ARAMID

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ARAMID 10 MG 30 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ARAMID 10 MG 30 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • leflunomid

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828091257
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 27-09-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ

TIBBİ

ÜRÜNÜN

ADI

ARAMİD 10 mg film tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Her bir film tablet;

Leflunomid

10 mg

Yardımcı madde(Ier):

Laktoz monohidrat

36 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks, film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

ARAMİD, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde endikedir :

Aktif

romatoid

artrit

tedavisinde

“hastalığı

modifiye

edici

antiromatizmal

ilaç”

(DMARD) olarak

Aktif psöriyatik artrit

Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş

zamanlı

tedaviler

ciddi

etki

riskinde

artışla

sonuçlanabilir;

nedenle

leflunomid

tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.

Bunun yanı sıra, ARAMİD'den diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma

(wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki

riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

tedavi romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından

başlanmalı ve izlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit

formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve sıklıkla kontrol

edilmelidir.

ARAMİD tedavisine başlamadan önce,

Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve

Daha sonra da 8 haftada bir (Bkz. Bölüm 4.4)

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit: ARAMİD tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lık bir

yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir.

(Bkz. Bölüm 5.1)

Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg

leflunomiddir.

Psöriyatik artrit: ARAMİD tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır.

Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (Bkz. Bölüm 5.1).

Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da

artabilir.

Uygulama şekli:

ARAMİD tablet oral kullanım içindir. ARAMİD tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün

olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım ARAMİD emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan

sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a

indirilmesi

düşünülebilir.

(SGPT)

düzeyleri

haftalık

olarak

izlenmeli;

eğer

normal

sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT

yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi

önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ARAMİD, jüvenil romatoid artritte (JRA) etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş

altındaki hastalarda önerilmez. (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal

nekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdeki

yardımcı maddelerden (Bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar;

AIDS gibi ağır immün yetmezliği olan hastalar;

Kemik

iliği

fonksiyonu

belirgin

biçimde

bozulmuş

olan

romatoid

artrit

veya

psöriyatik

artrit

dışındaki

nedenlerle

belirgin

anemisi,

lökopenisi,

nötropenisi

trombositopenisi olan hastalar,

Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4),

Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve şiddetli böbrek

yetmezliği olan hastalar,

Nefrotik sendromda olduğu gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,

Hepatoksisite:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik:

Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma

düzeyleri

0.02

mg/l’nin

üzerinde

olduğu

sürece

güvenilir

kontrasepsiyon

yöntemi

uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Emziren kadınlar (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanma

ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir

(örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle,

böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızla uzaklaştırılması

gerekirse,

arınma

prosedürü

uygulanmalıdır.

Prosedür,

klinik

olarak

gerekli

olduğunda

yinelenebilir.

İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma

prosedürleri için Bölüm 4.6’ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı

olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla

diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu

belirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam

kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a

indirilmesi

düşünülebilir.

(SGPT)

düzeyleri

haftalık

olarak

izlenmeli;

eğer

normal

sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde

yükselmeleri

mevcutsa,

leflunomid

kesilmeli

arınma

işlemleri

başlatılmalıdır.

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi

önerilmektedir.

Hepatotoksik

veya

hematotoksik

DMARD'ların

(örn.

metotreksat)

birlikte

kullanımı

önerilmez.

Potansiyel

aditif

hepatotoksik

etkileri

nedeniyle

leflunomid

tedavisi

sırasında

alkol

kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde

metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan

hastalarda

A771726

plazma

düzeylerinin

artmış

olması

beklenmektedir.

ARAMİD

ciddi

hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha

sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da

içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış

kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik

bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nin plazma düzeylerini

düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAMİD ve tedaviye eşlik

eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü

başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn.

klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör

Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde,

Bkz. Bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli

tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif

veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya hematotoksisite),

diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı

kullanımı önerilmez.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid

vücutta

uzun

süre

kaldığı

için,

arınma

prosedürlerini

uygulamadan

(aşağıya

bakınız)

diğer

DMARD

(örn.

metotreksat)

tedavisine

geçiş,

tedavi

değiştirilmesinin

ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir

(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer

şekilde

hepatotoksik

veya

hematotoksik

tıbbi

ürünlerle

(örn.

metotreksat)

yakın

zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid

tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk

fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid

kullanan

hastalarda

Stevens-Johnson

sendromu,

toksik

epidermal

nekroliz

eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS) olguları bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.3). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak deri ve/veya mukoza

reaksiyonları görülür görülmez, ARAMİD ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaç

arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırma esastır. Bu tipte olgularda

leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Leflunomid

kullanımı

ardından

püstüler

psöriyaz

psöriyazda

kötüleşme

bildirilmiştir.

Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren

enfeksiyonlara

daha

duyarlı

hale

gelmesine

açabileceği

bilinmektedir.

nedenle,

enfeksiyonlar

daha

şiddetli

olabilir

erken

ciddi

tedavi

gerektirebilir.

Ağır,

kontrol

edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı

şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak ilerleyici Çok

Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati - PML) bildirilmiştir.

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif ("latent")

tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olası

temas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibi uygun

taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalarda tüberkülin

testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberküloz reaktivasyonu riski

nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ortaya

çıkma

riski,

intersitisyel

akciğer

hastalığı

öyküsü

bulunan

hastalarda

daha

yüksektir.

İntersitisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak

ölümcül bir hastalıktır.

Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve

ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik Nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten

sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş

üzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropati

riskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavinin sona

erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (Bkz. Bölüm 4.4) düşünülmelidir.

Kolit

Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir.

Leflunomid

tedavisi

sırasında

açıklanamayan

kronik

diyaresi

olan

hastalarda

uygun

tanı

prosedürleri uygulanmalıdır.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı

kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında

güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu

spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riski

en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi

ve 11 gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür

kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

durumda

A771726

plazma

konsantrasyonu

olmak

üzere

ölçülmelidir.

Ardından,

günlük

aradan

sonra

A771726

plazma

konsantrasyonu

ölçümü

yinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/1’nin altında ise, en az 3 aylık

bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir.

Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre

modifiye edilebilir.

Laktoz

ARAMİD laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik

ilaçların

kullanılmasından

sonra

arınma

dönemi

olmadan,

leflunomid

tedaviye

başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için Bkz.

Bölüm

4.4).

nedenle,

başka

ilaca

geçişten

sonra

başlangıç

fazında

karaciğer

hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 - 25 mg /hafta) kullanılan küçük

ölçekli

çalışmada

(n=30)

hastanın

5'inde

karaciğer

enzimlerinde

2-3-kat

artış

görülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisinin

kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer 5 hastada

karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da

2’si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben

düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 -25 mg/hafta)

arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilmemiştir.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri

mevcut

değildir.

Ancak

canlı

atenüe

aşılar

önerilmemektedir.

Leflunomid

tedavisinin

kesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanma

ömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar

Leflunomid

varfarin

eşzamanlı

kullanıldığında

protrombin

zamanı

uzamasına

ilişkin

bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakoloji

çalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlı

kullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

NSAİİ/ Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar

kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

Diğer ilaçların leflunomide etkisi:

Kolestiramin veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; Bkz. Bölüm 5) konsantrasyonunda hızlı ve

belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömür

tozuyla

tedavi

edilmemesi

önerilir.

etkileşmenin

mekanizmasının

A771726’nın

enterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla

aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450 (CYP)

1A2, 2C19 ve 3A4 enzimlerinin leflunomid metabolizmasına katıldığını ileri sürmektedir.

Simetidin

(non-spesifik

zayıf

sitokrom

P450

(CYP)

inhibitörü)

leflunomid

gerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki

olmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450

indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğri

altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726’nın doruk düzeyleri yaklaşık %40

oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

Oral kontraseptifler

Leflunomidin 30 µg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı

sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde bir

azalma

olmamış

A771726

farmakokinetikleri

beklenen

aralıkta

bulunmuştur.

farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız).

Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin

temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaç

etkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışma

sonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglinid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama C

maks

ve EAA değerlerinde (sırasıyla

1.7 ve 2.4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörü olduğunu

göstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8 ile

metabolize edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyeti olabileceğinden

hastaların izlenmesi önerilir.

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C

maks

ve EAA değerlerini

sırasıyla % 18 ve % 55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisi

olduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,

teofilin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiği

azalabilir.

