ARAVA 100 MG 3 FILM TABLET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ARAVA 100 MG 3 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ARAVA 100 MG 3 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • leflunomid

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699809090484
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 | 1 8

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARAVA

100 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Her bir film tablet;

Leflunomid 100 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 138,42 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Beyaz veya beyazımsı renkte, yuvarlak film-kaplı, çapı yaklaşık 1 cm olan, bir yüzünde ZBP

yazılı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARAVA, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde endikedir:

Aktif romatoid artrit tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD)

olarak

Aktif psöriyatik artrit

Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD’larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya

eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle leflunomid

tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.

Bunun yanı sıra, ARAVA’dan diğer bir DMARD’a geçerken ilacın organizmadan arınma

(wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan

etki riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu tedavi romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından

başlanmalı ve izlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte

lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve

sıklıkla kontrol edilmelidir.

ARAVA tedavisine başlamadan önce,

Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve

Daha sonra da 8 haftada bir (Bkz. Bölüm 4.4)

2 | 1 8

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit: ARAVA tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg’lık bir

yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir.

(Bkz. Bölüm 5.1)

Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg

leflunomiddir.

Psöriyatik artrit: ARAVA tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır.

Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (Bkz. Bölüm 5.1).

Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da

artabilir.

Uygulama şekli:

ARAVA tablet oral kullanım içindir. ARAVA tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün

olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım ARAVA emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam

kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a

indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal

sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde

ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi

önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ARAVA, jüvenil romatoid artritte (JRA) etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş

altındaki hastalarda önerilmez. (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Leflunomide

(özellikle

daha

önce

geçirilmiş

Stevens-Johnson

sendromu,

toksik

epidermal

nekroliz,

eritema

multiforme),

temel

aktif

metabolit

teriflunomide

tabletlerdeki

yardımcı

maddelerden

(Bkz.

Bölüm

6.1)

herhangi

birine

karşı

aşırı

duyarlılığı olan hastalar,

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

AIDS gibi ağır immün yetmezliği olan hastalar,

Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit

veya

psöriyatik

artrit

dışındaki

nedenlerle

belirgin

anemisi,

lökopenisi,

nötropenisi

trombositopenisi olan hastalar,

3 | 1 8

Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4),

Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve şiddetli

böbrek yetmezliği olan hastalar,

Nefrotik sendromda olduğu gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,

Hepatoksisite:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik:

Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma

düzeyleri

0.02

mg/l’nin

üzerinde

olduğu

sürece

güvenilir

kontrasepsiyon

yöntemi

uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Emziren kadınlar (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanma

ömrüne

sahiptir.

Leflunomid

tedavisi

kesildikten

sonra

bile,

ciddi

istenmeyen

etkiler

oluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu

nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nın vücuttan hızla

uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli

olduğunda yinelenebilir.

İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma

prosedürleri için bölüm 4.6’ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı

olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda

sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas

olduğu belirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam

kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a

indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal

sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde

yükselmeleri

mevcutsa,

leflunomid

kesilmeli

arınma

işlemleri

başlatılmalıdır.

Leflunomid

tedavisini

takiben

karaciğer

enzimleri

normale

dönene

kadar

enzimlerin

izlenmesi önerilmektedir.

Hepatotoksik

veya

hematotoksik

DMARD’ların

(örn.

metotreksat)

birlikte

kullanımı

önerilmez.

Potansiyel

aditif

hepatotoksik

etkileri

nedeniyle

leflunomid

tedavisi

sırasında

alkol

kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde

metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan

4 | 1 8

hastalarda

A771726

plazma

düzeylerinin

artmış

olması

beklenmektedir.

ARAVA

ciddi

hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha

sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da

içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış

kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik

bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nin plazma düzeylerini

düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAVA ve tedaviye eşlik

eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü

başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn.

klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve

Tümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat

haricinde, Bkz. Bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle

uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip

tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya

hematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı

kullanımı önerilmez.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya

bakınız)

diğer

DMARD

(örn.

metotreksat)

tedavisine

geçiş,

tedavi

değiştirilmesinin

ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir

(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın

zamanda

uygulanan

medikal

tedavi

etkilerde

artışla

sonuçlanabilir.

nedenle,

leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye

geçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile

eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS) olguları bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.3). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak deri ve/veya mukoza

reaksiyonları görülür görülmez ARAVA ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaç

arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırma esastır. Bu tipte olgularda

leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

5 | 1 8

Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir.

Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da

içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle,

enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol

edilemeyen

enfeksiyonlar

oluşması

durumunda,

leflunomidin

kesilmesi

aşağıda

tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok

Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir.

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif ("latent")

tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olası

temas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibi

uygun

taramaları

içerebilir.

Şiddetli

hastalığı

immün

yetmezliği

olan

hastalarda

tüberkülin

testinin

yanlış

negatif

sonuç

verme

riski

unutulmamalıdır.

Tüberküloz

reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ortaya

çıkma

riski,

intersitisyel

akciğer

hastalığı

öyküsü

bulunan

hastalarda

daha

yüksektir.

İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak

ölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi

tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten

sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş

üzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik

nöropati

riskini

arttırabilir.

Leflunomid

alan

hastalarda

periferik

nöropati

gelişiyorsa,

tedavinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (Bkz. Bölüm 4.4)

düşünülmelidir.

Kolit

Leflunomid

tedavi

edilen

hastalarda

mikroskobik

kolit

dahil

olmak

üzere

kolit

bildirilmiştir. Leflunomid tedavisi sırasında açıklanamayan kronik diyaresi olan hastalarda

uygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı

kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek

hastalar,

erkek-aracılı

fetal

toksisiteden

haberdar

olmalıdır.

Leflunomid

tedavisi

sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

6 | 1 8

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu

spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir

riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının

kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür

kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir.

Ardından,

günlük

aradan

sonra

A771726

plazma

konsantrasyonu

ölçümü

yinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında ise, en az 3 aylık

bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür

verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar

değişkenlerine göre modifiye edilebilir.

Laktoz

ARAVA laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp

laktaz eksikliği veya glukoz – galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü

almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid,

hepatotoksik

veya

hematotoksik

ilaçlarla

birlikte

kullanıldığında

veya

hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile

tedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda

bilgi için Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında

karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 -25 mg /hafta) kullanılan küçük

ölçekli

çalışmada

(n=30)

hastanın

5’inde

karaciğer

enzimlerinde

2-3-kat

artış

görülmüştür.

hastada

ilaçların

ikisine

devam

ederken,

hastada

leflunomid

tedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer

5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu

hastaların da 2’si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisinin

kesilmesini takiben düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg /gün) ve metotreksat (10 - 25 mg /hafta)

arasında farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Aşı uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri

mevcut

değildir.

Ancak

canlı

atenüe

aşılar

önerilmemektedir.

Leflunomid

tedavisinin

kesilmesinin

ardından

canlı

atenüe

aşı

uygulaması

planlandığında,

leflunomidin

uzun

yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

7 | 1 8

Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar

Leflunomid

varfarin

eşzamanlı

kullanıldığında

protrombin

zamanı

uzamasına

ilişkin

bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakoloji

çalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlı

kullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

NSAİİ/ Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar

kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

Diğer ilaçların leflunomide etkisi:

Kolestiramin veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; Bkz. Bölüm 5) konsantrasyonunda hızlı ve

belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif

kömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726’nın

enterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla

aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450

(CYP)

1A2,

2C19

enzimlerinin

leflunomid

metabolizmasına

katıldığını

ileri

sürmektedir. Simetidin (non-spesifik zayıf sitokrom P450 (CYP) inhibitörü) ve leflunomid ile

gerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki

olmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450

(CYP) indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA

(eğri altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726’nın doruk düzeyleri yaklaşık

%40 oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

Oral kontraseptifler

Leflunomidin

etinilestradiol

içeren

trifazik

oral

kontraseptif

ilaçlarla

birlikte

kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif

aktivitesinde

azalma

olmamış

A771726

farmakokinetikleri

beklenen

aralıkta

bulunmuştur. Bir farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız).

Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin

temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaç

etkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışma

sonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglinid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama C

maks

ve EAA değerlerinde (sırasıyla

1,7 ve 2,4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörü olduğunu

göstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8

metabolize

edilen

ilaçlarla

eşzamanlı

kullanımda

ilaçların

yüksek

maruziyeti

olabileceğinden hastaların izlenmesi önerilir.

8 | 1 8

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C

maks

ve EAA değerlerini

sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisi

olduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,

teofilin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiği

azalabilir.

Organik anyon taşıyıcılar 3 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama C

maks

ve EAA değerlerinde artış

(sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur;

A771726 metabolitinin

in vivo OAT3 inhibitörü

olduğunu

göstermiştir.

nedenle

sefaklor,

benzilpenisilin,

siprofloksasin,

indometazin,

ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlı

kullanımda dikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B3

(OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama C

maks

ve EAA değerlerinde

(sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatin

maruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birlikte

kullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRP

(örn. metotreksat, topotekan, sülfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-

redüktaz

inhibitörleri

olmak

üzere

OATP

ailesi

substratları

(örn.

simvastatin,

atorvastatin,

pravastatin,

metotreksat,

nateglinid,

repaglinid,

rifampisin)

için

eşzamanlı

uygulamada dikkatli olunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkin semptom ve

belirtiler açısından yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.

Oral kontraseptifler (0,03 mg etinilöstradiol ve 0,15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol C

maks

ve EAA

0-24

(sırasıyla 1.58

ve 1,54 kat) ve levonorgestrel C

maks

ve EAA

0-24

(sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) değerlerinde artış

olmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemekle

birlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9

enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ile

eşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) doruk değerinde %25

azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR ve hastanın yakından

izlenmesi önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar

(aşağıda “bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum

kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü ”ne bakınız).

9 | 1 8

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726’nın uygulanmasının ciddi doğum

defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. ARAVA gebelikte kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3).

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi

bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri

önerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin

gecikmesi halinde leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin,

aşağıda

tarif

edilen

ilaç

eliminasyon

prosedürü

yoluyla

hızla

düşürülerek

azaltılması

mümkündür.

Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe

kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma

prosedürü

uygulanmış

kadınlardaki

majör

yapısal

bozuklukların

genel

oranında

(%5,4)

karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4,2 [n=108] ve

sağlıklı gebe kadınlarda %4,2 [n=78]) herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).

Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726’nın

toksik

konsantrasyonlarına

maruz

kalmamasını

garanti

etmek

amacıyla

aşağıdaki

prosedürlerden birinin uygulanması önerilebilir (hedef konsantrasyon < 0.02 mg/l):

Bekleme Dönemi

A771726

plazma

düzeylerinin

uzun

süre

0.02

mg/l’nin

üzerinde

olması

beklenebilir.

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l’nin altına düşmesi yaklaşık

2 yıl alabilir.

İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü, iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır.

Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer

her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında ise teratojenik risk beklenmez.

Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Arınma prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.

Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.

Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla

2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l’nin altına

düşmesinden sonra 1,5 ay beklenmelidir.

Doğurganlık

potansiyeline

sahip

kadınlara,

gebe

kalmadan

önce,

tedavinin

kesilmesini

takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi

uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.

kolestiramin,

aktif

kömür

tozu,

östrojen

progesteron

emilimini

bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti

etmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.

10 | 1 8

Laktasyon dönemi

Hayvan

çalışmalarında

leflunomidin

metabolitlerinin

süte

geçtiği

gösterilmiştir.

nedenle, ARAVA emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini

bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış,

lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar

(örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, egzema,

döküntü

(makülo-papüler

döküntüler

dahil),

kaşıntı,

cilt

kuruluğu,

tenosinovit,

kreatin

fosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik

reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha

seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin).

Beklenen sıklıkların sınıflaması:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 - <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 - <1/100); seyrek

(≥1/10.000

<1/1.000);

çok

seyrek

(<1/10.000),

bilinmiyor

(mevcut

verilerden

öngörülemeyen).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi enfeksiyonlar.

İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar

dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). O halde, genel

enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Bazı

immünosupresif

ajanların

kullanımı

malignite

riski,

özellikle

lenfoproliferatif

bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 x10

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 x10

Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit

<2 x10

/l) , eozinofili

Çok seyrek: Agranülositoz

Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış

hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren

vaskülit.

11 | 1 8

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: CPK artışı

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi

Seyrek: LDH artışı

Bilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme

Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil)

Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Lenfatik kolit gibi mikroskobik koliti de içeren kolit, kollajenöz kolit, diyare, bulantı,

kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı

Yaygın olmayan: Tat bozuklukları

Çok seyrek: Pankreatit

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla

gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirübin)

Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz

Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi

hepatik hasar

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Saç dökülmesinde artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren),

kaşıntı, kuru cilt

Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz, psöriyazda kötüleşme ve eozinofili

ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas - iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit

Yaygın olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

12 | 1 8

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte

marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), asteni

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda ARAVA alan hastalarda kronik doz

aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz

aşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir.

Advers olaylar leflunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen

advers olaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme,

anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü olmuştur.

Tedavi

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya

aktif kömür verilmesi önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez

8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48

saatte %49-65 oranında azaltmıştır.

Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif

kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726’yı 24 saatte %37 ve 48

saatte %48 azalttığı gösterilmiştir.

Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

hemodiyaliz

KAPD

(kronik

ambulatuvar

periton

diyalizi)

yapılan

araştırmalar,

leflunomidin

primer

metaboliti

olan

A771726’nın

diyalize

edilemediğini

göstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresif ilaçlar

ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel

olarak

sensitizasyon

fazı

sırasında

verildiğinde

etkilidir.

Leflunomidin

immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki

13 | 1 8

gösterir

antienflamatuvar

özellikler

gösterir.

Leflunomid

hayvan

otoimmün

hastalık

modellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.

Leflunomid,

in

vivo

olarak

hızla

hemen

hemen

tamama

yakın

olarak

A771726’ya

metabolize

olur;

in

vitro

olarak

aktiftir

terapötik

etkiden

sorumlu

olduğu

düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH)

enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

ARAVA’nın romatoid artrit tedavisindeki etkililiği 4 kontrollü çalışma (1 Faz II ve 3 Faz III)

ile gösterilmiştir. Faz II çalışmada (YU203) aktif romatoid artriti olan 402 hasta plasebo

(n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ya da 25 mg/gün (n=104) tedavilerine

randomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

Faz III çalışmalarına katılan tüm leflunomid hastaları başlangıç dozu olarak 3 gün boyunca

100 mg dozu almıştır.

MN301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 358 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=133), 2

g/gün sülfasalazin (n=133) ya da plasebo (n=92) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavi

süresi 6 ay olmuştur.

MN303 çalışması, MN301 çalışmasının plasebo kolu olmaksızın opsiyonel

6 aylık kör

sürdürülmesi olup 12 aylık leflunomid ve sülfasalazin tedavilerini karşılaştırmıştır.

MN302 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 999 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=501) ya

da 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=498) tedavilerine

randomize edilmiştir. Folat desteği opsiyonel olup yalnızca hastaların %10’nu kullanmıştır.

Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

US301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 482 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=182), 7,5

mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=182) ya da plasebo (n=118)

tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar günde iki kez 1 mg folat almıştır. Tedavi süresi 12

ay olmuştur.

3 plasebo kontrollü çalışmada günde en az 10 mg leflunomid (YU203 çalışmasında 10 - 25

mg; MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) romatoid artrit belirti ve semptomlarını

azaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. ACR

(Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları YU203 çalışmasında plasebo ile %27,7, 5 mg

için %31,9, 10 mg için %50,5 ve 25 mg için %54,5 olmuştur. Faz III çalışmalarında ACR

yanıt oranları leflunomid 20 mg/gün için %54,6 ve plasebo için %28,6 (çalışma MN301)

bulunmuştur. Bu oranlar US301 çalışmasında sırasıyla %49,4 ve %26,3 olmuştur. Oniki aylık

aktif

tedavi

sonrasında

yanıt

oranı

leflunomid

hastalarında

%52,3

(MN301/303

çalışmaları), %50,5 (MN302 çalışması) ve %49,4 (US301 çalışması) bulunmuştur; bu oran

sülfasalazin hastalarında %53,8 (MN301/303 çalışmaları), metotreksat hastalarında %64,8

(MN302 çalışması) ve %43,9 (US301 çalışması) olmuştur. MN302 çalışmasında leflunomid

metotreksattan anlamlı olarak daha az etkili bulunmuştur.

Bununla birlikte US301 çalışmasında leflunomid ve metotreksat arasında primer etkililik

parametreleri açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasında fark

gözlenmemiştir (MN301 çalışması). Leflunomid tedavisi etkisi 1 ayda gözlenmiş ve 3-6 ayda

stabil hale gelerek tedavi boyunca sürmüştür.

14 | 1 8

Randomize, çift kör, paralel grup benzer etkililik çalışması leflunomidin iki farklı idame

günlük dozunun (10 mg ve 20 mg) rölatif etkililiğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan 20 mg

idame dozunun etkililik ve 10 mg idame dozun güvenlilik açısından üstün olduğu sonucuna

varılabilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler

tutulumlu jüvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) çalışılmıştır. Başlangıç

tipinden bağımsız olarak aktif poliartiküler tutulumlu JRA hastaları 3-17 yaş arasında olup

daha önce metotreksat ya da leflunomid kullanmamıştır. Bu çalışmada leflunomidin yükleme

ve idame dozu vücut ağırlığına göre üç kategoriye ayrılmıştır: <20 kg, 20-40 kg ve >40 kg.

Onaltı haftalık tedavinin ardından yanıt oranlarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı derecede

metotreksat lehine olmuştur [(JRA iyileşme tanımı (DOI) ≥%30, (p=0,02)]. Yanıt verenlerde,

bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).Leflunomid ve metotreksatın advers

olay paternleri benzer görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha

düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu veriler etkili ve güvenli doz

önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

ARAVA’nın etkililiği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli,

20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya

kıyasla

anlamlı

derecede

üstün

bulunmuştur:

PsARC

(Psöriyatik

Artrit

tedavisi

Yanıt

Kriterleri) yanıt oranı 6 ayda leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda %29,7 olmuştur

(p<0,0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlarını azaltma etkisi orta

derecede bulunmuştur.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20

mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritli

hastalarda

(n=121)

klinik

etkililik

yanıt

oranı

değerlendirilmiştir.

Başlangıç

periyodunu

izleyen 3 aylık açık etiketli idame periyodunda her iki grup da günlük 20 mg leflunomid

kullanmıştır.

Yükleme

dozu

rejiminin

kullanıldığı

popülasyonda

genel

yararda

artış

gözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlilik verileri leflunomidin bilinen

güvenlilik profili ile uyumludur; fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışı

insidansı 100 mg'lık leflunomid yükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğilimine

sahiptir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla

aktif

metaboliti

olan

A771726’ya

dönüşür.

Üç

sağlıklı

gönüllüde

radyo-işaretli

leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid

saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde

olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan

tek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak ARAVA’nın bütün

in vivo aktivitesinden sorumludur.

Emilim

15 | 1 8

C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin

absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması

için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24

saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi

karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nın çok uzun

yarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726’nın sabit durum düzeylerine hızla

ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lık bir

yükleme

dozu

kullanılmıştır.

Yükleme

dozu

uygulanmaksızın

sabit

durum

plazma

konsantrasyonlarının

elde

edilmesinin

yaklaşık

aylık

dozajı

gerektireceği

tahmin

edilmektedir.

mg/günlük

düzeyinde

sabit

durumdaki

ortalama

plazma

A771726

konsantrasyonu yaklaşık 35

g/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla

yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan

plazmasında

A771726

yüksek

oranda

proteine

(albümin)

bağlanır.

A771726’nın

bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nın

bağlanması

doğrusaldır.

A771726

bağlanmasının

romatoid

artriti

kronik

böbrek

yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.

A771726’nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların

yerine

geçmesine

açabilmektedir.

Bununla

birlikte,

klinik

olarak

anlamlı

konsantrasyonlarda

varfarin

yapılan

in

vitro

plazma

proteine

bağlanma

etkileşim

araştırmalarında

etkileşim

gösterilmemiştir.

Benzer

araştırmalarda,

ibuprofen

diklofenakın

A771726’nın

yerine

geçemediği

gösterilmiştir.

Buna

karşın,

tolbutamid

varlığında A771726’nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen,

diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu

yalnızca

%10-50

oranında

artmıştır.

etkilerin

klinik

açıdan

anlamı

olduğu

gösterilmemiştir.

A771726’nın

yüksek

proteine

bağlanma

oranına

bağlı

olarak

görünür

dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok

minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726’ya metabolik biyotransformasyonu

bunu

izleyen

A771726

metabolizması

enzimle

kontrol

edilmemektedir

mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-

spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi)

ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla

yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

A771726’nın

eliminasyonu

yavaş

sanal

klerensin

yaklaşık

ml/saat

olmasıyla

karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif

işaretli

leflunomid

dozunun

uygulanmasından

sonra,

radyoaktivite

muhtemelen

safra

eliminasyonuyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726’nın, tek bir uygulamadan 36

gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler,

leflunomid

türevi

olan

glukuronat

ürünleri

(temel

olarak

0-24

saatlik

örneklerde)

A771726’nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726’dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının,

A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında

düşüşe

açtığı

gösterilmiştir

(Bkz.

Bölüm

4.9).

Bunun

gastrointestinal

diyaliz

16 | 1 8

mekanizmasıyla

ve/veya

enterohepatik

döngünün

engellenmesiyle

sağlandığı

düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726’nın farmakokinetik

parametreleri

5-25

mg’lık

aralığında

doğrusaldır.

araştırmalarda,

klinik

etki

A771726’nın

plazma

konsantrasyonu

günlük

leflunomid

dozuyla

yakın

ilişkili

bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100

mg’lık

oral

leflunomid

dozu

verilmiştir.

SAPD

deneklerinde

A771726

farmakokinetiğinin

sağlıklı

gönüllülerdekine

benzer

olduğu

görülmüştür.

Hemodiyaliz

deneklerinde A771726’nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın

diyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer

bozukluğu

olan

hastalardaki

tedaviye

ilişkin

veri

bulunmamaktadır.

Aktif

metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve

biliyer

sekresyon

yoluyla

gerçekleşmektedir.

prosesler

karaciğer

disfonksiyonundan

etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon

Oral leflunomid alımından sonra A771726’nın farmakokinetiği, poliartiküler tutulumlu JRA

olan 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon

farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin

romatoid

artritli

hastalara

kıyasla

A771726’ya

daha

düşük

sistemik

maruziyet

(Css

ölçülmüş) olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılardaki

(>65

yaş)

farmakokinetik

veriler

sınırlıdır,

ancak

genç

erişkinlerdeki

farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla

uygulanan

leflunomid

araştırılmıştır.

Farelere

aya,

sıçanlara

köpeklere

maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite için

önemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf

nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının

azalması

panmiyelopati

olmuş

bunlar

bileşiğin

temel

etki

mekanizmasını

(DNA

sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya

Howell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki

diğer

etkiler,

immünosupresyona

bağlı

enfeksiyonlar

şeklinde

açıklanabilmiştir.

Hayvanlardaki

toksisitenin

insanlardaki

terapötik

dozlara

eşdeğer

dozlarda

olduğu

saptanmıştır.

17 | 1 8

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA

(4-triflorometilanilin),

in

vitro

olarak

klastojenisiteye

nokta

mutasyonlarına

neden

olmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi

bulunmamaktadır.

Sıçanlarla

yapılan

karsinojenisite

araştırmasında,

leflunomid

karsinojenik

potansiyel

göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki

erkeklerde

malign

lenfoma

insidansında

artış

oluşmuştur;

bunun

leflunomidin

immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoler

adenomların ve akciğer karsinomlarının insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir.

Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid,

sıçanlarda

tavşanlarda,

insanlardaki

terapötik

sınırlar

içindeki

dozlarda

embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek

üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

Fertilite azalmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Povidon (E1201)

Kollodial anhidröz silika

Magnezyum stearat (E470b)

Krospovidon (E1202)

Hipromelloz (E464)

Makrogol 8000

Titanyum dioksit (E171)

Talk (E553b)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler alüminyum/alüminyum blisterlerde ambalajlanır.

Ambalaj içeriği: 3 film tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

18 | 1 8

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No:193

Levent 34394

Şişli-İstanbul

Tel: 0 212 339 10 00

Faks: 0 212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

111/86

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.02.2002

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-9-2018

Endo Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Robaxin® 750mg Tablets 100 Count Bottle Packs Due to Incorrect Daily Dosing Information on Label

Endo Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Robaxin® 750mg Tablets 100 Count Bottle Packs Due to Incorrect Daily Dosing Information on Label

Endo International plc (NASDAQ: ENDP) today announced that one of its operating companies, Endo Pharmaceuticals Inc., is voluntarily recalling two lots of Robaxin® (methocarbamol tablets, USP) 750mg Tablets 100 Count Bottle pack to the consumer level. The products have been found to have incorrect daily dosing information on the label due to a labeling error which misstates the daily dose as "two to four tablets four times daily" rather than the correct dosage of "two tablets three times daily." (see pic...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-8-2018

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

A 100 count bottle of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 mg has been found to contain 100 Spironolactone Tablets USP 25 mg. Since the individual lot, PW05264, of the product is involved in a potential mix-up of labeling, Accord is recalling this individual lot from the market.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2018

Scientific guideline:  Posaconazole gastro-resistant tablet 100 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Posaconazole gastro-resistant tablet 100 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Posaconazole gastro-resistant tablet 100 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

3-8-2018

Scientific guideline:  Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

21-2-2017

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls a batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets after the discovery of Ibumetin 600 mg containing ibuprofen in some packs. Both types of medicine are used for the treatment of mild pain, but they work in different ways and may cause different adverse reactions.

Danish Medicines Agency

28-11-2018

Leflunomide ratiopharm (ratiopharm GmbH)

Leflunomide ratiopharm (ratiopharm GmbH)

Leflunomide ratiopharm (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)8045 of Wed, 28 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-10-2018

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Active substance: leflunomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6923 of Thu, 18 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/001129/T/0032

Europe -DG Health and Food Safety

9-8-2018

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5231 of Thu, 09 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4108 of Wed, 27 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4016 of Mon, 25 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety