ANGELIQ

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ANGELIQ 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ANGELIQ 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • boy ve östrojen

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699546097494
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANGELIQ

film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler: Estradiol (estradiol hemihidrat olarak) … 1 mg,

Drospirenon …… 2 mg

Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat …………..48.2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında, düzgün bir altıgen içinde “DL” baskılı, bikonveks, orta kırmızı, yuvarlak tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Östrojen eksikliği semptomlarına yönelik olarak menopozdan 1 yıldan daha uzun süre geçmiş

menopoz sonrası kadınlarda. Hormon replasman tedavisinde (HRT),

Osteoporoza yönelik ilaçları tolere edemeyen ya da bunların kontrendike olduğu ve kırık

açısından yüksek risk taşıyan menopoz sonrası kadınlarda kırıkların önlenmesinde kullanılır.

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

65 yaş üstü kadınlarda tedavi deneyimi sınırlıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Her gün bir tablet alınır.

HRT almayan ya da başka bir sürekli kombine üründen bu ilaca geçmek isteyen kadınlar

tedaviye herhangi bir zamanda başlayabilirler. Sürekli sekansiyel ya da siklik HRT’nin

değiştirileceği

kadınlarda

ANGELIQ

tedavisine

başlanmadan

önce

mevcut

tedavinin

halihazırdaki siklusu tamamlanmalıdır.

Bir tabletin unutulması durumunda mümkün olan en kısa zamanda yeni bir tablet alınmalıdır.

24 saatten fazla gecikmenin olması durumunda ek tablet alımı gerekmez. Çok sayıda tablet

unutulması kanamalara neden olabilir.

Postmenopozal semptomların tedavisine başlama ve devam için en düşük etkin doz en kısa

süre ile kullanılmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Uygulama sıklığı ve süresi

Her paket 28 günlük tedavi içindir. Tedavi süreklidir, bir sonraki pakete ara vermeden

geçilmelidir.

Uygulama şekli

Tabletler gıda alımından bağımsız, yeterli miktarda su ile tam olarak yutulur. Tabletler

tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Hafif ya da orta derece böbrek yetmezliği olan kadınlarda drospirenon

maruziyetinde hafif artış gözlenmiştir ancak klinik olarak önemli olması beklenmemektedir

(bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). ANGELIQ, ciddi böbrek hastalığı olan kadınlarda

kontrendikedir (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Karaciğer

yetmezliği:

Hafif

orta

derece

karaciğer

yetmezliği

olan

kadınlarda

drospirenon iyi tolere edilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). ANGELIQ ciddi karaciğer

hastalığı olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon: Çocukların ve adolesanların kullanımında endike değildir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması ihtiyacını gösteren herhangi bir veri

yoktur. 65 yaş ve üzerindeki kadınlar için 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne

bakınız.

4.3

Kontrendikasyonlar

Hormon replasman tedavisi (HRT) aşağıda sıralanmış olan durumlardan herhangi biri söz

konusu olduğu durumda başlatılmamalıdır. Söz konusu durumlardan biri HRT sırasında

ortaya çıkarsa, ürünün kullanımı ivedilikle bırakılmalıdır.

Tanı konmamış genital kanama

Bilinen meme kanseri ya da şüphesi

Bilinen ya da şüphelenilen östrojene bağlı malign tümörler (örn. endometriyal kanser)

Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

Önceden

veya

devam

etmekte

olan

venöz

tromboembolizm

(derin

trombozu,

pulmoner embolizm)

Aktif

veya

yakın

zamanlı

arteriyel

tromboembolik

hastalık

(örn.

anjina,

miyokard

infarktüsü)

Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testleri normale dönmediği sürece

karaciğer hastalığı öyküsü

Bilinen trombofilik bozukluklar (örn. protein C, protein S veya antitrombin eksikliği, bkz.

bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Şiddetli böbrek yetmezliği veya akut böbrek yetmezliği

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

Porfiri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Postmenopozal semptomların tedavisinde HRT yalnızca yaşam kalitesini olumsuz etkileyen

semptomlar için başlanmalıdır. Tüm vakalarda risk ve yararlar en az yılda bir kez olmak üzere

dikkatle değerlendirilmeli ve HRT yalnızca yarar riskten fazla olduğu sürece sürdürülmelidir.

Erken

menopoz

tedavisinde

ilişkili

riskler

hakkında

sınırlı

miktarda

kanıt

bulunmaktadır. Daha genç kadınlarda mutlak riskin daha düşük düzeyde olması nedeniyle, bu

kadınlarda yarar ve risk dengesi daha yaşlı kadınlarda olduğundan daha olumlu olabilir.

Medikal muayene/takip

HRT başlanmadan veya HRT’ye geri dönüş yapılmadan önce, kişisel ve ailesel tıbbi öykü

eksiksiz şekilde alınmalıdır. Fiziksel (pelvis ve memeler dahil) muayeneyi bu öykü ile

kontrendikasyonlar ve kullanım uyarıları yönlendirmelidir. Tedavi sırasında her bir kadına

göre uyarlanmış olan sıklık ve kapsamda periyodik kontroller yapılması önerilmektedir.

Kadınlar

memelerindeki

hangi

değişiklikleri

doktor

veya

hemşirelerine

bildirmeleri

gerektiği

konusunda

bilgilendirilmelidir.

İncelemeler

örneğin

mamografi

gibi

uygun

görüntüleme cihazları kullanılarak, kabul edilmiş olan geçerli tarama uygulamalarına uygun

şekilde, kişinin klinik gereksinimleri doğrultusunda uyarlanarak yapılmalıdır.