Organik anyon taşıyıcılar 3 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama C

maks

ve EAA değerlerinde artış

(sırasıyla 1.43 ve 1.54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo OAT3 inhibitörü olduğunu

göstermiştir.

nedenle

sefaklor,

benzilpenisilin,

siprofloksasin,

indometazin,

ketoprofen,

furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlı kullanımda

dikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B3

(OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan

A771726

dozu

ardından

rosuvastatinin

ortalama

maks

değerlerinde

(sırasıyla 2.65 ve 2.51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatin

maruziyetinin

HMG-CoA

redüktaz

aktivitesi

üzerinde

etkisi

gözlenmemiştir.

Birlikte

kullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRP

(örn. metotreksat, topotekan, sülfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA

redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn. simvastatin, atorvastatin,

pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) için eşzamanlı uygulamada dikkatli

olunmalıdır.

Hastalar

ilaçların

aşırı

maruziyetine

ilişkin

semptom

belirtiler

açısından

yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.

Oral kontraseptifler (0.03 mg etinilöstradiol ve 0.15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol Cmaks ve EAA

0-24

(sırasıyla 1.58

ve 1.54 kat) ve levonorgestrel C

maks

ve EAA

0-24

(sırasıyla 1.33 ve 1.41 kat) değerlerinde artış

olmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemekle

birlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9

enziminin

inhibitörü

indükleyicisi

değildir.

Bununla

birlikte

A771726

varfarin

eşzamanlı

kullanıldığında

uluslararası

normalleştirilmiş

oran

(INR)

doruk

değerinde

azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR ve hastanın yakından

izlenmesi önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar

(aşağıda "bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum

kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış "arınma prosedürü "ne bakınız).

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın uygulanmasının ciddi doğum

defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. ARAMİD gebelikte kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3).

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir

durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli

ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halinde

leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif edilen

ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.

Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe

kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma

prosedürü

uygulanmış

kadınlardaki

majör

yapısal

bozuklukların

genel

oranında

5.4)

karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta % 4.2 [n=108] ve

sağlıklı gebe kadınlarda % 4.2 [n=78]) herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).

Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726’nın

toksik

konsantrasyonlarına

maruz

kalmamasını

garanti

etmek

amacıyla

aşağıdaki

prosedürlerden birinin uygulanması önerilebilir (hedef konsantrasyon < 0.02 mg/1):

Bekleme Dönemi

A771726

plazma

düzeylerinin

uzun

süre

0.02

mg/l'nin

üzerinde

olması

beklenebilir.

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık 2

yıl alabilir.

İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü, iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır.

Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer

her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında ise teratojenik risk beklenmez.

Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için ruhsat sahibi ile iletişime geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.

Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.

Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla 2

kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma, konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l’nin altına

düşmesinden sonra 1.5 ay beklenmelidir.

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben

yıl

beklemeleri

gerektiği

anlatılmalıdır.

Eğer

güvenilir

doğum

kontrol

yöntemi

uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.

kolestiramin

aktif

kömür

tozu,

östrojen

progesteron

emilimini

bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti

etmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle,

ARAMİD emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini

bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

4.8.

İstenmeyen

etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen

yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış,

lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar

(örn.

aftöz

stomatit,

ağızda

ülserasyon),

karın

ağrısı,

saç

dökülmesinin

artması,

egzema,

döküntü

(makülo-papüler

döküntüler

dahil),

kaşıntı,

cilt

kuruluğu,

tenosinovit,

kreatin

fosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik

reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek

olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin).

Beklenen sıklıkların sınıflaması:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 - <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 - <1/100); seyrek

(≥1/10.000

<1/1.000);

çok

seyrek

(<1/10.000),

bilinmiyor

(mevcut

verilerden

öngörülemeyen).

sıklık

grubunda,

istenmeyen

etkiler

azalan

ciddiyet

sırasına

göre

sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi enfeksiyonlar.

İmmunosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar

dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). O halde, genel

enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Bazı

immunosupresif

ajanların

kullanımı

malignite

riski,

özellikle

lenfoproliferatif

bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 x10

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 xl0

Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit < 2

x l0

/l), eozinofili

Çok seyrek: Agranülositoz

Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış

hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren

vaskülit.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: CPK artışı

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi

Seyrek: LDH artışı

Bilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi. baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme

Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil)

Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Lenfatik kolit gibi mikroskobik koliti de içeren kolit, kollajenöz kolit, diyare, bulantı,

kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı

Yaygın olmayan: Tat bozuklukları

Çok seyrek: Pankreatit

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla

gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirübin)

Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz

Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ye karaciğer yetersizliği gibi ciddi

hepatik hasar

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Saç dökülmesinde artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren),

kaşıntı, kuru cilt

Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok

seyrek:

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens-Johnson

sendromu,

eritema

multiforme

Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme ve eozinofili

ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas - iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit

Yaygın olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmeyen:

Sperm

konsantrasyonu,

toplam

sperm

sayısı

hızlı

progresif

hareketlilikte

marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), asteni

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda leflunomid alan hastalarda kronik doz

aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı

olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers

olaylar leflunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers olaylar

abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni,

kaşıntı ve döküntü olmuştur.

Tedavi

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya

aktif kömür verilmesi önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8

g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık % 40 ve 48 saatte

% 49-65 oranında azaltmıştır.

Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün

(süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte % 37 ve 48 saatte %

48 azalttığı gösterilmiştir.

Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar,

leflunomidin primer metaboliti olan A771726’nın diyalize edilemediğini göstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ilaçlar

ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel

olarak

sensitizasyon

fazı

sırasında

verildiğinde

etkilidir.

Leflunomidin

immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki

gösterir

antienflamatuvar

özellikler

gösterir.

Leflunomid

hayvan

otoimmün

hastalık

modellerinde

etkiyi

hastalık

ilerlemesinin

erken

fazında

kullanıldığında

gösterir.

Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A771726’ya metabolize

olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH)

enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Leflunomidin romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışma (1 Faz II ve 3 Faz

III) ile gösterilmiştir. Faz II çalışmada (YU203) aktif romatoid artriti olan 402 hasta plasebo

(n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ya da 25 mg/gün (n=104) tedavilerine

randomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

Faz III çalışmalarına katılan tüm leflunomid hastaları başlangıç dozu olarak 3 gün boyunca 100

mg dozu almıştır.

MN301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 358 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=133), 2

g/gün sülfasalazin (n=133) ya da plasebo (n=92) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavi

süresi 6 ay olmuştur.

MN303

çalışması,

MN301

çalışmasının

plasebo

kolu

olmaksızın

opsiyonel

aylık

kör

sürdürülmesi olup 12 aylık leflunomid ve sülfasalazin tedavilerini karşılaştırmıştır.

MN302 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 999 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=501) ya da

mg/hafta

dozla

başlanıp

mg/hafta

doza

çıkılan

metotreksat

(n=498)

tedavilerine

randomize edilmiştir. Folat desteği opsiyonel olup yalnızca hastaların %10’nu kullanmıştır.

Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

US301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 482 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=182), 7,5

mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=182) ya da plasebo (n=118)

tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar günde iki kez 1 mg folat almıştır. Tedavi süresi 12

ay olmuştur.

3 plasebo kontrollü çalışmada günde en az 10 mg leflunomid (YU203 çalışmasında 10 - 25 mg;

MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) romatoid artrit belirti ve semptomlarını azaltmada

plaseboya

göre

istatistiksel

olarak

anlamlı

derecede

üstün

bulunmuştur.

(Amerikan

Romatoloji Koleji) yanıt oranları YU203 çalışmasında plasebo ile %27,7, 5 mg için %31,9, 10

mg için %50,5 ve 25 mg için %54,5 olmuştur. Faz III çalışmalarında ACR yanıt oranları

leflunomid 20 mg/gün için %54,6 ve plasebo için %28,6 (çalışma MN301) bulunmuştur. Bu

oranlar US301 çalışmasında sırasıyla %49,4 ve %26,3 olmuştur. Oniki aylık aktif tedavi

sonrasında ACR yanıt oranı leflunomid hastalarında %52,3 (MN301/303 çalışmaları), %50,5

(MN302 çalışması) ve %49,4 (US301 çalışması) bulunmuştur; bu oran sülfasalazin hastalarında

%53,8 (MN301/303 çalışmaları), metotreksat hastalarında %64,8 (MN302 çalışması) ve %43,9

(US301 çalışması) olmuştur. MN302 çalışmasında leflunomid metotreksattan anlamlı olarak

daha az etkili bulunmuştur.

