AVALCEPT 450 MG FILM TABLET , TABLET, 60 ADET
Genel Bilgiler
- Ticaret Unvanı:
- AVALCEPT 450 MG FILM TABLET , TABLET, 60 ADET
- Aktif bileşen:
- valgansiklovir
- Mevcut itibaren:
- ALİ RAİF İLAÇ SAN. A.Ş.
- ATC kodu:
- J05AB14
- INN (International Adı):
- valganciclovir
- Reçete türü:
- Normal
- İçin kullanmak:
- İnsanlar
- İlaç türü:
- allopatik ilaç
Belgeler
- genel halk için:
- Hasta Bilgi broşürü
-
- sağlık profesyonelleri için:
- Ürün özellikleri Özeti
-
Yerelleştirme
- Bulunduğu ülkeler::
-
Türkiye
- Dil:
- Türkçe
Terapötik bilgiler
- Terapötik alanı:
- ilacı
Durum
- Kaynak:
- TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
- Yetkilendirme durumu:
- Aktif
- Yetkilendirme numarası:
- 2015/898
- Yetkilendirme tarihi:
- 26-11-2015
- Son Güncelleme:
- 10-04-2019
Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon
1 / 1 9
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TİBBİ ÜRÜNÜN ADI
AVALCEPT 450 mg Film Tablet
2. KALİTATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her film tablet 450 mg valgansiklovir içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.
3. FARMASOTİK FORM
Film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik Endikasyonlar
AVALCEPT,
Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastalardaki sitomegalovirüs (CMV)
retiniti tedavisinde,
Solid
organ
transplantasyonu
hastalarında
sitomegalovirüs
(CMV)
hastalığının
önlenmesinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji /
uygulama sıklığı ve süresi
Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.
Standart doz
Erişkinler:
Valgansiklovir,
hızla
yoğun
şekilde
metabolize
olarak
etkin
madde
gansiklovir'e
dönüşür.
AVALCEPT
oluşan
gansiklovir'in
biyoyararlanımı,
oral
gansiklovir'in 10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle AVALCEPT tablet'in aşağıda
açıklanan dozaj ve uygulama şekline titizlikle uyulmalıdır. (Bkz. 4.4.Özel kullanım uyarıları
ve önlemleri; 4.9. Doz aşımı ve tedavisi ).
2 / 1 9
Uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinlerde standart doz:
CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:
Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar
yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Daha uzun
süreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve
önlemleri).
CMV retinitinin idame tedavisi:
İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz
mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lık iki
tablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direnci
gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (Bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).
Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:
Solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde
başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg. Tabletler mümkün olduğu kadar
yiyecekle beraber alınmalıdır.
Uygulama şekli:
AVALCEPT
oral
yoldan
uygulanır
yiyeceklerle
birlikte
alınmalıdır
(Bkz.
5.2.
Farmakokinetik
özellikler).
Tabletler
kırılmamalı
çiğnenmemelidir.
AVALCEPT
insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış
tabletlerin taşınmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan temasından
kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı, gözler ise yalnızca su
ile yıkanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi
doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki tablo l'de gösterildiği şekilde doz ayarlaması
gereklidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 5.2. Farmakokinetik özellikler-
Hastalardaki karakteristik özellikler).
Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT tablet dozu
(mL/dk)
İndüksiyon dozu
İdame dozu
> 60
Günde iki kez 900 mg
Günde bir kez 900 mg
40 - 59
Günde iki kez 450 mg
Günde bir kez 450 mg
25 - 39
Günde bir kez 450 mg
İki günde bir 450 mg
10 -24
İki günde bir 450 mg
Haftada iki kez 450 mg
< 10
Tavsiye edilmemektedir
Tavsiye edilmemektedir
3 / 1 9
Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:
Erkekler için = (140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg]) _________
(72) x (0.011 x serum kreatinin [mikromol/L])
Kadınlar için= 0.85 x erkeklerdeki değer
Hemodiyalize giren hastalar:
Hemodiyaliz alan hastalara (KRKl< 10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu
yüzden bu
hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve
5.2. Farmakokinetik Özellikler).
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda AVALCEPT 'in etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma
yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
AVALCEPT’in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve kontrollü klinik
çalışmalarda belirlenmemiştir. Güncel veri 4.8, 5.1 ve 5.2'de tanımlanmıştır fakat doz için
öneri yapılamaz.
Geriyatrik popülasyon:
Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkinlik henüz belirlenmemiştir.
4.3 Kontrendikasyonlar
AVALCEPT, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı
aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
AVALCEPT ile asiklovir ve valasiklovir kimyasal yapılarının benzerliği nedeniyle, bu
ilaçlar
arasında
çapraz
duyarlılık
reaksiyonu
oluşması
mümkündür.
nedenle
AVALCEPT
asiklovir
valasiklovire
karşı
aşırı
duyarlılık
durumlarında
kullanılmaması gerekmektedir.
Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/µL'den, ya da trombosit sayımı 25 000/µL'den, veya
hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım
uyarıları ve önlemleri; 4.8. İstenmeyen etkiler).
