AVALCEPT 450 MG FILM TABLET , TABLET, 60 ADET

1 / 1 9

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TİBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVALCEPT 450 mg Film Tablet

2. KALİTATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film tablet 450 mg valgansiklovir içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

AVALCEPT,

Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastalardaki sitomegalovirüs (CMV)

retiniti tedavisinde,

Solid

organ

transplantasyonu

hastalarında

sitomegalovirüs

(CMV)

hastalığının

önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji /

uygulama sıklığı ve süresi

Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.

Standart doz

Erişkinler:

Valgansiklovir,

hızla

yoğun

şekilde

metabolize

olarak

etkin

madde

gansiklovir'e

dönüşür.

AVALCEPT

oluşan

gansiklovir'in

biyoyararlanımı,

oral

gansiklovir'in 10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle AVALCEPT tablet'in aşağıda

açıklanan dozaj ve uygulama şekline titizlikle uyulmalıdır. (Bkz. 4.4.Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri; 4.9. Doz aşımı ve tedavisi ).

2 / 1 9

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde standart doz:

CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:

Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar

yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Daha uzun

süreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz

mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lık iki

tablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direnci

gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (Bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:

Solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde

başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg. Tabletler mümkün olduğu kadar

yiyecekle beraber alınmalıdır.

Uygulama şekli:

AVALCEPT

oral

yoldan

uygulanır

yiyeceklerle

birlikte

alınmalıdır

(Bkz.

5.2.

Farmakokinetik

özellikler).

Tabletler

kırılmamalı

çiğnenmemelidir.

AVALCEPT

insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış

tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan temasından

kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı, gözler ise yalnızca su

ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi

doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki tablo l'de gösterildiği şekilde doz ayarlaması

gereklidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 5.2. Farmakokinetik özellikler-

Hastalardaki karakteristik özellikler).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT tablet dozu

(mL/dk)

İndüksiyon dozu

İdame dozu

> 60

Günde iki kez 900 mg

Günde bir kez 900 mg

40 - 59

Günde iki kez 450 mg

Günde bir kez 450 mg

25 - 39

Günde bir kez 450 mg

İki günde bir 450 mg

10 -24

İki günde bir 450 mg

Haftada iki kez 450 mg

< 10

Tavsiye edilmemektedir

Tavsiye edilmemektedir

3 / 1 9

Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:

Erkekler için = (140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg]) _________

(72) x (0.011 x serum kreatinin [mikromol/L])

Kadınlar için= 0.85 x erkeklerdeki değer

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara (KRKl< 10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu

yüzden bu

hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve

5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT 'in etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma

yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

AVALCEPT’in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve kontrollü klinik

çalışmalarda belirlenmemiştir. Güncel veri 4.8, 5.1 ve 5.2'de tanımlanmıştır fakat doz için

öneri yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkinlik henüz belirlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

AVALCEPT, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı

aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

AVALCEPT ile asiklovir ve valasiklovir kimyasal yapılarının benzerliği nedeniyle, bu

ilaçlar

arasında

çapraz

duyarlılık

reaksiyonu

oluşması

mümkündür.

nedenle

AVALCEPT

asiklovir

valasiklovire

karşı

aşırı

duyarlılık

durumlarında

kullanılmaması gerekmektedir.

Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/µL'den, ya da trombosit sayımı 25 000/µL'den, veya

hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri; 4.8. İstenmeyen etkiler).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AVALCEPT insanlarda, doğum defektleri ve kanserlere yol açma olasılığı taşıyan, potansiyel

bir teratojen ve karsinojen olarak ele alınmalıdır (Bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan

maddelerin imhası ve diğer önlemler). AVALCEPT'in aynı zamanda, spermatogenezde geçici

kalıcı

inhibisyona

açabileceği

düşünülmektedir

(Bkz.

5.3.

Klinik

öncesi

4 / 1 9

güvenlilik

verileri-

Teratojenite;

4.6.

Gebelik

laktasyon;

4.8.

İstenmeyen

etkiler).

Valgansiklovir'in, uzun dönem kullanımda karsinojenite ve üreme toksisitesine neden olma

potansiyeli vardır.

AVALCEPT (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi,

trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlenmiştir. (Bkz.

5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler; 4.8. İstenmeyen etkiler).

Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/µL'den, ya da trombosit sayımı 25 000/µL'den, veya

hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama

şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 4.8.

İstenmeyen etkiler).

Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski

dikkate alınmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.8. İstenmeyen etkiler; 5.1

Farmakodinamik özellikler ) .

