ATAXIL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ATAXIL 30 MG/5 ML IV INF.ICIN KON.COZ.ICEREN FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ATAXIL 30 MG/5 ML IV INF.ICIN KON.COZ.ICEREN FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • tüm

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525775863
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 25

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ATAXİL 150 mg/25 ml I.V İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir ml’de;

Etkin madde:

Paklitaksel

6 mg/ml

Yardımcı madde(ler):

Etanol

k.m.

Makrogolgliserol risinoleat

527.28 mg/ml

(Kremofor EL)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

Berrak, sarımsı (< Referans Çözelti Y4) viskoz çözelti.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde

ATAXİL,

platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birinci

basamak tedavisinde,

ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

ATAXİL’in,

pozitif

meme

kanserinin

adjuvan

tedavisinde

antrasiklin

siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

2 / 25

Birinci basamak tedavide:

ATAXİL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

HER-2'si

kuvvetli

pozitif

pozitif

veya

FISH

tekniği

pozitif)

olduğu

immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine

olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

ATAXİL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin

ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak

tedavisinde klinik

açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

ATAXİL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif

cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine

olarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için ATAXİL uygulanmasından önce

bütün hastalara ön tedavi

yapılmalıdır.

Bu tür bir ön tedavi

ATAXİL uygulamasından

yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg

deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya

eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.

Daha

sonraki

ATAXİL

dozları,

solid

tümörü

olan

hastalarda

nötrofil

sayısı

>

1,500

hücre/mm

ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm

(Kaposi sarkomalı hastalarda <1000

hücre/mm

olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm

) ya da ciddi

periferal nöropati gelişen hastalarda daha

sonraki

ilaç

uygulamalarında

azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

3 / 25

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik

I.V. infüzyonla 175 mg/m

dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik

I.V. infüzyonla 135 mg/m

'lik daha rniyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile

kombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada

bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m

'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi: ATAXİL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak

her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m

dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: ATAXİL,

doksorubisin

mg/m

kombine

kullanılırken

doksorubisinden

saat

sonra

verilmelidir.

Önerilen

ATAXİL

dozu

haftada

saatte

intavenöz

yoldan

mg/m

'dir.

ATAXİL’in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3

hafta

bırakılarak

saatte

intravenöz

yoldan

mg/m

’dir.

ATAXİL

infüzyonuna

trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse

trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan

175 mg/m

olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m

dozunda

haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, ATAXİL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum

fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50

mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet

(difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

4 / 25

Deksametazonun başlangıç dozu 8mg dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı

herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon

dozu önceki haftanın yarısı ( 4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik

ATAXİL 30 mg/5 ml Enjektabl Solüsyon olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu

bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde

azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik

I.V. infüzyonla 175 mg/m

dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik

I.V. infüzyonla 135 mg/m

’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile

kombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: ATAXİL 175-225 mg/m

dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V.

infüzyonla uygulanır.

AIDS 'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135

mg/m

ATAXİL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100

mg/m

ATAXİL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m

/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda

aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

Üç

tedavi

ilacından

biri

olan

deksametazonun

dozu

oral

yoldan

mg'a

indirilmeldir;

ATAXİL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm

olursa başlatılmalı ya

da tekrarlanmalıdır;

Takip eden ATAXİL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir

süre <500 hücre/rnm

) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-

CSF) başlatılmalıdır.

5 / 25

Uygulama şekli:

ATAXİL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

ATAXİL,

mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük

olan

in-line

filtre

uygulanmalıdır.

ATAXİL flakon multidoz uygulanabilir. Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

toksisite

riski

(özellikle

III.

Derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması

aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi

Transaminaz Seviyeleri

Bilirubin Seviyeleri

a

Tavsiye Edilen

Paklitaksel Dozu

b

24 - Saatlik İnfüzyon

< 2 x NÜS

1,5 mg/dL

135 mg/m

2 -< 10 x NÜS

1,5 mg/dL

100 mg/m

< 10 x NÜS

7,5 mg/dL

50 mg/m

10 x NÜS

veya

> 7,5 mg/dL

Tavsiye edilmez.

3 - Saatlik İnfüzyon

< 10 x NÜS

1,25 x NÜS

175 mg/m

< 10 x NÜS

1,26

2,0 x NÜS

135 mg/m

< 10 x NÜS

2,01

5,0 x NÜS

90 mg/m

≥ 10

x NÜS

veya

> 5,0 x NÜS

Tavsiye edilmez.

3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki

farklılıklar

klinik çalışma

dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel

toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

6 / 25

Pediyatrik popülasyon: ATAXİL 'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği

ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: ATAXİL’in yaşlılarda kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yoktur.

4.3

Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı

alerjisi olanlarda kontrendikedir.

ATAXİL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm

'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve

başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm 3'den düşük olan AIDS' e bağlı

Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ATAXİL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında

uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici

ekipmanların bulundurulması gerekir.

ATAXİL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

ATAXİL

tedaviden

önce

hastalara

kortikosteroidler,

antihistaminikler

antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır ( bkz,· bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

ATAXİL

platinum

komponenti

kombine

olarak

verildiği

zaman

platinum

komponentinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ATAXİL alan hastalarda yaygın olarak

oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda

nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler

ve H

antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

7 / 25

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse ATAXİL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir

daha ATAXİL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi,

dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ATAXİL tedavisinin kesilmesini

genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz

sınırlayan

toksisitedir.

Paklitaksel

tedavi

sırasında

sık

sık

sayımı

yapılmalıdır.

Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm 3 'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000

hücre/mm

'den az olduğunda) olan hastalara paklitaksel uygulanmamalıdır.

Paklitaksel ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm

'den az)

gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. ATAXİL uygulanması

sırasında

ciddi

iletim

anormallikleri

gelişirse

uygun

tedavi

uygulanmalı

daha

sonra

ATAXİL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

ATAXİL

uygulanması

sırasında

hipotansiyon,

hipertansiyon

bradikardi

gözlenmiştir;

hastalar

genellikle

asemptomatiktir

çoğunlukla

tedavi

gerekmez.

Ciddi

vakalarda,

doktorun

kararı

doğrultusunda

ATAXİL

infüzyonlarının

kesilmesi

verilmesi

gerekebilir.

Özellikle

ATAXİL

infüzyonunun

saatlerinde

hayati

bulguların

sık

sık

gözlenmesi

önerilir.

Ciddi

iletim

anormallikleri

olan

hastalar

dışında,

devamlı

elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

ATAXİL,

metastatik

meme

kanserinin

birinci

basamak

tedavisinde

trastuzumab

veya

doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir

(bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

ATAXİL’in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş,

fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel

kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3

8 / 25

ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit

edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon

değerlendirmesinin

sıklığına

karar

verilirken,

uygulanan

antrasiklinin

kümülatif

dozu

(mg/m

) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu

asemptomatik

olsa

dahi,

geri

dönüşümsüz

kardiyak

hasar

oluşması

potansiyeline

karşı

tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor

tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse

kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (öm. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya

çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm ATAXİL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir.

ATAXİL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS)

üzerine

olası

etkileri

diğer

etkileri

dikkate

alınmalıdır.

Çocuklar

etanolün

etkilerine

yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne

bakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif

olmuş ve eritem,

yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da

enjeksiyon yerinde terleme

şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda

olduğundan

daha

sık

gözlenmiştir.

Farklı

yerde

farklı

bölgeye

paklitaksel

uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre

etmesi, yani "tekrarı" nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon,

nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak

bildirilmiştir.

Bazı

vakalarda

enjeksiyon

yeri

reaksiyonları

uzun

süreli

infüzyon

sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon

olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerek

infiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

9 / 25

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

toksisite

riski

(özellikle

Derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması

"Pozoloji ve uygulama şekli" bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Pediyatrik Kullanım

ATAXİL’in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3

saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m

’den 420 mg/m

'ye kadar giden dozlarda uygulandığı

bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok

büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen paklitaksel taşıyıcısındaki etanol

komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi

yoğunlaştırabilir.

Paklitakselin

kendisinin

direkt

etkisinin

olabileceği

göz

ardı

edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki

katından daha fazla) ATAXİL’in bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate

alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve

etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan meme

kanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649

hasta

(%17)

yaş

veya

üzerinde,

bunlardan

49'u

(%1)

yaş

veya

üzerindedir.

Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı

çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik

çalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme

sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi

görünür,

ancak

çalışmaya

katılan

yaşlı

hastaların

sayısının

düşük

olması

nedeniyle

karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili

bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma

oranı

sergilemiş,

ancak

diğer

etkinlik

parametrelerinin

hiçbiri

genç

grubun

lehinde

olmamıştır.

10 / 25

ATAXİL, hacmin yaklaşık %50'si kadar, doz başına 20 g'a dek etanol (alkol) içerir. Yani, her

dozda yarım litre biraya ve büyük bir bardak (210 ml) şaraba eşdeğer etanol vardır. Alkol

bağımlılığı

olanlar

için

zararlı

olabilir.

Hamile

veya

emziren

kadınlar,

çocuklar

karaciğer hastalığı ya da epilepsi için yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

ATAXİL 527.28 mg makrogolgliserol risinoleat (Kremofor EL) içerir ve bu maddeye bağlı

ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların ATAXİL üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik

kombinasyon

çalışmalarında

paklitakselin

sisplatinden

ÖNCE

uygulanması

karşılaştırıldığında,

paklitaksel

sisplatinden

SONRA

verildiği

zaman,

daha

belirgin

miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratlarz, İndükleyicileri ve İnhibitörleri

Paklitaksel

metabolizması

sitokrom

P450

izoenzimleri

CYP2C8

CYP3A4

tarafından

katalize

edilir.

Paklitaksel

bilinen

sitokrom

P450

izoenzimleri

CYP2C8

CYP3A4

substratları,

inhibitörleri

(eritromisin,

fluoksetin,

gemfibrozil)

indükleyicileri

(rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman

dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele metabolize olması

bazı

ajanlarca

(ketokonazol,

verapamil,

diazepam,

kinidin,

deksametazon,

siklosporin,

teniposid, etoposid, ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal

terapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17α-etinil estradiol,

retinoik asit, montelukast ve CYP2C8'in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6a­

hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya

CYP3A4 substratları, indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler

sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

11 / 25

ATAXİL’in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak

uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik

stomatit

episodları

karakterize

sıra

etkileri

gözlenmiştir

(paklitaksel

saatte,

doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün)

plazma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak,

bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın

verilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitaksel'in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması,

paklitaksel

doksorubisin

yakın

aralıkla

uygulandıklarında

doksorubisinin

aktif

metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin,

paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan

epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ATAXİL’in

gebelik

ve/veya

fetus/yeni

doğan

üzerinde

zararlı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır.

ATAXİL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

ATAXİL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetus

üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe

kadınlarda yapılmış çalışma yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ATAXİL

ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer ATAXİL

gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike

konusunda bilgilendirilmelidir.

12 / 25

Laktasyon dönemi

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ATAXİL ile tedavi sırasında

emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Paklitaksel fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ATAXİL

etanol

içerdiği

için

üzerine

olası

etkisi

diğer

etkileri

göz

önünde

tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin

MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8

İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti ATAXİL tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan

akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlı

Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar

(fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve

destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M avium intracellulare, özofageal

kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, < 1/100); seyrek

(≥1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (özellikle üriner sistem ve üst solunum yolu enfeksiyonları)

Yaygın olmayan: Septik şok

Seyrek: Sepsis, peritonit, pnömoni

13 / 25

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni,

Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom,

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kızarıklık ve döküntü gibi minör hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (öm. hipotansiyon,

anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, titremeler, sırt ağrısı, göğüs ağrısı,

taşikardi, karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, diyaforez ve hipertansiyon)

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (periferal nöropati),

Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Grand mal nöbet, otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile

sonuçlanan), ensefalopati, konvülziyon, sersemlik, ataksi, baş ağrısı,

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Özellikle önerilenden daha yüksek doz alan hastalarda optik sinir ve/veya görme

bozukluğu (gözde kıvılcım çakması)

Bilinmiyor: Maküler ödem, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, AV blok ve senkop kardiyomiyopati, asemptomatik

ventriküler taşikardi, bigemine taşikardi

Seyrek: Kalp yetmezliği

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit

14 / 25

Çok seyrek: Şok

Bilinmiyor: Filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel pnömoni,

dispne, akciğer zarında efüzyon,

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, mukozal inflamasyon

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit,

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, nötropenik kolit, assit, özafajit,

kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik nekroz, hepatik ensefalopati (her ikisi de fatal sonuçlu olarak bildirilen

olgular dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif cilt ve tırnak değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif

dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi altındaki hastalar el ve ayaklarını güneşten korumalıdır.)

Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Bilinmiyor: Sistemik lupus eritematozus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (lokalize ödem, ağrı, eritem, endürasyon dahil, bazen

damar dışına sızıntı sellülit, cilt fibrozu ve cilt nekrozu ile sonuçlanabilir

Seyrek: Dehidrasyon, pireksi, ödem, asteni, malazi

Araştırmalar

Yaygın: AST (SGOT) seviyesinde ciddi artış, alkalin fosfataz seviyesinde ciddi artış

Yaygın olmayan: Bilirubin seviyesinde ciddi artış

Seyrek: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel

ile (135 veya 175 mg/m

dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen

solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

15 / 25

Hematolojik

toksisite:

Paklitakselin

kısıtlayıcı

önemli

toksisitesi

kemik

iliği

süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve

genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm

) 24-saatlik infüzyonla

3-saatlik

olduğundan

daha

sık

görülmüştür;

infüzyon

süresinin

miyelosupresyon

üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış

olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli

olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1 'inde fatal

olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst

solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri

HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı

altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61 'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor

edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların

yüzde

yirmisinin

trombosit

sayımları

tedavideyken

defa

100,000

hücre/mm 3 'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm 3

düzeyinde

olmuştur.

Kanama

episodları

bütün

kürlerin

'ünde

bütün

hastaların

%14'ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların

çoğunluğu lokalize olmuş ve bu

olayların sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik:

ajan

paklitaksel

alan

hastalarda

nörolojik

belirtilerin

sıklığı

şiddeti

genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi

genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1 'inde

paklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay

içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş

nöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki

seyrek

anormal

görme

raporları

hastalarda

inatçı

optik

sinir

zararları

olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı

duyarlılık

reaksiyonları

(ADR):

Bütün

hastalara

paklitakselden

önce

tedavi

uygulanmıştır.

Aşırı

duyarlılık

reaksiyonlarının

şiddeti

sıklığı

paklitaksel

dozu

planından

etkilenmemiştir.

ciddi

reaksiyonlar

sırasında

sık

gözlenen

semptomlar

dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı,

terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı

duyarlılık

reaksiyonları

terapötik

müdahale

veya

paklitaksel

tedavisinin

bırakılmasını

gerektirmemiştir.

Enjeksiyon

Yeri

Reaksiyonu:

Enjeksiyon

yeri

reaksiyonları

genellikle

hafif

olmuş

lokalize

ödem,

ağrı,

eritem,

yumuşaklık,

sertlik

şeklinde

kendini

göstermiştir.

Bazen

ekstravazasyon,

selülit

sonuçlanabilir.

Bazen

ekstravazasyona

bağlı

olarak

ciltte

kabuklaşma

soyulma

bildirilmiştir.

Ayrıca

ciltte

renk

değişikliği

görülebilir.

reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

16 / 25

Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon

sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların % 12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin %3 'ünde

infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3 'ünde ve bütün

kürlerin %1 'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda

sinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri

şeklindeki

elektrokardiyogram

(EKG)

değişiklikleri

gözlenmiştir.

Paklitaksel

tedavisi

süresince hastaların <%1 'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar

belirgin

iletim

anormalliği

geliştirirse,

uygun

tedavi

uygulanmalı

ATAXİL

tedavisi

süresince sürekli elektrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare

ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik

infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen

hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)

gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya

paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin

edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Septik şok

Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama

Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon,

anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

17 / 25

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan),

Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok

seyrek:

Geri

dönüşlü

optik

sinir

ve/veya

görsel

bozukluklar

(skotomda

kıvılcım

çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel

yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,

AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit

Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer

fibrosisi, pulmoner embolizm

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

18 / 25

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, asit Hepato-bilier

hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal

sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon

recall

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif

dermatit,

ürtiker,

onikoliz

(tedavi

alan

hastalar

ayaklarına

güneş

koruyucu

sürmelidirler)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme,

nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Araştırmalar

Yaygın:

(SGOT)

değerlerinde

ciddi

yükselme,

alkalin

fosfataz

değerlerinde

ciddi

yükselme

Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme

Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş

over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan

paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada

doksorubisin/siklofosfamid' den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci

basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme

kanserli hastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca,

pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da

tanımlanmıştır.

ATAXİL ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak

saatlik

infüzyon

şeklinde

paklitakseli

takiben

sisplatin

tedavi

edilen

hastalarda,

nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık

reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben

sisplatin

tedavi

edilen

hastalara

göre

daha

sık

şiddetli

görüldüğü

bildirilmiştir.

19 / 25

Miyelosupresyonun,

saatlik

infüzyonla

paklitakseli

takiben

sisplatin

tedavisinde

siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022 'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve

sisplatin

mg/m

kombine

verildiğinde,

saatlik

infüzyon

mg/m

dozda

paklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı 24 saatlik in füzyon ile 135 mg/m

doza

göre ATAXİL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi

sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış

görülebileceği bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde

tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla

uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine

bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,

diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit

enjeksiyon

yeri

reaksiyonudur.

Sıklıklardaki

farklılıklar

paklitaksel/trastuzumab

kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha

uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel /trastuzumab kombinasyonu ve tek

ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve

kemoterapi

almamış

hastalarda

paklitaksel

doksorubisin

kombinasyon

tedavisinde

konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle

antrasiklinler

kemoterapi

almış

hastalarda

kardiyak

disfonksiyon

ventriküler

enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti

bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

ATAXİL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği

süpresyonu,

periferal

nörotoksisite

mukozit

şeklindedir.

Pediyatrik

hastalardaki

20 / 25

aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar

ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:

ATAXİL’in

aktif

maddesi

paklitaksel

antineoplastik

ajandır.

Paklitaksel

tübülin

dimerlerinden mikrotübül toplanmasını artıran yeni bir antimikrotübül ajanıdır.

Depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilizasyon sonucu, hayati

interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik

reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül

demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m

dozuna kadar geniş bir dazlama aralığında ve

3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin

artan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA' daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve

doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu

arttıkça azalma gösterir.

İntravenöz

uygulamayı

takiben,

paklitaksel

plazma

konsantrasyonlarında

bifazik

sapma

göstermektedir.

Başlangıçtaki

hızlı

sapma

periferal

kompartmanlara

dağılımı

ilacın

eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferal kompartmanlardan paklitakselin

yavaş olarak geriye taşınması ile ilişkilidir. 135 ve 175 mg/m

dozlarında ve 3 ve 24 saatlik

infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut

klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m

'dir. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m

'dir

paklitakselin

yaygın

ekstravasküler

dağılımının

ve/veya

dokulara

bağlandığının

göstergesidir.

21 / 25

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen

EAA(0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine

dair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

Dağılım:

İlacın ortalama % 89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya

da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin

başlıca

sitokrorn

P450

isozimi

CYP2C8

tarafından

6a-hidroksipaklitaksele

metabolize

edildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3'-p-hidroksipaklitaksel ve

3'-p-dihidroksipaklitaksele

metabolize

eder.

İn

vitro

olarak,

paklitakselin

6a­

hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bknz. bölüm 4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Paklitakselin 15-27 mg/m

dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz

uygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun

bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya

mg/m

paklitaksel

dozu

uygulanan

beş

hastada

radyoaktivitenin

%14'ü

idrarda

bulunmuş ve %71 'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sı

ila %101 'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'i

paklitaksel

olmuş,

özellikle

6α-hidroksipaklitaksel

olmak

üzere

metabolitler

dengeyi

sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar

vermiştir. 135 mg/m

'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m

'ye çıkartıldığı zaman C

maks

ve eğri

altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

22 / 25

Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur,

çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek

yetmezliği:

Böbrek

yetmezliğinin

paklitaksel

atılımı

üzerindeki

etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitaksel 3-saatlik infüzyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde

karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli

hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS)

2 katı olan hastalarda

uygulanan 175 mg/m

plazma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya)

seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS

olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da

azaltılmış bir dozda (110 mg/m

) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış

gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarıları

ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız.)

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin

karsinojenik

potansiyeli

incelenmemiştir.

Paklitakselin

in

vitro

(insan

lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikronükleus testi) olarak

klastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon

tayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon

sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasında

tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Makrogolgliserol risinoleat (Kremofor EL)

Sitrik asit (susuz),

Susuz etanol

6.2

Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon

hazırlamak

amacıyla

kullanılan

cihazlar

temasından

kaçınılmalıdır.

Hastanın,

23 / 25

infüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza

indirmek için seyreltilmiş ATAXİL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik

torbalarda

(polipropilen,

poliolefin)

saklanmalı

polietilen-astarlı

uygulama

setleriyle

uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6 'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3

Raf ömrü

24 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ışık ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Paklitaksel 150 mg/25 ml I.V İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon adlı ürünümüz

primer ambalaj malzemesi olarak 30 ml, renksiz TIP I cam flakon ve gri renkli bromobutil

kauçuk tıpa kullanılmıştır. Flakonların kapatılması için ise alüminyum emniyet çemberi ve

yeşil renkli flip-off kapak kullanılmıştır.

30 ml’lik renksiz TIP I cam şişeler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir karton kutu

içerisinde 1 adet şişe ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ATAXİL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri

özel

alanlarda

sorumlu

personel

tarafından

aseptik

koşullarda

yapılmalıdır.

Eldiven

kullanılmalıdır.

Deri

mukoz

membranlarla

temas

etmemesi

için

gereken

önlemler)

alınmalıdır. Eğer ATAXİL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz

membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,

yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,

boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması

sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

ATAXİL

mikropor

membranı

0.22

mikron'dan

büyük

olmayan

in-line

filtre

uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde

önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

24 / 25

ATAXİL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5

dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile final

konsantrasyon 0,3-1,2 mg/ml olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm

alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

in-line

filtre

içeren

tüpünden

geçen

çözeltide

önemli

potens

kaybı

kaydedilmemiştir.

ATAXİL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefın kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır.

Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, % 5 dekstroz enjeksiyonu, % 5 dekstrozlu Ringer çözeltisi

ve % 5 dekstroz+ % 0.9 sodyum klorür ile seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık

25°C) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır.

Paklitaksel infüzyonları sırasında, genellikle 24 saatlik bir infüzyon süresinin sonuna doğru,

nadir

çökelme

olguları

bildirilmiştir.

Çökelme

riskini

azaltmak

amacıyla,

paklitaksel

seyreltmenin

ardından

mümkün

olan

kısa

sürede

kullanılmalıdır

aşırı

ajitasyon,

vibrasyon

veya

çalkalamadan

kaçınılmalıdır.

İnfüzyon

setleri

kullanımdan

önce

iyice

yıkanmalıdır.

İnfüzyon

sırasında,

çözeltinin

görünüşü

düzenli

olarak

incelenmelidir

çökelme var ise infüzyon durdurulmalıdır.

Seyreltilmiş ürün tek kullanımlıktır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden

Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım

antikanser

ilaçların

atılması

ilgili

prosedürler

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için ATAXİL 30 mg/5 ml enjeksiyonluk çözelti içeren

flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde,

25 / 25

eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme,

tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve

"Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/411

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.06.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

21-9-2018

Pending EC decision:  Apealea, paclitaxel, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Apealea, paclitaxel, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

22-11-2018

Apealea (Oasmia Pharmaceutical AB)

Apealea (Oasmia Pharmaceutical AB)

Apealea (Active substance: paclitaxel) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7887 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4154/00

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Abraxane (Celgene Europe B.V.)

Abraxane (Celgene Europe B.V.)

Abraxane (Active substance: paclitaxel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5212 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/778/T/91

Europe -DG Health and Food Safety