.1

oramnda (pravastatin: %-18.4,

p<O.OOOl),

ortalama TG dilzeyini %20 oranmda (pravastatin:

%-6.8,

p<0.0009)

ortalama apolipoprotein

%39.1

oramnda (pravastatin:

%-22.0,

p<O.OOOI)

anlamh

ol9ilde

azaltml~tIr.

Atorvastatin

ortalama

HDLK,il

%2.9

arttIrml~tIr

(pravastatin: %+5.6, p=anlamh degil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lilk ortalama

azalma

olmu~tur,

buna

kar~tllk

pravastatin grubundaki azalma %5.2

olmu~tur

(p<0.0001).

iki tedavi grubunun gilvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak

gozlenmi~tir.

Tekrarlayan inmenin Onlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak

Dil~ilrillmesi

Yoluyla inmenin Onlenmesi (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

9ah~masmda

goode

mg atorvastatin veya plasebonun inme iizerindeki etkisi, son 6 ay i9inde inme veya ge9ici

iskemik atak (GiA) ge9iren ve koroner kalp hastahgl (KKH) oykilsil bulunmayan

4731

hasta

ilzerinde

degerlendirilmi~tir.

Hastalarm % 60'1 erkek,

ya~lan

21-92 arasmda (ortalama

ya~)

ve ortalama

ba~langl9

LDL dilzeyi

mg/dL idi. Ortalama izlem silresi 4.9

olan bu

9ah~mada

tedavi sonrasl ortalama LDL-K diizeyleri atorvastatin grubunda

mg/dL, plasebo

grubunda ise 129 mg/dL

olmu~tur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile

kar~tla~tmldlgmda

primer sonlanlm noktasl olan olilmcill ve

olilmcill olmayan inme riskini %

oranmda

azaltml~tIr

(HR 0.85; %95

CI, 0.72-1.00;

p=0.05 veya

b~lang19

faktorleri i9in yaptlan ayarlamadan sonra 0.84; %

CI, 0.71-0.99;

p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, major koroner olaylann (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;

p=0.06),

herhangi

olaymm

0.60;

0.48-0.74;

p<O.OOI)

revaskillarizasyon

giri~imlerinin

(HR 0.57;

0.44-0.74;

p<O.OOl)

riskini

anlamh

ol9ilde

aza1tml~tlf.

Post-hoc analizine gore,

atorvastatin 80 mg plasebo

kar~t1a~tmldlgmda

iskemik inme

slkhgml

aza1tml~

(218/2365, % 9.2'

kar~l

274/2366, %11.6,

p=O.OI)

ve hemorajik inme

slkhgml

arttIrml~tlr

(55/2365, %2.3' e

kar~l

33/2366, %1.4, p=0.02). Olilmcill hemorajik inme

slkhgl gruplar arasmda benzerdi (17 atorvastatine

kar~1

plasebo). Atorvastatin 80 mg ile

kardiyovaskiiler olay riskinde azalma,

9ah~maya

hemorajik inme ile giren ve tekrarlayan

hemorajik

~oku

olan (7 atorvastatine

kar~1

2 plasebo) hastalar hari9

hasta gruplarmda

gorillmil~tiir.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine

kar~l

plasebo) ve KKH olaylan

(123

atorvastatine

kar~1

204 plasebo) daha az

saYlda

idi. iki

grup

arasmda

total

mortalite

oranlan

(216

atorvastatine

kar~l

plasebo)

benzer

bulunmu~tur.

Toplam

advers

olay

slkhgl

a91smdan

tedavi

gruplan

arasmda

fark

bulunmaml~tlr.

Kardiyovaskiiler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi

9alt~masmda

(Treating to New Targets, TNT), atorvastatin

8Omg/gOO'e

kar~m

atorvastatin

IOmg/goo'OO

etkisi klinik olarak

saptanml~

koroner kalp hastasl olan

10001

ki~ide

(%94 beyaz,

erkek, %38

ya~)

degerlendirilmi~tir

bu hastalar 8

haftahk

a91k

etiketli aktif

9ah~ma

siirecinin sonunda atorvastatin

10mg/gOO

ile <130mg/dL'lik

LDL-K seviyesi hedefine

ul~ml~lardlr.

Daha sonra hastalar atorvastatin

mg/giin ya da 80

mg/gOO

almak ilzere randomize edilerek ortalama 4.9 ytl takip

edilmi~lerdir.

haftada

ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi

slfasmda 73, 145,

128,98

ve 47 mgldL; atorvastatinlO mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48

mg/dL

olm~tur.

~ah~masmda,

primer sonlamm noktasl major kardiyovaskiiler olaya (KKH nedeniyle

OlUm,

OlUmcUl

olmayan miyokard enfarktiisii, canlandIrma yapllan arrest,

olUmcUl

olan veya

olmayan inme) kadar

ge~en

siire olarak

belirlenmi~tir.

Atorvastatin 80 mglgiin kolunda,

atorvastatin

mg/gun kolu ile

kar~Il~tInldlgmda

daha az oranda major kardiyovaskiiler olay

goriilmii~

(atorvastatin 80 mglgiin kolunda 434 olaya

atorvastatin

mglgiin kolunda

548 olay) ve atorvastatin 80 mglgiin tedavisi ile major kardiyovaskfiler olaylarda %22 rolatif

risk azalmasl elde

edilmi~tir

(p=0.0002).

~ah~masmda

atorvastatin 80 mg/ goo tedavisi ile saglanan risk azalmasl:

Onemli

Sonu~

BiRiNCiL

SONU~*

ilk major kardiyovaskUler olay

Birincil sonucun bilesenleri

OliimcUl

olmayan~

i~lem

gerektirmeyen MI

inme

(olUmcUl

OlUmcUl

olmayan)

iKINCiL

SONUCLAR**

ilk KKY ile hastaneye yatma

KABG

diger

koroner

revaskiilarizasvon prosediirii 0

Belgelenen ilk angina sonucuD

Atorvastatin

10mg

ili=5006)

(10.9)

(6.2)

illJ.1

(12.3)

. Atorvastatin

HRa(%95

80mg

ili=4995)

(8.7)

0.78

(0.69~

0.89)

(4.9)

0.78 (0.66, 0.93)

(2.3)

0.75 (0.59,0.96)

(2.4)

(0.59~

0.94)

(13.4)

0.72 (0.65, 0.80)

(10.9)

0.88 (0.79, 0.99)

a Atorvastatm 80 mg: atorvastatin

b diger ikincil sonultlann bile§enleri

majOr kardiyovaskUler sonult (MCVE)

KKH'na

bagh

tHUrn,

5lUmcOl

olmayan miyokard enfarktiisii, hayata

dondiiriilen kardiyak arest, oliimciil ve oliimciil olmayan inme

birincil sonultlara dahll olmayan ikincil sonultlar

tehlike oranl; CI

gUven arahgl; MI

miyokard enfarktllsU; KKY

konjestif kalp yetmezligi; KABG

koroner arter baypas greft

ikincil sonultlar iltin gUven arahglltok1u

kar~Ila§tlrmalara

uyarlanmaml§tlr.

Tedavi

gruplan

arasmda

nedenlere

bagh

mortalite

~lsmdan

onemli

fark

saptanmaml~tlr:

atorvastatin

mglgiin grubunda 282 (%5.6); 80

mg/gOO

grubunda 284

(%5.7).

olUmu

OlUmcUl

inme

bile~enleri

dahil

kardiyovaskuler

olUm

y~ayan

hastalann oranl

mg atorvastatin grubuna gore

80 mg atorvastatin grubunda daha az

olmu~tur.

KardiyovaskUler sebeple olmayan

Olum

ya~ayan

hastalann oram atorvastatin 80 mg

grubunda atorvastatin

mg grubuna gore daha fazla

olmu~tur.