AVALCEPT, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni

hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yakın hematolojik takip yapılmalıdır.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları izlenmelidir. Ağır lökopeni, nötropeni,

anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi

ve/veya doz azaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama

şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensi temelinde doz ayarlamaları

gereklidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2.

Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).

AVALCEPT,

hemodiyalize

giren

hastalarda

kullanılmamalıdır

(Bkz.

4.2.

Pozoloji

uygulama şekli; 5.2. Farmakokinetik özellikler).

İmipenem-silastatin

gansiklovir

almakta

olan

hastalarda

konvülsiyonlar

bildirilmiştir.

AVALCEPT, olası yararları potansiyel risklerine ağır basmadığı sürece, imipenem-silastatin

ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri).

Miyelosupresif ajanlar (Zidovudin) ve AVALCEPT 'in her ikisi de nötropeni ve anemiye

neden olma potansiyeline sahiptirler. Bazı hastalar, tam dozlarda uygulanan eş zamanlı

tedaviyi tolere edemeyebilirler. Toksisite bu hastalarda dikkatle izlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer

tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Transplantasyonda

görülen

hastalığının

profilaktik

tedavisinde

valgansiklovir'in

kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve barsak nakli

almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda tecrübe sınırlıdır.

AVALCEPT ile birlikte kullanıldığında, didanozin plazma konsantrasyonları yükselebilir; bu

nedenle hastaların, didanozin toksisitesi yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (Bkz. 4.5.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

5 / 1 9

Kemik iliğini baskılayıcı ya da böbrek bozuklukları ile ilişkili oldukları bilinen diğer ilaçların

AVALCEPT ile birlikte kullanılmaları, toksisite artışı ile sonuçlanabilir. Ayrıca böbrek

fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar ile tedavi edilen hastalar toksisite artışı belirtileri açısından

yakından gözlemlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim

şekilleri).

Doğum yapabilecek kadınlara ve erkeklere uyarılar:

Valgansiklovir tedavisine başlanmadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler

konusunda uyarılmalıdır. AVALCEPT 'in klinik toksisiteleri arasında granulositopeni,

anemi

ve

trombositopeni

yer

almakta

olup,

hayvan

deneylerinde

gansiklovirin

mutajenik,

karsinojenik,

teratojenik,

aspermatogenetik

olduğu

ve

dişilerde

üreme

yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple AVALCEPT insanlarda potansiyel bir

teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol

açma potansiyeli vardır.

Gansiklovir, önerilen dozlarda, spermatogenezde geçici ya da kalıcı bir inhibisyona yol

açabilir.

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar,

tedavi

süresince

etkili

doğum

kontrolü

uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, AVALCEPT tedavisi sırasında ve tedaviden sonra

en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

AVALCEPT ile görülen ilaç etkileşmeleri:

Valgansiklovir ile in-vivo ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. AVALCEPT, gansiklovire

metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, AVALCEPT için

de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

İmipenem-silastatin

Gansiklovir

eş-zamanlı

olarak

imipenem-silastatin

alan

hastalarda

konvülsiyonlar

bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş-

zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir'in renal klerensinde istatistiksel olarak

anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovir'in vücutta kalış süresinde

istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden

sekresyonda yarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve

AVALCEPT almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.

Zidovudin

Oral gansiklovir varlığında zidovudin verildiğinde, zidovudin eğri altı alanında (EAA) küçük

(%17), ama istatistik olarak anlamlı bir artış söz konusudur. Aynı zamanda, istatistiksel

anlamlılık taşımamakla birlikte, zidovudin ile birlikte uygulandığında, daha düşük gansiklovir

konsantrasyonlarına doğru bir eğilim de bulunmaktadır. Yine de, gerek zidovudin gerekse

6 / 1 9

gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli taşıdıkları için, bazı hastalar tam

dozlar

kullanılarak

yapılan

eş-zamanlı

tedaviyi

tolere

edemeyebilirler

(Bkz.

4.4.

Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Didanozin

Gansiklovir

(hem

intravenöz

oral)

birlikte

verildiğinde,

didanozin

plazma

konsantrasyonları

sürekli

olarak

yüksek

bulunmuştur.

g/gün

oral

gansiklovir

dozlarında, didanozin eğri altı alan (EAA) değerlerinde %84'ten %124'e varan artışlar ve

benzer şekilde 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin AUC değerlerinde %38 ile

%67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerinde klinik

olarak belirgin bir etki bulunmamaktadır. Ancak gansiklovir varlığında didanozin plazma

konsantrasyonlarındaki

artış

nedeniyle,

hastalar

didanozin

toksisitesi

için

yakından

izlenmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Mikofenolat mofetil

Önerilen oral mikofenolat mofetil (MMF) ve i.v. gansiklovir dozları ile yapılan tek doz

uygulama

çalışmasının

sonuçlarına

böbrek

bozukluğunun

gansiklovir

farmakokinetiği

üzerindeki

bilinen

etkilerine

dayanarak,

ajanların

birlikte

uygulanmalarının

(böbrek

tübüllerinde

sekresyon

için

yarışmacı

olma

potansiyeli

söz

konusudur),

mikofenolik

asidin

fenolik

glukuronid

bileşiği

(MPAG)

gansiklovir

konsantrasyonlarında

artışla

sonuçlanacağı

öngörülmektedir.

Mikofenolik

asit

(MPA)

farmakokinetiğinde

önemli

ölçüde

değişiklik

beklenmez

ayarlaması

gerekmemektedir.

gansiklovir'in

birlikte

uygulandığı

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda, gansiklovir dozu konusundaki önerilere uyulmalı ve hastalar dikkatle izlenmelidir.

gansiklovirin

nötropeni

lökopeniye

sebep

olma

potansiyeli

olduğundan, hastalar aditif toksisite için yakından gözlemlenmelidir.

Zalsitabin

Gansiklovir ve zalsitabinin birlikte kullanımından sonra klinik olarak belirgin farmakokinetik

değişiklikler gözlenmemiştir. Hem gansiklovir hem

de zalsitabinin periferal nötropeniye

sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar bu tür olaylar için yakından gözlemlenmelidir.

Stavudin

Stavudin ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde istatistiksel olarak anlamlı

herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Trimetoprim

Trimetoprim ve oral gansiklovirin kombinasyon halinde verilmesinden sonra klinik olarak

belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Fakat, her iki ilaç da miyelosupresif

olarak

bilindiğinden,

toksisite

gelişme

potansiyeli

vardır

yüzden

potansiyel

faydalar

risklerden fazlaysa ilaçlar beraber kullanılmalıdır.

Siklosporin

Plazma

siklosporin

çukur

değerlerinin

karşılaştırılmasına

dayalı

olarak,

gansiklovir

verilmesinin siklosporin farmakokinetiğini etkilediği

yönünde bir

veri bulunmamaktadır.

Ancak gansiklovir tedavisi başlatıldıktan sonra, maksimum serum kreatinin değerinde artışa

yönelik bazı veriler elde edilmiştir.

Diğer antiretroviraller

7 / 1 9

Klinik

olarak

anlamlı

konsantrasyonlarda,

gansiklovir

varlığında

HlV'in

çeşitli

antiretroviral ilaçların varlığında CMV'nin inhibisyonunda sinerjistik veya antagonistik etki

olması mümkün gözükmemektedir. Örneğin proteaz inhibitörleri ve non nükloozid geri

dönüşüm transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile metabolik etkileşim, valgansiklovir veya

gansiklovir metabolizmasına P450'nin dahil olmaması sebebiyle mümkün gözükmemektedir.

Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri

Gansiklovir, kemik iliği, testis ve cilt ve gastrointestinal mukozanın germinal tabakaları gibi

hızla bölünen hücre popülayonlarının replikasyonlarını inhibe eden diğer ilaçlar ile birlikte

veya hemen öncesinde ve sonrasında verildiğinde toksisite artabilir. Bu tip ilaçların örnekleri;

dapson,

pentamidin,

flusitozin,

vinkristin,

vinblastin,

adriamisin,

amfoterisin

trimetoprim/sülfa kombinasyonları, nükleozid analogları ve hidroksiüre).

Gansiklovir böbreklerden atılmaktadır bu sebep ile AVALCEPT, (Bkz. 5.2. Farmakokinetik

özellikler) gansiklovirinin renal klerensinin azalmasına ve ilaca maruz kalmanın artmasına

sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Gansiklovir tarafından

renal klerens iki yolla inhibe edilebilir: a) sidofovir ve forkarnet gibi ilaçlardan kaynaklanan

nefrotoksisite ve b) nükleozid analogları gibi yol açan ilaçlar tarafından böbrekte tübüler

sekresyonun yarışmalı inhibisyonu.

Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar

olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar,

tedavi

süresince

etkili

doğum

kontrolü

uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, AVALCEPT tedavisi sırasında ve tedaviden sonra

en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir

(Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gebelik dönemi

İnsanlardaki gebelikte AVALCEPT kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir. Gansiklovir

plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması ve hayvan üreme toksisite

çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen

yarar

fetus

üzerindeki

potansiyel

teratojenik

risklere

karşı

ağır

basmadığı

sürece,

gebe

kadınlarda AVALCEPT kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır.

Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne

geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Bu

nedenle, AVALCEPT kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Ureme yeteneği / Fertilite

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmalar

tekrarlanmamıştır. Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluğa ve teratojenisiteye

8 / 1 9

neden olmuştur (5.3. Klinik öncesi güvenlilik veril eri-Teratojenisite, Fertilite bozukluğu).

Dolayısıyla AVALCEPT ile tedavisi sırasında kadınların tedavi süresince ve erkeklerin ise

tedavi

süresince

tedaviden

sonra

gün

boyunca,

kontrasepsiyon

uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

AVALCEPT ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi

ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine

kullanma

becerileri

dahil

olmak

üzere,

uyanık

tetikte

olmayı

gerektiren

işleri

etkileyebilirler. Bu yönden hastalar uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Her bir sistem organ sınıfı içinde advers etkiler, aşağıdaki kural kullanılarak değerlendirilir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ile < 1/100);

seyrek (> 1/10,000 ile < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor)

Valgansiklovir, gansiklovir'in bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla ve büyük

ölçüde gansiklovir'e metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğu

bilinen

istenmeyen

etkilerin,

AVALCEPT

ortaya

çıkabileceği

beklenebilir.

AVALCEPT ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, önceden

gansiklovir ile gözlenmiştir. Valgansiklovir kullanımını takiben en yaygın rapor edilen advers

olaylar nötropeni, anemi ve ishaldir.

Valgansiklovir ve gansiklovir oral formülasyonu, gansiklovirin intravenöz formülasyonu ile

karşılaştırıldığında daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, valgansiklovir

oral

gansiklovir

karşılaştırıldığında

daha

yüksek

nötropeni

lökopeni

ilişkilendirilmiştir.

Ağır nötropeni (<500 ANC/µl), valgansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında

valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha

sık görülmüştür.

Valgansiklovir, oral gansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda

rapor edilen advers olayların sıklığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

9 / 1 9

Aşağıda

listelenen

advers

olaylar,

AIDS'li

hastalarda

kapılan

klinik

çalışmada

retinitinin

başlangıç

veya

idame

tadavisi

için

veya

karaciğer,

böbrek

veya

kalp

transplantasyonu hastalarında CMV hastalığının profilaksisi için rapor edilmiştir. Tobloda

parantez içindeki (ağır) terimi, hastalarda rapor edilen advers olayların bu spesifik sıklıkta

hem hafif/orta şiddette ve hem de ağır/hayatı tehdit edici şiddette olduğunu göstermektedir.

Vücut sistemi

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

≥1/10)

(≥1/100-<1/10)

(≥1/1000-<1/100)

(≥1/10000-<1/1000)

Enfeksiyonlar ve

Oral kandidiyaz,

Enfestasyonlar

sepsis

(bakteriyemi,

viremi), selülit, idrar

yolları enfeksiyonu

Kan ve lenfatik

(Ağır)

Ağır anemi,

Kemik iliği

Aplastik anemi

sistem

Nötropeni

(Ağır)

depresyonu

bozuklukları

Anemi

trombositopeni,

(Ağır)

Lökopeni,

(Ağır)

Pansitopeni

İmmün sistem

Anaflaktik

bozuklukları

reaksiyonlar

Metabolizma ve

İştah azalması,

beslenme

anoreksi

bozuklukları

Psikiyatrik

Depresyon,

Ajitasyon,

bozukluklar

anksiyete,

konfüzyon, anormal

düşünceler

psikotik

bozukluklar,

halüsinasyon

Sinir sistemi

Başağrısı,

Titreme

bozuklukları

uykusuzluk, disguzi

(tat alma

bozuklukları),

Tablo 2

1 0 / 1 9

hipoastezi,

parestezi,

periferal

nöropati, baş

dönmesi

(vertigo hariç),

konvülsiyon

Göz bozukluklar

Makular ödem,

retinal ayrılma, vitröz

bozukluk, göz ağrısı

Anormal görme,

konjonktivit

Kulak ve iç

Kulak ağrısı

Sağırlık

kulak

bozuklukları

Kardiyovasküler

Aritmi,

sistem

hipotansiyon

bozuklukları

Solunum, göğüs

Dispne

Öksürük

ve mediastinal

bozukluklar

Gastrointestinal

İshal

Bulantı, kusma,

Karında şişkinlik,

sistem

üst karın ağrısı,

ağız ülseri,

bozuklukları

dispepsi, kabızlık,

gaz, disfaji

pankreatit

Hepatik sistem

(Ağır) Karaciğer

Alanin

bozuklukları

fonksiyonlarında

anormallik, kan

alkalin fosfat

yükselmesi, aspartat

aminotransferaz

yükselmesi

aminotransferaz

yükselmesi

Deri ve deri-altı

Dermatit, gece

Alopasi, ürtiker,

doku hastalıkları

terlemesi, kaşıntı

kuru cilt

Kas-iskelet

Sırt ağrısı,

sistemi

miyalji, altralji,

bozuklukları,

kas krampları

bağ doku ve

kemik

hastalıkları

Renal ve Genito-

Düşük renal

Hematuri, böbrek

üriner sistem

kreatinin

yetmezliği

bozuklukları

klerensi, böbrek

bozukluğu

Üreme sistemi

Erkeklerde

ve meme

azalmış fertilite

bozuklukları

1 1 / 1 9

Pediyatrikler

Valgansiklovire maruz kalma hakkında çok limitli pediyatrik data bulunmaktadır (Bkz.

Farmakodinamik özellikler; 4.4. Farmakokinetik özellikler). Tedavi alan tüm pediyatrik

populasyonda çok yaygın (%10 dan fazla) meydana gelen advers olayların özeti aşağıda

verilmektedir.

Vücut Sistemi

Klinik çalışmalarda çok yaygın rapor

edilen advers olaylar

Kan ve lenfatik sistem

bozuklukları

Anemi, nötropeni

Kardiyovasküler sistem

bozuklukları

Hipertansyon

Solunum, göğüs ve mediastinal

bozukluklar

Üst solunum yolları enfeksiyonu

Gastrointestinal sistem

bozuklukları

İshal, bulantı, kusma, kabızlık

Genel bozukluklar ve uygulama

bölgesine ilişkin hastalıklar

Yüksek ateş, organ reddi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Valgansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

Bir erişkin hastada, böbrek bozukluğunun (kreatinin klerensi azalmış) derecesi için

önerilen dozun en az 10 kat daha fazlasını bir süre aldıktan sonra, fatal kemik iliği

baskılanması gelişmiştir (medüller aplazi).

Valgansiklovir

aşımının

aynı

zamanda,

renal

toksisitede

artış

sonuçlanabileceği beklenmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4. Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Genel

bozukluklar ve

uygulama bölgesine

ilişkin hastalıklar

Yorgunluk, yüksek

ateş, titreme, ağrı,

göğüs ağrısı,

keyifsizlik, halsizlik

Araştırmalar

Kilo kaybı, kan

kreatinin düzeyinde

yükselme

Ağır trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

1 2 / 1 9

Aşırı

dozda

valgansiklovir

alan

hastalarda,

plazma

düzeylerini

azaltmak

için

hemodiyaliz

hidratasyon

yararlı

olabilir

(Bkz.

5.2.

Farmakokinetik

özellikler-

Hastalardaki karakteristik özellikler).

İntravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

İntravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri, klinik araştırmalardan ve

pazarlama

sonrası

kullanım

deneyimlerinden

gelmiştir.

olguların

bazılarında

herhangi

istenmeyen

olay

bildirilmemiştir.

Hastaların

büyük

çoğunluğunda,

aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:

Hematolojik

toksisite:

pansitopeni,

kemik

iliği

baskılanması,

medüller

aplazi,

lökopeni, nötropeni, granülositopeni.

Hepatoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozuklukları.

Renal toksisite: önceden böbrek bozukluğu olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi,

akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı.

Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma.

Nörotoksisite: generalize tremor, konvülsiyon.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05A B14

Farmakoterapötik

grubu:

Sistemik

kullanım

için

antiinfektifler,

Sistemik

kullanım

için

antiviraller, Direkt etki eden antiviraller.

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovir'in bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra barsaklar

ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir'e metabolize edilir. Gansiklovir,

vitro

vivo

ortamlarda

Herpes

virüslerin

replikasyonunu

inhibe

eden

deoksiguanozin'in

sentetik

analoğudur.

Duyarlı

insan

virüsleri

arasında

insan

sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes

virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster

virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz

olan

pUL97

tarafından

gansiklovir

monofosfata

fosforile

edilir.

Hücrelerdeki

kinazlar

tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha

sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan

HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştırılmasından sonra

bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması

nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

1 3 / 1 9

Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine

bağlıdır;

deoksiguanozin

trifosfatın

viral

polimeraz

tarafından

bütünleştirilmesinin

yarışmalı

inhibisyonu

gansiklovir

trifosfatın

viral

bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına

neden olması.