Takip gerektiren durumlar

Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin geçerli olması, daha önce görülmüş olması ve/veya

gebelik ya da önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmiş olması halinde hasta yakın takibe

alınmalıdır. Özellikle aşağıdakiler olmak üzere bu durumların ANGELIQ tedavisi sırasında

yeniden ortaya çıkabileceği veya şiddetlenebileceği dikkate alınmalıdır:

Leyomiyom (uterin fibrodiler) veya endometriyozis,

Tromboembolik bozukluklarla ilgili risk faktörleri (aşağıda yer almaktadır)

Östrojene bağlı tümörlerle ilgili risk faktörleri, örn. meme kanserinde 1. derece kalıtım

Hipertansiyon

Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

Vasküler tutulum ile veya tek başına diabetes mellitus

Kolelityazis

Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

Sistemik lupus eritematozus

Endometriyal hiperplazi öyküsü (aşağıda yer almaktadır)

Epilepsi

Astım

Otoskleroz

Tedavinin derhal kesilmesini gerektiren durumlar

Bir kontrendikasyon saptanması halinde ve aşağıdaki durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır.

Sarılık veya karaciğer fonksiyonunda kötüleşme

Kan basıncında anlamlı yükselme

Yeni başlangıçlı migren tipi baş ağrısı

Gebelik

Endometriyal hiperplazi ve karsinom

Uterusu sağlam olan kadınlarda endometriyal hiperplazi ve karsinom riski uzun süreli tek

başına östrojen uygulamasıyla artmaktadır. Yalnızca östrojen kullananlarda endometriyal

kanser bakımından kullanmayanlara kıyasla bildirilen artış, tedavi süresi ve östrojen dozuna

bağlı olmak üzere 2 ila 12 kat daha fazladır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tedavinin

kesilmesinden sonra risk en az 10 yıl süreyle yüksekliğini koruyabilmektedir.

En az ayda 12 gün / 28 günlük döngü şeklinde siklik olarak progesteron eklenmesi veya

sürekli kombine östrojen -progesteron tedavisi, histerektomi uygulanmamış olan kadınlarda

yalnızca östrojen içeren HRT ile ilişkili risk artışını önlemektedir.

Tedavinin ilk aylarında beklenmeyen kanama ve lekelenme olabilir. Beklenmeyen kanama

veya lekelenme tedavide belli bir süre geçtikten sonra olursa veya tedavi bırakıldıktan sonra

devam ederse, endometriyal malignitenin dışlanması için endometriyal biyopsi dahil olmak

üzere nedenin araştırılması gerekir.

Meme kanseri

Genel kanıtlar kombine östrojen -progesteron ve muhtemelen yalnızca östrojen içeren HRT

kullanan kadınlarda HRT kullanma süresine bağlı olmak üzere meme kanseri riskinde artış

olduğunu düşündürmektedir.

Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlığı İnisiyatifi (WHI) çalışması ve

epidemiyolojik çalışmalar kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanan kadınlarda

meme

kanseri

bakımından

yaklaşık

yıl

sonrasında

belirgin

hale

gelen

risk

artışı

bulunduğu konusunda tutarlılık sergilemektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu risk

fazlalığı

kullanımın

birkaç

yılı

içinde

belirgin

hale

gelmekle

birlikte,

tedavinin

kesilmesinden birkaç yıl sonra (en fazla beş yıl) başlangıç değerine dönmektedir.

Özellikle kombine östrojen-progesteron tedavisi şeklindeki HRT mamografik görüntülerin

yoğunluğunu arttırmakta, bu durum meme kanserinin radyolojik olarak saptanmasını olumsuz

etkileyebilmektedir.

Venöz tromboembolizm

Dolaşım bozuklıkları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve

sigara içen kadınlarda yüksektir.

HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm

gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla riskle ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın HRT

kullanımının ilk yılı içinde ortaya çıkması sonraki yıllara kıyasla daha olasıdır (bkz. bölüm

4.8 İstenmeyen etkiler).

Genel kabul gören VTE risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, ileri yaş, majör ameliyat,

obeziteyle (VKİ >30 kg/m2) ilgili kişisel veya ailesel öykü, gebelik/doğum sonrası dönemde

olma,

sistemik

lupus

eritematozus

(SLE)

kanser

almaktadır.

Varikoz

venlerin

VTE’deki olası rolü konusunda herhangi bir görüş birliği yoktur.

Bilinen trombofilik durumu olan hastalarda VTE riski artmış olup, HRT bu riski daha da

arttırabilmektedir.

nedenle

hastalarda

kontrendikedir

(bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar).

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, ameliyat sonrası VTE’nin önlenmesi için profilaktik

önlemlerin alınması gerekmektedir. Elektif ameliyat sonrasında uzun süreli hareketsizliğin

söz konusu olduğu durumlarda HRT’nin 4 ila 6 hafta önceden geçici olarak kesilmesi

önerilmektedir.

Kadın

tamamen

hareketli

hale

gelene

kadar

tedaviye

yeniden

başlanmamalıdır.

VTE öyküsü bulunmayan ancak birinci derece akrabasında genç yaşta tromboz öyküsü olan

kadınlarda,

sınırlılıkları

(trombofilik

kusurların

yalnızca

bölümü

taramayla

saptanabilmektedir)

bakımından

ayrıntılı

danışma

sağlandıktan

sonra

tarama

yapılması

önerilebilir. Aile üyelerinde trombozla ilişkili trombofilik kusur saptanması veya kusurun

‘şiddetli’ olması halinde (örn. antitrombin, protein S veya protein C eksikliği ya da bu

kusurların kombinasyonu) HRT kontrendikedir.

Kronik antikoagülan tedavisi almakta olan kadınlarda HRT kullanımının yarar-risk dengesi

dikkatle değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlandıktan sonra VTE gelişmesi halinde, ilaç kesilmelidir. Hastalar, potansiyel

tromboembolik semptom (örn. bacakta ağrılı şişme, göğüste aniden başlayan ağrı, nefes

darlığı) farketmeleri halinde derhal doktorlarıyla iletişime geçmeleri gerektiği konusunda

bilgilendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Randomize kontrollü çalışmalarda önceden KAH bulunan veya bulunmayan ve kombine

östrojen ve progesteron veya yalnızca östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda miyokard

infarktüsüne karşı koruma sağlanmasıyla ilgili kanıt bulunmamaktadır. Kombine östrojen ve

progesteron içeren HRT kullanımı sırasında rölatif KAH riski hafif artış göstermektedir.

Başlangıçtaki mutlak KAH riski büyük oranda yaşa bağlı olduğundan, östrojen ve progesteron

kullanımına bağlı KAH vakalarının sayısı menopoza yakın olan sağlıklı kadınlarda son derece

düşük olmakla birlikte, ilerleyen yaşla birlikte bu sayı da artmaktadır.

İskemik inme

Kombine östrojen-progesteron ve tek başına östrojen tedavisi iskemik inme riskinde 1.5 kata

kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. Rölatif risk yaş veya menopozdan itibaren geçen

süreye göre değişmemektedir. Bununla birlikte, başlangıçtaki inme riski büyük oranda yaşa

bağlı olup, HRT kullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (bkz. Bölüm

4.8 İstenmeyen etkiler).

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden çok daha nadir görülür. Geniş bir meta analizden elde edilen

epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen- projestojen içeren HRT

ürünlerini

kullanan kadınlarda

5 yıl içerisinde

belirgin

hale gelen

kesildikten

sonra

zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir.

(Woman

Health

Initiative)

çalışması

dahil

diğer

bazı

çalışmalar,

kombine

kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir

(bkz. Bölüm 4.8).

Diğer Durumlar

Östrojenler sıvı tutulumuna neden olabildiğinden, kardiyak veya renal disfonksiyon bulunan

hastaların dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

Östrojen tedavisiyle pankreatite yol açan büyük plazma trigliserid artışlarının olduğu nadir

vakalar

bildirilmiş

olduğundan,

önceden

hipertrigliseridemi

bulunan

kadınlar

östrojen

replasman veya hormon replasman tedavisi sırasında yakın takibe alınmalıdır.

Östrojenler tiroid bağlayıcı globulin (TBG) artışına neden olarak protein bağlı iyodin (PBI),

T4 düzeyleri (kolon veya radyoimmünoassay ile) veya T3 düzeyleri (radyoimmünoassay ile)

ile ölçülen dolaşımdaki total tiroid hormonunu arttırmaktadır. T3 resin alınımındaki azalma,

yüksek TBG düzeyini yansıtmaktadır. Serbest T4 ve T3 konsantrasyonları değişmemektedir.

Serumdaki diğer bağlayıcı proteinlerden olan kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) ile

cinsiyet hormonu bağlayan globulin (SHBG) düzeyleri yükselerek dolaşımdaki kortikosteroid

ve cinsiyet hormonu seviyelerinin artmasına neden olabilmektedir. Serbest ve biyolojik açıdan

aktif

olan

hormon

konsantrasyonları

değişmemektedir.

Diğer

plazma

proteinleri

(anjiyotensin/renin substratı, alfa I antitripsin, seruloplazmin) artabilmektedir.HRT kullanımı

kognitif

fonksiyonda

iyileşme

sağlamaz.

Kombine

veya

yalnızca

östrojen

içeren

kullanımına 65 yaşından sonra başlayan kadınlarda olası demans riskinin artmasıyla ilgili

birtakım kanıtlar bulunmaktadır.

ANGELIQ’deki progestin bileşeni zayıf potasyum tutma özelliği gösteren bir aldosteron

antagonistidir. Vakaların birçoğunda, serum potasyum düzeyinde artış beklenmemektedir.

Bununla birlikte, klinik bir çalışmada yer alan, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği ile

eşzamanlı

potasyum

tutucu

tıbbi

ürün

(ACE

inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

antagonistleri veya NSAİİ’ler gibi) kullanımı bulunan bazı hastalarda serum potasyum düzeyi

hafif oranda artmış; ancak, drospirenon alımı sırasında anlamlı artış olmamıştır. Bu nedenle,

böbrek yetmezliği olan ve tedavi öncesi serum potasyum düzeylerinin üst referans aralığında

olduğu saptanan hastalarda tedavinin ilk ayında, özellikle eşzamanlı potasyum tutucu tıbbi

ürün kullanımı sırasında serum potasyum düzeyinin kontrol edilmesi önerilmektedir (bkz.

Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kan basıncının yükselmiş olduğu kadınlarda ANGELIQ tedavisi sırasında kan basıncında

drospirenonun aldosteron antagonisti aktivitesi nedeniyle azalma olabilir (bkz. Bölüm 5.1

Farmakodinamik özellikler).

ANGELIQ,

hipertansiyon

tedavisinde

kullanılmamalıdır.

Hipertansiyon

bulunan

kadınlar

hipertansiyon kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Zaman

zaman,

özellikle

kloazma

gravidarum

öyküsü

olan

kadınlarda,

kloazma

ortaya

çıkabilmektedir. Kloazma yatkınlığı olan kadınlar HRT kullanırken güneş veya ultraviyole

radyasyon maruziyetinden kaçınmalıdır.

Bu tıbbi ürün tablet başına 46 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı,

Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olup laktozsuz diyet

uygulanan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin ANGELIQ üzerine etkileri:

Hepatik enzim indüksiyonuna bağlı olarak seks hormonlarının artan klirensi östrojen veya

progesteron veya her ikisinin plazma konsantrasyonunda düşüşe neden olabilir ve bu durum

ilacın klinik etkililiğini azaltabilir ve sonuçta düzensiz kanamaya neden olabilir. Maksimum

enzim indüksiyonu genellikle 2-3 hafta süreyle görülmez ancak daha sonra, ilaç tedavisinin

kesilmesini takiben en az 4 hafta süreyle korunabilir.

HRT klirensini artıran maddeler (enzim indüksiyonu ile HRT etkililiğinde azalma), örn.:

Fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen okskarbazepin,

topiramat, felbamat, griseofulvin ve “St. John’s wort (Sarı Kantaron otu)” içeren ürünler.

HRT klirensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örn.:

HRT’ler

birlikte

uygulandığında

birçok

HIV/HCV

proteaz

inhibitörü

nükleozid

olmayan ters transkriptaz inhibitörleri plazma östrojen veya progesteron veya her ikisinin

konsantrasyonlarını azaltabilmekte ya da artırabilmektedir. Bu değişiklikler bazı olgularda

klinik açıdan anlamlı olabilir.

HRT'lerin klirensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri)

Azol

antifungaller

(ör.

itrakonazol,

vorikonazol,

flukonazol),

verapamil,

makrolidler

(ör.klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi kuvvetli ve orta düzeyde

CYP3A4

inhibitörleri

östrojen

veya

progesteronn

veya

ikisinin

plazma

konsantrasyonunu artırabilir.

Drospirenon (3 mg/day) / estradiol (1,5 mg/gün) kombinasyonu ile gerçekleştirilen bir çoklu

doz çalışmasında, güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün 10 gün boyunca eş zamanlı olarak

uygulanması drospirenonun EAA (0-24 saat) seviyesini 2,30 kat artırmıştır (%90CI: 2,08;

2,54). Estradiol ile herhangi bir değişiklik görülmezken, daha az potent metaboliti estron ile

EAA(0-24 saat) seviyesi 1,39 kat artmıştır.

HRT kullanımı sırasında akut alkol tüketimi dolaşımdaki estradiol düzeylerinde artışlara

neden olabilir.

Drospirenon, in vitro olarak, P450 sitokrom enzimleri CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ve

CYP3A4'ü zayıf ila orta düzeyde inhibe edebilir.

ANGELIQ’in diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi:

Omeprazol, simvastatin ya da midazolam kullanan gönüllü kadınlarda yürütülen in vivo

etkileşim

çalışmaları

esas

alındığında,

drospirenonun

mg’lık

dozlarda

diğer

ilaçların

sitokrom P450 enzim aracılı metabolizmalarıyla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim sergileme

olasılığı bulunmamaktadır.

Antihipertansif

ilaçlarla

non-steroidal

anti-inflamatuvar

ilaçlarla

(NSAİİ)

potansiyel

etkileşim:

ANGELIQ

antihipertansif

ilaçlarla

(ADE

inhibitörleri,

anjiyotensin

reseptör

antagonistleri ve hidroklorotiazid) tedavi edilen hipertansif kadınlar kan basıncında ilave bir

düşüş yaşayabilirler.

ANGELIQ

NSAİİ’ların

antihipertansif

ilaçların

kombine

kullanımının

serum

potasyumunu artırma olasılığı bulunmamaktadır. Bu üç tip ilacın eşzamanlı kullanımı serum

potasyum

düzeyinde

hafif

artışa

açabilir,

durum

diyabetik

kadınlarda

daha

belirgindir.

Laboratuar testleri:

Seks

steroidlerinin kullanımı karaciğer,

tiroid,

adrenal

renal fonksiyon biyokimyasal

parametreleri,

protein

plazma

düzeyleri

(taşıyıcı

proteinler,

ör,

seks

hormonu

bağlayan

globülin ve lipit/lipoprotein fraksiyonları), koagülasyon ve fibrinolizis parametreleri gibi bazı

laboratuar testlerini etkileyebilir. Değişiklikler genellikle referans sınırları içinde kalmaktadır.

ANGELIQ kullanımı glukoz toleransını olumsuz etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

ANGELIQ çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda endike değildir. .

Gebelik dönemi:

Gebelik

laktasyon

durumunda

kullanılmamalıdır

(bkz.

Kontrendikasyonlar).

ANGELIQ

tedavisi

sırasında

gebelik

meydana

gelirse,

tedavi

derhal

durdurulmalıdır.

ANGELIQ için gebelikte maruz kalmaya ilişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir. Hayvan

çalışmaları, gebelik ve emzirme (bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) sırasında advers

etkileri göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Bugüne kadar yapılmış

olan epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, gebe kadınların kazayla östrojen / progestojen

kombinasyonlarına maruz kalması durumunda teratojenik etkisi olduğunu göstermemiştir.

Laktasyon dönemi:

Laktasyon durumunda kullanılmamalıdır. Düşük miktarda drospirenon anne sütünde itrah

edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvan çalışmaları estradiol ve drospirenonun beklenen östrojenik ve gestajenik etkileri

olduğunu göstermiştir. KÜB’ün diğer bölümlerinde yer alanlara ilave olarak herhangi bir

preklinik veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıflarına (MedDRA SOCs) göre

gösterilmektedir. Sıklıklar klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Bu advers reaksiyonlar 7

adet Faz III klinik çalışmada (n=2424 kadın) kaydedilmiş olup, ANGELIQ (estradiol 1 mg /

drospirenon dozları 0.5, 1, 2 veya 3 mg) ile en azından olası nedensellik ilişkisinin olduğu

kabul edilen reaksiyonlardır.

Çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar meme ağrısı (>%10) ve tedavinin ilk birkaç

ayında kanama ve lekelenme (>%10) olmuştur. Kanama düzensizlikleri genellikle tedavinin

sürdürülmesiyle ortadan kalkmaktadır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Kanama

sıklığı tedavi süresiyle azalmaktadır.

Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre, azalan

ciddiyet sıralamasına göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok

yaygın

(≥1/10),

yaygın

(≥1/100,

<1/10),

yaygın

olmayan

(≥1/1.000,

<1/100),

seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vücut ağırlığında artış veya azalma, anoreksi, iştah artışı, hiperlipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, duygusal labilite, gerginlik

Yaygın olmayan: Uyuma bozukluğu, anksiyete, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Parestezi, konsantrasyon yeteneğinde bozulma, baş dönmesi

Seyrek: Vertigo

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz bozukluğu, görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması (tinnitus)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Embolizm, venöz tromboz, hipertansiyon, migren, tromboflebit, varikoz

venler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, bulantı, abdomende genişleme

Yaygın olmayan: Gastrointestinal bozukluk, diyare, kabızlık, kusma, ağız kuruluğu, şişkinlik,

tat alma bozukluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Seyrek: Kolelityazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri bozukluğu, akne, alopesi, kaşıntı, döküntü, hirsutizm, saçla ilgili

bozukluklar

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı, sırt ağrısı, artralji, kas krampları

Seyrek: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar yolu bozuklukları, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Benign meme neoplazmı, memelerde büyüme, uterin fibroidlerde büyüme, serviks ve

uterusta benign neoplazma, menstrüel bozukluk, vajinal akıntı

Yaygın

olmayan:

Meme

karsinomu,

endometryial

hiperplazi,

benign

uterus

neoplazmı,

fibrokistik

meme,

uterus

bozukluğu,

serviks

bozukluğu,

vulvovajinal

bozukluk,

vajinal

kandidiyaz, vajinit, vajinal kuruluk, yumurtalıklar ile ilgili bozukluklar ve pelvik ağrı

Seyrek: Salpenjit, galaktore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, lokalize ödem

Yaygın olmayan: Jeneralize ödem, göğüs ağrısı, halsizlik, terlemede artış

Seyrek: Ürperme

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler araştırmacı tarafından ANGELIQ ile en azından olası ilişkisi

olduğu yönünde değerlendirme yapılmış olan ve hipertansif kadınlarda yapılan 2 klinik

çalışmada kaydedilen etkilerdir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hiperkalemi

Kardiyak hastalıkları

Kardiyak yetmezlik, atriyal çarpıntı, QT interval uzaması, kardiyomegali

Araştırmalar

Kan aldosteron düzeyinde artış.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler HRT ürünleriyle ilişkili olarak bildirilmiştir: Eritema nodosum,

eritema multiforme, kloazma ve hemorajik dermatit

Meme kanseri riski

5 yıldan uzun süreyle kombine östrojen-progesteron tedavisi uygulanan kadınlarda meme

kanseri tanısı bakımından 2 kata kadar risk artışı bildirilmiştir. Yalnızca östrojen içeren tedavi

uygulanan kadınlardaki risk artışı östrojen-progesteron kombinasyonu kullanan kadınlara

kıyasla önemli oranda düşüktür. Risk seviyesi kullanım süresine bağlıdır (Bkz. 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri). En büyük randomize plasebo kontrollü çalışma (WHI

çalışması) ile en büyük epidemiyolojik çalışmanın (MWS) sonuçları sunulmaktadır.

Milyon Kadın Çalışması – 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından öngörülen

ek risk

Yaş

araşlığı (yıl

olarak)

5 yıllık sürede hiç HRT

kullanmayanlar her 1000

kadındaki ek vakalar

Risk oranı

yıllık

sürede

kullanan

1000

kadındaki ek vakalar (%95

güven aralığı(GA))

Yalnızca östrojen içeren HRT

50 -65

9 -12

1 - 2 (0 - 3)

Kombine östrojen-progesteron

50 -65

9 -12

6 (5 - 7)

Gelişmiş ülkelerdeki başlangıç insidanslarından alınmıştır.

Genel risk oranı. Risk oranı

sabit olmayıp kullanım süresinin artmasıyla yükselmektedir.

Not: Meme kanseriyle ilgili genel insidans AB ülkeleri arasında değişkenlik gösterdiğinden,

meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da AB ülkeleri arasında değişkenlik göstermekte,

ayrıca meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

ABD WHI çalışması – 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından ek risk

Yaş

araşlığı

(yıl

olarak)

5 yılda plasebo

kolundaki her 1000

kadındaki insidans

Risk oranı ve %95 GA

5 yıllık sürede HRT kullanan

her 1000 kadındaki ek vakalar

(%95 GA)

Konjuge equine östrojen (CEE) yalnızca östrojen

50 -79

0.8 (0.7 -1.0)

-4 (-6 - 0)

CEE + medroksi-progesteronasetat (MPA) östrojen ve

progesteron

50 -79

1.2 (1.0 -1.5)

+4 (0 - 9)

Uterus bulunmayan kadınlarda yapılan ve meme kanseri riskinde artış gösterilmeyen WHI

çalışması.

Analiz çalışma öncesinde HRT kullanmamış olan kadınlarla sınırlandırıldığında tedavinin

ilk 5 yılında risk artışı gözlenmemiştir: 5 yıl sonrasında risk, kullanmayan kadınlara kıyasla

daha yüksek olmuştur.

Endometriyal kanser riski

Uterus bulunan postmenopozal kadınlar

Uterusu bulunan ve HRT kullanmayan kadınlarda endometriyal kanser riski her 1000 kadında

5 şeklindedir. Uterus bulunan kadınlarda endometriyal kanser riskini arttırması nedeniyle

yalnızca östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).Yalnızca östrojen içeren tedavinin dozuna ve kullanım süresine bağlı olarak,

endometriyal kanser riskindeki artış epidemiyolojik çalışmalarda 50-65 yaş gubundaki her

1000 kadında tanı alan 5 ila 55 ilave vaka şeklindedir.

Yalnızca

östrojen

içeren

tedaviye

döngü

başına

gün

süreyle

progesteron

eklenmesi bu risk artışını engelleyebilir. Milyon Kadın Çalışması’nda beş yıl süreyle (ardışık

veya sürekli olarak) kombine HRT kullanımı endometriyal kanser riskini arttırmamıştır (RR:

1.0 [0.8 -1.2]).

Over kanseri

Tek başına östrojen veya kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanımı over kanseri

tanısı alma riskindeki hafif bir artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52 epidemiyolojik

çalışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT’yi hiç

kullanmamış kadınlar (RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56) karşılaştırıldığında over kanser riskinde

artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her

2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54

yaş

aralığındaki

kadınlarda,

yıllık

süreçte

2000

kadından

2’sine

over

kanseri

teşhisi

konulması beklenmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm

gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla rölatif riskle ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın

HRT kullanımının ilk yılı içinde ortaya çıkması daha olasıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri).WHI çalışmasının sonuçları sunulmaktadır:

WHI Çalışmaları – 5 yıllık kullanımda VTE bakımından ek risk

Yaş araşlığı

(yıl olarak)

5 yılda plasebo

kolundaki her 1000

kadındaki insidans

Risk oranı ve %95

HRT kullanan her 1000

kadındaki ek vakalar

Oral olarak yalnızca östrojen

50-59

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3 – 10)

Oral olarak kombine östrojen-progesteron

50-59

2.3 (1.2 -4.3)

5(1-13)

Uterusu bulunmayan kadınlarda yapılan çalışma

Koroner arter hastalığı riski

Koroner arter hastalığı riski 60 yaş üzerinde olup kombine östrojen-progesteron kullananlarda

hafif oranda artmaktadır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İskemik inme riski

Tek başına östrojen ve kombine östrojen-progesteron kullanımı iskemik inme rölatif riskinde

1.5 kata kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme

riski artmamaktadır.

Bu rölatif risk yaş veya kullanım süresine bağlı olmayıp, başlangıçtaki risk büyük oranda yaşa

bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

WHI çalışmalarının birleşimi – 5 yıllık kullanımda iskemik inme bakımından ek risk

Yaş araşlığı

(yıl olarak)

5 yılda plasebo

kolundaki her 1000

kadındaki insidans

Risk oranı ve %95

5 yıllık sürede HRT kullanan

her 1000 kadındaki ek

vakalar

50-59

1.3 (1.1 - 1.6)

3(1-5)

İskemik inme veya hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Östrojen/progesteron tedavisiyle ilişkili olarak diğer advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Safra kesesi hastalığı

Deri ve deri altı doku bozuklukları: kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum,

vasküler purpura

65 yaş üzerinde olası demans (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda erkek gönüllüler 100 mg'a varan dozlarda drospirenonu iyi tolere etmiştir.

Kombine oral kontraseptiflerle ilgili genel deneyim temelinde, ortaya çıkabilecek olan olası

semptomlar bulantı ve kusma ile genç kızlarla bazı kadınlarda vajinal kanama şeklindedir.

Spesifik bir antidotu bulunmadığından, semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progesteron ve östrojen kombinasyonları

ATC kodu: G03FA17

Estradiol

ANGELIQ, kimyasal ve biyolojik açıdan endojen insan östradiolü ile özdeş olan sentetik 17 ß

-estradiol içermektedir. Menopozal kadınlarda östrojen üretimindeki kaybı yerine koymakta

menopoz

semptomlarını

hafifletmektedir.

Östrojenler

menopoz

veya

overektomi

sonrasında kemik kaybını önlemektedir.

Drospirenon

Drospirenon sentetik bir progesterondur.

Östrojenler

endometrium

gelişimini

uyardığından,

etkisi

engellenmeyen

östrojenler

endometriyal hiperplazi ve kanser riskini arttırmaktadır. Progesteron eklenmesi histerektomi

uygulanmamış olan kadınlarda östrojene bağlı endometryial hiperplazi riskini azaltmakta

ancak ortadan kaldırmamaktadır. Drospirenon aldosteron antagonist aktivitesi göstermektedir.

Bu nedenle sodyum ve su atılımında artış, potasyum atılımında ise azalma gözlenebilir.

Hayvan

çalışmalarında,

drospirenon

östrojenik,

glukokortikoid

veya

antiglukokortikoid

aktivite göstermemiştir.

Klinik çalışmalarla ilgili bilgi

Östrojen eksikliği semptomlarında ve kanama döngülerinde hafifleme

Menopoz semptomlarında hafiflemeye tedavinin ilk birkaç haftası içinde ulaşılmaktadır.

Tedavinin 10-12. aylarında kadınların %73’ünde amenore görülmüştür. Beklenmeyen kanama

ve/ veya lekelenme kadınların %59’unda tedavinin ilk üç ayı içinde, %27’sinde ise tedavinin

10-12. aylarında ortaya çıkmıştır.

Osteoporozun önlenmesi

Menopozdaki östrojen eksikliği kemik döngüsünde artış, kemik kütlesinde ise azalma ile

ilişkilendirilmektedir. Östrojenin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkisi doza bağlıdır.

Korumanın

tedaviye

devam

edildiği

sürece

etkili

olduğu

görülmektedir.

HRT’nin

kesilmesinden

sonra

kemik

kütlesi

tedavi

almayan

kadınlarda

olana

benzer

hızda

azalmaktadır.

WHI çalışmasından ve meta-analizi yapılmış çalışmalardan elde edilen kanıtlar HRT’nin tek

başına veya ağırlıklı olarak sağlıklı kadınlara verilen bir progesteronla kombinasyon halinde

kullanılmasının

kalça,

omurga

diğer

osteoporotik

kırıklarla

ilgili

riski

azalttığını

göstermektedir. HRT kemik yoğunluğu düşük olan ve/veya osteoporoz tanısı konulmuş olan

kadınlardaki kırıkları da önleyebilmekle birlikte, bu konudaki kanıtlar sınırlıdır. ANGELIQ

ile 2 yıllık tedaviden sonra, kalça kemik mineral yoğunluğundaki (KMY) artış osteopenik

hastalarda %3.96 +/- 3.15 (ortalama +/- standart sapma (SS)), osteopenik olmayan hastalarda

ise %2.78 +/- 1.89 (ortalama +/- SS) olmaktadır. Tedavi sırasında kalça bölgesinde KMY’nin

korunmuş veya artmış olduğu kadınların oranı osteopenik hastalarda % 94.4, osteopenik

olmayan hastalarda ise % 96.4’dür.

ANGELIQ, bel omurgası KMY değerini de etkilemektedir. 2 yıl sonundaki artış osteopenik

hastalarda %5.61 +/- 3.34 (ortalama +/- SS), osteopenik olmayan hastalarda ise %4.92+/- 3.02

(ortalama +/- SS) olmaktadır.

Tedavi

sırasında

kalça

bölgesinde

KMY’nin

korunmuş

veya

artmış

olduğu

osteopenik

kadınların oranı %100 olurken, bu oran osteopenik olmayan hastalarda % 96.4’dür.

Antimineralokortikoid aktivite

Drospirenon

hipertansif

kadınlarda

basıncının

azalmasına

açabilen

aldosteron

antagonisti özelliklerine sahiptir. Çift kör bir plasebo kontrollü çalışmada 8 hafta süreyle

ANGELIQ tedavisi alan hipertansif postmenopozal kadınlarda (n=123) sistolik/diyastolik kan

basıncı değerlerinde anlamlı azalma saptanmıştır (muayenehane ölçümüne kıyasla başlangıç

12/-9 mm Hg, plasebo etkisi için düzeltme -3/-4 mm Hg; 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı

ölçümüne kıyasla - 5/~3 mm Hg, plasebo etkisi için düzeltme -3/-2 mm Hg).