Atorvastatinin

iskemik

olaylar ve

total

mortalite iizerindeki

etkileri,

Agresif Kolesterol

AzaltllTIl

Miyokard

iskemisinin

Azaltllmasl

(Myocardial

Ischemia

Reduction

with

Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL)

~ah~masmda

incelenmi~tir.

merkezli,

randomize,

~ift

kor, plasebo kontrollU

~ah~maya,

3.086 akut koroner sendromu (kararslz

anjina ve Q dalgaslz miyokard infarktiisU) hastasl dahil

edilmi~tir.

Ortalama

haftallk bir

sUre

boyunca giinde 80

atorvastatin veya plasebo gruplanna randomize

edilmi~lerdir

Atorvastatin grubunda son LDL-K diizeyi

mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL

ve TO 139 mg/dL

bulunmu~tur.

Plasebo grubunda ise son LDL-K diizeyi 135 mg/dL, totaI- K

217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TO 187

mg/dL

bulunmu~tur.

Atorvastatin, iskemik olay ve

(HUm

riskini %16 oranmda anlamh

Ol~Ude

azaltml~tIr.

Belgelenmi~

miyokard iskemisi

angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye

yat1~

riski %26 oranmda anlamh bir

~ekilde

azalml~t1r.

B~langl~

LDL-K arahgmm

tUmUnde

atorvastatin iskemik olay ve

Bliim

riskini

benzer oranlarda

azaltml~t1r.

Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasiz miyokard enfarktiisii ve

kararslz anginasl oIan, erkek ya

kadm, 65

Uzeri

ya da

alt1

hastalarda iskemik olay ve

Bliim

riskini benzer oranlarda

azaltml~t1r.

IDEAL (Agresif Lipid

dU~iiriicU

tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental

Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastahgl

oykiisU

olan 8.888 hastada

(:::;

ya~)

atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/giin

tedavisi

kar~Il~t1nlml~

ve her iki tedavinin kardiyovaskuler risklerde ek azalma sagiaYlp

saglamadlgl

degerlendirilmi~tir.

Hastalann

~ogu

erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama

61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K degeri 121.5 mg/dL olup hastalann

%76'SI statin tedavisi ahyordu. Prospektif, randomize,

a~lk

kollu, kor olan bu

~all~mada

hastalar ortalama 4.8 ytl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total

kolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdegerleri

haftada 78, 145,

115,45

ve 100 mg/dL iken

simvastatin 20-40 mg/gUn tedavisi ile 105, 179,

142,47

ve 132 mg/dL

oImu~tur.

t;ah~manm

primer son noktasl olan ilk major kardiyovaskiiler olay oranmda (olUmciil KKH,

olUmciil olmayan miyokard enfarkrusu, canlandlrma

yapllml~

kardiyovaskiiler arrest) her iki

tedavi

kolu arasmda anlamh

fark

saptanmamI~t1r

(Atorvastatin

80 mg/gUn

kolunda

(%9.3) olaya

kar~l

simvastatin 20-40 mg/gUn kolunda 463 (%10.4) oIay, HR 0.89 %95 CI

(0.78 -

1.01), p= 0.007).

nedenlere bagh mortalite

oranlana~lsmdan,

her iki tedavi

kolunda

fark

saptanmaml~tlf

(Atorvastatin

tedavi

kolunda

(%8.2)'a

kar~l

simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374

(%8.4).

Kardiyovaskiiler nedenlere bagh olan ve

olmayan

olUm

oranlarl her iki tedavi kolunda benzer

olmu~tur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi

t;ift kor, plasebo kontrollU bir

~all~ma

ve bunu izleyen

a~lk

etiketli fazda, heterozigot familyal

hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17

ya~mdaki

(ortalama

14.1) 187 erkek

~ocuk

men~

sonrasl

~ocuk

26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)

veya

plasebo

(n=47)

koluna

randomize

edildi

daha

sonra

hafta

boyunca

tiimU

atorvastatin aldl.

t;ah~maya

dahil edilme

ko~ullan,

~190

mg/dL

ba~langl~

LDL-K seviyesi

veya 2)

~160

mg/dL

ba~Iangl~

LDL-K seviyesi ve ailevi FH oykiisii ya

birinci veya ikinci

derece

akrabada

belgelenmi~

erken donem kardiyovaskiiler hastahk olmaslydi.

Ortalama

b~langl~

LDL-K degeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (arahk: 138.5-385.0 mg/dL) ,

buna

kar~Illk

plasebo grubunda 230.0 mg/dL (arahk: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin

dozajl (giinde bir kez) ilk 4 hafta

mg idi, LDL-K diizeyi >130 mg/dL olan oigularda 20

mg'a

titre edildi. t;ift kor fazda

haftadan sonra 20

mg'a

~lktlmasl

gereken hasta

saYISl,

atorvastatin ile tedavi goren grupta 80 idi (%57.1).

Atorvastatin, 26 haftahk yift kor fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B

diizeylerini anlarnh olyude azalttl.

Atorvastatinin, Heterozigot Farnilyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi

Olan

Adolesan

Erkek

C;ocuklannda

Lipid

Du~iiriicu

Etkisi

(lntention-to-Treat

Popiilasyonda Sonlanlm Noktasmda

Ba~langlca

Gore Ortalama Fark Yiizdesi)

DOZAJ

Total-K

LDL-K

HDL-K

Apolipoprotein B

Plasebo

-1.5

-0.4

-1.9

Atorvastatin

-31.4

-39.6

-12.0

-34.0

26 haftahk yift kor fazda elde edilen ortalama LDL-K diizeyi, atorvastatin grubunda 130.7

mgldL (arahk:

70.0-242.0 mgldL), buna

kar~dlk

plasebo grubunda 228.5

mgldL (arahk:

152.0-385.0 mgldL)

olmu~tur.

klSlth kontrollu

yah~mada,

yocuklarm adet dongusu siiresinde veya erkek yocuklann

cinse1

olgunla~ma

buyume1eri iizerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,

puberte oncesi

hastalar veya

ya~m

altmdaki

~ocuklarda

kontrollu klinik

yall~malarla

incelenmemi~tir.

mg'm

iizerindeki dozlann guvenligi

etkinligi, yocuklarda kontrollu

yall~malarda

denenmemi~tir.

C;ocukluk

~agmda

alman

atorvastatin

terapisinin,

eri~kinlik

doneminde

morbidite

mortalitenin

azaltIlmasl

yoniindeki

uzun

vadeli

etkinligi

belirlenmemi~tir.

5.2. Farmakokinetik ozellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygularnadan sonra hlzla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonlarl

1 ila 2 saat arasmda gorUlur. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonlan,

atorvastatin dozuyla orantlh olarak artar. Atorvastatin tabletleri solusyonlarla ktyaslandlgmda

%95 - %99 biyoyararhhga sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararhhgl

yakla~lk

%14'dur

HMG-KoA rediiktaz

inhibitor aktivitesinin sistemik yararhhgl

yakl~lk

%30'dur.

D~iik

sistemik yararhhk gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik

ilk-geyi~

metabolizmasma baglamr. Cmaks ve

degerlendirildiginde yemekler

emiliminin

hlzml

yakla~lk

%25 ve miktanm

oranmda azaltsa da, atorvastatinin yemekler

beraber

veya

verilmesi

durumunda

LDL-K

azalmasmm

benzer

oldugu

gorUliir.

Plazma

atorvastatin konsantrasyonu

ak~arn

kullamldlgInda sabah kullantmma gore daha

du~iik

olur (Cmaks ve

i~in

yakl~lk

%30). Ancak LDL-K azalmasl ilacm ahnma zarnanma

bagh olmakslzm

aymdu

(Bkz.Klslm 4.2).

Dagdlm:

Atorvastatinin ortalarna dagtllm hacmi

yakla~Ik

381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine

~%98

oranmda baglanu. Alyuvar/plazma oram

yakla~lk

0.2S'dir ve

oran alyuvarlara

penetrasyonun zaYlf oldugunu gosterir.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin biiyiik oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat tiirevlerine

ye~it1i

beta oksidasyon iiriinlerine metabolize olur.

vitro olarak HMGKoA rediiktazm

orto-

ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG­

rediiktaz

i~in

sirkiile

eden inhibitor aktivitenin

yakl~lk

%70'i aktif metabolitlere

baghdu. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitorii olan eritromisin

birlikte

uygulandlgmda

insanlarda

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlannm

artl~lyla

uyumlu

olarak, in vitro

~ah~malar

atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasmm

onemini gostermektedir. Aynca in vitro

~ah~malar

gostermektedir

atorvastatin sitokrom

P4503A4'iin zaYlf bir inhibitoriidOr.

Atorvastatin ile biiyiik oranda sitokrom P450

tarafmdan metabolize edilen bir

bile~ik

olan terfenadinin beraber uygulanmasl, terfenadinin

plazma konsantrasyonlarml klinik

a~ldan

onemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin

diger

sitokrom

P450

substratlarmm

farmakokinetigini

onemli

oranda

(ol~(1de)

degi~tirmesi

beklenmez (Bkz. KIslm 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileri

glukuronidasyona tabi olur.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve

metabolitleri,

hepatik

ve/veya ekstrahepatik metabolizmaYI

takip ederek

oncelikle

safrada

elimine

edilir.Bununla

birlikte,

ilaem

enterohepatik

re-sirkiilasyona

ugramadlgl goriinmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yan-omrii insanlarda

yakl~lk

saattir.

HMG-KoA

redilktaz

i~in

inhibitor

aktivitenin

yan-omrii

aktif

metabolitlerin katkIsI nedeniyle

yakla~lk

20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun

%2'sinden daha az klsml idrarda

saptanmI~tu.

Hastalardaki karakteristik ozellikler

Yashlar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, saghkh

ya~hlarda

ya~)

gen~

yeti~kinlere

gore

daha yiiksektir

(yakla~lk

Cmaks

i~in

0/040,

i~in

ACCESS

~ah~masl,

ozellikle

ya~h

hastalan NCEP tedavi hedeflerine

ul~malan

a~1Slndan

deger1endirmi~tir.

<;all~maya

altmda 1087,

(1st(1

815,

(1st(1

hasta

katIlml~t1r.

G(1venlilik,

etkinlik

veya lipid tedavi hedeflerine

ula~ma a~lsmdan

ya~h

hastalar

tilm popUlasyon arasmda fark

gozlenmemi~tir.

Cocuklar:

Pediyatrik

pop(11asyonda

farmakokinetik veri bulunmamaktadu.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kadmlarda erkeklerden farkhdtr (kadmlarda

yakl~lk

olarak Cmax %20 yiiksek

EAA %10

d~i1ktfu).

Fakat kadmlar

erkekler arasmda lipid

d(1~(1riic(1

etkileri yoniinden klinik olarak anlamh

hi~bir

fark

olmaml~t1r.

Bobrek yetmezligi:

Bobrek

hastallglmn

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlanm

veya

LDL-K

d(1~(1~iin(1

etkilemez; bu sebeple bobrek fonksiyon bozuklugu olan hastalarda doz ayarlanmasl gerekli

degildir. (Bkz. KIslm 4.2)

Hemodiyaliz:

Bobrek hastahgmm son safhasmdaki hastalarda

~all~ma

yapllmaml~tIr.

lla~

yiiksek oranda

plazma proteinlerine baglandlgl

i~in

hemodiyalizin atorvastatin klerensini

onemli

ol~iide

artlrmaSl beklenmemektedir.

Birlikte uygulaftan

i1al;

ve doz reJimi

Atorvastatin

Doz (mg)

Elri

altmda

kalan

alan

(AUC)'daki

De~i,i

Cmaks'taki

Deli~im

"Siklosporin 5.2

mg/kg/giin, stabil doz

boyunca

gUnde

birkez

10mg

18.7

1 10.7 kat

"Tipranavir 500 mg Olinde iki

ritonavir 200 mg Olinde

iki kez, 7 giin

Tek doz

19.4

18.6

Telaprevir 750 mg q8h, 10 giin

Tek doz 20 mg

17.88

110.6

Sakinavir 400 mg, Oiinde iki

ritonavir 400 mg, Olinde

iki kez,

glin

boyunca giinde bir

kez40mg

13.9

14.3

Klaritromisin 500 mg,

Oiinde iki kez, 9 giin

boyunca

gUnde

birkez

80 mg

14.4

15.4

Darunavir 300

Oiinde iki

kez lritonavir 100 mg

Olinde

iki kez, 9

boyunca

gUnde

10mg

13.4

12.25

",

Itrakonazol 200 mg, Olinde bir

kez, 4

Tekdoz40mg

13.3

10/020

Posamprenavir 700 mg Giinde

lritonavir

Giinde iki kez,

giin

boyunca

gUnde

12.53

12.84

1400

osamprenavlr

Olinde iki kez,

giin

boyunca giinde bir

10mg

2.3 kat

4.04 kat

"Ne1finavir 1250

Giinde iki

kez, 14 giln

boyunca gUnde bir

10mg

1%74

12.2

".

Greyfurt

Suyu,

Giinde bir kez*

Tekdoz40

1%37

Diltiazem 240 mg, Olinde bir

kez, 28 giln

doz40

Degi~ik1ik

Eritromisin

Olinde

dort kez, 7 giln

Tekdoz

10mg

1%33

1 %38

Karaciger yetmezligi:

Atorvastatin plazma konsantrasyonlan kronik

alkolik

karaciger hastahgl

olan hastalarda

belirgin olarak

(yakl~lk

Cmaks'ta

kat ve EAA'da

kat)

artml~tlr

(Childs-Pugh B) (Bkz.

KlSlm4.3).

SLOC 1

B 1 polimorfizmi:

Atorvastatin

dahil

HMG-KoA

redUktaz

inhibitorlerinin

hepatik

ahml;

OATPIBI

t~lylClSl

ger~ek1e~mektedir.

SLOCIBI

polimorfizmi

olan

hastalarda

atorvastatinden

etkilenme riskinde

artI~

vardu. Bu durum

artml~

rabdomiyoliz riskine yol

a~abilir

(bkz.

bOliim

4.4). OATPIBl (SLOCIBl c.52lCC) gen kodlamasmda polimorfizm; bu genotip varyantl

bulunmayan bireylere (c.521TT) gore 2.4-kat daha yiiksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)

baglantlhdtr. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak

bozulmu~

bir hepatik ahml da

olaSldtr. Etkinlik

i~in

Olasl

sonu~lar

bilinmemektedir.

ila£ Etkilesimleri

Birlikte

uygulanan

ila~lann

atorvastatinin

farmakokinetigi

iizerindeki

atorvastatinin

birlikte uygulanan

ila~larm

farmakokinetigi Uzerindeki etkileri

a~agldaki

tabloda

verilmi~tir

(bkz. Boliim 4.4 Ozel kullaDlm uyariiarl ve onlemleri, ve boliim 4.5 Diger tlbbi

iiriinler ile

etkile~imler

ve diger

etkile~im

~ekilleri).

, ,

"

torvastatmm

k ki

netigi

ki E

B'l'kt

Iygu

anan

a~ann

arma

'v'

zerm

Amlodipine 10 mg, Tek doz

80 mg

! %12

Simetidin

Giinde bir

hafta boyunca giinde bir

'den

ku~uk

! %11

kez, 4 bafta

10mg

Kolestipol

Ollnde iki

bafta boyunca

gllnde

Belirlenmemi~tir

%26**

28 hafta

birkez40mg

-""

Maalox TC

30 ml, Ollnde bir

15 glln boyunca giinde

! %33

! %34

kez, 17 giin

. kez 10 mg

Efavirenz 600 mg,

Giinde

3 giin boyunca 10 mg

! %41

kez, 14 giin

Rifampin 600 mg, Ollnde bir

Tekdoz40mg

t%30

t 2.7 kat

kez, 7 giin (birlikte verilir)

"Rifampin 600 mg OUnde bir

Tekdoz40mg

!%80

0/040

kez, 5

(ayn dozlarda)

"

Oemfibrozil 600 mg Ollnde iki

Tekdoz40mg

t%35

kii~iik

kez, 7

Fenofibrat 160 mg Ollnde bir

Tekdoz40mg

kez, 7 giln

· Boceprevir 800 mg

Tekdoz40

t 2.30 kat

t 2.66 kat

Giinde 3 kez, 7

Atorvastatin

Birlikte

uygulanan

i1a~

ve doz

rejimi

ila~lDoz

(mg)

E~ri

Altmda

Kalan

Alan

(AUC)'daJd

Deti~im&

Cmaks'daki

Deti~im&

giin boyunca giinde

birkez

80 mg

Antipirin, T ek doz 600

!%tl

14 giin boyunca giinde

bir kez 80 mg

#Digoksin, Olinde bir kez

0.25 mg, 20 giin

t%15

t%20

boyunca giinde

birkez40

Olinde

kez oral

kontraseptif, 2 ay

I mg nortindron

351!g

etinil estradiol

t%28

t%19

t%23

to%30kat

Tekdoz

10 mg

Tipranavir 500 mg Giinde iki

keziritonavir 200 mg Ounde iki

kez, 7 giln

Degi~iklik

Degi~iklik

&

"kat"

degi~imi

oran

degi~imi

[(I-B)/B], I

etkile§im fazl srrasmdaki fannakokinetik deger, B

baseline fazl

srrasmdaki fannakokinetik deger; % degi§im

% oran

degi~imi

# Klinik yonden anlamhhk

i~in

Bolilm 4.4 ve

4.5'e

bakmlz

Egri Altmda Kalan Alan (AUC)

(1.5

kata kadar) velveya

Cmaks'da

(%71'e

kadar)

a~lfl

greyfurt tilketimi

(giinde 750

1.2 litre veya daha fazla) ile bliytlk

artl~lar

oldugu

bildirilmi~tir.

verilmesinden

saat sonra tek Omek

altmm~trr.

Rifampinin

~ift

etkile~im

mekanizmasl nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasmm ardmdan gecikmeli

olarak uygulanmasmm atorvastatin plazma konsantrasyonlarmda anlamh

Ol~tide

azalma ile ili§kilendirildiginden

rifampin ile

e~zamanh

olarak uygulanmasl onerilmektedir.

~ah§madaki

sakinavir

ritonavir dozu klinik olarak kullamlan

degiildir. Klinik olarak kullanddtgtnda

atorvastatin maruziyetindeki

artl~m

~ah§mada

oldugundan

daha

ytlksek olmasl beklenir.

nedenle, dikkatli

olunmah ve gerekli olan

dli§lik soz kullamlmahdlr.

orvas a

JY2U

anan

fW'U

zenn

kiEtki'

B' likt

arID

arma

giin

boyunca giinde

Fosamprenavir

1400 mg

Glinde

10mg

kez,

giin

giin

boyunca giinde

Fosamprenavir

Glinde

Degi~iklik

Degi~iklik

IOmg

kezlritonavir

Glinde

kez,

giin

&

degl§lm

degl§Jm oram [(I-B)/B],

Etktle§lm

faZl

sirasmdaki farmakokmetlk deger, B

basel me

faZI

srrasmdaki farmakokinetik deger

Klinik yOnden anlamhhk

i~in

B5lt1m

4.5'e

bakmlz.

5.3.

Klinik

oncesi giivenlik verlleri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozuklugu:

Atorvastatin

slyanlarda karsinojenik degildi. Kullantlan maksimum doz, mg/kg

weut

aglrhgl

olarak, en yiiksek insan dozundan (80 mg/gUn)

kat yiiksekti ve EAA (0-24) degeri bazmda

8-16 kez daha fazlaydL Farelerde yapllan 2 yllhk bir

yah~mada;

erkeklerde hepatoselliiler

adenom ve

di~ilerde

hepatoselltiler karsinom insidansl, kullanllan maksimum dozda; mg/kg

weut

agUhgl bazmda

yUksek

insan dozundan 250 kat fazla

artml~tIr.

EAA (0-24) baz

ahndlgmda sistemik yararlarum 6-11 kat fazlaydl. Bu smrftaki biitiin kimyasal olarak benzer

ilaylar, hem fare hem de slyanlarda,

mg/weut

aguhgmm kilosu olarak, tavsiye edilen en

yiiksek klinik dozun

katmda tiimorleri

indiiklemi~tir.

Metabolik aktivasyonlu

ve aktivasyonsuz

in

vitro

testlerde

(Salmonella

typhimurium

Escherichia coli

ile yapllan AMES testinde, Cin hamster akeiger huerelerinde yapdan

in vitro

HGPRT ileri mutasyon testinde, Cin hamsteri akeiger hllereleri ile yapIlan kromozomal

aberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel

gostermemi~tir.

Aynea

atorvastatin

in vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.

Hayvan

yah~malarmda

atorvastatinin erkek ve

di~i

slyanlarda, 175

225 mg/kg/giin'e varan

dozlarmda fertilite ve

Ureme

tlzerine hiy bir advers etki

gozlenmemi~tir.

Bu dozlar mg/kg

weut

aguhgl bazmda tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ita 140 katldlr. iki ytl

siireyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, kopeklerde, sperm veya semen

parametrelerinde veya

Ureme

organlarl histopatolojisinde, hiy bir advers etki

olu~turmaml~tlr.

HMG-KoA rediiktaz inhibitorlerinin embriyo

fetiisiin

geli~imini

etkileyebileeegine dair

deneysel hayvan

yah~malanndan

gelen kanltlar bulunmaktadu. Slyan,

tav~an

ve kopeklerde

atorvastatinin fertilite tlzerine etkisi

olmaml~tlr

ve teratojenik degildir. Aneak maternal ayldan

toksik dozlarda

Slyan

tav~anlarda

fetal

toksisite

gozlenmi~tir.

Annelerin

yiiksek doz

atorvastatine maruz kalmasl suasmda; swan yavrulannm

geli~imi

gecikmi~

ve dogum sonrasl

sagkahm

du~mu~tllr.

Slyanlarda; plasental transfere dair kanlt bulunmaktadu. SWaniarda,

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlan

siittekine

benzerdir.

Atorvastatin

veya

metabolitlerinin insan sutiine atlhp atIlmadlgl bilinmemektedir.

FARMASOTiK

OZELLiKLER

6.1.

Yardlmcl

maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat,

Laktoz

Kroskarmeloz sodyum

Magnezyum stearat (E572)

Kaplama:

Opadry-OY-S-28809 (Hidroksipropil metilseliiloz (E464), titanyum dioksit (E171), talk, dietil

ftalat)

Alkol

6.2.

Ge~imsizlikler

ilgili degildir.

6.3.

Omrii

60ay.

6.4. SakJamaya yonelik ozel

tedbirler

25 °C'nin altmdaki

slcakhgmda saklaymlz.

6.5.

Ambalajm

niteligi ve

i~erigi

Alfuninyumlaliiminyum blister

30 film kaph tabletli ve 90 film kaph tabletli ambalajlar.

6.6.

Be~eri

hbbi

iiriinden

arta

kalan

maddelerin

imhasl ve

diger

ozel onlemler

Kullanllmaml~

olan fuiinler ya da atlk materyaller "'Tlbbi AtIklann Kontrolu Y6netmeligi"

ve "Ambalaj ve Ambalaj Atlklannm Kontrolu Yonetmelikleri"ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7. RUHSAT

SAHiBi

Umut iIay Ticaret ve Sanayi Ltd. $ti.

Akpmar Mah. Osmangazi Cad.

No: 156, 34885 Sancaktepelistanbul

Telefon: (0216) 398

1063

(Pbx)

Faks: (0216) 398

1020

RUHSAT

NUMARASI

RUHSAT

TARiHi

RUHSAT

YENiLEME

TARiHi

ilk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN

YENiLENME

TARiHi