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
AVALCEPT insanlarda, doğum defektleri ve kanserlere yol açma olasılığı taşıyan, potansiyel
bir teratojen ve karsinojen olarak ele alınmalıdır (Bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan
maddelerin imhası ve diğer önlemler). AVALCEPT'in aynı zamanda, spermatogenezde geçici
kalıcı
inhibisyona
açabileceği
düşünülmektedir
(Bkz.
5.3.
Klinik
öncesi
4 / 1 9
güvenlilik
verileri-
Teratojenite;
4.6.
Gebelik
laktasyon;
4.8.
İstenmeyen
etkiler).
Valgansiklovir'in, uzun dönem kullanımda karsinojenite ve üreme toksisitesine neden olma
potansiyeli vardır.
AVALCEPT (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi,
trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlenmiştir. (Bkz.
5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler; 4.8. İstenmeyen etkiler).
Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/µL'den, ya da trombosit sayımı 25 000/µL'den, veya
hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama
şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 4.8.
İstenmeyen etkiler).
Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski
dikkate alınmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.8. İstenmeyen etkiler; 5.1
Farmakodinamik özellikler ) .
AVALCEPT, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni
hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yakın hematolojik takip yapılmalıdır.
Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları izlenmelidir. Ağır lökopeni, nötropeni,
anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi
ve/veya doz azaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama
şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).
Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensi temelinde doz ayarlamaları
gereklidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2.
Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).
AVALCEPT,
hemodiyalize
giren
hastalarda
kullanılmamalıdır
(Bkz.
4.2.
Pozoloji
uygulama şekli; 5.2. Farmakokinetik özellikler).
İmipenem-silastatin
gansiklovir
almakta
olan
hastalarda
konvülsiyonlar
bildirilmiştir.
AVALCEPT, olası yararları potansiyel risklerine ağır basmadığı sürece, imipenem-silastatin
ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer
etkileşim şekilleri).
Miyelosupresif ajanlar (Zidovudin) ve AVALCEPT 'in her ikisi de nötropeni ve anemiye
neden olma potansiyeline sahiptirler. Bazı hastalar, tam dozlarda uygulanan eş zamanlı
tedaviyi tolere edemeyebilirler. Toksisite bu hastalarda dikkatle izlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer
tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Transplantasyonda
görülen
hastalığının
profilaktik
tedavisinde
valgansiklovir'in
kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve barsak nakli
almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda tecrübe sınırlıdır.
AVALCEPT ile birlikte kullanıldığında, didanozin plazma konsantrasyonları yükselebilir; bu
nedenle hastaların, didanozin toksisitesi yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (Bkz. 4.5.
Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
5 / 1 9
Kemik iliğini baskılayıcı ya da böbrek bozuklukları ile ilişkili oldukları bilinen diğer ilaçların
AVALCEPT ile birlikte kullanılmaları, toksisite artışı ile sonuçlanabilir. Ayrıca böbrek
fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar ile tedavi edilen hastalar toksisite artışı belirtileri açısından
yakından gözlemlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim
şekilleri).
Doğum yapabilecek kadınlara ve erkeklere uyarılar:
Valgansiklovir tedavisine başlanmadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler
konusunda uyarılmalıdır. AVALCEPT 'in klinik toksisiteleri arasında granulositopeni,
anemi
ve
trombositopeni
yer
almakta
olup,
hayvan
deneylerinde
gansiklovirin
mutajenik,
karsinojenik,
teratojenik,
aspermatogenetik
olduğu
ve
dişilerde
üreme
yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple AVALCEPT insanlarda potansiyel bir
teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol
açma potansiyeli vardır.
Gansiklovir, önerilen dozlarda, spermatogenezde geçici ya da kalıcı bir inhibisyona yol
açabilir.
Çocuk
doğurma
potansiyeli
bulunan
kadınlar,
tedavi
süresince
etkili
doğum
kontrolü
uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, AVALCEPT tedavisi sırasında ve tedaviden sonra
en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri
AVALCEPT ile görülen ilaç etkileşmeleri:
Valgansiklovir ile in-vivo ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. AVALCEPT, gansiklovire
metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, AVALCEPT için
de beklenebilir.
Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:
İmipenem-silastatin
Gansiklovir
eş-zamanlı
olarak
imipenem-silastatin
alan
hastalarda
konvülsiyonlar
bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş-
zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Probenesid
Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir'in renal klerensinde istatistiksel olarak
anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovir'in vücutta kalış süresinde
istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden
sekresyonda yarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve
AVALCEPT almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.
Zidovudin
Oral gansiklovir varlığında zidovudin verildiğinde, zidovudin eğri altı alanında (EAA) küçük
(%17), ama istatistik olarak anlamlı bir artış söz konusudur. Aynı zamanda, istatistiksel
anlamlılık taşımamakla birlikte, zidovudin ile birlikte uygulandığında, daha düşük gansiklovir
konsantrasyonlarına doğru bir eğilim de bulunmaktadır. Yine de, gerek zidovudin gerekse
6 / 1 9
gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli taşıdıkları için, bazı hastalar tam
dozlar
kullanılarak
yapılan
eş-zamanlı
tedaviyi
tolere
edemeyebilirler
(Bkz.