ANGELIQ

hipertansiyon

tedavisinde

kullanılmamalıdır.

Hipertansiyon

bulunan

kadınlar

hipertansiyon kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Drospirenon

Emilim:

Drospirenon, oral yolla uygulandıktan sonra hızla ve tamamen emilime uğramaktadır. Tek

uygulama ile yaklaşık 21,9 ng/ml olan pik serum düzeylerine alımdan 1 saat kadar sonra

ulaşılmaktadır. Uygulamanın tekrarlanmasından sonra, 35,9 ng/ml olan maksimum kararlı

durum konsantrasyonu yaklaşık 10 gün sonunda elde edilmektedir. Mutlak biyoyararlanım

arasındadır.

Yiyeceklerin

eşzamanlı

olarak

alınması

biyoyararlanımı

etkilememektedir.

Dağılım:

Oral

uygulama sonrasında serum drospirenon düzeyleri

yaklaşık 35-39

saatlik

ortalama

terminal yarılanma-ömrü ile karakterize iki faz halinde azalır. Drospirenon serum albuminine

bağlanır. SHBG’e (seks hormonu bağlayıcı globulin) ya da CBG’e (kortikoid bağlayıcı

globulin) bağlanmaz. Toplam serum ilaç konsantrasyonlarının sadece % 3-5’i serbest steroid

halinde bulunur. Drospirenonun dağılım hacmi yaklaşık 3.7-4.2 l/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Drospirenon

oral

uygulama

sonrasında

büyük

oranda

metabolize

olur.

Plazmadaki

metabolitler, lakton halkasının açılmasıyla ortaya çıkan DRSP’nin asit formu ve indirgeme ve

takiben sülfatasyon ile oluşan 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfat’tır. Drospirenon aynı zamanda

CYP3A4 tarafından katalize edilen oksidatif metabolizmaya tabidir.

Eliminasyon:

Drospirenonun serumdan total klerensi yaklaşık 1.2-1.5 ml/dak./kg’dır (bireysel olarak % 25

sapma gösterebilir). Drospirenon değişmeden ancak eser miktarda itrah edilir. Drospirenonun

metabolitleri feçes ile ve idrarla yaklaşık 1.2 – 1.4 oranında itrah edilir. İdrar ve feçes ile

metabolit itrahının yarılanma-ömrü yaklaşık 40 saattir.

Kararlı durum koşulları:

Tekrarlayan

ANGELIQ

uygulamasını

takiben,

drospirenon

maksimum

durağan

durum

konsantrasyonları

yukarıdaki

tabloda

gösterildiği

şekilde

izlenir.

Durağan

durum

konsantrasyonlarına 10 günlük ANGELIQ tedavisinden sonra ulaşılır. Serum drospirenon

seviyeleri terminal yarı-ömür ve doz aralığı oranı sonucunda yaklaşık 2-3 kat birikir.

Estradiol

Emilim:

Ağızdan alınan estradiol hızla ve hemen hemen tamamıyla absorbe edilir. Absorpsiyon ve ilk

karaciğer

geçişi

esnasında

estradiol

yoğun

metabolizmaya

uğrar,

böylece

östrojenin

mutlak biyoyararlanımı oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık % 5’ine kadar düşer.

Yaklaşık 16 ya da 22 pg/ml maksimum konsantrasyonlara ANGELIQ’in sırasıyla 0.5 mg ya

da 1 mg estradiol içeren tek doz oral uygulamasından 6-8 saat sonrasında genellikle ulaşılır.

Aç ya da tok karnına alınımı estradiolün biyoyararlanımını etkilememektedir.

Dağılım:

ANGELIQ’in oral uygulanması sonrasında, estradiol serum düzeyleri 24 saatlik bir uygulama

intervali içerisinde kademe kademe değiştiği gözlenmiştir. Bir taraftan östrojen sülfatların ve

glukuronadların

yoğun

sirkülasyonu

diğer

taraftan

hepatik

resirkülasyondan

dolayı

estradiolün terminal yarılanma-ömrü bütün bu süreçlere bağlı olarak karmaşık bir parametre

gösterir ve oral uygulama sonrasında yaklaşık 13-20 saat arasındadır.

Estradiol serum albuminine non-spesifik ve seks hormon bağlayıcı globuline (SHBG) ise

spesifik olarak bağlanır. Sirküle eden estradiolün sadece yaklaşık % 1-2’si serbest steroid

olarak

bulunur,

40-45’i

SHBG’ne

bağlanır.

Ağızdan

uygulanan

estradiol

serum

proteinleri ile ilişkili olarak dağılımı etkileyen SHBG oluşumunu indükler, SHBG bağlı

fraksiyonda bir artışa, albümin bağlı ve bağlı olmayan fraksiyonda bir düşüşe neden olur; bu

durum

ANGELIQ’in

ağızdan

alımından

sonra

estradiol

farmakokinetiklerinin

doğrusal

olmadığını

göstermektedir.

İntravenöz

yolla

yapılan

uygulama

sonrası

estradiol

dağılımının belirlenen hacmi yaklaşık 1 l/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Estradiol hızla metabolize olur; estron ve estron sülfattan başka çok sayıda diğer metabolitler

ve konjügatlar oluşur. Estron ve estriol, estradiolün farmakolojik olarak aktif metabolitleridir;

plazmada sadece estron kayda değer konsantrasyonlarda bulunur. Estron estradiolden 6 kat

daha yüksek serum düzeylerine erişir. Estron konjügatlarının serum düzeyleri, serbest estron

konsantrasyonlarına göre 26 kez daha fazladır.

Eliminasyon:

Metabolik klerens yaklaşık 30 ml/dak./kg olarak bulunmuştur. estradiol metabolitleri idrar ve

safra yoluyla ile yaklaşık 1 günlük yarılanma-ömrü ile itrah edilir.

Kararlı durum koşulları:

ANGELIQ’in

günlük

oral

uygulanması

sonrasında,

durağan

durum

estradiol

konsantrasyonlarına yaklaşık 5 gün içerisinde ulaşılır. Serum estradiol seviyeleri yaklaşık 2

kat fazla birikir. 24 saat doz aralığı ile 0.5 mg ya da 1 mg estradiol içeren ANGELIQ

uygulamasını takiben estradiolün ortalama durağan durum konsantrasyonları sırasıyla 12-29

ya da 20 – 43 pg/ml aralığında değişir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer

yetmezliği:

drospirenonun

estradiol

kombinasyonunun

farmakokinetiği

yaş,

ağırlık

sigara

içme

hikâyeleri

eşleştirilmiş

olan

orta

derecede

karaciğer

bozukluğu

(Child

Pugh

olan

kadın

hastada

sağlıklı

kadında

incelenmiştir.

Emilim

dağılım

fazlarında

ortalama

serum

drospirenon

konsantrasyon

zaman

profilleri

benzer

Cmax

değerleri

kadın

grubunda

karşılaştırılabilirdi,

durum

karaciğer

bozukluğunun

emilim

hızını

etkilemediğini

göstermektedir. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde karaciğer fonksiyonu

normal olanlara göre ortalama yarılanma ömrü 1.8 kat uzamıştır ve oral klirens %50 kadar

azalmasına denk gelecek şekilde sistemik maruziyet yaklaşık 2 kat artmıştır. Orta derece

karaciğer

yetmezliği

olan

gönüllülerde

normal

gönüllülerle

kıyaslandığında

drospirenon

klerensinde gözlenen azalma her iki grup gönüllü arasında serum potasyum konsantrasyonları

açısından belirgin bir farka neden olmamıştır. Diyabet varlığı ya da spironolakton ile eş

zamanlı tedavi durumunda bile (bir hastada hiperkalemiyi tetikleyebilen iki faktör) serum

potasyum konsantrasyonlarında üst limitin üzerinde artış gözlenmedi. Drospirenonun hafif ya

orta

derece

karaciğer

yetmezliği

(Child

Pugh

olan

hastalarda

tolere

edildiği

söylenebilir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin drospirenonun (14 gün boyunca günde 3 mg)

farmakokinetiğine etkisi hafif ve orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve böbrek

fonksiyonları normal olan kadınlarda incelendi. Drospirenon tedavisinin sabit düzeye ulaştığı

dönemde hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klirensi 50-80 ml/dak)

grubun serum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klirensi 80

ml/dak'dan

daha

yüksek)

grupla

karşılaştırılabilirdi.

Orta

derecede

böbrek

fonksiyon

bozukluğu olan hastaların (kreatinin klirensi 30-50 ml/dak) serum drospirenon düzeyleri

böbrek fonksiyonu normal olanlara göre %37 daha yüksekti. Drospirenonun EAA(Eğri altında

kalan Alan)’sı (0-24 saat) lineer regresyon analizinin kreatinin klirensi ile ilişkisi %3.5'luk bir

artış ile kreatinin klirensinde 10 ml/dak'lık bir azalma göstermiştir. Bu hafif yükselişin klinik

önemi olmadığı düşünülmektedir.

Etnik gruplar:

Etnik faktörlerin drospirenon (1-6

etinilöstradiol

(0.02

farmakokinetikleri

üzerindeki

etkisi

genç,

sağlıklı

beyaz

Japon

kadınlarda

tekrarlayan

oral

uygulamalardan

sonra

incelenmiştir.

Sonuçlar,

Japon

beyaz

ırka

mensup

kadınlar

arasındaki etnik farklılıkların drospirenon ve etinilestradiol farmakokinetikleri üzerinde klinik

açıdan anlamlı bir etki oluşturmadığını ortaya koymuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Estradiol ve drospirenon ile yapılan hayvan çalışmalarında beklenen östrojenik ve gestajenik

etkiler

gözlenmiştir.

Diğer

bölümlere

dahil

edilmiş

olan

bilgilere

olarak,

hekimler

açısından önemli herhangi bir klinik öncesi veri bulunmamaktadır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Prejelatinize nişasta

Polividon 25000

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Makrogol 6000

Talk

Titanyum dioksit, E171

Kırmızı demir oksit

6.2

Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3

Raf ömrü

36 ay.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

28 adet film kaplı tablet içeren takvimli PVC / Alüminyum folyo blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No:53 34770 Ümraniye – İstanbul

Tel:

(0216) 528 36 00

Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

115/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.03.2004

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

-

3-11-2018

Janssen Issues Voluntary Nationwide Recall for one lot of ORTHO-NOVUM 1/35 and two lots of ORTHO-NOVUM 7/7/7 Due to Incorrect Veridate Dispenser Instructions

Janssen Issues Voluntary Nationwide Recall for one lot of ORTHO-NOVUM 1/35 and two lots of ORTHO-NOVUM 7/7/7 Due to Incorrect Veridate Dispenser Instructions

Janssen Pharmaceuticals, Inc. has initiated a voluntary recall of one lot of ORTHO-NOVUM 1/35 (norethindrone / ethinyl estradiol) Tablets and two lots of ORTHO-NOVUM 7/7/7 (norethindrone / ethinyl estradiol) Tablets to the pharmacy level. The patient information provided inside affected packages of ORTHO-NOVUM does not include the appropriate instructions for the Veridate dispenser.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-8-2018

FDA approves new vaginal ring for one year of birth control

FDA approves new vaginal ring for one year of birth control

FDA approved Annovera (segesterone acetate and ethinyl estradiol vaginal system), a combined hormonal contraceptive for women of reproductive age used to prevent pregnancy and is the first vaginal ring contraceptive that can be used for an entire year.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-5-2018

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal placebo capsules instead of active capsules. As a result of this packaging error, oral contraceptive capsules, that are taken out of sequence, may place the user at risk for contraceptive failure and unintended pregnancy. The reversing of the order may not be apparent to either new users or previous ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-5-2018

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan plc (NYSE:AGN) today issued a voluntary recall in the US market of one lot (Lot# 5620706, Expiry May-2019) of TAYTULLA® (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) 1mg/20mcg, 6x28 physicians sample pack, indicated for use by women to prevent pregnancy. Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal...

FDA - U.S. Food and Drug Administration