Bununla

birlikte

US301

çalışmasında

leflunomid

metotreksat

arasında

primer

etkililik

parametreleri açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasında fark

gözlenmemiştir (MN301 çalışması). Leflunomid tedavisi etkisi 1 ayda gözlenmiş ve 3-6 ayda

stabil hale gelerek tedavi boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel grup benzer etkililik çalışması leflunomidin iki farklı idame günlük

dozunun (10 mg ve 20 mg) rölatif etkililiğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan 20 mg idame

dozunun etkililik ve 10 mg idame dozun güvenlilik açısından üstün olduğu sonucuna varılabilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler

tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) çalışılmıştır. Başlangıç

tipinden bağımsız olarak aktif poliartiküler tutulumlu JRA hastaları 3-17 yaş arasında olup daha

önce metotreksat ya da leflunomid kullanmamıştır. Bu çalışmada leflunomidin yükleme ve

idame dozu vücut ağırlığına göre üç kategoriye ayrılmıştır: <20 kg, 20-40 kg ve >40 kg.

Onaltı haftalık tedavinin ardından yanıt oranlarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı derecede

metotreksat lehine olmuştur [(JRA iyileşme tanımı (DOI) ≥%30, (p=0.02)]. Yanıt verenlerde,

bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2). Leflunomid ve metotreksatın advers

olay paternleri benzer görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha

düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır

(Bkz.

Bölüm 5.2). Bu veriler etkili ve güvenli doz

önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

Leflunomidin etkililiği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli,

20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya

kıyasla anlamlı derecede üstün bulunmuştur: PsARC (Psöriyatik Artrit tedavisi Yanıt Kriterleri)

yanıt oranı 6 ayda leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda %29,7 olmuştur (p<0,0001).

Leflunomidin

fonksiyonları

iyileştirme

cilt

lezyonlarını

azaltma

etkisi

orta

derecede

bulunmuştur.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20

mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritli

hastalarda (n=121) klinik etkililik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Başlangıç periyodunu izleyen

3 aylık açık etiketli idame periyodunda her iki grup da günlük 20 mg leflunomid kullanmıştır.

Yükleme dozu rejiminin kullanıldığı popülasyonda, genel yararda artış gözlenmemiştir. Her iki

tedavi grubundan elde edilen güvenlilik verileri, leflunomidin bilinen güvenlilik profili ile

uyumludur; fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışı insidansı, 100 mg'lık

leflunomid yükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğilimine sahiptir.

5.2.

Farmakokinetik

özellikler

Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla

aktif metaboliti olan A771726’ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli

C- leflunomid

ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır.

Bununla

birlikte,

başka

çalışmalarda

plazmada

ng/ml

plazma

düzeylerinde

olmak

üzere

değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-

işaretli metaboilit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak ARAMİD’in bütün in vivo

aktivitesinden sorumludur.

Emilim:

C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az % 82-95'inin

absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için

geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat

arasında

elde

edilir.

Leflunomid,

tokluk

açlık

durumlarındaki

absorpsiyon

derecesi

karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nın çok uzun

yarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726'nın sabit durum düzeylerine hızla

ulaşılmasını

kolaylaştırmak

amacıyla

klinik

araştırmalarda

gün

süreyle

mg'lık

yükleme

dozu

kullanılmıştır.

Yükleme

dozu

uygulanmaksızın

sabit

durum

plazma

konsantrasyonlarının

elde

edilmesinin

yaklaşık

aylık

dozajı

gerektireceği

tahmin

edilmektedir.

mg/günlük

düzeyinde

sabit

durumdaki

ortalama

plazma

A771726

konsantrasyonu

yaklaşık

µg/ml'dir.

Sabit

durumda

plazma

düzeyleri

doza

kıyasla

yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım:

İnsan

plazmasında

A771726

yüksek

oranda

proteine

(albümin)

bağlanır.

A771726'nın

bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık, % 0.62'dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726'nın

bağlanması

doğrusaldır.

A771726

bağlanmasının

romatoid

artriti

kronik

böbrek

yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.

A771726'nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine

geçmesine

açabilmektedir.

Bununla

birlikte,

klinik

olarak

anlamlı

konsantrasyonlarda

varfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim

gösterilmemiştir.

Benzer

araştırmalarda,

ibuprofen

diklofenakın

A771726'nın

yerine

geçemediği

gösterilmiştir.

Buna

karşın,

tolbutamid

varlığında

A771726'nın

bağlanmamış

fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir;

ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin

klinik açıdan bir anlamı olduğu gösterilmemiştir. A771726'nın yüksek proteine bağlanma

oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli

bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok

minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726’ya metabolik biyotransformasyonu

bunu

izleyen

A771726

metabolizması

enzimle

kontrol

edilmemektedir

mikrozomal

sitozolik

hücresel

fraksiyonlarda

oluştuğu

gösterilmiştir.

Simetidin

(non-

spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) ile

yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnız

küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

A771726’nın

eliminasyonu

yavaş

sanal

klerensin

yaklaşık

ml/saat

olmasıyla

karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli

leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra eliminasyonuyla

feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726'nın, tek bir uygulamadan 36 gün sonra idrar ve

feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan

glukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771726'nın bir oksanilik asit

türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726'dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının,

A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe

yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla

ve/veya enterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726'nın farmakokinetik

parametreleri

5-25

mg'lık

aralığında

doğrusaldır.

araştırmalarda,

klinik

etki

A771726'nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki

karakteristik

özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100

mg'lık

oral

leflunomid

dozu

verilmiştir.

SAPD

deneklerinde

A771726

farmakokinetiğinin

sağlıklı

gönüllülerdekine

benzer

olduğu

görülmüştür.

Hemodiyaliz

deneklerinde A771726'nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın

diyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit

A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve biliyer

sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Oral leflunomid alımından sonra A771726

nın farmakokinetiği, poliartiküler tutulumlu JRA

olan 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon

farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin

romatoid artritli hastalara kıyasla A771726'ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçülmüş)

olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2),

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki

(>

yaş)

farmakokinetik

veriler

sınırlıdır,

ancak

genç

erişkinlerdeki

farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde

sıçanlardaki

akut

toksisite

araştırmalarında

oral

intraperitoneal

yolla

uygulanan

leflunomid

araştırılmıştır.

Farelere

aya,

sıçanlara

köpeklere

maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite için

önemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf

nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının

azalması

panmiyelopati

olmuş

bunlar

bileşiğin

temel

etki

mekanizmasını

(DNA

sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya

Howell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki

diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki

toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA

(4-triflorometilanilin), in vitro olarak klastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur:

buna

karşın

in

vivo

olarak

etkiyi

oluşturma

potansiyeli

hakkında

yeterli

bilgi

bulunmamaktadır.

Sıçanlarla

yapılan

karsinojenisite

araştırmasında,

leflunomid

karsinojenik

potansiyel

göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki

erkeklerde

malign

lenfoma

insidansında

artış

oluşmuştur;

bunun

leflunomidin

immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoler

adenomların

akciğer

karsinomlarının

insidansında

doza

bağlı

artış

kaydedilmiştir.

Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid

sıçanlarda

tavşanlarda,

insanlardaki

terapötik

sınırlar

içindeki

dozlarda

embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek

üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

Fertilite azalmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Povidon K-25

Krospovidon

Mısır nişastası

Laktoz monohidrat

Kollodial anhidröz silika

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit

Polietilen glikol

6.2.

Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3.

Raf ömrü

48 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PP çocuk korumalı kapaklı, HDPE şişede, 30 film tablet

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve

"Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:18

Bağcılar / İstanbul

Tel. : 0212 410 39 50

Faks. : 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

2015/274

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.03.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28-11-2018

Leflunomide ratiopharm (ratiopharm GmbH)

Leflunomide ratiopharm (ratiopharm GmbH)

Leflunomide ratiopharm (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)8045 of Wed, 28 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-10-2018

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Zentiva k.s.)

Leflunomide Zentiva (Active substance: leflunomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6923 of Thu, 18 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/001129/T/0032

Europe -DG Health and Food Safety

9-8-2018

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Arava (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5231 of Thu, 09 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

Leflunomide Winthrop (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4108 of Wed, 27 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4016 of Mon, 25 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety