ALTUZAN

1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALTUZAN 100 mg/4 mL IV konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her 1 mL’si 25 mg bevasizumab içerir. Her bir flakon 4 mL’lik çözelti içinde 100

mg bevasizumab içerir.

Bevasizumab, Çin Hamsteri over hücresinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir

rekombinant hümanize monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

23.2 mg

Susuz disodyum fosfat

4.8 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon

Çözelti berrak ile hafifçe opalesan ve renksiz ile soluk kahverengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

ALTUZAN (bevasizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile

kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde

kullanılır. Daha önceki basamaklarda bevasizumabın kullanılmadığı durumlarda

5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve

sonraki basamaklarda kullanılır.

ALTUZAN, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum

kanserli

hastalarda,

birinci

basamak

tedavi

olarak

okzaliplatin

kapesitabin

veya

fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) – Glioblastoma

ALTUZAN, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri

temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ile beraber

progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

Serviks kanseri

2

ALTUZAN’ın,

lokal

tedavilere

uygun

olmayan

persistan, rekürren veya metastatik serviks

kanseri

olan

erişkin

hastaların

birinci

basamak

tedavisinde

paklitaksel

cisplatin

veya

paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

ALTUZAN, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo

duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalarda

endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel

ALTUZAN

uzman

sağlık

görevlisi

tarafından

aseptik

teknikler

kullanılarak

hazırlanmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Advers reaksiyonlar için ALTUZAN doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, bölüm

4.4’de anlatıldığı şekilde ALTUZAN tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ALTUZAN için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

Birinci basamak tedavi:

haftada

verilen

mg/kg

vücut

ağırlığı

veya

3 haftada bir verilen 7.5 mg/kg vücut ağırlığı

İkinci basamak tedavi:

2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı.

ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Uygulama şekli:

Başlangıç ALTUZAN dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman

periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60 dakikanın

üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiği takdirde

sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler.

ALTUZAN intravitreal kullanım için uygun değildir (bkz. bölüm 4.4).

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) – Glioblastoma

Önerilen ALTUZAN dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10

veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg’dır.

ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Serviks Kanseri

ALTUZAN,

aşağıdaki

kemoterapi

rejimlerinden

biriyle

kombinasyon

halinde

uygulanır:

paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

ALTUZAN için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg

vücut ağırlığıdır.

Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye

devam edilmesi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

3

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri analiz

edilmiştir. Sonuçlar bevasizumab farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık

göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

ALTUZAN’ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz.

bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ALTUZAN’ın

karaciğer

bozukluğu

olan

hastalar

üzerindeki

güvenliliği

etkililiği

incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ALTUZAN’ın

çocuklardaki

ergenlik

çağındakilerdeki

güvenliliği

etkililiği

gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda doz ayarlaması yapmak gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ALTUZAN’ın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanize

edilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Gebelik (bkz. bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gastrointestinal Perforasyonlar

Hastalar

ALTUZAN

tedavi

edildiklerinde

gastrointestinal

perforasyon

safrakesesi

perforasyonu (bkz. bölüm 4.8) gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum

kanserli hastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir

risk

faktörü

olabilir.

nedenle,

hastaları

tedavi

ederken

dikkatli

olunmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir.

Fistüller (ayrıca bkz. bölüm 5.1)

Hastalar,

ALTUZAN

tedavi

edildiklerinde

artan

fistül

gelişme

riski

altında

olabilirler.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için ALTUZAN tedavisi uygulanan hastalarda

vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül (GI-vajinal fistül)

oluşma riskinde artış olabilir.

Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistülü olan hastalarda, ALTUZAN’ı

kalıcı olarak kesiniz [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji

Kriterleri, versiyon 3 (NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, ALTUZAN’ın

kullanımına

devam

edilmesi

ilgili

sınırlı

bilgi

bulunmaktadır.

Gastroinestinal

sistemde

görülmeyen internal fistül vakalarında, ALTUZAN’ın kesilmesi düşünülmelidir.

4

Kanama (bkz. bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama

riski artar (bkz. bölüm 4.8). ALTUZAN tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülen

hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3).

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral

sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, ALTUZAN ile yürütülen klinik

çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riski prospektif

olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar SSS

kanaması

açısından

izlenmeli

intrakraniyal

kanama

durumunda

ALTUZAN

tedavisi

kesilmelidir.

ALTUZAN

tedavisine

başlamadan

önce

konjenital

kanama

diyatezi,

edinilmiş

pıhtılaşma

bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda

ALTUZAN’ın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş

olmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda ALTUZAN tedavisini başlatmadan

önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, ALTUZAN tedavisi alırken venöz tromboz geliştiren

hastalar, eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde 3. derece

veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAE v.3).

Intravitreal kullanım

ALTUZAN intravitreal kullanım için uygun değildir.

Onaylı olmayan intravitreal şekilde uygulamanın ardından gelişen ciddi göz enfeksiyonları (bkz

bölüm 4.8)

Kanser hastalarında intravenöz uygulama için onaylanmış bulunan ALTUZAN flakonlarından

hazırlanan

onaylı

olmayan

intravitreal

şekilde

uygulama

sonrasında,

bireysel

veya

toplu

vakalarda

ciddi

oküler

advers

reaksiyonlar

meydana

gelmiştir.

reaksiyonlar

enfeksiyöz

endoftalmit; steril endoftalmit, üveit ve vitrit gibi intraoküler enflamasyon; retinal yırtılma;

retinal pigment epiteli yırtığı; intraoküler basınçta artış; vitröz kanama veya retinal kanama gibi

intraoküler kanama ve konjunktival kanamayı içermektedir. Bu reaksiyonların bazıları, kalıcı

körlük de dahil çeşitli derecelerde görme kaybı ile sonuçlanmıştır.

Intravitreal kullanımı takiben görülen sistemik etkiler

Intravitreal anti-VEGF (Vaskülar endotelyal büyüme faktörü) tedavisi sonrasında dolaşımdaki

VEGF konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonunu

takiben oküler olmayan kanama ve arteriyel tromboembolik reaksiyonlar da dahil sistemik advers

reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda

ölümcül

olabilen

pulmoner

kanama/kan

tükürme

(bkz.

bölüm

4.8/

Kanama)

riski

altında

bulunabilirler.

Yeni

pulmoner

kanama/kan

tükürme

(>2.5

kırmızı

kan)

hastalarının

ALTUZAN ile tedavi edilmemeleri gerekir.

Hipertansiyon

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik

güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.

Önceden var olan hipertansiyonun ALTUZAN tedavisine başlamadan önce iyice kontrol edilmesi

gerekir. ALTUZAN tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olan hastalar üzerinde

5

ALTUZAN’ın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. ALTUZAN tedavisi sırasında kan basıncının

izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif

tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda

hipertansiyonu

yönetmek

için

diüretiklerin

kullanımı

tavsiye

edilmemektedir.

Tıbbi

olarak

anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veya hasta hipertansif kriz ya da

hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde ALTUZAN’ın tamamen kesilmesi gerekir (ayrıca

bkz. bölüm 4.8).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

ALTUZAN

tedavisi

görmüş

Posterior

Geri

Dönüşümlü

Ensefalopati

Sendromu

(Posterior

Reversible Encephalopathy Syndrome; PRES) ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara

ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti ve

semptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya

olmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük.

PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile

konfirmasyonu

gerekir.

PRES

gelişen

hastalarda,

ALTUZAN

tedavisinin

kesilmesi

hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiye

edilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar ALTUZAN tedavisi başlatılmasının güvenliliği

bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8).

Arteriyel tromboembolizm

Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile

kombine olarak ALTUZAN verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve

miyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlarının görülme sıklığı daha

yüksek olmuştur.

Arteriyel

tromboembolik

reaksiyonlar

gelişen

hastalarda

ALTUZAN

tedavisi

kalıcı

olarak

kesilmelidir.

ALTUZAN’ı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm hikayesi, diyabet

olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, ALTUZAN tedavisi sırasında arteriyel tromboembolik

reaksiyon geliştirme riski yüksektir. Bu tür hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli

olunmalıdır.

Venöz tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

Hastalar, ALTUZAN tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon

geliştirme

riski

altında

olabilir.

Persistan,

rekürren

veya

metastatik

serviks

kanseri

için,

paklitaksel ve siplatin ile kombinasyon halinde ALTUZAN tedavisi uygulanan hastalarda venöz

tromboembolik olayların riskinde artış olabilir.

Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon

yaşayan hastalarda ALTUZAN tamamen kesilmelidir. ≤3. derece tromboembolik reaksiyon

yaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI-CTCAE v.3).

6

Konjestif kalp yetmezliği (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine (KKY) uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol

ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya da hastaneye

yatırmayı gerektiren semptomatik KKY’ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar rapor edilmiştir.

Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlı

kardiyovasküler hastalığı olan hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

Nötropeni ve enfeksiyonlar

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile ALTUZAN tedavisi gören hastalarda tek başına

kemoterapiye

göre

daha

yüksek

oranda

şiddetli

nötropeni,

febril

nötropeni

veya

şiddetli

nötropeniyle

veya

şiddetli

nötropeni

olmaksızın

enfeksiyon

(bazı

fataliteler

dahil)

gözlenmiştir.

Yara iyileşmesi

ALTUZAN yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki

gün

içinde

veya

ameliyat

yarası

tamamen

iyileşinceye

kadar

ALTUZAN

tedavisi

başlatılmamalıdır. ALTUZAN tedavisi sırasında yara iyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan

hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır. Elektif

cerrahi müdahaleler için ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomotik komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi

komplikasyonları bildirilmiştir.

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak

bildirilmiştir.

durum

genellikle

yara

iyileşmesi

komplikasyonlarına,

gastrointestinal

perforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda ALTUZAN

tedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.8)

Proteinüri (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda, proteinüri görülme oranı kemoterapiyle kombinasyon halinde ALTUZAN

kullanan hastalarda tek başına kemoterapi alanlara göre daha yüksektir. Hipertansiyon hikayesi

olan hastalar, ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin

tüm

derecelerinin

[ABD

Ulusal

Kanser

Enstitüsü,

Advers

Olaylar

İçin

Genel

Terminoloji

Kriterleri, versiyon 3.0 doza bağlı olabileceğini düşündüren kanıt bulunmaktadır. Proteinürinin

ALTUZAN tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında dipstick idrar analizi yöntemiyle

izlenmesi tavsiye edilir. ALTUZAN kullanan hastalarda 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom)

yaygın

değildir.

derece

proteinüri

gelişen

hastalarda,

ALTUZAN

tedavisi

tamamen

kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3).

Hipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişimi açısından risk altında olabilir. Herhangi

hümanize

monoklonal

antikor

infüzyonu

uygulamasında

olduğu

gibi,

bevasizumab

uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakından gözlenmelidir. Eğer bir

reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedaviler verilmelidir. Sistematik

bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.8)

ALTUZAN

tedavi

edilen

kanser

hastalarında

çene

osteonekrozu

vakaları

bildirilmiştir;

vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardır ve

7

bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. ALTUZAN ve intravenöz

bifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. ALTUZAN ile tedaviye başlamadan

önce

dental

muayene

preventif

dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya

halihazırda

intravenöz

bifosfonat

alan

hastalarda

mümkünse

invaziv

dental

prosedürlerden

kaçınılmalıdır.

Over yetmezliği/Fertilite (bkz. bölüm 4.6 ve 4.8)

ALTUZAN kadın fertilitesini zayıflatabilir. Bu sebeple, ALTUZAN tedavisine başlamadan önce

çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite koruma stratejileri görüşülmelidir.

ALTUZAN sodyum (fosfat) içermektedir. ALTUZAN’ın her bir flakonu 1 mmol (23 mg)’dan

daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Sodyuma bağlı

herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antineoplastik ajanların bevasizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin

ALTUZAN

farmakokinetiği

üzerine

klinik

olarak

anlamlı

farmakokinetik

etkileşimi

gözlenmemiştir.

Monoterapi

olarak

ALTUZAN

tedavi

edilen

hastalar,

ALTUZAN

kombine

olarak

interferon

alfa-2a

veya

diğer

kemoterapötikler

(IFL,

5-FU/LV,

karboplatin/paklitaksel,

kapesitabin,

doksorubisin

veya

sisplatin/gemsitabin)

uygulanan

hastalarla karşılaştırıldığında, ALTUZAN klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hem de

klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevasizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

İlaç-ilaç etkileşim çalışması olan AVF3135g’nin sonuçlarında irinotekanın ve aktif metaboliti

SN38’in farmakokinetiği üzerinde bevasizumabın anlamlı hiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

Metastatik kolorektal kanser hastalarında yürütülen bir çalışmanın sonuçlarında, serbest ve

toplam

platin

ölçümüyle

yapılan

belirlemelere

göre,

kapesitabinin

metabolitlerinin

farmakokinetiği üzerine ve oksaliplatinin farmakokinetiği üzerine bevasizumabın anlamlı hiçbir

etkisi ortaya çıkmamıştır.

Renal kanser hastalarında yürütülen bir çalışmanın sonuçları,, bevasizumabın interferon alfa-2a

farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Non-skuamöz

KHDAK

hastalarında

yürütülen

çalışmada

bevasizumabın

sisplatin

gemsitabin farmakokinetiği üzerine etkileri araştırılmıştır. Çalışma sonuçları, bevasizumabın

sisplatin

farmakokinetiği

üzerine

anlamlı

etkisi

olmadığını

göstermiştir.

Hastalar

arası

değişkenliğin yüksek olması ve sınırlı numune almaya bağlı olarak, BO17704’den elde edilen

sonuçlar, bevasizumabın gemsitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi üzerine kesin sonuçlar

çıkarılmasına olanak vermemektedir.

Bevasizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

8

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevasizumab (iki haftada bir 10

mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7’sinde

mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA

eritrosit

fragmantasyonu,

anemi

trombositopeni

görülebilen

hemolitik

bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren), yükselmiş

kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevasizumab ve sunitinib

malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. bölüm 4.4).

RadyoterapiALTUZAN ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği

diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

Bevasizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

Etkileşim

çalışması

yürütülmemiştir.

EGFR

monoklonal

antikorları

mKRK

tedavisi

için

bevasizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz III

çalışmaları PACCE ve CAIRO-2’den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFR

antikorları panitumumab ve setuksimabın bevasizumab ile birlikte kemoterapinin kombinasyon

halinde

kullanılmasının,

yalnızca

bevasizumab

kemoterapinin

kullanımı

karşılaştırıldığında

ve/veya

OS’de

azalma

toksisite

artışı

ilişkili

olduğunu

göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık

çağındaki

kadınlar

ALTUZAN

tedavisi

boyunca

uygun

kontraseptif

önlemler

almalıdır. Farmakokinetik açıdan ele alındığında kontraseptif önlemlerin son ALTUZAN dozunu

takiben en az 6 ay devam ettirilmelidir.

Gebelik dönemi

ALTUZAN’ın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

ALTUZAN’ın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları,

malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). IgG’lerin plasentayı

geçtiği bilinmektedir bu sebeple ALTUZAN’ın fetusta anjiyogenezi inhibe etmesi beklenir. Bu

nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebep olabilir. ALTUZAN, gebelikte

kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bevasizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden

ve ALTUZAN bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden, kadınlara ALTUZAN

9

tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son ALTUZAN dozunu takiben en az 6 ay boyunca

bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite (bkz. 4.4 ve 4.8)

Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, ALTUZAN’ın kadınlarda fertiliteyi

olumsuz

etkileyebileceğine

işaret

etmektedir

(bkz.

bölüm

5.3).

Kolon

kanseri

hastalarının

adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın premenapozal kadınları kapsayan bir alt

çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında ALTUZAN kolunda daha yüksek sıklıkta

yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. ALTUZAN tedavisinin sonlandırılmasından sonra

hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir. ALTUZAN tedavisinin fertilite üzerine

uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALTUZAN tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir

düzeyde etkisi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8, Tablo 1). Bununla birlikte ALTUZAN tedavisi

ile uyku hali ve senkop bildirilmiştir. Eğer hastalar görme yetilerini veya konsantrasyonlarını,

tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa, semptomlar geçinceye dek araç ve

makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

ALTUZAN’ın

genel

güvenlilik

profili,

klinik

deneylerde

ağırlıklı

olarak

ALTUZAN

kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignansilere maruz 5700’ün üzerindeki

hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

En ciddi advers reaksiyonlar:

Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılan pulmoner

hemoraj/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraj (bkz. Bölüm 4.4).

Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.4).

ALTUZAN uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak

karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, ishal ve karın ağrısı

olarak tespit edilmiştir.

Klinik

güvenlilik

veri

analizleri,

ALTUZAN

tedavisinde

ortaya

çıkan

hipertansiyon

proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın değil (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10,000

<1/1,000);

çok

seyrek

(<1/10,000);

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

tahmin

edilemiyor).

ALTUZAN’ın

birçok

endikasyonda

kemoterapi

rejimleriyle

kombinasyon

şeklinde

kullanılmasıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar tablo 1 ve 2'de listelenmiştir.

ALTUZAN’la aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm

advers reaksiyonlar ve sıklıkları tablo 1'de sunulmuştur:

10

klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar (kontrol

koluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az %10 veya

NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark),

ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları,

spontan bildirim,

epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya

bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme.

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-

CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrol koluyla

karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2 ayrıca

ruhsat

sahibi

tarafından

klinik

açıdan

önemli

şiddetli

olarak

değerlendirilen

advers

reaksiyonları da içermektedir.

Pazarlama

sonrası

advers

reaksiyonlar

gerektiğinde

Tablo

Tablo

2'de

sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'te yer

verilmektedir.

Advers

reaksiyonlar,

aşağıdaki

tablolarda

alan

uygun

sıklık

kategorisine

herhangi

endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir.

Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre

sunulmuştur. Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır

ancak ALTUZAN, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.

Örnekler

arasında

pegile

lipozomal

doksorubisin

veya

kapesitabin

palmar-plantar

eritrodisestezi

sendromu,

paklitaksel

veya

oksaliplatin

periferik

duyusal

nöropati

paklitaksel ile tırnak bozuklukları veya alopesi yer almaktadır.

Tablo 1: Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Sistem

organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Sepsis,

Apse

Selülit

Enfeksiyon,

İdrar

yolları

enfeksiyonu

Nekrotizan

fasiit

lenf

sistemi

hastalıkları

Febril

Nötropeni,

Lökopeni,

Nötropeni

Trombositopeni

Anemi

Lenfopeni

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Aşırı

duyarlılık,

infüzyon

reaksiyonları

a,b,d

Metabolizma

beslenme

hastalıkları

Anoreksi,

Hipomagnezemi,

Hiponatremi

Dehidrasyon

Sinir

sistemi

hastalıkları

Periferal

duyusal

nöropati

Dizartri,

Baş

ağrısı,

almada

bozukluk

Serebrovasküler

kaza,

Senkop,

Uyku hali

Posteriyor

reversibl

ensefalopati

sendromu

a,b,d

Hipertansif

ensefalopati

Göz hastalıkları

Göz bozukluğu,

Lakrimasyon artışı

11

Sistem

organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın

değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Kardiyak

hastalıklar

Konjestif

kalp

yetmezliği

Supraventriküler

taşikardi

Vasküler

hastalıklar

Hipertansiyon

Tromboembolizm

(venöz)

Tromboembolizm

(arteriyel)

Hemoraji

Derin

damar

trombozu

Renal

Trombotik

Mikroanjiyopati

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal

hastalıklar

Dispne,

Rinit,

Epistaksis,

Öksürük

Pulmoner hemoraj /

Hemoptizi

Pulmoner

embolizm,

Hipoksi,

Disfoni

Pulmoner

Hipertansiyon

Nazal septum

perforasyonu

Gastrointestinal

hastalıklar

Rektal hemoraji,

Stomatit,

Kabızlık,

İshal,

Bulantı,

Kusma,

Karın ağrısı

Gastrointestinal

perforasyon

Barsak

perforasyonu,

Ileus,

Bağırsak

tıkanıklığı,

Rekto-vajinal fistül

Gastrointestinal

Bozukluklar

Proktalji

Gastrointestinal

ülser

Hepato-biliyer

hastalıklar

Safra

kesesi

perforasyonu

Deri ve deri altı

doku hastalıkları

Yara

iyileşmesine

ilişkin

komplikasyonlar

b,d,

Eksfolyatif

dermatit,

Cilt kuruluğu,

Cilt

renk

değişikliği

Palmar-plantar

eritrodisestezi

sendromu

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ

doku

kemik

hastalıkları

Artralji

Sırt ağrısı, Miyalji

Fistül

b,d,

Kas güçsüzlüğü

Çene osteonekrozu

Böbrek

idrar

yolu hastalıkları

Proteinüri

Üreme

sistemi

meme

hastalıkları

Yumurtalık

yetmezliği

b,c,d

Pelvis ağrısı

Konjenital

kalıtımsal/geneti

k hastalıklar

Fötal

anomaliler

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Halsizlik,

Yorgunluk,

Pireksi,

Ağrı,

Mukozal

enflamasyon

Letarji

Araştırmalar

Kilo kaybı

12

Klinik çalışmalarda tüm dereceler ile 3-5. derece advers ilaç reaksiyonları olarak sıralanan

olguların hastalarda en çok karşılaşılan sıklıkları bildirilmiştir. Veriler diferansiyel tedavi süresi

için düzenlenmemiştir.

Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar.”

Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten

ziyade

olaylar

grubunu

temsil

etmektedir.

Söz

konusu

tıbbi

terimler

grubu,

altta

yatan

aynı

patofizyolojiyle

(örn.

serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren

arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadır

Daha fazla bilgi için aşağıdaki " Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz

Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür

Tablo 2: Şiddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

Sistem

organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Enfeksiyonlar

enfestasyonlar

Sepsis,

Apse

Enfeksiyon,

İdrar

yolları

enfeksiyonu

Nekrotizan

fasiit

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Febril

nötropeni,

Lökopeni,

Nötropeni

Trombositopen

Anemi

Lenfopeni

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Aşırı

duyarlılık,

infüzyon

reaksiyonları

a,b,c

Metabolizma

beslenme

hastalıkları

Dehidrasyon,

Hiponatremi

Sinir

sistemi

hastalıkları

Periferal

duyusal

nöropati

Serebrovasküler

kaza,

Senkop,

Uyku hali,

Baş ağrısı

Posterior

reversibl

ensefalopati

sendromu

a,b,c,

Hipertansif

ensefalopati

Kardiyak

hastalıklar

Konjestif

kalp

yetmezliği

Supraventriküler

taşikardi

Vasküler

hastalıklar

Hipertansiyon

Tromboembolizm

arteriyel

Hemoraji

Tromboembolizm

(venöz)

Derin

damar

trombozu

Renal

trombotik

mikroanjiyopati

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal

hastalıkları

Pulmoner

hemoraji /

Hemoptizi

Pulmoner

embolizm,

Epistaksis,

Dispne

Hipoksi,

Pulmoner

hipertansiyon

Nazal

septum

perforasyonu

13

Sistem

organ

sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın değil

Seyrek

Çok

seyrek

Sıklığı

bilinmiyor

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal,

Bulantı,

Kusma,

Karın ağrısı

Barsak

perforasyonu,

Ileus,

Bağırsak

tıkanıklığı,

Rekto-vajinal

fistül

Gastrointestinal

bozukluk

Stomatit

Proktalji

Gastrointestinal

perforasyon

Gastrointestinal

Ülser

Rektal hemoraji

Hepato-biliyer

hastalıklar

Safra

kesesi

perforasyonu

Deri

deri

altı

doku hastalıkları

Yara iyileşmesine

komplikasyonlar

Palmar-plantar

Eritrodisestezi

sendromu

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ

dokusu

kemik

hastalıkları

Fistül

a,b,

Miyalji,

Artralji,

Kas güçsüzlüğü

Sırt ağrısı

Çene

osteonekrozu

Böbrek

idrar

yolu hastalıkları

Proteinüri

Üreme

sistemi

meme hastalıkları

Yumurtalık

yetmezliği

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Güçsüzlük,

Halsizlik,

Ağrı,

Letarji,

Mukoza

enflamasyonu

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları

üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrol koluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak

tanımlanmıştır. Tablo 2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilen advers

reaksiyonları da içermektedir. Klinik öneme sahip söz konusu advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda bildirilmiş olmakla beraber

3-5. derece reaksiyonlar, kontrol koluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark eşiğini karşılamamıştır. Tablo 2 ayrıca sadece

pazarlama sonrası ortamda gözlemlenen önemli advers reaksiyonları içermekte olup, dolayısıyla sıklık ve NCI-CTCAE derecesi

bilinmemektedir. Bu nedenle klinik öneme sahip söz konusu reaksiyonlar Tablo 2'ye "Sıklığı Bilinmiyor" sütununda yer alacak

şekilde dahil edilmiştir.

Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten

ziyade

olaylar

grubunu

temsil

etmektedir.

Söz

konusu

tıbbi

terimler

grubu,

altta

yatan

aynı

patofizyolojiyle

(örn.

serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içeren

arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

Daha fazla bilgi için aşağıdaki " Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz.

Daha fazla bilgi için Tablo 3, 'Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar' kısmına bakınız.

Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, NCI-CTC (yaygın toksisite kriterleri) kullanılarak rapor

edilen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları gözlenmiştir:

Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. bölüm 4.4)

14

ALTUZAN, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer

kanseri için tedavi alan hastalarda %1’den düşük, metastatik meme kanseri için tedavi alan

hastalarda %1.3’e kadar görülme oranıyla, metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhis koyulmuş

glioblastomlu

veya

over

kanserli

hastalarda

%2’ye

kadar,

metastatik

kolorektal

kanserli

hastalarda ise (gastrointestinal fistüller ve apseler dahil) %2.7’ye kadar görülme oranıyla rapor

edilmiştir.

Gastrointestinal perforasyonlar, relaps glioblastom hastalarında da gözlemlenmiştir. Persistan,

rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240

çalışması) ALTUZAN uygulanan hastaların %3.2’sinde (tümü pelvik radyasyon hikayesine

sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan,

abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddette ortaya

çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veya kemoterapiyle

ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.

Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte

birinde raporlanmıştır, bu da tüm ALTUZAN hastalarının %0.2- %1’ini simgeler.

ALTUZAN klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda

gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansının %2’ye kadar çıkabildiği

görülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür.

GI – Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması)

Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik

radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda GI-vajinal fistül görülme insidansı ALTUZAN’la

tedavi

edilen

hastalarda

%8.3

iken,

kontrol

grubunda

%0.9

olarak

ölçülmüştür.

ALTUZAN+kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsü olanlarda GI-vajinal

fistül rekürren sıklığı (%16.7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veya tekrarlayan radyasyon öyküsü

olmayanlara

göre

(%3.6)

daha

fazla

olarak

ölçülmüştür.

Sadece

kemoterapi

alan

kontrol

grubunda ise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1.1 ve %0.8’dir. GI-vajinal fistül gelişimi olan

hastalar aynı zamanda barsak tıkanıklıkları yaşayabilir ve yönlendirici ostomiler için cerrahi

müdahale gerekebilir.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN

kullanımı,

ölümle

sonuçlanan

reaksiyonlar

dahil

ciddi

fistül

vakalarıyla

ilişkilendirilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-

240),

ALTUZAN

hastalarının

%1.8’inde

kontrol

grubu

hastaların

%1.4’ünde

gastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği rapor

edilmiştir.

Ayrıca,

çeşitli

endikasyonlarda,

gastrointestinal

yoldan

başka

vücut

alanlarını

(örn.

bronkoplevral,

biliyer)

kapsayan

fistüllere

yaygın

olmayan

(≥%0.1

<%1)

raporlar

gözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

15

Reaksiyonlar, tedavi sırasında ALTUZAN’a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun

süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyon tedavinin ilk 6

ayı içinde meydana gelmiştir.

Kanama

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama

reaksiyonlarının genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0.4 - %6.9

aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran %0 - %4.5 olmuştur.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-

0240), 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının ALTUZAN ile kombine olarak paklitaksel ve

topotekan kullanılan hastalarda %8.3’e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekan kullanılan

hastalarda %4.6’ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir.

ALTUZAN

klinik

çalışmalarında

gözlenen

kanama

reaksiyonları

daha

çok

tümörle

ilişkili

kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

Tümörle ilişkili kanama

Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında yapılan çalışmalarda majör

veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri, skuamöz hücre

histolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi, radyoterapi görmüş olmak,

ALTUZAN tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümör lokasyonu ve tedavi öncesi veya

sırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ile belirgin bir istatistiksel korelasyon

gösteren değişkenler, ALTUZAN tedavisi ve skuamöz hücre histolojisidir. Bilinen skuamöz

hücre histolojisi veya karışık hücre tipinde predominant skuamöz hücre histolojisi bulunan

NSCLC

hastaları

müteakip

çalışmaların

dışında

bırakılırken,

bilinmeyen

tümör

histolojisi

bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı NSCLC hastalarında, tüm derecelerdeki

reaksiyonlar,

kemoterapi

tedavi

edilen

hastalarda

görülen

%5’e

karşılık,

ALTUZAN’ın

kemoterapi ile kombine tedavisinde %9.3’e varan sıklıkta görülmüştür. 3-5. derece reaksiyonlar,

yalnızca

kemoterapi

tedavi

edilen

hastalarda

<%1

oranında

görülmelerine

karşılık,

ALTUZAN artı kemoterapi tedavisinde %2.3’e varan oranlarda gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE

v.3). Majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme aniden oluşabilir ve ciddi pulmoner

kanamaların üçte ikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor

edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar

arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır.

Bevasizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması

insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Farklı tümör

tiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinik çalışmaya ait

verilerin açıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevasizumab ile tedavi edilen beyin

metastazlı

hastanın

3’ünde

(%3.3)

(hepsi

derece)

görülürken,

bevasizumaba

maruz

kalmayanlarda 96 hastanın 1’inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedavi edilmiş beyin metastazı

olan hastalarda (yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinik çalışmada interim güvenlilik

16

analizleri sırasında bevasizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada (%1.2) bir adet 2. derece SSS

kanama vakası raporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3).

Relaps glioblastoma hastalarında kafa içi kanama meydana gelebilir. AVF3708g çalışmasında,

yalnızca ALTUZAN kullanan hasta kolunda (1. Derece) SSS kanaması %2.4 (2/84) oranında,

ALTUZAN artı irinotekan ile tedavi edilen hastalarda (1, 2 ve 4. Derece) %3.8 (3/79) oranında

raporlanmıştır.

Tüm ALTUZAN klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %50’ye

varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAE v.3 1.

derece epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmeden düzelen bu

olaylar

ALTUZAN

tedavi

rejiminde

herhangi

değişiklik

gerektirmemiştir.

Klinik

güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlı olabileceği

izlenimini vermektedir.

Başka

yerleşimlerde

dişeti

kanaması

veya

vajinal

kanama

gibi

daha

az yaygın küçük

mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür.

Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %42.1’e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm

dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılan klinik

çalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi

edilen hastalarda %0.4 - %17.9 aralığında yer almıştır. ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların

%1.0

kadarında

derece

hipertansiyon

(hipertansif

kriz)

ortaya

çıkmış,

oran

aynı

kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0.2 olmuştur (NCI-CTCAE v.3).

Hipertansiyon,

anjiyotensin

dönüştürücü

enzim

inhibitörleri,

diüretikler

kalsiyum

kanal

blokerleri

gibi

oral

anti-hipertansiflerle

genel

olarak

yeterince

kontrol

edilmiştir.

Nadiren

ALTUZAN tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz.

bölüm 4.4). ALTUZAN ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan

hastalıkları veya konkomitan tedaviyle korele olmamıştır.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. bölüm 4.4)

Nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren ALTUZAN ile

tedavi edilmiş hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileri içerebilir:

hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme

bozukluğu veya kortikal körlük. PRES’in klinik belirtileri genellikle non-spesifiktir, bu nedenle

PRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) gerekir.

PRES

gelişen

hastalarda,

ALTUZAN

tedavisinin

kesilmesine

olarak,

hipertansiyonun

kontrolü

dahil

olmak

üzere

(eğer

kontrol

altına

alınamayan,

ciddi

hipertansiyon

ise)

semptomların erken tanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesi

önerilmektedir. Tedavinin kesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlense de

semptomlar genellikle birkaç gün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalarda tekrar

ALTUZAN tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

17

Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. 8 vakadan 2’si MRI ile radyolojik olarak

onaylanmamıştır.

Tromboemboli

Arteriyel tromboemboli

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici

iskemik ataklar ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik

reaksiyonların görülme oranının arttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı ALTUZAN içeren kollarda %3.8’e kadar olmuş,

kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %2.1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyon

halinde

ALTUZAN

alan

hastaların

%0.8’inde

ölüm

rapor

edilmiş,

oran

başına

kemoterapi alanlarda %0.5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)

kontrol grubundaki hastalarda en çok %0.5 iken, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların

%2.7’sinde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki

%0.7’ye karşın ALTUZAN ile tedavi edilenlerin %1.4’ünde rapor edilmiştir.

AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı

olmayan

hastalar

dahil

edilmiştir.

çalışmada,

arteriyel

tromboembolik

reaksiyonlar

kemoterapi kontrol grubundaki %5.8’e (6/104) karşın ALTUZAN alan hastaların %11’inde

(11/100) gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların

genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3.2 - %15.6 aralığına karşın ALTUZAN

içeren kollarda %2.8 - 17.3 aralığında yer almıştır. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında

derin ven trombozu, pulmoner embolizm ve tromboflebit de yer almıştır.

Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve ALTUZAN ile

tedavi edilen hastalarda %7.8’e varan oranda raporlanmasına karşın sadece kemoterapi alan

hastalarda

%4.9’a

varan

oranda

raporlanmıştır

(persistan

rekürren,

veya

metastatik

serviks

kanseri dışındaki endikasyonlar arasında).

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada

(GOG-0240

çalışması),

ALTUZAN

kombine

halde

paklitaksel

sisplatin

uygulanan

hastalarda %15.6’ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulanan hastaların %7.0’ında

derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle

kombinasyon

halinde

ALTUZAN

aldıklarında

başına

kemoterapiye

göre

daha

yüksek

olabilir.

Konjestif kalp yetmezliği

ALTUZAN ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY), metastatik meme

kanserli hastalarda ağırlıklı olmak üzere o tarihe kadar çalışılan tüm kanser endikasyonlarında

gözlenmiştir. Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz III klinik çalışmada

(AVF2119g, E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece veya üzerinde KKY, kemoterapi ile

kombine ALTUZAN tedavisi gören hastaların en çok %3.5’inde görülürken bu oran kontrol

kollarındaki hastaların en çok %0.9’unda rapor edilmiştir. AVF3694g çalışmasında bevasizumab

18

ile birlikte antrasiklin kullanan hastalarda, 3. Derece (NCI-CTCAE v.3) veya üzerinde KKY

insidansları metastatik meme kanserinde yapılan diğer çalışmaların bevasizumab ve kontrol

kollarındaki

insidanslar

aynıdır:

antrasiklin+bevasizumab

kolunda

%2.9

antrasiklin+plasebo kolunda %0. Buna ek olarak, AVF3694g çalışmasında, tüm derecelerdeki

insidansları,

antrasiklin+ALTUZAN

(%6.2)

antrasiklin+plasebo

(%6.0)

kollarında

benzerdir.

