AUBAGIO

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • AUBAGIO 14 MG 28 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • AUBAGIO 14 MG 28 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • teriflunomid

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699809098541
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 09-06-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 | 2 0

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AUBAGIO 14 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 14 mg teriflunomid içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 72 mg laktoza eşdeğer laktoz monohidrat (

inek sütü kaynaklı)

içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Soluk mavi ila pastel mavi arası, bir yüzünde “14” ve diğer yüzünde kurumsal logo basılı,

beşgen film kaplı tabletler.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

AUBAGIO, relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan yetişkin hastaların

tedavisi için endikedir (Etkinliğin belirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfen

bölüm 5.1'e bakınız ).

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve

gözlenmelidir.

Pozoloji:

AUBAGIO'nun önerilen dozu günde bir kez 14 mg'dır.

Uygulama şekli:

Film

kaplı

tabletler

oral

kullanım

içindir.

Tabletler

bütün

halinde

yutulmalıdır.

AUBAGIO yemekten önce veya sonra alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize girmeyen hastalar için doz

ayarlaması gerekli değildir.

2 |1 9

Şiddetli

böbrek

yetmezliğine

sahip

olup

diyalize

giren

hastalar

değerlendirilmemiştir.

Teriflunomid, bu popülasyonda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Hafif

orta

derecede

karaciğer

yetmezliğine

sahip

hastalarda

ayarlaması

gerekli

değildir. Teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3).

Pediatrik popülasyon

yaş

aralığındaki

çocuklarda

AUBAGIO'nun

güvenlilik

etkililiği

henüz

saptanmamıştır. Multipl sklerozun tedavisine yönelik olarak doğumdan itibaren 10 yaşına

kadar olan çocuklarda teriflunomid kullanımı mevcut değildir.

Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle AUBAGIO, 65 yaş ve üzeri hastalarda

dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine

aşırı duyarlılık

Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda (Child-Pugh sınıf C)

Gebe

kadınlar

veya

teriflunomid

tedavisi

sırasında

tedavi

sonrasında

plazma

düzeyleri

0.02

mg/l

üzerinde

olduğu

sürece

güvenilir

doğum

kontrol

yöntemi

kullanmayan

doğum

potansiyeline

sahip

kadınlar

(Bkz.

Bölüm

4.6).

Tedaviye

başlamadan önce gebelik dışlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Emziren kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6)

Şiddetli bağışıklık yetmezliği durumlarına sahip hastalarda, örn. AIDS.

Belirgin kemik iliği fonksiyonu azalması veya belirgin anemi, lökopeni, nötropeni

veya trombositopenisi olan hastalarda

Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4), iyileşene kadar

Bu hasta grubundaki klinik deneyim yetersiz olduğundan şiddetli böbrek yetmezliği

olup diyalize giren hastalarda

Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, örn. nefrotik sendrom.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

Kan basıncı

Alanin aminotransferaz (ALT/SGPT)

Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kan

hücre sayımı.

Tedavi sırasında

Teriflunomid tedavisi sırasında aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

Kan basıncı

Alanin aminotransferaz (ALT/SGPT)

3 |1 9

Tedavi sırasındaki belirti ve semptomlara (örn. enfeksiyon) dayanarak tam kan hücre

sayımı yapılmalıdır.

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid, plazmadan yavaş atılır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü olmadan, 0.02

mg/l'nin altında plazma konsantrasyonlarına ulaşmak ortalama 8 ay sürer, ancak madde

klerensindeki kişisel varyasyon nedeniyle bu süre 2 yıla kadar çıkabilir. Teriflunomidin

bırakılmasından

sonra

herhangi

zamanda

hızlandırılmış

eliminasyon

prosedürü

kullanılabilir (prosedür ayrıntıları için Bölüm 4.6 ile 5.2'ye bakınız).

Hepatik etkiler

Teriflunomid alan hastalarda karaciğer enzimlerinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu

artışlar, çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir.

Karaciğer enzimleri teriflunomid terapisine başlamadan önce, tedavinin ilk 6 ayı boyunca iki

haftada bir ve tedavi sonrasında her 8 haftada bir ya da açıklanamayan bulantı, kusma, karın

ağrısı,

yorgunluk,

anoreksi

veya

sarılık

ve/veya

koyu

renkli

üre

gibi

klinik

belirti

semptomlar ortaya çıktığı zaman değerlendirilmelidir. Normal üst limitin (NÜL) 2 ve 3 katı

olan ALT (SGPT) artışları için, haftalık izleme gerçekleştirilmelidir. Karaciğer hasarından

şüphelenilmesi durumunda teriflunomid tedavisi kesilmelidir; artan karaciğer enzimlerinin

(NÜL'nin 3 katından yüksek) doğrulanması durumunda teriflunomid tedavisinin kesilmesi

düşünülmelidir. Önceden karaciğer hastalığı olan hastalar, teriflunomid alırken karaciğer

enzimleri artışı geliştirmeye ilişkin yüksek riske sahiptir ve karaciğer hastalığının belirtileri

açısından yakından izlenmelidir.

İlaç, yüksek miktarlarda alkol tüketen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Teriflunomid

proteine

yüksek

oranda

bağlandığından

bağlanması

albümin

konsantrasyonlarına

bağlı

olduğundan,

bağlanmayan

teriflunomid

plazma

konsantrasyonlarının, nefrotik sendromda olduğu gibi hipoproteinemili hastalarda artması

beklenebilir. Teriflunomid şiddetli hipoproteinemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan basıncı

Teriflunomid tedavisi sırasında kan basıncı artışı görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Teriflunomid

tedavisinin

başlangıcından

önce

sonrasında

periyodik

olarak

basıncı

kontrol

edilmelidir. Kan basıncı artışı teriflunomid tedavisi öncesince ve sırasında uygun bir şekilde

yönetilmelidir.

Enfeksiyonlar

Şiddetli

aktif

enfeksiyonu

olan

hastalarda

enfeksiyon

giderilene

kadar

teriflunomid

tedavisinin başlangıcı ertelenmelidir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, teriflunomid ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir

(Bkz. Bölüm 4.8). Ancak AUBAGIO'nun immunomodülatör etkisine bağlı olarak, hastada

ciddi

enfeksiyonun

gelişmesi

durumunda,

AUBAGIO

tedavisinin

askıya

alınması

düşünülmeli ve terapiye yeniden başlamadan önce fayda ve riskler değerlendirilmelidir. Uzun

yarılanma

ömrü

nedeniyle,

kolestiramin

veya

kömür

hızlandırılmış

eliminasyon

düşünülmelidir.

AUBAGIO alan hastalara, enfeksiyon semptomlarını bir hekime bildirmeleri söylenmelidir.

Aktif akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) giderilene kadar AUBAGIO

tedavisine başlamamalıdır.

4 |1 9

Klinik çalışmalarda sistematik olarak tüberküloz taraması gerçekleştirilmediğinden latent

tüberküloz

enfeksiyonu

olan

hastalarda

AUBAGIO'nun

güvenliliği

bilinmemektedir.

Tüberküloz taraması test sonucu pozitif olan hastalar AUBAGIO tedavisinden önce standart

tıbbi uygulama ile tedavi edilir.

Solunuma bağlı reaksiyonlar

Pazarlama

sonrası

deneyimde

teriflunomid

interstisyel

akciğer

hastalığı

(İAH)

bildirilmiştir. Teriflunomidin ana bileşiği leflunomid tedavisi sırasında İAH ve daha önce

var olan İAH'de kötüleşme bildirilmiştir. Leflunomid tedavisi sırasında İAH öyküsü olan

hastalarda risk yüksektir.

İAH, tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak değişken klinik görünümler ile ortaya

çıkabilir. İAH ölümcül olabilir. Sürekli öksürük ve dispne gibi yeni başlayan veya kötüşelen

pulmoner

semptomlar,

tedavinin

kesilmesi

uygun

şekilde

daha

ayrıntılı

inceleme

yapılması için etken olabilir. Eğer ilacın kesilmesi gerekli ise, hızlandırılmış bir eliminasyon

prosedürünün başlatılması dikkate alınmalıdır.

Hematolojik etkiler

Beyaz kan hücre sayısında başlangıca göre ortalama %15’den az bir düşme gözlenmiştir (Bkz.

Bölüm 4.8). Önlem olarak, AUBAGIO tedavisine başlamadan önce diferansiyel beyaz kan

hücre sayımı ve trombositleri de kapsayan güncel bir tam kan sayımı mevcut olmalı ve klinik

belirti ve semptomlar (örn., enfeksiyonlar) gerektirdiğinde AUBAGIO terapisi sırasında tam

kan sayımı değerlendirilmelidir.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalar ile kemik iliği fonksiyonu

bozulmuş hastalar veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda, hematolojik bozukluk

riski artar. Böyle etkilerin ortaya çıkması durumunda, teriflunomidin plazma düzeylerini

düşürmek için hızlandırılmış eliminasyon

prosedürü (yukarı bakınız) düşünülmelidir.

Pansitopeni

dahil

olmak

üzere

şiddetli

hematolojik

reaksiyonların

söz

konusu

olması

durumunda,

AUBAGIO

herhangi

zamanlı

miyelosüpresif

tedavi

kesilmeli

teriflunomid hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir.

Cilt reaksiyonları

Pazarlama

sonrası

deneyimde

şiddetli

cilt

reaksiyonları

bildirilmiştir

(Stevens-Johnson

sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil).

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda, çok nadir Eozinofili ve Sistemik Semptomlu İlaç

Reaksiyonu da bildirilmiştir.

Ülseratif stomatit durumunda, teriflunomid uygulaması kesilmelidir. Şiddetli yaygın majör

cilt

reaksiyonlarına

(Stevens-Johnson

sendromu

veya

toksik

epidermal

nekroliz-Lyell

sendromu) ilişkin şüphe uyandıran cilt ve/veya mukoza reaksiyonları gözlenmesi durumunda,

teriflunomid ve bağlantılı olabilecek tüm diğer tedaviler kesilmeli ve hızlandırılmış prosedür

derhal başlatılmalıdır. Böyle durumlarda hastalar teriflunomide tekrar maruz bırakılmamalıdır

(Bkz. Bölüm 4.3).

Periferik nöropati

AUBAGIO

alan

hastalarda

periferik

nöropati

vakaları

bildirilmiştir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

Hastaların

çoğu

AUBAGIO'nun

kesilmesinden

sonra

düzelmiştir.

Ancak,

nihai

sonuç

açısından geniş bir değişkenlik söz konusudur, bazı hastalarda nöropati iyileşirken bazı

hastalarda semptomlar devam etmiştir. AUBAGIO alan bir hastada doğrulanmış periferik

nöropatinin

gelişmesi

durumunda,

AUBAGIO

terapisinin

kesilmesi

hızlandırılmış

eliminasyon prosedürü yapılması düşünülmelidir.

5 |1 9

Aşılama

İki klinik çalışma inaktif neoantijen (ilk aşılama) ya da rapel (tekrar maruziyet) aşılamanın

AUBAGIO tedavisi sırasında güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir. Canlılığı azaltılmış

aşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle bu kullanımdan kaçınılmalıdır.

İmmünosüpresif veya immünomodülatör terapiler

Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğundan, teriflunomidin leflunomid ile birlikte

uygulanması önerilmemektedir.

tedavisi

için

kullanılan

antineoplastik

veya

immunosüpresif

terapilerin

birlikte

uygulanması değerlendirilmemiştir. Teriflunomidin eş zamanlı olarak bir yıla kadar interferon

beta veya glatiramer asetat ile uygulandığı güvenlilik çalışmaları herhangi bir özel güvenlilik

endişesi ortaya çıkarmamıştır; ancak teriflunomid monoterapisi ile karşılaştırıldığında daha

yüksek advers reaksiyon oranı gözlenmiştir. Multipl skleroz tedavisinde bu kombinasyonların

uzun süreli güvenliliği saptanmamıştır.

AUBAGIO'ya veya AUBAGIO'dan geçiş

Teriflunomidin interferon beta veya glatiramer asetat ile eş zamanlı olarak uygulanmasına

ilişkin klinik veriler temelinde, interferon beta veya glatiramer asetat sonrasında teriflunomide

başlarken veya teriflunomid sonrasında interferon beta veya glatiramer asetata başlarken

herhangi bir bekleme süresi gerekli değildir.

AUBAGIO'ya derhal başlanması durumunda natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle,

natalizumabın kesilmesinden 2-3 ay sonraya kadar eş zamanlı maruziyet ve dolayısıyla eş

zamanlı

immün

etkiler

meydana

gelebilir.

nedenle,

hastalarda

natalizumabdan

AUBAGIO'ya geçerken dikkat edilmelidir.

Fingolimodun yarılanma ömrüne dayanarak, fingolimodun kesilmesinden sonra dolaşımdan

temizlenme için tedavisiz 6 haftalık bir süre ve lenfositlerin normal aralığa dönmesi için de 1 -

2 aylık bir süre gereklidir. Bu sürede AUBAGIO'ya başlanması fingolimoda eş zamanlı

maruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir etkiye neden olabilir ve bu

nedenle dikkat edilmelidir.

MS hastalarında, medyan t

1/2z

14 mg'lık tekrarlayan dozlar sonrasında yaklaşık 19 gündür.

AUBAGIO tedavisinin durdurulmasına karar verilirse, 5 yarılanma ömrü aralığı sırasında

(bazı hastalarda daha yüksek olmasına rağmen yaklaşık 3,5 ay) diğer terapilere başlanması

AUBAGIO'ya eş zamanlı maruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir

etkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir.

İyonize kalsiyum seviyelerinin tayininde etkileşim

Leflunomid ve/veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi sırasında iyonize

kalsiyum seviyesi ölçümleri, kullanılan iyonize kalsiyum analiz cihazının türüne bağlı olarak

(örn. kan gazı analiz cihazı) hatalı bir şekilde düşük değerler gösterebilir. Bu sebeple,

leflunomid veya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen düşük iyonize kalsiyum

seviyelerinin

doğruluğu

sorgulanmalıdır.

Şüpheli

ölçümlerin

olması

durumunda,

total

albumine göre ayarlanan serum kalsiyum konsantrasyonunun tespit edilmesi önerilmektedir.

Laktoz

AUBAGIO tabletler laktoz içerdiğinden, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya

glukoz-galaktoz

malabsorbsiyonu

gibi

nadir

kalıtsal

problemleri

olan

hastalar

ilacı

kullanmamalıdır.

6 |1 9

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin teriflunomid üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomid

için

primer

biyotransformasyon

yolu

hidrolizdir

oksidasyon

minör

yoldur.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri: Bir CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A

indükleyicisi ve P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks

taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca günde

teriflunomid

doz)

birlikte

uygulanması,

teriflunomid

maruziyetinde

yaklaşık

düşüşe

neden

olmuştur.

Rifampisin

karbamazepin,

fenobarbital,

fenitoin

John

Wort

gibi

diğer

bilinen

güçlü

taşıyıcı

indükleyicileri, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid

alan

hastaların,

kolestiramin

veya

aktif

kömür

tedavi

edilmesi

önerilmemektedir,

çünkü

hızlandırılmış

eliminasyon

istenmemesi

durumunda

tedavi,

plazma

konsantrasyonlarında

hızlı

anlamlı

azalmaya

neden

olur.

Mekanizmanın

teriflunomidin

enterohepatik

geri

kazanımının

kesilmesi

ve/veya

gastrointestinal

diyalizi

olduğu düşünülmektedir.

Teriflunomidin diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomidin CYP2C8 substratı repaglinid üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama repaglinid C

maks

ve EAA değerlerinde

bir artış (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin

in vivo

olarak CYP2C8'in

inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon veya

rosiglitazon gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisi

sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin

oral

kontraseptif

üzerine

etkisi:

0.03

mg

etinilestradiol

ve

0.15

mg

levonorgestrel

Teriflunomidin

tekrarlayan

dozları

sonrasında

ortalama

etinilestradiol

maks

0-24

değerlerinde (sırasıyla 1.58 ve 1.54 kat) ve levonorgestrel C

maks

ve EAA

0-24

değerlerinde

(sırasıyla

1.33

1.41

kat)

artış

olmuştur.

Teriflunomidin

etkileşiminin,

oral

kontraseptiflerin

etkililiğini

advers

olarak

etkilemesi

beklenmese

teriflunomid

kullanılan oral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı üzerindeki etkisi: kafein

Teriflunomidin tekrarlayan dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C

maks

ve EAA

değerlerini sırasıyla %18 ve %55 oranında düşürmüş olup; bu da teriflunomidin

in vivo

olarak

CYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYP1A2 tarafından

metabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofilin ve tizanidin), etkililiklerinde

azalma olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir etkisi

yoktur;

teriflunomidin

CYP2C9'un

inhibitörü

veya

indükleyicisi

olmadığını

göstermektedir.

Varfarinin

başına

uygulanması

karşılaştırıldığında

teriflunomid

varfarin ile birlikte uygulandığında pik uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) %25'lik bir

düşüş gözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikte uygulandığında, yakın INR

takibi ve izlemesi önerilmektedir.

7 |1 9

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama sefaklor C

maks

ve EAA değerlerinde

bir artış (sırasıyla 1.43 ve 1.54 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin

in vivo

olarak OAT3'ün

inhibitörü

olduğunu

göstermektedir.

nedenle

teriflunomidin

sefaklor,

benzilpenisilin,

siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi

OAT3 substratları ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATP1B1/B3)

substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin

tekrarlayan

dozları

sonrasında

ortalama

rosuvastatin

maks

değerlerinde (sırasıyla 2.65 ve 2.51 kat) bir artış olmuştur. Ancak, plazma rosuvastatin

maruziyetindeki

artışın

HMG-CoA

redüktaz

aktivitesi

üzerinde

görünür

etkisi

olmamıştır. Rosuvastatin için teriflunomid ile eş zamanlı uygulamada %50'lik bir doz azaltımı

önerilmektedir.

Diğer

BCRP

(örn.,

metotreksat,

topotekan,

sulfasalazin,

daunorubisin,

doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi (örn.

simvastatin,

atorvastatin,

pravastatin,

metotreksat,

nateglinid,

repaglinid,

rifampisin)

substratları için, teriflunomidin eş zamanlı uygulaması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Hastalar, tıbbi ilaçlara aşırı maruz kalmaya ilişkin belirti ve semptomlara yönelik olarak

yakından izlenmeli ve bu tıbbi ürünlerde doz azaltımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeline

sahip

kadınlar,

tedavi

sırasında

teriflunomid

plazma

düzeyleri

0.02

mg/l

üzerinde

olduğu

sürece

tedavi

sonrasında

etkili

doğum

kontrolü

kullanmak zorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünü

bırakma veya değiştirmeye ilişkin tüm planları tartışmalıdır.

Teriflunomidin

oral

kontraseptif

üzerine

etkisi:

0.03

mg

etinilestradiol

ve

0.15

mg

levonorgestrel

Teriflunomidin

tekrarlayan

dozları

sonrasında

ortalama

etinilestradiol

maks

0-24

değerlerinde (sırasıyla 1.58 ve 1.54 kat) ve levonorgestrel C

maks

ve EAA

0-24

değerlerinde

(sırasıyla

1.33

1.41

kat)

artış

olmuştur.

Teriflunomidin

etkileşiminin,

oral

kontraseptiflerin

etkililiğini

advers

olarak

etkilemesi

beklenmese

teriflunomid

kullanılan oral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenilmesine neden olan başka bir

nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmeli

ve testin pozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır.

Aşağıda

tanımlanan

hızlandırılmış

eliminasyon

prosedürü

adet

gecikmesinde

teriflunomidin kan düzeyinin hızlıca düşürülmesi mümkünse fetüsteki risk azalabilir.

8 |1 9

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlarda ilaç kesilmelidir ve 0.02

mg/l'nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandırılmış

eliminasyon prosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma

düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0.02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazı

hastalarda 0.02 mg/l'nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bu

nedenle,

kadın

gebe

kalmaya

çalışmadan

önce

teriflunomid

plazma

konsantrasyonları

ölçülmelidir.

Teriflunomid

plazma

konsantrasyonunun

0.02

mg/l'nin

altında

olduğu

belirlendiğinde,

plazma

konsantrasyonu

günlük

süre

sonrasında

tekrar

belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altındaysa, fetüse yönelik

herhangi bir risk beklenmez.

Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen Ruhsat Sahibi veya yerel temsilcisi ile

irtibata geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır, kolestiramin 8 g'ın iyi tolere

edilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

Alternatif olarak, 11 gün boyunca her 12 saatte bir 50 g aktif kömür tozu uygulanır.

Ancak, hızlandırılmış eliminasyon prosedüründen sonra en az 14 gün aralıkla yapılan 2 ayrı

test ile doğrulaması ve 0.02 mg/l'lik plazma düzeyinin ilk ortaya çıkışı ile fertilizasyon

arasında bir buçuk aylık bir bekleme süresi gereklidir.

kolestiramin

aktif

kömür

tozu,

östrojenlerin

progestojenin

emilimini

etkileyebilir; öyle ki kolestiramin veya aktif kömür tozu ile hızlandırılmış eliminasyon

prosedürü sırasında oral kontraseptifler ile güvenilir doğum kontrol garanti olmayabilir.

Alternatif kontraseptif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Teriflunomidin

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

sınırlı

miktarda

veri

mevcuttur.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Teriflunomid,

gebelik

sırasında

uygulandığında

ciddi

doğum

kusurlarına

neden

olabilir.

Teriflunomid, gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Erkeklerde kullanım

Teriflunomid

tedavisi

erkek

aracılı

embriyo-fetüs

toksisite

riskinin

düşük

olduğu

düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalar teriflunomidin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Bu nedenle

emziren kadınlar teriflunomid kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmaların sonuçları, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir

(Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara ilişkin yeterince veri olmamasına rağmen, erkek ve kadın

fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

9 |1 9

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AUBAGIO araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ya da

önemsiz bir etkiye sahiptir.

Leflunomid

bildirilen

baş

dönmesi

gibi

advers

reaksiyonların

söz

konusu

olması

durumunda, hastanın konsantre olma ve uygun tepki verme yetisi bozulabilir. Bu durumda

hastalar araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tekrarlayan

multipl

sklerozu

(Tekrarlayan

olan

hastalarda

yürütülen

dört

plasebo

kontrollü çalışmada (teriflunomid 7 mg ve 14 mg için sırasıyla 1045 ve 1002 hasta) ve bir

aktif karşılaştırma çalışmasında (her bir teriflunomid tedavi grubunda 110 hasta) medyan 672

günlük

süre

boyunca

günde

olmak

üzere

toplam

2267

hasta

(1155

hasta

teriflunomid 7 mg, 1112 hasta teriflunomid 14 mg) teriflunomid kullanmıştır.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken,

leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini göz

önünde bulundurmak uygun olabilir.

Plasebo kontrollü toplu analiz, günde bir kez teriflunomid ile tedavi edilen 2047 Tekrarlayan

Multipl Skleroz hastasına dayanmaktadır. Bu güvenlilik popülasyonunda teriflunomid ile

tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, diyare,

ALT artışı, bulantı ve alopesi olmuştur. Genel olarak baş ağrısı, diyare, bulantı ve alopesi

hafif ile orta derece arasında ve geçicidir ve seyrek olarak tedavinin kesilmesine neden

olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Plasebo kontrollü çalışmalarda AUBAGIO ile bildirilen ve plaseboya göre teriflunomid 7 mg

ya da 14 mg ile en az %1 daha yüksek oranda saptanan advers reaksiyonlar aşağıda

gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000'e); çok seyrek

(<1/10,000);

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilemiyor).

sıklık

grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Sistem organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

olmayan

Seyrek

Çok

seyrek

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar

enfestasyonlar

(Bkz. Bölüm

4.4)

Grip,

Üst solunum

yolu

enfeksiyonu,

İdrar yolu

enfeksiyonu,

Bronşit,

Sinüzit,

Farenjit, Sistit,

Viral

gastroenterit,

Oral herpes,

Diş

enfeksiyonu,

Sepsis dahil

şiddetli

enfeksiyonlar

10 |1 9

Sistem organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

olmayan

Seyrek

Çok

seyrek

Bilinmiyor

Larenjit,

Ayak mantarı

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Nötropeni

(Bkz. Bölüm

4.4)

Anemi

Hafif

trombositopeni

(trombosit

<100G/l)

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Hafif alerjik

reaksiyonlar

Anafilaksi ve

anjiyoödem

dahil

hipersensiti-

vite

reaksiyonları

(erken ya da

geç)

Psikiyatrik

hastalıkları

Anksiyete

Sinir sistemi

hastalıkları

Baş ağrısı

Parestezi,

Siyatik,

Karpal tünel

sendromu

Hiperestezi,

Nevralji,

Periferik

nöropati

Kardiyak

hastalıklar

Palpitasyonlar

Vasküler

hastalıklar

Hipertansiyon

(Bkz. Bölüm

4.4)

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıkları

İnterstisyel

akciğer

hastalığı

Gastrointestinal

hastalıkları

Diyare,

Bulantı

Üst karında

ağrı, Kusma,

Diş ağrısı

Pankreatit

Stomatit

Hepatobiliyer

hastalıklar

Alanin

aminotransfe

raz (ALT)

artışı (Bkz.

Bölüm 4.4)

Gamma

glutamil

transferaz

(GGT) artışı

(Bkz. Bölüm

4.4), Aspartat

aminotransfer

az artışı (Bkz.

Bölüm 4.4)

Akut hepatit

Deri ve deri alt

doku hastalıkları

Alopesi

Döküntü,

Akne

Şiddetli deri

reaksiyonları

Tırnak

bozuklukları

Kas-iskelet

bozukluklar, bağ

doku ve kemik

hastalıkları

Kas-iskelet

ağrısı,

Miyalji

Artralji

Böbrek ve idrar

yolu hastalıkları

Pollaküri

11 |1 9

Sistem organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

olmayan

Seyrek

Çok

seyrek

Bilinmiyor

Üreme sistemi

ve meme

hastalıkları

Menoraji

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıklar

Ağrı

Asteni

Laboratuvar

bulguları

Kilo kaybı,

Nötrofil

sayısında

azalma (Bkz.

Bölüm 4.4),

Akyuvar

sayısında

azalma (Bkz.

Bölüm 4.4)

Kanda

kreatinin

fosfokinaz

artışı

Yaralanma,

zehirlenme ve

prosedürel

komplikasyonlar

Post-travmatik

ağrı

Lütfen advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Alopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid

ile tedavi edilen hastaların %13,9’unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saç

incelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisi

üzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) ve

çoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın

121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo

grubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1.3 olmuştur.

Hepatik etkiler

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) - Plasebo

kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu

Plasebo

(N=997)

Teriflunomid 14 mg

(N=1002)

> 3 NÜL

66/994 (%6,6)

80/999 (%8,0)

> 5 NÜL

37/994 (%3.7)

31/999 (%3.1)

> 10 NÜL

16/994 (%1,6)

9/999 (%0,9)

> 20 NÜL

4/994 (%0,4)

3/999 (%0,3)

ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL

5/994 (%0,5)

3/999 (%0,3)

12 |1 9

Hafif

derecede

transaminaz

artışı

(ALT

NÜL)

plasebo

karşılaştırıldığında

teriflunomidle tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da daha fazla NÜL artışı

sıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla

tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur.

İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

Plasebo alan hastaların %15,5’ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların

%19,9’unda sistolik kan basıncı > 140 mm Hg bulunmuştur;

Plasebo

alan

hastaların

%2’sine

karşılık

mg/gün

teriflunomid

alan

hastaların

%3,8'inde sistolik kan basıncı > 160 mm Hg bulunmuştur;

Plasebo alan hastaların %13,6’sına karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların

%21,4'ünde diyastolik kan basıncı > 90 mm Hg bulunmuştur.

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (%2,2) ile karşılaştırıldığında teriflunomid 14 mg

(%2,7) ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir. Her bir grubun %0,2’sinde ciddi

fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde bazen ölümcül olmak

üzere sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Hematolojik etkiler

AUBAGIO ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda beyaz kan hücresi (BKH) sayısını

(başlangıç düzeyinden <%15, esas olarak nötrofil ve lenfosit azalması) etkileyen ve bazı

hastalarda daha fazla olmak üzere ortalama bir düşüş gözlenmiştir. Başlangıca göre ortalama

düşüş ilk 6 haftada meydana gelmiş, ardından tedavi sırasında düşük düzeylerde (başlangıca

göre <%15) stabilize olmuştur. Kırmızı kan hücresi (KKH) (<%2) ve trombosit sayısı (<%10)

üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

Periferik nöropati

Plasebo kontrollü çalışmalarda polinöropati ve mononöropati (örn., karpal tünel sendromu)

dahil olmak üzere periferik nöropati, teriflunomid alan hastalarda plasebo alan hastalardan

daha sık bildirilmiştir. Pivotal, plasebo kontrollü çalışmalarda, sinir iletimi çalışmaları ile

doğrulanan periferik nöropati insidansı, 14 mg teriflunomid alan hastalarda %1,9 iken (898

hastadan

17'sinde),

plasebo

alan

hastalarda

%0.4

(898

hastadan

4'ünde)

olmuştur.

Teriflunomid 14 mg alan ve periferik nöropati gelişen 5 hastada tedavi kesilmiştir. Bu

hastalardan 4’ünde tedavinin kesilmesinden sonra iyileşme bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmeyen tümörler (kistler ve polipler dahil)

Klinik

çalışma

deneyiminde

teriflunomid

malignite

riskinde

artış

görülmemektedir.

Özellikle

lenfoproliferatif

bozukluklar

olmak

üzere

malignite

riski,

bağışıklık

sistemini

etkileyen bazı diğer ajanların kullanımıyla artmaktadır (sınıf etkisi).

Şiddetli cilt reaksiyonları

Pazarlama sonrası denetimde teriflunomid ile şiddetli cilt reaksiyonları olguları bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

13 |1 9

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda

teriflunomid

aşımı

veya

intoksikasyonu

ilgili

deneyim

bulunmamaktadır.

Günde

teriflunomid,

sağlıklı

deneklere

güne

kadar

uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidin güvenlilik profili ile

tutarlı bulunmuştur.

Tedavi

Önemli doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin

veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üç

kez kolestiramin 8 g'dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üç

kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda,

11 gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilite

nedenlerinden dolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışık

günlerde verilmesi gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosüpresanlar

ATC Kodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, antienflamatuar özelliklere sahip olan ve yeni primidin sentezi için gerekli olan

mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazını (DHO-DH) selektif ve geri dönüşlü olarak

inhibe

eden

immünomodülatör

ajandır.

Sonuç

olarak,

de

novo

primidin

sentezine

gereksinim

duyan

bölünen

hücrelerin

çoğalmasını

azaltmaktadır.

Teriflunomidin

tedavisindeki

terapötik

etkisinin

mekanizması

henüz

olarak

anlaşılmamış

olmakla

birlikte, lenfosit sayısının azalması aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayısı üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir

kez teriflunomid 14 mg tedavisi 0,3 x 10

/l'den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe

neden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi

sonuna kadar korunmuştur.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama

kararlı

durum

konsantrasyonlarındaki

teriflunomid,

plasebo

karşılaştırıldığında

QTcF

aralığını uzatma potansiyeli göstermemiştir: Teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyük

zaman eşleşmeli ortalama fark, 3,45 ms olup, %90 güvenlik aralığının üst sınırı 6,45 ms.

bulunmuştur.

14 |1 9

Renal tübüler fonksiyon üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen

hastalarda serum ürik asitte %20 - 30 oranında ortalama düşüş gözlenmiştir. Plasebo ile

karşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosfor düzeyinde ortalama düşüş yaklaşık

%10 olmuştur. Bu etkilerin renal tübüler atılım artışı ile ilgili olduğu ve glomerüler fonksiyon

değişikliğine bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

AUBAGIO'nun etkisi, tekrarlayan MS'li hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg

dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasında

gösterilmiştir.

Tekrarlayan MS'li toplam 1088 hasta, TEMSO çalışmasında 108 haftalık bir süre ile 7 mg

(n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize

edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş,

tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve

çalışma öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya çalışma öncesi 2 yılda en az 2 relaps

yaşamıştır. Başlangıçta hastaların Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı

≤5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9’dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla

seyreden multipl skleroz (%91,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif

(%4,7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3,9) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden

önceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1,4 olup, hastaların %36,2’sinde başlangıçta gadolinyum

tutan

lezyonlar

vardı.

Başlangıçta

medyan

EDSS

puanı

2.50'ydi.

hasta

(%22,9)

başlangıçta > 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7

yıldır. Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye

edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

Tekrarlayan

MS'li

toplam

1169

hasta,

TOWER

çalışmasında

hastanın

randomize

edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg

(n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara

kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile

veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir

relaps

veya

deney

öncesi

yılda

relaps

yaşamıştır.

Başlangıçta

hastaların

Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı ≤5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9’dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla

seyreden multipl skleroz (%97,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif

(%0,8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1,7) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden

önceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1,4’tür. Başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlara

ilişkin veri yoktur. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2.50'ydi. 298 hasta (%25,5) başlangıçta >

3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,0 yıldır.