Gansiklovir'in in vitro ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC

değeri, 0.08 µM (0.02

µg/mL) ile 14 µM (3.5 µg/mL) arasındadır. AVALCEPT 'in klinik antiviral etki çalışmaları

yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya

giriş döneminde %46 iken (32/69), AVALCEPT dört haftalık tedavisinden sonra %7'ye (4/55)

kadar azalmıştır.

CMV retinitinin tedavisi:

AVALCEPT

klinik

çalışmaları

AIDS

retiniti

olan

hastalarla

yapılmıştır.

AVALCEPT,

retinitinin

indüksiyon

tedavisinde

intravenöz

gansiklovir

karşılaştırılabilir bir etkinlik göstermiştir.

AVALCEPT veya intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi için yapılan bir çalışma için

yeni

teşhis

edilmiş

retiniti

olan

hastalar

randomize

edilmiştir.

haftada

retinitinde ilerleme olan hastaların oranı her iki grupta da aynıdır.

İndüksiyon

tedavi

dozlamasının

ardından

çalışmadaki

hastalar

günde

mg'lık

AVALCEPT idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine

kadar olan ortalama (medyan) süre AVALCEPT ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta

226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve idame AVALCEPT tedavisi

alan grupta 219 (125) gündür.

AVALCEPT,

retinitinin

tedavisinde

etkili

olduğu

gösterilmiş

olan

intravenöz

gansiklovir'in önerilen dozları ile elde edilene benzer bir sistemik gansiklovir maruziyeti

sağlar. Gansiklovir EAA değerinin, CMV retinitinin progresyon zamanı ile ilgili olduğu

gösterilmiştir.

Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi: Viral

direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu

viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonların

seleksiyonu

yoluyla,

gansiklovir'e

karşı

dirençli

virüsler

ortaya

çıkabilmektedir.

UL97

geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovir'e karşı dirençli iken, UL54 geninde

mutasyonlar olan virüsler, viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç

gösterebilmektedirler; ya da bu türlü antivirallere karşı dirençli olanlar, gansiklovir'e de direnç

gösterebilmektedir.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV

genotipik

analizinin

dahil

olduğu

klinik

çalışmanın

sonuçları,

valgansiklovir

tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2.2, % 6.5, % 12.8 ve % 15.3 UL97

mutasyonlarını içermektedir

Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi

1 4 / 1 9

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100.

günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar

şüpheli

hastalığı

vakalarında.

Valgansiklovir

almak

üzere

randomize

edilen

hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansiklovire direnç mutasyonları

gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103

numunede tespit edilen (%1.9) 2 gansiklovire direnç mutasyonları ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50

hastaya

numune

test

edilmiş

direnç

mutasyonu

gözlenmemiştir.

Gansiklovir

karşılaştırma kolundaki 125 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test

edilmiş, 2 direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da % 6.9'luk bir direnç insidansı vermektedir.

Pediyatride kullanımı

AVALCEPT 'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği yeterli ve kontrollü klinik

çalışmalarda belirlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Valgansiklovir'in farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus - İnsan

immün

yetmezlik

virüsü)

CMV-

seropozitif

hastalarda

retiniti

olan

AIDS

hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

Valgansiklovirin gansiklovire dönüşümünü kontrol eden parametreler biyoyararlanım ve renal

fonksiyondur.

Valgansiklovirin

biyoyararlanımı

çalışılan

bütün

hasta

popülasyonlarında

karşılaştırılabilirdi. Renal fonksiyon doz algoritmasına göre gansiklovirin kalp, böbrek ve

karaciğer

transplantasyonu

hastalarında

sistemik

maruz

kalımı,

oral

valgansiklovir

uygulamasından sonra benzerdir.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovir'in bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak

duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovir'e metabolize edilir. Valgansiklovir'den

oluşan gansiklovir'in mutlak biyoyararlanımı %60 civarındadır. Valgansiklovir ile sistemik

temas kısa süreli ve düşüktür, AUC

ve C

maks

değerleri gansiklovir'in AUC

ve C

maks

değerlerinin sırasıyla %1 ve %3'ü kadardır.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir

değerleri

arasındaki

orantısallık,

yalnızca

karnına

iken

ortaya

konulmuştur.

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem

ortalama gansiklovir AUC

hem de ortalama gansiklovir C

maks

değerlerinde sırasıyla yaklaşık

%30 ve %14'lük artışlar görülmüştür. Bu nedenle AVALCEPT 'in besinlerle birlikte alınması

önerilmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Dağılım:

Valgansiklovir'in

hızlı

şekilde

gansiklovir'e

çevrilmesi

nedeniyle,

AVALCEPT

proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovir'in plazma proteinlerine bağlanma oranı

µg/mL'lik

konsantrasyonlarda

%1-2

olmuştur.

Gansiklovir'in

intravenöz

uygulamadan sonra kararlı durum dağılım hacmi 0.680 ± 0.161 L/kg bulunmuştur.

1 5 / 1 9

Metabolizma:

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovir'e hidrolize olur; başka hiçbir metabolit

saptanmamıştır. Oral yoldan uygulanan radyoaktif işaretli gansiklovir'in (1000 mg tek doz)

hiçbir metaboliti dışkı ya da idrarda bulunan radyoaktivitenin %1-2'den daha fazlasına neden

olmamıştır.

Eliminasyon:

AVALCEPT uygulamasından sonra valgansiklovir'in majör eliminasyon yolu, glomerüler

filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon mekanizmalarıyla, gansiklovir halinde böbreklerden

atılımdır. Renal klerens, sistemik gansiklovir klerensinin %81.5 ± %22'sinden sorumludur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

450 ila 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir

EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Azalmakta

olan

böbrek

fonksiyonları,

valgansiklovir'den

oluşan

gansiklovir

klerensinde

azalma, ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle

böbrekleri

bozulmuş

olan

hastalarda

ayarlaması

gereklidir

(Bkz.

4.2.

Pozoloji

uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri)

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda AVALCEPT tabletin etkisi ve güvenliliği

çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun

farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara AVALCEPT 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez.

Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple,

bu hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik hastalar:

Gansiklovir

farmakokinetiği,

yaş

arasında

toplam

pediyatrik

organ

nakli

hastasının katıldığı üç çalışmada valgansiklovir uygulamasından sonra değerlendirilmiştir

(109 hastanın 106'sı farmakokinetik için değerlendirilebilmiştir). Bu çalışmalarda hastalar, bir

1 6 / 1 9

yetişkin 5 mg/kg intravenöz dozuna (70 kg referans vücut ağırlığı) eşdeğer bir maruziyet elde

etmek için günlük intravenöz gansiklovir dozları almıştır ve/veya bir yetişkin 900 mg doza

eşdeğer maruziyet elde etmek için oral valgansiklovir dozu almıştır.

Farmakokinetik, organ türü ve yaş aralığı boyunca benzerdir. Popülasyon farmakokinetik

modelleme, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunu düşündürmektedir. Klerens,

hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir.

70.4 mL/dakika kreatinin klerensine sahip bir hasta için ortalama toplam klerens 5.3 L/saat'tir

(88.3 mL/dak). Yaş ve organ türüne göre ortalama C

maks

ve EAA, Tablo 3'de verilmiştir.

Tablo

Pediyatrik

hastalarda

yaşa

göre

ortalama

(±SD)

gansiklovir

farmakokinetiği (Çalışma WV16726)

Farmakokinetik

parametre

Yaş Grubu (Yıl)

≤ 2 (n=2)

> 2 - < 12 (n=12)*

≥12(n=19)

Böbrek

(n=33)

0-24saat

(mcg saat/mL)

65.2 (16.6)

55.0 (11.9)

50.0 (11.6)

Cmaks

(mcg/mL)

10.0 (0.04)

8.74 (2.49)

7.85 (2.10)

1/2 (saat)

3.10 (0.59)

4.40 (1.41)

5.67 (1.06)

≤2 (n=9)

> 2 - < 12 (n=6)

≥ 12 (n=2)

Karaciğer

(n=17)

0-24saat

(mcg saat/mL)

69.4 (35.4)

58.4 (6.18)

35.6 (2.76)

Cmaks (mcg/mL) 11.7 (3.59)

9.35 (2.33)

5.55 (1.34)

1/2 (saat)

2.72 (1.32)

3.61 (0.80)

4.50 (0.25)

≤2 (n=6)

> 2 - < 12 (n=2)

≥12 (n=4)

Kalp

(n=12)

0-24saat (mcg

saat/mL)

56.3 (23.2)

60.0 (19.3)

61.2 (26.0)

Cmaks (mcg/mL) 8.22 (2.44)

12.5 (1.02)

9.50 (3.34)

1/2 (saat)

3.60 (1.73)

2.62 (0.65)

5.05 (0.70)

* Hem böbrek hem de karaciğer nakli yapılan bir hastanın farmakokinetik profili bu tabloya

dahil

edilmemiştir

çünkü

gözlemlenen

etkilerin

böbrek/karaciğer

naklinden

yoksa

hiçbirinden mi kaynaklandığını belirlemek mümkün değildir.

Gansiklovir farmakokinetiği ayrıca semptomatik konjenital CMV hastası olan 8 ila 34 günlük

24 yenidoğanda da değerlendirilmiştir. Tüm hastalar günde iki kere 6 mg/kg intravenöz

gansiklovir

almıştır.

Ardından

hastalar

oral

valgansiklovir

tedavi

edilmiştir;

burada

valgansiklovir

oral

çözelti

için

dozu

günde

kere

mg/kg

mg/kg'dir.

Yenidoğanlarda günde iki kere 16 mg/kg valgansiklovir oral solüsyon tozu dozu, günde iki

kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkili

yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

Farmakokinetik modelleme, gansiklovirin yenidoğanlardaki tipik klerens değerinin (L/saat)

0.146xAğırlık

1.68

, dağılım hacminin (L) 1.15xAğırlık ve biyoyararlanımının %54 olduğunu

düşündürmektedir.

Faz III, farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında, CMV hastalığı gelişme riski bulunan (4

ay-16 yaş arasındaki, n=63) pediyatrik solid organ nakli alıcılarında AVALCEPT 'in günlük

1 7 / 1 9

dozu Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine

(KrKl) dayanır ve aşağıdaki denklem kullanarak hesaplanır:

Pediyatrik Doz (mg) = 7 x VYA x KrKl (Schwartz formülü kullanarak hesaplanmıştır).

2 yaşından küçük hastalar için k= 0,45, 2 ila < 13 yaş arası erkekler ve 2 ila 16 yaş arası kızlar

için 0,55 ve 13 ila 16 yaş arası erkekler için 0,7 kullanılmaktadır.

Hesaplanmış Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1.73 m 'yi geçerse, o halde denklemde

maksimum 150 mL/dak/1.73 m

değeri kullanılmalıdır.

Dikkat

edilmesi

gerekir

pediyatrik

dozaj

algoritması

sadece

farmakokinetik

verilere

dayanarak geliştirilmiştir ve güvenlilik ve etkililik çalışmaları ile doğrulanmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Valgansiklovir ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif

fare

karsinojenisite

çalışması

tutarlıdır.

Valgansiklovir,

gansiklovir

gibi

potansiyel

karsinojendir.

Mutajenite

Valgansiklovir ve gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik, memeli hücrelerinde

klastojeniktir.

Fertilitenin bozulması

Gansiklovir, hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratojenisiteye neden olur. Dişi

fertilitesini baskılar. Aspermatojeniktir.

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları

tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri). Embriyotoksiktir.

Terapötik

düzeylerin

altında

sistemik

gansiklovire

maruz

kalındığında

aspermatojenezin

geliştiği

hayvan

çalışmalarına

dayanarak,

gansiklovirin

valgansiklovir)

insan

spermatogenezinin inhibisyonuna neden olabildiği düşünülmektedir.

1 8 / 1 9

Teratojenite

Gansiklovir hayvanlarda teratojeniteye neden olur.

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları

tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

İnsan

plasenta

modelinde

gansiklovirin

plasentayı

geçtiği

gösterilmiştir.

Transferin

mekanizması da muhtemelen basit difüzyondur. Transfer 1 ila 10 mg/mL konsantrasyon

aralığında

doygunluğa

erişmiş

değildir

pasif

difüzyonla

meydana

gelmektedir.

Gonadotoksik ve nefrotoksik etkileri reversibl, miyelotoksik ve gastrointestinaltoksik etkileri

irreversibldır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Plasdone K-29/32

Polyplasdone XL 10

Mikrokristalin Seluloz (M101)

Stearik asit

Kaplama;

Opadry Pink 15B24005 (Hypromellose, Titanium Dioxide,

Polyethylene Glycol/Macrogol, Red Iron Oxide, Polysorbate 80)

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak beyaz HDPP, çocuk emniyet kilitli kapaklı, 80 mL nominal hacimli opak beyaz HDPE

şişede

1 9 / 1 9

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Tabletler kırılmamalı ya da ezilmemelidir. AVALCEPT insanlar için potansiyel

teratojen

karsinojen

olarak

kabul

edildiği

için,

kırılmış

tabletlerin

taşınmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan

temas etmesinden kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice

yıkamalı, gözler yalnızca su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü

yönetmeliği'

'Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

yönetmelikleri'ne

uygun

olarak

imha

edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak N:4

34418 Kağıthane / İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

2015/898

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