4.4.
Özel
kullanım uyarıları ve önlemleri).
Didanozin
Gansiklovir
(hem
intravenöz
oral)
birlikte
verildiğinde,
didanozin
plazma
konsantrasyonları
sürekli
olarak
yüksek
bulunmuştur.
g/gün
oral
gansiklovir
dozlarında, didanozin eğri altı alan (EAA) değerlerinde %84'ten %124'e varan artışlar ve
benzer şekilde 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin AUC değerlerinde %38 ile
%67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerinde klinik
olarak belirgin bir etki bulunmamaktadır. Ancak gansiklovir varlığında didanozin plazma
konsantrasyonlarındaki
artış
nedeniyle,
hastalar
didanozin
toksisitesi
için
yakından
izlenmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Mikofenolat mofetil
Önerilen oral mikofenolat mofetil (MMF) ve i.v. gansiklovir dozları ile yapılan tek doz
uygulama
çalışmasının
sonuçlarına
böbrek
bozukluğunun
gansiklovir
farmakokinetiği
üzerindeki
bilinen
etkilerine
dayanarak,
ajanların
birlikte
uygulanmalarının
(böbrek
tübüllerinde
sekresyon
için
yarışmacı
olma
potansiyeli
söz
konusudur),
mikofenolik
asidin
fenolik
glukuronid
bileşiği
(MPAG)
gansiklovir
konsantrasyonlarında
artışla
sonuçlanacağı
öngörülmektedir.
Mikofenolik
asit
(MPA)
farmakokinetiğinde
önemli
ölçüde
değişiklik
beklenmez
ayarlaması
gerekmemektedir.
gansiklovir'in
birlikte
uygulandığı
böbrek
yetmezliği
olan
hastalarda, gansiklovir dozu konusundaki önerilere uyulmalı ve hastalar dikkatle izlenmelidir.
gansiklovirin
nötropeni
lökopeniye
sebep
olma
potansiyeli
olduğundan, hastalar aditif toksisite için yakından gözlemlenmelidir.
Zalsitabin
Gansiklovir ve zalsitabinin birlikte kullanımından sonra klinik olarak belirgin farmakokinetik
değişiklikler gözlenmemiştir. Hem gansiklovir hem
de zalsitabinin periferal nötropeniye
sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar bu tür olaylar için yakından gözlemlenmelidir.
Stavudin
Stavudin ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde istatistiksel olarak anlamlı
herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.
Trimetoprim
Trimetoprim ve oral gansiklovirin kombinasyon halinde verilmesinden sonra klinik olarak
belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Fakat, her iki ilaç da miyelosupresif
olarak
bilindiğinden,
toksisite
gelişme
potansiyeli
vardır
yüzden
potansiyel
faydalar
risklerden fazlaysa ilaçlar beraber kullanılmalıdır.
Siklosporin
Plazma
siklosporin
çukur
değerlerinin
karşılaştırılmasına
dayalı
olarak,
gansiklovir
verilmesinin siklosporin farmakokinetiğini etkilediği
yönünde bir
veri bulunmamaktadır.
Ancak gansiklovir tedavisi başlatıldıktan sonra, maksimum serum kreatinin değerinde artışa
yönelik bazı veriler elde edilmiştir.
Diğer antiretroviraller
7 / 1 9
Klinik
olarak
anlamlı
konsantrasyonlarda,
gansiklovir
varlığında
HlV'in
çeşitli
antiretroviral ilaçların varlığında CMV'nin inhibisyonunda sinerjistik veya antagonistik etki
olması mümkün gözükmemektedir. Örneğin proteaz inhibitörleri ve non nükloozid geri
dönüşüm transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile metabolik etkileşim, valgansiklovir veya
gansiklovir metabolizmasına P450'nin dahil olmaması sebebiyle mümkün gözükmemektedir.
Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri
Gansiklovir, kemik iliği, testis ve cilt ve gastrointestinal mukozanın germinal tabakaları gibi
hızla bölünen hücre popülayonlarının replikasyonlarını inhibe eden diğer ilaçlar ile birlikte
veya hemen öncesinde ve sonrasında verildiğinde toksisite artabilir. Bu tip ilaçların örnekleri;
dapson,
pentamidin,
flusitozin,
vinkristin,
vinblastin,
adriamisin,
amfoterisin
trimetoprim/sülfa kombinasyonları, nükleozid analogları ve hidroksiüre).
Gansiklovir böbreklerden atılmaktadır bu sebep ile AVALCEPT, (Bkz. 5.2. Farmakokinetik
özellikler) gansiklovirinin renal klerensinin azalmasına ve ilaca maruz kalmanın artmasına
sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Gansiklovir tarafından
renal klerens iki yolla inhibe edilebilir: a) sidofovir ve forkarnet gibi ilaçlardan kaynaklanan
nefrotoksisite ve b) nükleozid analogları gibi yol açan ilaçlar tarafından böbrekte tübüler
sekresyonun yarışmalı inhibisyonu.
Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar
olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları
ve önlemleri).
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk
doğurma
potansiyeli
bulunan
kadınlar,
tedavi
süresince
etkili
doğum
kontrolü
uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, AVALCEPT tedavisi sırasında ve tedaviden sonra
en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir
(Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Gebelik dönemi
İnsanlardaki gebelikte AVALCEPT kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir. Gansiklovir
plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması ve hayvan üreme toksisite
çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen
yarar
fetus
üzerindeki
potansiyel
teratojenik
risklere
karşı
ağır
basmadığı
sürece,
gebe
kadınlarda AVALCEPT kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır.
Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne
geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Bu
nedenle, AVALCEPT kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.
Ureme yeteneği / Fertilite
Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmalar
tekrarlanmamıştır. Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluğa ve teratojenisiteye
8 / 1 9
neden olmuştur (5.3. Klinik öncesi güvenlilik veril eri-Teratojenisite, Fertilite bozukluğu).
Dolayısıyla AVALCEPT ile tedavisi sırasında kadınların tedavi süresince ve erkeklerin ise
tedavi
süresince
tedaviden
sonra
gün
boyunca,
kontrasepsiyon
uygulamaları tavsiye edilmelidir.
4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.
AVALCEPT ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi
ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine
kullanma
becerileri
dahil
olmak
üzere,
uyanık
tetikte
olmayı
gerektiren
işleri
etkileyebilirler. Bu yönden hastalar uyarılmalıdır.
4.8 İstenmeyen etkiler
Her bir sistem organ sınıfı içinde advers etkiler, aşağıdaki kural kullanılarak değerlendirilir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ile < 1/100);
seyrek (> 1/10,000 ile < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Valgansiklovir, gansiklovir'in bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla ve büyük
ölçüde gansiklovir'e metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğu
bilinen
istenmeyen
etkilerin,
AVALCEPT
ortaya
çıkabileceği
beklenebilir.
AVALCEPT ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, önceden
gansiklovir ile gözlenmiştir. Valgansiklovir kullanımını takiben en yaygın rapor edilen advers
olaylar nötropeni, anemi ve ishaldir.
Valgansiklovir ve gansiklovir oral formülasyonu, gansiklovirin intravenöz formülasyonu ile
karşılaştırıldığında daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, valgansiklovir
oral
gansiklovir
karşılaştırıldığında
daha
yüksek
nötropeni
lökopeni
ilişkilendirilmiştir.
Ağır nötropeni (<500 ANC/µl), valgansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında
valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha
sık görülmüştür.
Valgansiklovir, oral gansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda
rapor edilen advers olayların sıklığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
9 / 1 9
Aşağıda
listelenen
advers
olaylar,
AIDS'li
hastalarda
kapılan
klinik
çalışmada
retinitinin
başlangıç
veya
idame
tadavisi
için
veya
karaciğer,
böbrek
veya
kalp
transplantasyonu hastalarında CMV hastalığının profilaksisi için rapor edilmiştir. Tobloda
parantez içindeki (ağır) terimi, hastalarda rapor edilen advers olayların bu spesifik sıklıkta
hem hafif/orta şiddette ve hem de ağır/hayatı tehdit edici şiddette olduğunu göstermektedir.
Vücut sistemi
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
≥1/10)
(≥1/100-<1/10)
(≥1/1000-<1/100)
(≥1/10000-<1/1000)
Enfeksiyonlar ve
Oral kandidiyaz,
Enfestasyonlar
sepsis
(bakteriyemi,
viremi), selülit, idrar
yolları enfeksiyonu
Kan ve lenfatik
(Ağır)
Ağır anemi,
Kemik iliği
Aplastik anemi
sistem
Nötropeni
(Ağır)
depresyonu
bozuklukları
Anemi
trombositopeni,
(Ağır)
Lökopeni,
(Ağır)
Pansitopeni
İmmün sistem
Anaflaktik
bozuklukları
reaksiyonlar
Metabolizma ve
İştah azalması,
beslenme
anoreksi
bozuklukları
Psikiyatrik
Depresyon,
Ajitasyon,
bozukluklar
anksiyete,
konfüzyon, anormal
düşünceler
psikotik
bozukluklar,
halüsinasyon
Sinir sistemi
Başağrısı,
Titreme
bozuklukları
uykusuzluk, disguzi
(tat alma
bozuklukları),
Tablo 2
1 0 / 1 9
hipoastezi,
parestezi,
periferal
nöropati, baş
dönmesi
(vertigo hariç),
konvülsiyon
Göz bozukluklar
Makular ödem,
retinal ayrılma, vitröz
bozukluk, göz ağrısı
Anormal görme,
konjonktivit
Kulak ve iç
Kulak ağrısı
Sağırlık
kulak
bozuklukları
Kardiyovasküler
Aritmi,
sistem
hipotansiyon
bozuklukları
Solunum, göğüs
Dispne
Öksürük
ve mediastinal
bozukluklar
Gastrointestinal
İshal
Bulantı, kusma,
Karında şişkinlik,
sistem
üst karın ağrısı,
ağız ülseri,
bozuklukları
dispepsi, kabızlık,
gaz, disfaji
pankreatit
Hepatik sistem
(Ağır) Karaciğer
Alanin
bozuklukları
fonksiyonlarında
anormallik, kan
alkalin fosfat
yükselmesi, aspartat
aminotransferaz
yükselmesi
aminotransferaz
yükselmesi
Deri ve deri-altı
Dermatit, gece
Alopasi, ürtiker,
doku hastalıkları
terlemesi, kaşıntı
kuru cilt
Kas-iskelet
Sırt ağrısı,
sistemi
miyalji, altralji,
bozuklukları,
kas krampları
bağ doku ve
kemik
hastalıkları
Renal ve Genito-
Düşük renal
Hematuri, böbrek
üriner sistem
kreatinin
yetmezliği
bozuklukları
klerensi, böbrek
bozukluğu
Üreme sistemi
Erkeklerde
ve meme
azalmış fertilite
bozuklukları
1 1 / 1 9
Pediyatrikler
Valgansiklovire maruz kalma hakkında çok limitli pediyatrik data bulunmaktadır (Bkz.
Farmakodinamik özellikler; 4.4. Farmakokinetik özellikler). Tedavi alan tüm pediyatrik
populasyonda çok yaygın (%10 dan fazla) meydana gelen advers olayların özeti aşağıda
verilmektedir.
Vücut Sistemi
Klinik çalışmalarda çok yaygın rapor
edilen advers olaylar
Kan ve lenfatik sistem
bozuklukları
Anemi, nötropeni
Kardiyovasküler sistem
bozuklukları
Hipertansyon
Solunum, göğüs ve mediastinal
bozukluklar
Üst solunum yolları enfeksiyonu
Gastrointestinal sistem
bozuklukları
İshal, bulantı, kusma, kabızlık
Genel bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar
Yüksek ateş, organ reddi
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak
sağlar.
Sağlık
mesleği
mensuplarının
herhangi
şüpheli
advers
reaksiyonu
Türkiye
Farmakovijilans
Merkezi
(TÜFAM)’ne
bildirmeleri
gerekmektedir.
(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Valgansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri
Bir erişkin hastada, böbrek bozukluğunun (kreatinin klerensi azalmış) derecesi için
önerilen dozun en az 10 kat daha fazlasını bir süre aldıktan sonra, fatal kemik iliği
baskılanması gelişmiştir (medüller aplazi).
Valgansiklovir
aşımının
aynı
zamanda,
renal
toksisitede
artış
sonuçlanabileceği beklenmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4. Özel
kullanım uyarıları ve önlemleri).
Genel
bozukluklar ve
uygulama bölgesine
ilişkin hastalıklar
Yorgunluk, yüksek
ateş, titreme, ağrı,
göğüs ağrısı,
keyifsizlik, halsizlik
Araştırmalar
Kilo kaybı, kan
kreatinin düzeyinde
yükselme
Ağır trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.
1 2 / 1 9
Aşırı
dozda
valgansiklovir
alan
hastalarda,
plazma
düzeylerini
azaltmak
için
hemodiyaliz
hidratasyon
yararlı
olabilir
(Bkz.
5.2.
Farmakokinetik
özellikler-
Hastalardaki karakteristik özellikler).
İntravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri
İntravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri, klinik araştırmalardan ve
pazarlama
sonrası
kullanım
deneyimlerinden
gelmiştir.
olguların
bazılarında
herhangi
istenmeyen
olay
bildirilmemiştir.
Hastaların
büyük
çoğunluğunda,
aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:
Hematolojik
toksisite:
pansitopeni,
kemik
iliği
baskılanması,
medüller
aplazi,
lökopeni, nötropeni, granülositopeni.
Hepatoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozuklukları.
Renal toksisite: önceden böbrek bozukluğu olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi,
akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı.
Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma.
Nörotoksisite: generalize tremor, konvülsiyon.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
ATC kodu: J05A B14
Farmakoterapötik
grubu:
Sistemik
kullanım
için
antiinfektifler,
Sistemik
kullanım
için
antiviraller, Direkt etki eden antiviraller.
Etki mekanizması:
Valgansiklovir, gansiklovir'in bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra barsaklar
ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir'e metabolize edilir. Gansiklovir,
vitro
vivo
ortamlarda
Herpes
virüslerin
replikasyonunu
inhibe
eden
deoksiguanozin'in
sentetik
analoğudur.
Duyarlı
insan
virüsleri
arasında
insan
sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes
virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster
virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.
Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz
olan
pUL97
tarafından
gansiklovir
monofosfata
fosforile
edilir.
Hücrelerdeki
kinazlar
tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha
sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan
HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştırılmasından sonra
bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması
nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.
1 3 / 1 9
Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine
bağlıdır;
deoksiguanozin
trifosfatın
viral
polimeraz
tarafından
bütünleştirilmesinin
yarışmalı
inhibisyonu
gansiklovir
trifosfatın
viral
bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına
neden olması.
Gansiklovir'in in vitro ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC
değeri, 0.08 µM (0.02
µg/mL) ile 14 µM (3.5 µg/mL) arasındadır. AVALCEPT 'in klinik antiviral etki çalışmaları
yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya
giriş döneminde %46 iken (32/69), AVALCEPT dört haftalık tedavisinden sonra %7'ye (4/55)
kadar azalmıştır.
CMV retinitinin tedavisi:
AVALCEPT
klinik
çalışmaları
AIDS
retiniti
olan
hastalarla
yapılmıştır.
AVALCEPT,
retinitinin
indüksiyon
tedavisinde
intravenöz
gansiklovir
karşılaştırılabilir bir etkinlik göstermiştir.
AVALCEPT veya intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi için yapılan bir çalışma için
yeni
teşhis
edilmiş
retiniti
olan
hastalar
randomize
edilmiştir.
haftada
retinitinde ilerleme olan hastaların oranı her iki grupta da aynıdır.
İndüksiyon
tedavi
dozlamasının
ardından
çalışmadaki
hastalar
günde
mg'lık
AVALCEPT idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine
kadar olan ortalama (medyan) süre AVALCEPT ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta
226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve idame AVALCEPT tedavisi
alan grupta 219 (125) gündür.
AVALCEPT,
retinitinin
tedavisinde
etkili
olduğu
gösterilmiş
olan
intravenöz
gansiklovir'in önerilen dozları ile elde edilene benzer bir sistemik gansiklovir maruziyeti
sağlar. Gansiklovir EAA değerinin, CMV retinitinin progresyon zamanı ile ilgili olduğu
gösterilmiştir.
Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi: Viral
direnç
Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu
viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonların
seleksiyonu
yoluyla,
gansiklovir'e
karşı
dirençli
virüsler
ortaya
çıkabilmektedir.
UL97
geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovir'e karşı dirençli iken, UL54 geninde
mutasyonlar olan virüsler, viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç
gösterebilmektedirler; ya da bu türlü antivirallere karşı dirençli olanlar, gansiklovir'e de direnç
gösterebilmektedir.
CMV retinitinin tedavisi
CMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV
genotipik
analizinin
dahil
olduğu
klinik
çalışmanın
sonuçları,
valgansiklovir
tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2.2, % 6.5, % 12.8 ve % 15.3 UL97
mutasyonlarını içermektedir
Transplantasyon sonrası CMV hastalığının önlenmesi
1 4 / 1 9
Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100.
günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar
şüpheli
hastalığı
vakalarında.
Valgansiklovir
almak
üzere
randomize
edilen
hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansiklovire direnç mutasyonları
gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103
numunede tespit edilen (%1.9) 2 gansiklovire direnç mutasyonları ile karşılaştırılabilirdir.
Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50
hastaya
numune
test
edilmiş
direnç
mutasyonu
gözlenmemiştir.
Gansiklovir
karşılaştırma kolundaki 125 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test
edilmiş, 2 direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da % 6.9'luk bir direnç insidansı vermektedir.
Pediyatride kullanımı
AVALCEPT 'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği yeterli ve kontrollü klinik
çalışmalarda belirlenmemiştir.
5.2 Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler
Valgansiklovir'in farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus - İnsan
immün
yetmezlik
virüsü)
CMV-
seropozitif
hastalarda
retiniti
olan
AIDS
hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.
Valgansiklovirin gansiklovire dönüşümünü kontrol eden parametreler biyoyararlanım ve renal
fonksiyondur.
Valgansiklovirin
biyoyararlanımı
çalışılan
bütün
hasta
popülasyonlarında
karşılaştırılabilirdi. Renal fonksiyon doz algoritmasına göre gansiklovirin kalp, böbrek ve
karaciğer
transplantasyonu
hastalarında
sistemik
maruz
kalımı,
oral
valgansiklovir
uygulamasından sonra benzerdir.
Emilim:
Valgansiklovir, gansiklovir'in bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak
duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovir'e metabolize edilir. Valgansiklovir'den
oluşan gansiklovir'in mutlak biyoyararlanımı %60 civarındadır. Valgansiklovir ile sistemik
temas kısa süreli ve düşüktür, AUC
ve C
maks
değerleri gansiklovir'in AUC
ve C
maks
değerlerinin sırasıyla %1 ve %3'ü kadardır.
450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir
değerleri
arasındaki
orantısallık,
yalnızca
karnına
iken
ortaya
konulmuştur.
Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem
ortalama gansiklovir AUC
hem de ortalama gansiklovir C
maks
değerlerinde sırasıyla yaklaşık
%30 ve %14'lük artışlar görülmüştür. Bu nedenle AVALCEPT 'in besinlerle birlikte alınması
önerilmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Dağılım:
Valgansiklovir'in
hızlı
şekilde
gansiklovir'e
çevrilmesi
nedeniyle,
AVALCEPT
proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovir'in plazma proteinlerine bağlanma oranı
µg/mL'lik
konsantrasyonlarda
%1-2
olmuştur.
Gansiklovir'in
intravenöz
uygulamadan sonra kararlı durum dağılım hacmi 0.680 ± 0.161 L/kg bulunmuştur.
1 5 / 1 9
Metabolizma:
Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovir'e hidrolize olur; başka hiçbir metabolit
saptanmamıştır. Oral yoldan uygulanan radyoaktif işaretli gansiklovir'in (1000 mg tek doz)
hiçbir metaboliti dışkı ya da idrarda bulunan radyoaktivitenin %1-2'den daha fazlasına neden
olmamıştır.
Eliminasyon:
AVALCEPT uygulamasından sonra valgansiklovir'in majör eliminasyon yolu, glomerüler
filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon mekanizmalarıyla, gansiklovir halinde böbreklerden
atılımdır. Renal klerens, sistemik gansiklovir klerensinin %81.5 ± %22'sinden sorumludur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
450 ila 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir
EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek bozukluğu olan hastalar:
Azalmakta
olan
böbrek
fonksiyonları,
valgansiklovir'den
oluşan
gansiklovir
klerensinde
azalma, ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle
böbrekleri
bozulmuş
olan
hastalarda
ayarlaması
gereklidir
(Bkz.
4.2.
Pozoloji
uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve
önlemleri)
Karaciğer bozukluğu olan hastalar:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda AVALCEPT tabletin etkisi ve güvenliliği
çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun
farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.
Hemodiyalize giren hastalar:
Hemodiyaliz alan hastalara AVALCEPT 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez.
Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple,
bu hastalarda AVALCEPT kullanılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel
popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Pediyatrik hastalar:
Gansiklovir
farmakokinetiği,
yaş
arasında
toplam
pediyatrik
organ
nakli
hastasının katıldığı üç çalışmada valgansiklovir uygulamasından sonra değerlendirilmiştir
(109 hastanın 106'sı farmakokinetik için değerlendirilebilmiştir). Bu çalışmalarda hastalar, bir
1 6 / 1 9
yetişkin 5 mg/kg intravenöz dozuna (70 kg referans vücut ağırlığı) eşdeğer bir maruziyet elde
etmek için günlük intravenöz gansiklovir dozları almıştır ve/veya bir yetişkin 900 mg doza
eşdeğer maruziyet elde etmek için oral valgansiklovir dozu almıştır.
Farmakokinetik, organ türü ve yaş aralığı boyunca benzerdir. Popülasyon farmakokinetik
modelleme, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunu düşündürmektedir. Klerens,
hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir.
70.4 mL/dakika kreatinin klerensine sahip bir hasta için ortalama toplam klerens 5.3 L/saat'tir
(88.3 mL/dak). Yaş ve organ türüne göre ortalama C
maks
ve EAA, Tablo 3'de verilmiştir.
Tablo
Pediyatrik
hastalarda
yaşa
göre
ortalama
(±SD)
gansiklovir
farmakokinetiği (Çalışma WV16726)
Farmakokinetik
parametre
Yaş Grubu (Yıl)
≤ 2 (n=2)
> 2 - < 12 (n=12)*
≥12(n=19)
Böbrek
(n=33)
0-24saat
(mcg saat/mL)
65.2 (16.6)
55.0 (11.9)
50.0 (11.6)
Cmaks
(mcg/mL)
10.0 (0.04)
8.74 (2.49)
7.85 (2.10)
1/2 (saat)
3.10 (0.59)
4.40 (1.41)
5.67 (1.06)
≤2 (n=9)
> 2 - < 12 (n=6)
≥ 12 (n=2)
Karaciğer
(n=17)
0-24saat
(mcg saat/mL)
69.4 (35.4)
58.4 (6.18)
35.6 (2.76)
Cmaks (mcg/mL) 11.7 (3.59)
9.35 (2.33)
5.55 (1.34)
1/2 (saat)
2.72 (1.32)
3.61 (0.80)
4.50 (0.25)
≤2 (n=6)
> 2 - < 12 (n=2)
≥12 (n=4)
Kalp
(n=12)
0-24saat (mcg
saat/mL)
56.3 (23.2)
60.0 (19.3)
61.2 (26.0)
Cmaks (mcg/mL) 8.22 (2.44)
12.5 (1.02)
9.50 (3.34)
1/2 (saat)
3.60 (1.73)
2.62 (0.65)
5.05 (0.70)
* Hem böbrek hem de karaciğer nakli yapılan bir hastanın farmakokinetik profili bu tabloya
dahil
edilmemiştir
çünkü
gözlemlenen
etkilerin
böbrek/karaciğer
naklinden
yoksa
hiçbirinden mi kaynaklandığını belirlemek mümkün değildir.
Gansiklovir farmakokinetiği ayrıca semptomatik konjenital CMV hastası olan 8 ila 34 günlük
24 yenidoğanda da değerlendirilmiştir. Tüm hastalar günde iki kere 6 mg/kg intravenöz
gansiklovir
almıştır.
Ardından
hastalar
oral
valgansiklovir
tedavi
edilmiştir;
burada
valgansiklovir
oral
çözelti
için
dozu
günde
kere
mg/kg
mg/kg'dir.
Yenidoğanlarda günde iki kere 16 mg/kg valgansiklovir oral solüsyon tozu dozu, günde iki
kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkili
yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.
Farmakokinetik modelleme, gansiklovirin yenidoğanlardaki tipik klerens değerinin (L/saat)
0.146xAğırlık
1.68
, dağılım hacminin (L) 1.15xAğırlık ve biyoyararlanımının %54 olduğunu
düşündürmektedir.
Faz III, farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında, CMV hastalığı gelişme riski bulunan (4
ay-16 yaş arasındaki, n=63) pediyatrik solid organ nakli alıcılarında AVALCEPT 'in günlük
1 7 / 1 9
dozu Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine
(KrKl) dayanır ve aşağıdaki denklem kullanarak hesaplanır:
Pediyatrik Doz (mg) = 7 x VYA x KrKl (Schwartz formülü kullanarak hesaplanmıştır).
2 yaşından küçük hastalar için k= 0,45, 2 ila < 13 yaş arası erkekler ve 2 ila 16 yaş arası kızlar
için 0,55 ve 13 ila 16 yaş arası erkekler için 0,7 kullanılmaktadır.
Hesaplanmış Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1.73 m 'yi geçerse, o halde denklemde
maksimum 150 mL/dak/1.73 m
değeri kullanılmalıdır.
Dikkat
edilmesi
gerekir
pediyatrik
dozaj
algoritması
sadece
farmakokinetik
verilere
dayanarak geliştirilmiştir ve güvenlilik ve etkililik çalışmaları ile doğrulanmamıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenite
Valgansiklovir ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif
fare
karsinojenisite
çalışması
tutarlıdır.
Valgansiklovir,
gansiklovir
gibi
potansiyel
karsinojendir.
Mutajenite
Valgansiklovir ve gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik, memeli hücrelerinde
klastojeniktir.
Fertilitenin bozulması
Gansiklovir, hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratojenisiteye neden olur. Dişi
fertilitesini baskılar. Aspermatojeniktir.
Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları
tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel
kullanım uyarıları ve önlemleri). Embriyotoksiktir.
Terapötik
düzeylerin
altında
sistemik
gansiklovire
maruz
kalındığında
aspermatojenezin
geliştiği
hayvan
çalışmalarına
dayanarak,
gansiklovirin
valgansiklovir)
insan
spermatogenezinin inhibisyonuna neden olabildiği düşünülmektedir.
1 8 / 1 9
Teratojenite
Gansiklovir hayvanlarda teratojeniteye neden olur.
Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmaları
tekrarlanmamıştır. Aynı üreme toksisitesi uyarısı her iki ilaca da uygulanabilir (Bkz. 4.4. Özel
kullanım uyarıları ve önlemleri).
İnsan
plasenta
modelinde
gansiklovirin
plasentayı
geçtiği
gösterilmiştir.
Transferin
mekanizması da muhtemelen basit difüzyondur. Transfer 1 ila 10 mg/mL konsantrasyon
aralığında
doygunluğa
erişmiş
değildir
pasif
difüzyonla
meydana
gelmektedir.
Gonadotoksik ve nefrotoksik etkileri reversibl, miyelotoksik ve gastrointestinaltoksik etkileri
irreversibldır.
6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Plasdone K-29/32
Polyplasdone XL 10
Mikrokristalin Seluloz (M101)
Stearik asit
Kaplama;
Opadry Pink 15B24005 (Hypromellose, Titanium Dioxide,
Polyethylene Glycol/Macrogol, Red Iron Oxide, Polysorbate 80)
6.2 Geçimsizlikler
Yoktur.
6.3 Raf ömrü
24 ay.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Opak beyaz HDPP, çocuk emniyet kilitli kapaklı, 80 mL nominal hacimli opak beyaz HDPE
şişede
1 9 / 1 9
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler
Tabletler kırılmamalı ya da ezilmemelidir. AVALCEPT insanlar için potansiyel
teratojen
karsinojen
olarak
kabul
edildiği
için,
kırılmış
tabletlerin
taşınmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan
temas etmesinden kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice
yıkamalı, gözler yalnızca su ile yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü
yönetmeliği'
'Ambalaj
Atıklarının
Kontrolü
yönetmelikleri'ne
uygun
olarak
imha
edilmelidir.
7.
RUHSAT SAHİBİ
Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş
Yeşilce Mahallesi
Doğa Sokak N:4
34418 Kağıthane / İstanbul
8.
RUHSAT NUMARASI
2015/898
9.
İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 26.11.2015
Ruhsat yenileme tarihi:
10.
KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
- Bu belgeye erişim yalnızca kayıtlı kullanıcılar tarafından yapılabilir.
Tam erişim için şimdi kaydolun