Hastaların çoğu (%67,2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici

terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

15 |1 9

Tablo 1 ­ Temel Sonuçlar ( onaylı doz için, tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

TEMSO çalışması

TOWER çalışması

Teriflunomid

14 mg

Plasebo

Teriflunomid

14 mg

Plasebo

358

363

370

388

Klinik Sonlanımlar

Yıllık relaps oranı

0.37

0.54

0.32

0.50

Risk farkı (%95

Güvenlik aralığı)

-0.17 (-0.26, -0.08)

∗∗∗

-0.18 (-0.27, -0.09)

∗∗∗∗

Relaps olmayan

hafta 108

%56.5

%45.6

%57.1

%46.8

Tehlike oranı (%95

0.72, (0.58, 0.89)

∗∗

0.63, (0.50, 0.79)

∗∗∗∗

3 aylık Sürekli

Özürlülük İlerlemesi

hafta 108

%20.2

%27.3

%15.8

%19.7

Tehlike oranı (%95

GA)

0.70 (0.51, 0.97)

0.68 (0.47, 1.00)

6 aylık Sürekli

Özürlülük İlerlemesi

hafta 108

%13.8

%18.7

%11.7

%11.9

Tehlike oranı (%95

GA)

0.75 (0.50, 1.11)

0.84 (0.53, 1.33)

MR sonlanım

noktaları

Ölçülmedi

BOD'deki değişiklik

hafta 108

0.72

2.21

Plaseboyla ilgili

değişiklik

∗∗

108. haftada Gd tutan

lezyonların ortalama

sayısı

0.38

1.18

Plaseboyla ilgili

değişiklik (%95 GA)

-0.80 (-1.20, -0.39)

∗∗∗∗

Tek aktif lezyonların

sayısı /tarama

0.75

2.46

Plaseboyla ilgili

değişiklik (%95 GA)

%69, (%59; %77)

∗∗∗∗

∗∗∗∗

p<0,0001

∗∗∗

p<0.001

∗∗

p<0.01

p<0.05 plasebo ile karşılaştırıldığında

(1) BOD: hastalık yükü: ml'de toplam lezyon hacmi (T2 ve T1 hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO'da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n

127), relapslarda ve 3

aylık sürekli özürlülük ilerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın

tasarımı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl içerisinde 2 veya daha fazla relaps ve

beyin MR'ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde

edilmediğinden TOWER'da benzer alt grup analizi yapılmamıştır.

Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen,

terapideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kranial MR'da en az 9 T2

16 |1 9

hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl ile

karşılaştırıldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda

veri mevcut değildir.

TOPIC çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olup, ilk klinik demiyelizan olay gelişen

hastalarda (yaş ortalaması 32,1) günde tek doz 7 mg ve 14 mg teriflunomid tedavisini 108

haftaya dek değerlendirmiştir. Primer sonlanım noktası ikinci klinik atağa (relaps) kadar

geçen süredir. Toplam 618 hasta 7 mg (n=205) ya da 14 mg (n=216) teriflunomid ya da

plasebo (n=197) tedavisine randomize edilmiştir. 2 yılda ikinci klinik atak riski plasebo

grubunda %35,9 ve teriflunomid 14 mg tedavi grubunda %24,0 bulunmuştur (risk oranı: 0.57,

%95 güvenlik aralığı 0.38 - 0.87, p=0,0087). TOPIC çalışması sonuçları relaps ve remisyonla

seyreden MS hastalarında (ilk klinik demiyelizan olay ve zaman içinde yerleşimi genişleyen

MR lezyonları olan erken relaps ve remisyonla seyreden MS dahil) teriflunomid etkililiğini

doğrulamıştır.

Teriflunomidin

etkililiği,

haftalık

tedavi

süresinde

fazla

hafta)

randomize

hasta

yapılan

çalışmada

(TENERE),

subkutan

interferon

beta-1a'nın

(önerilen haftada üç kez 44 µg dozunda) etkililiğiyle karşılaştırılmıştır. Başarısızlık riski

(doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primer

sonlanım noktasıdır. Teriflunomid 14 mg grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı

111 kişi arasından 22 kişi (%19,8) olup, nedenleri advers olaylar (%10,8), etkisizlik (%3,6),

diğer nedenler (%4,5) ve takip kaybıdır (%0,9). İnterferon beta-1a grubunda tedaviyi kalıcı

olarak bırakan hasta sayısı 104 kişi arasından 30 kişi (%28,8) olup, nedenleri advers olaylar

(%21,2),

etkisizlik

(%1,9),

diğer

nedenler

(%4,8)

protokole

uyumsuzluktur

(%1).

Teriflunomid 14 mg/gün, primer sonlanım noktasında interferon beta-1a'dan daha üstün

bulunmamıştır: 96 haftada Kaplan-Meier metodu ile hesaplanan tedavi başarısızlığı oranı

%41,1’e karşı %44,4’tür (teriflunomid 14 mg'a karşı interferon beta-1a grubu, p=0.595).

Pediatrik popülasyon

Avrupa

İlaç

Kurumu,

multipl

sklerozun

tedavisinde

doğumdan

yaşına

kadar

olan

çocuklarda AUBAGIO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünden

feragat etmiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozda pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt

grubunda

AUBAGIO

yapılan

çalışmaların

sonuçlarını

ibraz

etme

yükümlülüğünü

ertelemiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum

plazma

konsantrasyonlarına

ulaşma

medyan

süresi,

yüksek

biyoyararlanım

(yaklaşık %100) ile teriflunomidin tekrarlayan oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ila 4

saattir.

Gıdaların teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak yapılan popülasyon

farmakokinetik

(PopPK)

analizinden

elde

edilen

öngörülen

ortalama

farmakokinetik

parametrelerde kararlı durum konsantrasyonuna yavaş ulaşılmıştır (diğer bir deyişle %95

kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 100 günde (3,5 ay) ulaşılır) ve hesaplanan EAA

birikim oranı yaklaşık 34 kattır.

17 |1 9

Dağılım:

Teriflunomid muhtemelen albumin olmak üzere plazma proteinine yüksek oranda bağlanır

(>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulama

sonrasında 11 L'dir. Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük bir

olasılıkla eksik yapılmış bir tahmindir.

Biyotransformasyon:

Teriflunomid

orta

derecede

metabolize

edilir

plazmada

saptanan

bileşendir.

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon minör yoldur.

Sekonder yollar oksidasyonu, N-asetilasyonu ve sülfat konjugasyonunu içerir.

Eliminasyon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş tıbbi ürün olarak ve çoğu doğrudan

sekresyon ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, doğrudan sekresyona

katılan BCRP efflüks taşıyıcısının bir substratıdır. 21 gün boyunca uygulanan dozun %60,1’i

feçes (%37,5) ve üre (%22,6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlı eliminasyon

prosedürü

sonrasında

ayrıca

%23,1’i

geri

kazanılmıştır

(çoğunlukla

feçeste).

Sağlıklı

gönüllüler

hastalarında

PopPK

modeli

kullanılarak

yapılan

teriflunomid

farmakokinetik parametreleri öngörüsüne göre 14 mg'lık tekrarlayan doz sonrasında medyan

1/2z

yaklaşık 19 gündür. Tek IV uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücut klerensi

30,5 ml/sa'dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin

dolaşımdan

atılması,

muhtemelen

bağırsak

düzeyinde

yeniden

emilim

proseslerini

kesintiye

uğratarak

kolestiramin

veya

aktif

kömür

uygulanması

yoluyla

hızlandırılabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin,

günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomid

eliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomid

konsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkili

olduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla düşüşe neden olduğunu

ve kolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve

günde üç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu

1. günün sonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99,2 ve 11. günün

tamamlanmasında ise %99,9 azalmıştır. 3 eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim,

hastanın tolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi

durumunda, günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür de

kullanılabilir

(teriflunomid

plazma

konsantrasyonunu

hızlı

şekilde

düşürmek

gerekmedikçe, 11 günün ardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 - 14 mg doz aralığında oral uygulama ardından dozla

orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet, Yaşlılar, Pediyatrik hastalar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli intrinsik değişkenlik

kaynakları belirlenmiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri.

Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (≤%31).

18 |1 9

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir

etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip

hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir.

Bu nedenle hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

gerekli değildir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrarlayan doz

uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik iliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/mide

bağırsak

yolu,

üreme

organları

pankreas

olduğunu

göstermiştir.

Ayrıca

kırmızı

hücreleri üzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, trombosit sayısında

azalma ile lökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi

üzerindeki

etkiler,

kemik

iliği

ve/veya

lenfoid

organlar

üzerindeki

etkilerle

ilişkilidir.

Etkilerin

çoğu,

bileşiğin

temel

etki

mekanizmasını

yansıtmaktadır

(bölünen

hücrelerin

inhibisyonu).

Hayvanlar,

teriflunomidin

farmakolojisine

dolayısıyla

toksisitesine

insanlardan daha duyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerine

eşdeğer veya bu düzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Teriflunomid

in vitro

olarak mutajenik veya

in vivo

olarak klastojenik değildir.

İn vitro

olarak

gözlemlenen

klastojenisitenin

DHO-DH

inhibisyonunun

farmakolojisinden

kaynaklanan

nükleotid

havuz

dengesizliğiyle

ilgili

dolaylı

etki

olduğu

düşünülmektedir.

Minör

metabolit TFMA (4-triflorometilanilin)

in vivo

olarak değil

in vitro

olarak mutajenisite ve

klastojenisiteye neden olmuştur.

Sıçan ve farelerde karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir.

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers

etkilerine

rağmen

sıçanlarda

fertilite

etkilenmemiştir.

Tedavi

edilmemiş

dişi

sıçanlarla

çiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında eksternal sakatlıklar

görülmemiştir.

Teriflunomid,

insan

terapötik

aralığındaki

dozlarda

sıçan

tavşanlarda

embriyotoksik ve teratojeniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebe sıçanlara

uygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisi ile erkek

aracılı embriyo-fetüs toksisitesinin düşük olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilen hastanın

semeni

aracılığıyla

tahmin

edilen

dişi

plazma

maruziyetinin,

oral

teriflunomid

sonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

19 |1 9

Hidroksipropilselüloz

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Makrogol 8000

İndigo karmin alüminyum lak (E132)

6.2.

Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3.

Raf ömrü

36 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Cüzdanlara (28 film kaplı tablet) konulan ve 28 film kaplı tablet içeren kartonlar halinde

paketlenen alüminyum-alüminyum blisterler.

Her bir cüzdan koruyucu bir kılıfa konmuştur.

6.6.

İmhaya yönelik özel tedbirler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No:193 Levent

34394 Şişli-İstanbul

Tel: 0 212 339 10 00

Faks: 0 212 339 10 89

8.

RUHSAT NUMARASI

2014/322

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.04.2014

Ruhsat yenilenme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

29.07.2016

30-5-2018

AUBAGIO (Sanofi-Aventis groupe)

AUBAGIO (Sanofi-Aventis groupe)

AUBAGIO (Active substance: Teriflunomide) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3467 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2514/R/16

Europe -DG Health and Food Safety