Metastatik

meme

kanseri

çalışmaları

sırasında

gelişen

hastaların

çoğu,

uygun

tıbbi

tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

ALTUZAN üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY’si olan hastalar

dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur.

Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme

açısından olası risk faktörleri olabilir (bkz. bölüm 4.4).

klinik

çalışmada,

mg/m

2’

yüksek

kümülatif

doksorubisin

dozu

birlikte

bevasizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artış

gözlenmiştir.

klinik

çalışma,

rituksimab/siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin

/prednison

(R-CHOP)

artı

bevasizumab

bevasizumab

olmaksızın

R-CHOP

tedavilerini

karşılaştırmaktadır.

kolda,

insidansları

daha

önce

doksorubisin

tedavisi

gözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oran R-CHOP artı bevasizumab kolunda daha yüksektir.

sonuçlar,

uygun

kardiyak

değerlendirmelerle

elde

edilmiş

yakın

klinik

gözlemlerin,

bevasizumab ile kombine olarak 300 mg/m

’den daha fazla kumulatif doksorubisine maruz kalan

hastalarda göz önüne alınması gerektiğini önerir.

Yara İyileşmesi (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, ALTUZAN tedavisine başlamadan

önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalara katılımın

dışında tutulmuştur.

mKRK klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde

büyük

cerrahi

müdahale

geçiren

hastalarda

ameliyat

sonrası

kanama

veya

yara

iyileşme

komplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğinde

ALTUZAN tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelen

ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10

(4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir.

Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi

komplikasyonları bildirilmiştir.

Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların

%0.9’una

karşılık

ALTUZAN

alan

hastaların

%1.1’inde,

3-5.

derece

yara

iyileşmesi

komplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0.1’ine karşılık bevasizumab

kolundaki

hastaların

çok

%1.2’sinde

3-5.

derece

yara

iyileşmesi

komplikasyonları

gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

19

Proteinüri (bkz. bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, ALTUZAN alan hastaların %0.7 - %54.7’si aralığında proteinüri rapor

edilmiştir. Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. Derece proteinüri olmak üzere, klinik

olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır

(NCI-CTCAE v.3). 3. Derece proteinüri, tedavi edilen hastaların <%10.9’unda rapor edilmiştir.

Derece

proteinüri

(nefrotik

sendrom),

tedavi

edilen

hastaların

çok

%1.4’ünde

rapor

edilmiştir.

Hipertansiyon hikayesi olan hastaların, ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri geliştirme

riski yüksek olabilir. 1. Derece proteinürinin ALTUZAN dozuyla ilgili olabileceğini düşündüren

kanıtlar vardır. ALTUZAN tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu

klinik çalışmada ≥2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri <2 g/24 saat olacak şekilde düzelene

kadar ALTUZAN’ın durdurulmasına neden olmuştur.

Hipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası

deneyim)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN alan hastalarda anafilaktik

ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonların, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sık görüldüğü

raporlanmıştır.

ALTUZAN

klinik

çalışmalarında

reaksiyonların

insidansı

yaygındır

(bevasizumab ile tedavi edilen hastaların %5’ine kadar).

Enfeksiyonlar

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada

(GOG-0240

çalışması),

ALTUZAN

kombine

halde

paklitaksel ve topotekan uygulanan

hastalarda %24’e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulanan hastaların %13’ünde

derece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. 4.4 ve 4.6)

Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde ALTUZAN’ın kullanıldığı NSABP C-08 faz III

çalışmasında, 295 adet premenopozal kadın hasta, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH

seviyesinin≥30

mIU/mL

olması

serum

β-HCG

gebelik

testinin

negatif

olması

olarak

tanımlanan

yeni

over

yetmezliği

vaka

insidansı

açısından

değerlendirilmiştir.

Yeni

over

yetmezliği

vakası,

mFOLFOX-6

bevasizumab

alan

hastalarda

iken, mFOLFOX-6

grubunda % 2.6 olarak raporlanmıştır. Bevasizumab tedavisinin sonlandırılmasından sonra,

kadınların çoğunda over fonksiyonları düzelmiştir. ALTUZAN tedavisinin fertilite üzerine uzun

süreli etkileri bilinmemektedir.

Laboratuvar Anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı ALTUZAN tedavisiyle

ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda

yüksek

görülme

oranıyla

(≥%2)

aşağıdaki

derece

(NCI-CTCAE

v.3)

laboratuvar

anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi, hiponatremi, düşük

lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmiş oran (INR).

Klinik çalışmalarda, ALTUZAN kullanımıyla bağlantılı olarak serum kreatinin düzeylerinde

proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (taban limitin 1.5-1.9 katı arasında

seyreden)

gözlemlenmiştir.

Serum

kreatinin

düzeylerinde

gözlemlenen

artış,

hastalarda

20

ALTUZAN

tedavisine

bağlı

ortaya

çıkan

renal

bozukluğun

klinik

göstergesi

olarak

ilişkilendirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Tablo 3: Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı (SOC)

Reaksiyonlar (sıklık*)

Enfeksiyonlar

enfestasyonlar

Genellikle

yara

iyileşmesi

komplikasyonlarına,

gastrointestinal

perforasyona

fistül

oluşmasına

(seyrek)

sekonder

olarak,

nekrotizan fasiit (bkz. bölüm 4.4).

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Hipersensitivite, infüzyon reaksiyonları (sıklık bilinmiyor)

Birlikte görülmesi olası belirtiler: dispne/nefes almada güçlük,

sıcak

basması

(flushing)/kızarıklık/döküntü,

hipotansiyon

veya

hipertansiyon,

oksijen

desatürasyonu,

göğüs

ağrısı,

rigor,

bulantı/kusma.

(ayrıca

bkz.

bölüm

Hipersensitivite

reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları).

Sinir sistemi bozuklukları

Hipertansif ensefalopati (çok seyrek)

(bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 4.8.)

Posterior

Geri

Dönüşümlü

Ensefalopati

Sendromu

(PRES)

(seyrek)

(bkz. bölüm 4.4.)

Vasküler bozukluklar

Renal Trombotik Mikroanjiyopati, beraberinde sunitinib kullanımı

olsun veya olmasın klinik olarak proteinüri şeklinde kendini belli

etmektedir (sıklığı bilinmiyor). Proteinüri ile ilgili daha fazla bilgi

için bölüm 4.4 ve bölüm 4.8’deki Proteinüri kısmına bakınız

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal hastalıklar

Nazal septum perforasyonu (sıklık bilinmiyor)

Pulmoner hipertansiyon (sıklık bilinmiyor)

Disfoni (yaygın)

Gastrointestinal

hastalıkları

Gastrointestinal ülser (sıklık bilinmiyor)

Hepato-bilier hastalıkları

Safra kesesi perforasyonu (sıklık bilinmiyor)

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ

doku

kemik

hastalıkları

ALTUZAN ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu

vakaları

bildirilmiştir;

vakaların

çoğu

daha

önceden

veya

eşzamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardır ve/veya

invaziv

dental

işlemler

gerektiren

dental

hastalık

hikayesine

sahiptir ve bu durumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk

faktörleridir (ayrıca bölüm 4.4’e bakınız).

ALTUZAN ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda mandibular

olmayan osteonekrozlar gözlenmiştir. (bkz. bölüm 4.8)

Konjenital

kalıtımsal/genetik

hastalıklar

Bevasizumabın tek başına veya embriyotoksik olduğu bilinen bir

kemoterapötikle

kombine

halde

uygulandığı

kadınlarda

fötal

anomaliler görülmüştür. (bkz. bölüm 4.6)

21

*Eğer belirtilmişse, sıklık klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, >65 yaş olan hastalar, ALTUZAN ile tedavi edildiğinde, ≤65 yaş

olanlara kıyasla serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi

arteriyel

tromboembolik

reaksiyonlar

geliştirme

riskinin

artmasıyla

ilişkilendirilmiştir

(bkz.

bölüm 4.4 ve bölüm 4.8,). 65 yaş üzeri hastalarda yüksek sıklıkta görülen diğer reaksiyonlar; 3-4.

derece

lökopeni

trombositopeni

(NCI-CTCAE

v.3),

tüm

derecelerde

nötropeni,

diyare,

bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Bir klinik çalışmada, ≥ 3. derece hipertansiyon insidansı, genç

yaştaki gruba ( <65 yaş) kıyasla >65 yaş hastalarda iki kat daha fazla olmuştur.

ALTUZAN ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme

komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğer reaksiyonların

görülme

oranında,

ALTUZAN

tedavi

edilen

≤65

yaşındakilere

kıyasla

hiçbir

artış

gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

ALTUZAN’ın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Metastatik

rabdomiyosarkomanın

rabdomiyosarkoma

dışı

yumuşak

doku

sarkomasında

standart

ALTUZAN

tedavisinin

uygulandığı

BO20924

kodlu

çalışmada,

ALTUZAN’ın

çocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

ALTUZAN 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür

raporlarında, ALTUZAN’la tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayan

osteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:

tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz)

birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodulatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, diğer

antineoplastik ajanlar, monoklonal antikor

ATC kodu: L01XC07

22

Etki mekanizması

ALTUZAN (bevasizumab), vaskülojenezin ve anjiogenezin temel etkeni olan insan vasküler

endotelyal

büyüme

faktörüne

(VEGF)

olarak

bağlanır

ve VEGF’nin, endotelyal hücreleri

yüzeyindeki Flt-1(VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder.

VEGF’nin

biyolojik

aktivitesini

nötralize

ederek

tümör

damarlanmalarını

geri

döndürür,

normalleştirir ve yeni damarlanmaların oluşumunu önler, dolaylı olarak tümör büyümesini

engeller.

Farmakodinamik etkiler

Bevasizumab veya bevasizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış

fare

ksenotransplant

kanser

modellerine

uygulanması,

kolon,

meme,

pankreas

prostat

kanserleri dahil olmak üzere insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydana

getirmiştir.

Metastatik

hastalığın

ilerlemesi

inhibe

edilmiş

mikrovasküler

geçirgenlik

azaltılmıştır.

Klinik etkililik çalışmaları

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

Önerilen ALTUZAN (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği

metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize, aktif-kontrollü klinik

çalışmada, fluoropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombine olarak incelenmiştir.

ALTUZAN iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir:

AVF2107g:

haftalık

siklusun

toplam

dört

haftası

için

haftada

irinotekan/bolus 5-fluorourasil/lökoverin (IFL rejimi) programı

AVF0780g: Her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için haftada bir bolus 5-

fluorourasil/lökoverin (5-FU/LV) (Roswell Park rejimi) programı

AVF2192g:

Birinci

basamak

irinotekan

tedavisi

için

uygun

adaylar

olmayan

hastalarda, her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için haftada bir bolus

5-fluorourasil/lökoverin (5-FU/LV) (Roswell Park rejimi) programı

FOLFOX-4

(5FU/LV/Oksaliplatin),

XELOX

(Kapesitabin/Oksaliplatin)

floropirimidin/irinotekan

floropirimidin/oksaliplatin

kombinasyon

halinde

aşağıdaki

dozlama rejimlerinde uygulanan ALTUZAN’la, metastatik kolon veya rektum karsinomunun

birinci basamak (NO16966), daha önce bevasizumab kullanmamış ikinci basamak (E3200) ve

birinci basamakta bevasizumab kullanımını takiben hastalık ilerlemesi göstermiş ikinci basamak

tedavide üç ek çalışma yürütülmüştür:

NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde

3 haftada bir ALTUZAN 7.5 mg/kg vücut ağırlığı veya lökoverin artı 5-fluorourasil bolus

ardından

intravenöz

oksaliplatinli

5-fluorourasil

infüzyonu

(FOLFOX-4)

kombinasyon halinde 2 haftada bir ALTUZAN 5 mg/kg.

E3200:

Lökoverin

5-fluorourasil

bolus

ardından

intravenöz

oksaliplatinli

fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir ALTUZAN

10 mg/kg vücut ağırlığı.

ML181147:

Birinci

basamak

bevasizumab

tedavisinden

sonra

hastalığında

ilerleme

görülmüş

hastalarda,

floropirimidin/irinotekan

veya

floropirimidin/oksaliplatinle

kombinasyon halinde 2 haftada bir 5.0 mg/kg vücut ağırlığı veya 3 haftada bir 7.5 mg/kg

ALTUZAN.

İrinotekan-

veya

oksaliplatin-

içeren

tedavi

rejimi

birinci

basamaktaki

oksaliplatin veya irinotekan kullanımına göre değiştirilmiştir.

23

AVF2107g

Metastatik

kolon

veya

rektum

kanserlerinin

birinci

basamak

tedavisinde

ALTUZAN-IFL

kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır. 813

hasta, IFL+plasebo (Kol 1) veya IFL+ALTUZAN (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol 2) alanlar

olmak

üzere

randomize

edilmiştir.

hastanın

aldığı

3’üncü

gruba

bolus

FU/LV+ALTUZAN (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan ALTUZAN’ın IFL rejimi ile

birlikteki güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3’e hasta alımı durdurulmuştur.

Çalışmanın

öncelikli

etkililik

parametresi

genel

sağkalım

olmuştur.

ALTUZAN’ın

IFL’ye

eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdan

anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 4). ALTUZAN’ın klinik faydası,

sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümörün yeri, tutulan

organ sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tüm hasta

alt gruplarında görülmüştür.

Tablo 4

AVF2107g Çalışmasına Yönelik Etkililik Sonuçları

AVF2107g

Kol 1

IFL+Plasebo

Kol 2

IFL+ALTUZAN

Hasta Sayısı

Genel Sağkalım

Medyan (ay)

15.6

20.3

%95 güven aralığı

14.29-16.99

18.46-24.18

Risk oranı

0.660

(p değeri= 0.00004)

Progresyonsuz Sağkalım

Medyan (ay)

10.6

Risk oranı

0.54

(p-değeri <0.00001)

Genel Yanıt Oranı

Oran (yüzde)

34.8

44.8

(p-değeri =0.0036)

Her iki haftada bir 5 mg/kg

Kontrol koluna kıyasla

Kol 3’ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/LV + ALTUZAN) randomize edilen 110 hasta

arasında, medyan genel sağkalım 18.3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8.8 ay olmuştur.

AVF2192g

Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun aday olmayan hastalarda, metastatik kolorektal

kanserin

birinci

basamak

tedavisinde

5-FU/lökoverin

ALTUZAN

kombinasyonunun

değerlendirildiği

randomize,

çift

kör,

aktif

kontrollü,

çalışmadır.

hasta

FU/LV+plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/LV+ALTUZAN (her iki haftada bir 5 mg/kg) koluna

randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmiştir.

5-FU/LV’ye

haftada

mg/kg

ALTUZAN

ilave

edilmesi,

yalnızca

5-FU/LV

kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzun progresyonsuz

sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır.

24

NO16966

Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. oksaliplatinle (XELOX)

kombinasyon halinde ALTUZAN 7.5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-

fluorourasil boluslu lökoverin ve ardından iv okzaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-

kombinasyon

halinde

ALTUZAN

mg/kg’nin

incelendiği

randomize,

çift

kör

(bevasizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur: Hastaların iki

farklı

tedavi

grubuna

(XELOX

FOLFOX-4)

randomize

edildiği

başlangıçtaki

körleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna (XELOX+plasebo,

FOLFOX-4+plasebo,

XELOX+ALTUZAN,

FOLFOX-4+ALTUZAN)

randomize

edildiği,

sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II. bölüm). II. bölümde, tedavi ataması ALTUZAN

açısından çift kör olmuştur.

Çalışmanın

bölümündeki

çalışma

kolunun

birine

yaklaşık

hasta

randomize

edilmiştir.

Tablo 5

N016966 Çalışmasındaki (mKRK) Tedavi Rejimleri

Tedavi

Başlangıç Dozu

Plan

FOLFOX-4

veya

FOLFOX-4

ALTUZAN

Oksaliplatin

85 mg/m

IV 2 sa

1. günde oksaliplatin

1. ve 2. günde lökoverin

günün

birinde

5-florourasil

bolus/infüzyon

Lökoverin

200 mg/m

IV 2 sa

5- Fluorourasil

400 mg/m

IV bolus,

600 mg/ m

IV 22 sa

Plasebo

veya

ALTUZAN

5 mg/kg IV 30-90 dak.

haftada

bir,

gün,

FOLFOX-4’ten önce

XELOX

veya

XELOX+

ALTUZAN

Oksaliplatin

130 mg/m

IV 2 sa

1. günde oksaliplatin

2 hafta oral kapesitabin

bid (ardından tedavisiz 1

hafta)

Kapesitabin

1000 mg/m

oral bid

Plasebo

veya

ALTUZAN

mg/kg

30-90

dak.

haftada

bir,

gün,

XELOX’tan önce

5-Fluorourasil:

Lökoverinden hemen sonra IV bolus enjeksiyonu

Çalışmanın primer etkililik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada,

iki primer amaç bulunmaktadır: XELOX’un FOLFOX-4’ten aşağı olmadığını göstermek ve

FOLFOX-4

veya

XELOX

kemoterapisiyle

kombinasyon

halinde

ALTUZAN’ın

başına

kemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş primer amaç da karşılanmıştır:

Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların aşağı

olmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalım ve genel

sağkalım açısından gösterilmiştir.

Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık ALTUZAN içeren

kolların

üstünlüğü,

popülasyonunda

progresyonsuz

sağkalım

açısından

gösterilmiştir (Tablo 5).

Bağımsız

İnceleme

Komitesi

(IRC)

yanıt

değerlendirmeleri

‘tedavi

sırasındaki’

yanıt

değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalım analizleri, ALTUZAN’la tedavi

edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve toplu analizde gözlenen istatistiksel açıdan

anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır (Tablo 5’te gösterilen alt grup analizleri).

25

Tablo 6

Üstünlük

analizine

yönelik

önemli

etkililik

sonuçları

(ITT popülasyonu, NO16966 Çalışması)

Sonlanım noktası (ay)

FOLFOX-4

veya XELOX

+ Plasebo

(n=701)

FOLFOX-4

veya XELOX

Bevasizumab

(n=699)

P Değeri

Primer sonlanım noktası

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım**

0.0023

Risk

oranı

(%97.5

Güven

Aralığı)

0.83 (0.72–0.95)

İkincil sonlanım noktası

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım (tedavi sırasında)**

10.4

<0.0001

Risk

oranı

(97.5%

Güven

Aralığı)

0.63 (0.52-0.75)

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım

(Bağımsız

Değerlendirme)**

11.0

<0.0001

Risk

oranı

(97.5%

Güven

Aralığı)

0.70 (0.58-0.83)

Genel yanıt oranı (Araştırmacı

değerlendirmesi)**

%49.2

%46.5

Genel

yanıt

oranı (Bağımsız

Değerlendirme)**

%37.5

%37.5

Medyan genel sağkalım*

19.9

21.2

0.0769

Risk

oranı

97.5

Güven

Aralığı)

0.89 (0.76-1.03)

* 31 Ocak 2007 veri kesim tarihindeki genel sağkalım analizi

** 31 Ocak 2006 veri kesim tarihindeki primer analiz

Kontrol koluna kıyasla

ECOG E3200

Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir

planına

göre

uygulanan,

5-fluorourasil-lökoverin

bolus

ardından

oksaliplatinli

fluorourasil

infüzyonu

(FOLFOX-4)

kombinasyon

halinde

ALTUZAN

mg/kg’nin

incelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır. Kemoterapi

kollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 5’te gösterilenlerle aynı

dozlar ve plan kullanılmıştır.

Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar

geçen

süre

olarak

tanımlanan

genel

sağkalımdır.

Sekiz

yüz

yirmi

dokuz

hasta

randomize

edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 ALTUZAN +_FOLFOX-4 ve 244 ALTUZAN monoterapisi).

ALTUZAN’ın

FOLFOX-4’e

eklenmesi

sağkalımın

istatistiksel

açıdan

anlamlı

uzamasıyla

sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranında istatistiksel açıdan anlamlı

iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 7).

26

Tablo 7

E3200 Çalışmasına yönelik Etkililik Sonuçları

E3200

FOLFOX-4

FOLFOX-4+ALTUZAN

Hasta Sayısı

Genel Sağkalım

Medyan (ay)

10.8

13.0

%95 güven aralığı

10.12 – 11.86

12.09 – 14.03

Risk oranı

0.751

(p değeri= 0.0012)

Progresyonsuz Sağkalım

Medyan (ay)

Risk oranı

0.518

(p değeri<0.0001)

Objektif Yanıt Oranı

Oran

%8.6

%22.2

(p değer<0.0001)

2 haftada bir 10 mg/kg

Kontrol koluna kıyasla

FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla ALTUZAN monoterapisi alan hastalar arasında

genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyasla ALTUZAN

monoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı daha düşüktür.

ML181147

Bu çalışma birinci basamakta bevasizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme

görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında ALTUZAN’ın 2 haftada bir 5.0

mg/kg veya 3 haftada bir 7.5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombine halde

veya floropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize, kontrollü,

açık-etiketli bir çalışmadır.

Bevasizumab

birlikte

veya

bevasizumab

olmaksızın,

birinci

basamakta

floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavinin son

3 ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmış ve

hastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesine veya

kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası

genel sağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçen süre olarak

belirlenmiştir.

Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin-bazlı kemoterapiye bevasizumabın

eklenmesi, ilk basamakta bevasizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatik

kolorektal kanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır

(Intention-to-treat = Tedavi amaçlı analiz:819) (bkz. Tablo 8).

27

Tablo 8

ML18147 Çalışmasına Yönelik Etkililik Sonuçları (TAA popülasyonu)

ML18147

Floropirimidin/irinot

ekan veya

floropirimidin/oksali

platin bazlı

kemoterapi

Floropirimidin/irinot

ekan veya

floropirimidin/oksali

platin bazlı

kemoterapi +

ALTUZAN

Hasta Sayısı

Genel Sağkalım

Medyan (ay)

11.2

Risk oranı (%95 güven aralığı)

0.81 (0.69,0.94)

(p-değeri = 0.0062)

Progresyonsuz Sağkalım

Medyan (ay)

Risk oranı (%95 güven aralığı)

0.68 (0.59, 0.78)

(p-değeri < 0.0001)

Genel Yanıt Oranı

Analiz edilen hasta sayısı

Oran (yüzde)

(p-değeri =0.3113)

Her 2 haftada 5.0 mg/kg veya her 3 haftada 7.5 mg/kg

Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel

yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir.

E3200

çalışmasında

mg/kg/haftaya

denk

dozda

bevasizumab,

daha

önce

bevasizumab

kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2.5mg/kg/haftaya denk dozda

bevasizumabla önceden tedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır.

5 mg/kg/hafta ve 2.5 mg/kg/hafta bevasizumab ekivalan dozları Genel sağkalım (risk oranı

E3200:0.751

ML18147:0.81)

Progresyonsuz

sağkalım

(risk

oranı

E3200:0.581

ML18147: 0.68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilik açısından

bakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasında ML18147

çalışmasına kıyasla daha fazladır.

Adjuvan Kolon Kanseri (aKK)

BO17920

Bu çalışma yüksek riskli evre II ve evre III kolon kanserli 3451 hastada ALTUZAN’ın 2.5

mg/kg/hafta

doza

eşdeğer

dozda

adjuvan

kemoterapi

olarak

etkililik

güvenliliğinin

değerlendirildiği, faz III, randomize, açık-etiketli, 3 kollu, FOLFOX4 ile kombine olarak 2

haftada bir ya da XELOX ile kombine olarak 3 haftada bir uygulanmasına karşılık yalnızca

FOLFOX4’ün kullanıldığı bir çalışmadır.

Kontrol kolu ile kıyaslandığında, her iki ALTUZAN kolunda da hastalığın progresyonuna bağlı

olarak daha fazla relaps ve ölüm gözlenmiştir. Primer amacı Evre III kolon kanserli hastalarda

(n= 2867) ALTUZAN’ın kemoterapi rejimine eklenmesi ile hastalıksız sağ kalımın (DFS)

28

uzaması olan çalışmanın amacı karşılanamamıştır. DFS için risk oranları FOLFOX4+ALTUZAN

kolunda 1.17 (%95 güven aralığı: 0.98-1.39) ve XELOX+ALTUZAN kolunda 1.07’dir (%95

güven aralığı: 0.90-1.28).

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) – Glioblastoma

AVF3708g

Glioblastoma hastalarının tedavisinde ALTUZAN’ın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek

üzere, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı olmayan bir çalışma (AVF3708g)

yürütülmüştür.

Önceden radyoterapi (ALTUZAN almadan önce en az 8 haftayı tamamlamış) ve temozolomid

tedavisi uygulandıktan sonra, birinci veya ikinci kez nüks görülen hastalar, ALTUZAN (her iki

haftada bir 10 mg/kg IV infüzyon) veya ALTUZAN ile irinotekan (her iki haftada bir 125 mg/m

veya enzim indükleyici epilepsiye karşı ilaç kullanananlarda 340 mg/m

IV) tedavilerine hastalığın

ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar randomize (1:1) edilmiştir.

Çalışmanın

primer

sonlanım

noktaları,

bağımsız

denetleme

kurulunca

değerlendirilen,

aylık

progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranıdır. Diğer sonlanım noktaları ise progresyonsuz

sağkalım, yanıt süresi ve genel sağkalımdır.

Çalışmanın sonuçları Tablo 9’de özetlenmiştir.

Tablo 9 AVF3708g Çalışması Etkililik Sonuçları

ALTUZAN

ALTUZAN+İrinotekan

Hasta sayısı

Primer sonlanım noktaları

6 aylık progresyonsuz sağkalım

%42.6

%50.3

(%97.5 güven aralığı)

(%29.6, %55.5)

(%36.8, %63.9)

Objektif yanıt oranı

%28.2

%37.8

(%97.5 güven aralığı)

(%18.5, %40.3)

(%26.5, %50.8)

Sekonder sonlanım noktaları

Progresyonsuz sağkalım (ay)

Medyan

(%97.5 güven aralığı)

(2.9, 5.8)

(4.4, 6.2)

Objektif yanıt süresi (ay)

Medyan

(%97.5 güven aralığı)

(3.0, 5.8)

(4.2, *)

Genel sağkalım (ay)

Medyan

(%97.5 güven aralığı)

(8.2, *)

(7.8, *)

Objektif yanıt oranı modifiye MacDonald kriteri kullanılarak belirlenmiştir.

*Güven aralığının üst limiti elde edilememiştir.

Serviks Kanseri

GOG-0240

Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli,

tekrarlayan

veya

metastatik

serviks

karsinomunun

tedavisi

için

kemoterapi

(paklitaksel

29

sisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde ALTUZAN’ın etkililiği ve

güvenliliği değerlendirilmiştir.

Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir:

3 haftada bir (q3w) 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m

paklitaksel ve 2. Günde IV 50

mg/m

sisplatin veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m

paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m

sisplatin (q3w) veya 1.

Günde 3 saatte IV 175 mg/m

paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m

sisplatin

(q3w)

1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m

paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m

sisplatin artı 2.

Günde IV 15 mg/kg bevasizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m

paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m

sisplatin artı 2. Günde

IV 15 mg/kg bevasizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m

paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m

sisplatin artı 1.

Günde IV 15 mg/kg bevasizumab (q3w)

1. Günde 3 saatte 175 mg/m

paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0.75 mg/m

topotekan (q3w)

1. Günde 3 saatte 175 mg/m

paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0.75 mg/m

topotekan artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevasizumab (q3w)

Cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile küratif tedavinin uygun olmadığı, serviksin persistan,

rekürren

veya

metastatik

skuamöz

hücreli

karsinomu,

adenoskuamöz

karsinomu

veya

adenokarsinomu olan hastalar çalışmaya uygun bulunmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları

progresyonsuz

sağkalımı

objektif

yanıt

oranını

içermiştir.

Bulgular

Tablo

10’da

sunulmaktadır.

Tablo 10

GOG-0240 çalışmasından etkililik bulguları

Kemoterapi

(n=225)

Kemoterapi + Avastin

(n=227)

Primer Sonlanım Noktası

Genel Sağkalım

Medyan (ay)

12.9

16.8

Risk oranı [%95 GA]

0.74 [0.58, 0.94]

(p-değeri

=0.0132)

Sekonder Sonlanım Noktaları

Progresyonsuz Sağkalım

Medyan (ay)

Risk oranı [%95 GA]

0.66 [0.54, 0.81]

(p-değeri

<0.0001)

En İyi Genel Yanıt

Yanıt oranı

76 (%33.8)

103 (%45.4)

Yanıt Oranları için %95 GA

[27.6, 40.4]

[38.8, 52.1]

Yanıt Oranlarındaki Fark

11.60

Yanıt Oranlarındaki Fark için %95 GA

[2.4, 20.8]

30

p-değeri (Ki Kare Testi)

0.0117

Kaplan-Meier tahminleri

Doğrulanmış CR veya PR şeklinde en iyi genel yanıt olan hastalar

Tek örnek binomu için Pearson-Clopper yöntemi kullanılan %95 GA

İki oranın farkı için Hauck-Anderson yöntemi kullanılan yaklaşık %95 GA

log-sıra testi (tabakalandırılmış)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bevasizumabın farmakokinetiği, çeşitli tipte solid tümörleri bulunan hastalarda karakterize edilmiştir.

Test edilen dozlar, faz I’de haftada bir 0.1-10 mg/kg; faz II’de iki haftada bir (q2w) veya üç haftada bir

(q3w) 3-20 mg/kg; faz III’te 5 mg/kg (q2w) veya 15 mg/kg (q3w) olmuştur. Tüm klinik çalışmalarda,

bevasizumab IV infüzyon olarak uygulanmıştır.

Diğer antikorlarla gözlendiği gibi, bevasizumabın farmakokinetiği iki bölümlü bir modelle iyice

açıklanmaktadır. Genelde, tüm klinik çalışmalarda, bevasizumabın dispozisyonu düşük klerens,

sınırlı hacimde santral bölme (V

) ve uzun eliminasyon yarı ömrü ile karakterize edilmiştir. Bu

durum, hedef terapötik bevasizumab plazma düzeylerinin bir dizi uygulama planıyla (2 veya 3

haftada bir kez bir uygulama gibi) korunmasını sağlar.

Popülasyonun farmakokinetik analizinde, yaşa göre bevasizumabın farmakokinetiğinde anlamlı

bir farklılık görülmemiştir (bevasizumab klerensi ve hasta yaşı arasında korelasyon yoktur [37 ve

76 yaş olan 5. ve 95. persentillerle medyan yaş 59 olmuştur]).

Düşük

albümin

düzeyi

yüksek

tümör

yükü

genellikle

hastalık

şiddetinin

göstergesidir.

Bevasizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hasta ile

karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 daha hızlı

ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Santral hacim (V

) için tipik değer, IgG’ler ve diğer monoklonal antikorlar için tanımlanan aralık

içinde, kadın ve erkek denekler için sırasıyla, 2.73 L ve 3.28 L olmuştur. Periferal hacim (Vp)

için tipik değer, bevasizumab antineoplastik ajanlar ile birlikte uygulandığında, kadınlar ve

erkekler için sırasıyla, 1.69 L ve 2.35 L olmuştur. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek

denekler kadınlardan daha geniş (+%20) bir V

elde etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tavşanlardaki bevasizumab metabolizmasının tek bir I.V.

I-bevasizumab dozu uygulanması

sonrasındaki

değerlendirilmesi,

bevasizumabın

metabolik

profilinin

VEGF’ye

bağlanmayan

doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevasizumabın metabolizması

ve eliminasyonu endojen IgG’ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil olmak üzere vücudun

heryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek ve karaciğer

eliminasyonuna bağlı değildir. IgG’nin FcRn reseptörüne bağlanması hücresel metabolizmadan

korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

31

Eliminasyon:

Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0.188 ve 0.220 L/gün’e eşittir.

Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek bir bevasizumab

klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrü tipik bir kadın

hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bevasizumabın farmakokinetiği 1.5 - 10 mg/kg/hafta arasında değişen dozlarda doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler

bevasizumab

metabolizması

atılımı

için

majör

organlar

olmadığından,

ALTUZAN’ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer,

bevasizumab

metabolizması

atılımı

için

majör

organ

olmadığından,

ALTUZAN’ın

karaciğer

bozukluğu

olan

hastalar

üzerindeki

güvenliliği

etkililiği

incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevasizumab

farmakokinetiği

sınırlı

sayıda

pediyatrik

hastada

çalışılmıştır.

Ortaya

çıkan

farmakokinetik

veriler,

bevasizumabın

dağılım

hacmi

klerensinin

solid

tümörlü

yetişkinlerdekilerle karşılaştırılabilir olduğu fikrini vermektedir.

Diğer özel popülasyonlar:

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri analiz

edilmiştir. Sonuçlar bevasizumab farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık

göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama

terapötik

serum

konsantrasyonlarının

altındaki

ortalama

bevasizumab

serum

konsantrasyonlarında

büyüme

plakları

açık

genç

hayvanlarda

fizyal

displazi

gözlenmiştir.

Tavşanlarda bevasizumabın, önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibe

ettiği gösterilmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilir olduğu

ortaya koyulmuştur.

ALTUZAN’ın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

Fertilite

üzerindeki

etkisini

değerlendirmek

için

hayvanlarda

yapılmış

spesifik

çalışmalar

bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında ovaryum

folikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteum yokluğu ile

ovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısında bir azalma

olduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir.

ALTUZAN’ın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyon sayısında

artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonların insidansında artış yer

almıştır.

32

Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada

bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serum konsantrasyonu ile

sonuçlanmıştır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trehaloz dihidrat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Susuz disodyum fosfat

Polisorbat 20

Steril enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

ALTUZAN ile polivinil klorür yada poliolefin torbaları arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.

ALTUZAN, %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltildiğinde konsantrasyona bağlı degradasyon profili

gözlenmiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2-8°C’de buzdolabında saklayınız.

Flakonları ışıktan korumak için dış ambalajında saklayınız.

DONDURMAYINIZ. ÇALKALAMAYINIZ.

Hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

Hazırlandıktan sonra hemen kullanılamadığı durumda, hazırlanan ilaç 2-8°C’de saklanmalı ve 24

saat içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 mL konsantre infüzyon çözeltisi için 100 mg bevasizumab içeren, bütil kauçuk tıpalı tek

kullanımlık, Tip I cam flakon

Bir kutuda 4 mL içeren 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ALTUZAN infüzyonları dekstroz ya da glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı ya da bunlarla

karıştırılmamalıdır.

İntravenöz enjeksiyon veya bolus olarak uygulamayınız.

ALTUZAN uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır.

Yeterli miktar bevasizumab çekilir ve gereken uygulama hacmine %0.9’luk enjeksiyonluk sodyum

33

klorür çözeltisi ile tamamlanır. Nihai bevasizumab çözeltisi konsantrasyonu 1.4 - 16.5 mg/mL

aralığı dahilinde tutulmalıdır.

Flakonun içinde kalan kullanılmamış kısmı, ürün koruyucu içermediği için atınız. Parenteral ilaç

ürünleri uygulanmadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidirler.

ALTUZAN intravitreal kullanım için formüle edilmemiştir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

Maslak 34396, Sarıyer – İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

118/92

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22 Aralık 2005

Ruhsat yenileme tarihi: 21.12.2012

10.

KÜB’ÜN REVİZYON TARİHİ