AFINITOR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • AFINITOR 10 MG 30 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • AFINITOR 10 MG 30 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • everolimus

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504011487
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AFINITOR 10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Everolimus

10 mg

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat

9,8 mg

Susuz laktoz

287,5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz ila sarımsı, kenarı eğimli, çentiksiz uzun tabletlerdir. Tabletlerin bir yüzünde “UHE”,

diğer yüzünde “NVR” yazılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AFINITOR,

Hastalığı VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) hedefli tedavi sırasında veya

sonrasında

progresyon

gösteren

metastatik

renal

hücreli

karsinomu

(RHK)

olan

hastaların tedavisinde,

Cerrahi

ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde

RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren, metastatik ya da lokal ileri evrede olan,

daha önce somatostatin analogu kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren iyi

diferansiye pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda,

Cerrahi

ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde

RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren metastatik ya da lokal ileri evrede olan,

daha

önce

somatostatin

analoğu

seri

sistemik

kemoterapi

kullanmış

sonrasında

progresyon

gösteren

orta

diferansiye

(Ki-67:

3-20%

arası)

pankreatik

nöroendokrin tümörü olan hastalarda endikedir.

Rezeke edilemeyen metastatik veya lokal ilerlemiş hastalığı olan, gastrointestinal

(GI)

veya

akciğer

kökenli

progresif

derecede

diferensiasyon

gösteren,

fonksiyonel olmayan performans skoru 0-1 olan, fonksiyonel olmayan nöroendokrin

tümörleri (NET) bulunan erişkin hastalarda en az bir basamak tedavi sonrasında

kullanımı endikedir.

Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri

non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER

2/neu

negatif,

postmenopozal,

semptomatik

visseral

hastalığı

olmayan,

hormon

reseptörü kuvvetli pozitif (≥40%), hastalarda sadece exemestanla birlikte progresyona

kadar kullanımı endikedir.

2

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

AFINITOR tedavisi yalnızca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar tarafından

başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Erişkinlerde önerilen doz günde bir defa 10 mg’dır.

Doz ayarlamaları:

Advers

reaksiyonlar:

Şiddetli

ve/veya

tolere

edilemeyen

şüpheli

advers

reaksiyonların

görülmesi durumunda AFINITOR dozu azaltılması ve/veya AFINITOR tedavisine geçici ara

verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli

değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, günlük 5 mg doz önerilir ve günlük doz olarak 5

mg’ın altına düşülmemesi gerekmektedir. (bkz. Bölüm 4.4). En düşük doz gücünün altında

doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

AFINITOR tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara

verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1’de belirtilmektedir. Genel öneriler de

verilmiştir.

Hekim

dozlama

planına

karar

verirken

hasta

için

bireysel

yarar/risk

değerlendirmesini göz önünde bulundurmalıdır.

Tablo 1. Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki

Şiddeti

1

AFINITOR Doz ayarlama

Bulaşıcı olmayan

pnömoni

Derece 2

Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana

kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi

sonlandırılır.

Derece 3

Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana

kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanması düşünülebilir.

Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin

kesilmesi düşünülebilir.

Derece 4

AFINITOR tedavisi sonlandırılır.

Stomatit

Derece 2

Derece ≤1 düzeyine

iyileşme olana dek tedavi

geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.

Eğer Derece 2 stomatit tekrar görülürse Derece ≤1

düzeyine iyileşme olana dek tedavi geçici olarak

durdurulur.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

3

Derece 3

Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar iyileşme

olana dek tedavi geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Derece 4

AFINITOR tedavisi sonlandırılır.

Diğer hematolojik

olmayan toksisiteler

(metabolik olaylar hariç)

Derece 2

Toksisite

tolere

edilebilirse

ayarlamasına

gerek yoktur.

Eğer

toksisite

tolere

edilemeyecek

seviyeye

gelirse, Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar

AFINITOR

tedavisi

geçici

olarak

kesilir.

AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.

Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece ≤1

düzeyine

iyileşme

olana

kadar

AFINITOR

tedavisi kesilir.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Derece 3

Derece

≤1

düzeyine

iyileşme

olana

kadar

geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanması düşünülebilir.

Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin

kesilmesi düşünülebilir.

Derece 4

AFINITOR tedavisi sonlandırılır.

Metabolik

olaylar

(ör.

Hiperglisemi,

dislipidemi)

Derece 2

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Derece 3

Tedavi geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Derece 4

AFINITOR tedavisi sonlandırılır.

Trombositopeni

Derece 2

(<75,

≥50x10

Derece ≤1 (≥75x10

/L) düzeyine iyileşme olana

kadar doz geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.

Derece 3&4

(<50x10

Derece ≤1 (≥75x10

/L) düzeyine iyileşme olana

kadar doz geçici olarak durdurulur.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Nötropeni

Derece 2

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4

(≥1x10

Derece 3

(<1,

≥0,5x10

Derece ≤2 (≥1x10

/L) düzeyine iyileşme olana

kadar AFINITOR tedavisi kesilir.

AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.

Derece 4

(<0,5x10

Derece ≤2 (≥1x10

/L) düzeyine iyileşme olana

kadar AFINITOR tedavisi kesilir.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Febril nötropeni

Derece 3

Derece ≤2 (≥1,25x10

/L) düzeyine iyileşme olana

kadar ve ateş geçinceye kadar AFINITOR tedavisi

kesilir.

AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile

tekrar başlanır.

Derece 4

AFINITOR tedavisi sonlandırılır.

Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji

Kriterleri (CTCAE) v3.0’a göre yapılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi klinik yarar gözlendiği sürece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar

devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

AFINITOR

tablet

bardak

yutulmalıdır.

Tabletler

ısırılmamalı

parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için AFINITOR tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda

(yaklaşık 30 mL içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir. Bardak aynı hacimdeki suyla

çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir.

AFINITOR, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral

yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh A); önerilen doz

günde 7,5 mg’dır.

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh B); önerilen doz

günde 5 mg’dır.

Şiddetli

karaciğer

yetmezliği

(Child-Pugh

olan

hastalarda

önerilmemektedir.

Beklenen faydanın risklere ağır bastığı durumlarda günlük 2,5 mg doz aşılmamalıdır.

5

Tedavi

sırasında

hastanın

hepatik

durumu

(Child-Pugh

sınıfı)

değişirse

ayarlaması

yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP3A4/P-glikopotein (PgP) İnhibitörleri

Güçlü

CYP3A4/PgP

inhibitörlerinin

(örneğin,

ketokonazol,

itrakonazol,

klaritromisin,

atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromisin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol)

kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Orta

güçte

CYP3A4/PgP

inhibitörleri

(örneğin,

amprenavir,

fosamprenavir,

aprepiant,

eritromisin,

flukonazol,

verapamil,

diltiazem)

eşzamanlı

uygulandığında

dikkatle

kullanılmalıdır. Hastalar orta güçte bir CYP3A4/PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulamaya

ihtiyaç duyarsa, AFINITOR dozu günlük 2,5 mg’a azaltılmalıdır. Azaltılmış AFINITOR

dozunun AEE inhibitör yokluğunda gözlenen aralığa düzeleceği öngörülmektedir. AFINITOR

dozunda hasta toleransı temelinde 2,5 mg’dan 5 mg’a artırma düşünülebilir. Orta güçte

inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu artırılmadan önce yaklaşık 2 ila 3 günlük bir arınma

periyoduna izin verilmelidir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu orta güçte

CYP3A4/PgP inhibitörü başlatılmadan önce kullanılan doza döndürülmelidir.

Greyfurt, greyfurt suyu ve sitokrom P450 ve PgP aktivitesini inhibe ettiği bilinen diğer gıdalar

everolimus maruziyetini artırabilir ve tedavi sırasında bunlardan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4/PgP İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerinin (örneğin, fenitoin, karbamazepin, rifampin,

rifabutin,

rifapentin,

fenobarbital)

kullanımından

kaçınılmalıdır.

Hastalar

güçlü

CYP3A4/PgP indükleyicisi ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, günlük AFINITOR

dozu 5 mg’lık veya daha düşük artırmalarla iki katına çıkarılmalıdır. AFINITOR dozunun,

farmakokinetik veriler temelinde AEE’yi indükleyici yokluğunda gözlenen aralığa düzelteceği

öngörülmektedir. Bununla birlikte güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerini kullanan hastalarda

bu doz düzenlemesine ilişkin bir klinik veri bulunmamaktadır. Güçlü indükleyici bırakılırsa,

AFINITOR dozu güçlü CYP3A4/PgP indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza

döndürülmeden önce 3 ila 5 günlük bir arınma periyodu dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sarı kantaron (

Hypericum perforatum)

everolimus maruziyetini öngörülemeyecek bir şekilde

azaltabileceğinden kaçınılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

AFINITOR

pediatrik

hastalarda

adolesanlarda

(0-18

yaş)

güvenlilik

etkililik

çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

4.3 Kontrendikasyonlar

AFINITOR, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, AFINITOR da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen

sınıf

etkisidir.

Bulaşıcı

olmayan

pnömoni

(interstisyel

akciğer

hastalığı

dahil),

AFINITOR kullanan hastaların %19’unda tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalar

şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon,

öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun

6

tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı

hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin

ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi gibi fırsatçı enfeksiyonlar

ekarte edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 – Enfeksiyonlar. Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer

semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı

olmayan

pnömoniye

işaret

eden

radyolojik

değişikliklerin

geliştiği

birkaç

semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması

yapmadan AFINITOR tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse (derece

2) ya da şiddetliyse (derece 3) klinik semptomlarda iyileşme sağlanana kadar kortikosteroid

tedavisi uygulanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda

pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

AFINITOR’un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya

protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın

hale getirebilir (bkz. Bölüm 4.8r). AFINITOR tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer

bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis),

veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da

dahil

olan

viral

enfeksiyonlar

gibi

lokalize

sistemik

enfeksiyonlar

gözlenmiştir.

enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis, solunum veya karaciğer yetmezliğine neden

olmaktadır) ve nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler

hastalar,

artan

enfeksiyon

riski

karşısında

dikkatli

olmalı,

AFINITOR

kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat etmelidir. Bir enfeksiyon tanısı

konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalı ve AFINITOR ile tedaviye ara

verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2– Tablo 1).

Önceden var olan enfeksiyonlar, AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde

tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir.

İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis

edildiği

takdirde

AFINITOR

tedavisi

derhal

kalıcı

olarak

kesilmeli

hasta

uygun

antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii

(carinii)

pnömonisi

olguları

bildirilmiştir.

olgular,

kortikosteroidlerin

bağışıklık

sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.

Kortikosteroidlerin veya bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı

gerekli olduğunda söz konusu durum için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı

veya anjiyoödem (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu

olmaksızın

hava

yollarının

veya

dilin

şişmesi)

içeren

ancak

bunlarla

sınırlı

olmayan

semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından

daha yüksek risk altında olabilirler (örn., solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği,

solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm 4.5).

Stomatit

7

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere

stomatit,

sık

bildirilen

advers

reaksiyondur

(bkz.

Bölüm

4.8).

Stomatit

çoğunlukla

tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. AFINITOR artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal

meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara

halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisinin stomatit insidansını ve ciddiyetini

azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara

olarak alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisi gibi profilaktik ve / veya topikal tedavilerin

terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen

peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı

ilaçlarla tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir.

Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olayları

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği

(akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar

testleri ve takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk

faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8;

ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri

Böbrek fonksiyonu

AFINITOR kullanan hastalarda serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme

ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da

başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum

kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

AFINITOR kullanan hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR

tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz

düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. AFINITOR, hiperglisemiye sebep olabilecek başka

ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. AFINITOR tedavisi başlatılmadan

önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

AFINITOR alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren)

bildirilmiştir. AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan

kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

AFINITOR kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde

azalma

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

AFINITOR

tedavisi

başlatılmadan

önce

başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Fonksiyonel karsinoid tümörler

Randomize,

çift

kör,

çok

merkezli

klinik

çalışmada,

fonksiyonel

karsinoid

tümörlü

hastalarda

AFINITOR

depo

oktreotid

plasebo

depo

oktreotid

karşılaştırması

yapılmıştır. Çalışmada, primer etkililik sonlanım noktası (progresyonsuz sağkalım [PFS])

karşılanmamış ve genel sağkalım ara analizi sayısal olarak plasebo ve depo oktreotid kolu

lehine sonuçlanmıştır. Bu nedenle, fonksiyonel karsinoid tümörü olan hastalarda AFINITOR

güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

8

Gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörlerin prognostik faktörleri

Fonksiyonel

olmayan

gastrointestinal

veya

akciğer

nöroendokrin

tümörleri

olan

prognostik başlangıç faktörleri (örneğin primer tümör yeri ileum ve kromogranin A değerleri

normal

olan

veya

kemik

tutulumu

olmayan)

olan

hastalarda

bireysel

yarar/risk

değerlendirilmesi

AFINITOR

tedavisine

başlamadan

önce

yapılmalıdır.

Primer

tümörü

ileumda olan alt grup hastalarda PFS yararına dair kısıtlı bulgu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm

5.1).

İlaç-ilaç etkileşimleri

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ve/veya çoklu ilaç akış pompası P-glikoproteinin

(PgP) ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörleri ile eş zamanlı uygulamada dikkatli

olunmalıdır. Eğer orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ile

eşzamanlı

uygulama

yapılması

gerekiyorsa,

öngörülen

değerine

dayalı

olarak

AFINITOR dozunda ayarlanma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında

önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için

henüz

yeterli

veri

mevcut

değildir.

nedenle

AFINITOR

kuvvetli

CYP3A4

inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

AFINITOR, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar terapötik indekse sahip oral yoldan

uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer

AFINITOR, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları

(örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) ile

birlikte alınıyorsa hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif

edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli

(Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Potansiyel yarar riskten ağır basmadıkça, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan

hastalarda everolimusun kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2

ve Bölüm 5.2).

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

etkilerin

yönetimi

için

ayarlanmasını

destekleyecek klinik güvenliliği ya da etkililiğine ait veriler henüz bulunmamaktadır.

Aşılar

AFINITOR tedavisi esnasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı uygulanmış kişilerle

yakın temastan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi komplikasyonları

Bozulmuş yara iyileşmesi, AFINITOR dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu

nedenle cerrahi öncesi ve sonrası dönemde AFINITOR kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün 148,65 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

9

Everolimus CYP3A4’ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta

düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu,

CYP3A4 ve/veya PgP’yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir.

İn vitro

koşullarda everolimus,

CYP3A4’ün kompetitif inhibitörü ve CYP2D6’nın karma inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler

aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4

inhibitörleri

olan

maddeler,

everolimusun

metabolizmasını

intestinal

hücrelerden

dışa

atılımını

azaltarak

kandaki

everolimus

konsantrasyonlarını

yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da

intestinal

hücrelerden

dışa

atılımını

artırarak

kandaki

everolimus

konsantrasyonlarını

düşürebilirler.

Tablo 2. Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin

madde

Etkileşim –Everolimus

EAA/C

maks

değerinde

değişiklik

Geometrik ortalama oranı

(gözlenen aralık)

Eşzamanlı uygulama ile ilgili

öneriler

Kuvvetli

CYP3A4/PgP inhibitörleri

Ketokonazol

EAA ↑15,3 kat

(aralık 11,2-22,5)

maks

↑4,1 kat

(aralık 2,6-7)

AFINITOR ve kuvvetli

inhibitörlerin eşzamanlı

uygulanması önerilmez.

İtrakonazol,

posakonazol,

vorikonazol

İncelenmemiştir. Everolimus

konsantrasyonunda büyük bir

artış beklenir.

Telitromisin,

klaritromisin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

sakuinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

10

Orta düzey

CYP3A4/PgP inhibitörleri

Eritromisin

EAA ↑4,4 kat

(aralık 2-12,6)

maks

↑2 kat

(aralık 0,9-3,5)

Orta

güçte

CYP3A4

inhibitörleri

veya PgP inhibitörlerinin eşzamanlı

olarak

uygulanmasından

kaçınılamazsa

dikkat

gösterilmelidir.

Hastalara

orta

şiddette

CYP3A4

veya

inhibitörünün

eşzamanlı

olarak

uygulanması gerekirse, günlük 5 mg

veya günlük 2,5 mg’a doz azaltımı

düşünülmelidir.

Ancak

ayarlamasına

ilişkin

klinik

veri

yoktur.

Bireysel

değişkenlikten

dolayı önerilen doz ayarlaması tüm

bireylerde

ideal

olmayabilir,

nedenle yan etkiler açısından yakın

takip

önerilmektedir.

Orta

güçteki

inhibitörün kullanılması bırakılırsa,

AFINITOR

dozu

eşzamanlı

uygulamanın başlatılmasından önce

kullanılan

doza

döndürülmeden

önce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın

kullanılan

orta

güçteki

inhibitörler

için ortalama eliminasyon süresi) bir

arınma periyodu düşünülmelidir.

İmatinib

EAA ↑ 3,7 kat

maks

↑ 2,2 kat

Verapamil

EAA ↑3,5 kat

(aralık 2,2-6,3)

maks

↑2,3 kat

(aralık1,3-3,8)

Siklosporin oral

EAA ↑2,7 kat

(aralık 1,5-4,7)

maks

↑1,8 kat

(aralık 1,3-2,6)

Flukonazol

İncelenmemiştir. Maruziyette

artış beklenir.

Diltiazem

Dronedaron

İncelenmemiştir. Maruziyette

artış beklenir.

Amprenavir,

fosamprenavir

İncelenmemiştir. Maruziyette

artış beklenir.

Greyfurt suyu ya da

CYP3A4/PgP’yi

etkileyen diğer besinler

İncelenmemiştir. Maruziyette

artış beklenir (etki, geniş

ölçüde değişkenlik gösterir).

Kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Kuvvetli

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisin

EAA ↓%63

(aralık %0-80)

maks

↓%58

Potent

CYP3A4

indükleyicilerinin

eşzamanlı

olarak

kullanılmasından

kaçınılmalıdır.

Hastaya

potent

CYP3A4 indükleyicisinin eşzamanlı

11

(aralık %10-70)

olarak

uygulanması

gerekirse,

AFINITOR dozunun, indükleyicinin

başlatılmasından

itibaren

günlerde uygulanan 5 mg veya daha

artırmalarla

günlük

mg’dan

günlük

mg’a

yükseltilmesi

düşünülmelidir.

AFINITOR

dozunun

değerini

indükleyiciler yokluğunda gözlenen

aralıkta

tutacağı

öngörülmektedir.

Ancak bu doz ayarlamasına ilişkin

klinik

veri

yoktur.

İndükleyici

tedavi bırakılırsa, AFINITOR dozu

eşzamanlı

uygulamanın

başlatılmasından

önce

kullanılan

doza döndürülmeden önce en az 3

günlük

(anlamlı

enzim

deindüksiyonu için makul süre) bir

arınma periyodu düşünülmelidir.

Deksametazon

İncelenmemiştir. Maruziyette

düşüş beklenir.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenitoin

İncelenmemiştir. Maruziyette

düşüş beklenir.

Efavirenz, nevirapin

İncelenmemiştir. Maruziyette

düşüş beklenir.

St John’s Wort

Hypericum perforatum

İncelenmemiştir. Maruziyette

büyük bir düşüş beklenir.

Everolimus ile tedavi sırasında sarı

kantaron içeren preparatlar

kullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar:

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg’lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen

sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır.

Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı

gönüllülerdeki

etkileşim

çalışması,

duyarlı

CYP3A

substrat

probu

olan

midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın C

maks

değerinde %25’lik bir artışa ve midazolamın EAA

(0-inf)

değerinde %30’luk bir yükselmeye yol

açtığını göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4’ün everolimus tarafından inhibe

edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan

CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan

CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki beklenmez (bkz.

Bölüm 4.4).

Everolimus

depo

oktreotidin

eşzamanlı

olarak

uygulanması,

oktreotid

değerini

1,47’lik geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemiş

nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak

anlamlı etkileri saptanamamıştır.

Everolimus ile eksemestanın bir arada uygulanması, eksemestanın C

ve C

değerlerini

sırasıyla %45 ve %64 yükseltmiştir. Diğer yandan, estradiolun aynı değerleri kararlı durumda

(4 hafta) iki tedavi kolu arasında farklılık göstermemiştir. Kombinasyonu almakta olan,

hormon reseptörü pozitif ilerlemiş meme kanserli hastalarda eksemestan ile bağlantılı olarak

advers olaylarda bir artış gözlenmemiştir. Eksemestan düzeylerindeki artışın etkililik ya da

güvenlilik üzerinde bir etkisi olması olası değildir.

12

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından

daha yüksek risk altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Aşılar:

Aşılara

verilen

immün

yanıt

etkilenebilir

nedenle

AFINITOR

yapılan

tedavi

sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların

kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak,

kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeline

sahip

kadınlar,

everolimus

kullanırken

tedavinin

sona

ermesini

takiben

haftaya

kadar,

yüksek

etkililiğe

sahip

doğum

kontrol

yöntemi

kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol

yöntemi, progesteron bazlı doğum kontrol hapları, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma,

bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin kısırlaştırılması). AFINITOR

kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisiteyi içeren üreme toksisite etkilerini

göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus

kullanımı

gebelik

döneminde

kontrasepsiyon

kullanmayan

gebe

kalma

potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir.

AFINITOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar,

everolimusun

metabolitlerinin

sütle

atıldığını

göstermektedir.

AFINITOR

kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini

tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta

süresince

emzirmemelidir

(bkz. Bölüm 5.3)

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun

kadın

erkek

hastalarda

infertiliteye

sebebiyet

verme

potansiyeli

bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili

lüteinleyici hormon (LH)/folikül stimüle edici hormon (FSH) oran dengesizliği gözlenmiştir.

Klinik olmayan bulgulara göre, AFINITOR ile yapılan tedavi erkek ve dişi fertilitesini

olumsuz yönde etkileyebilmektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

13

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AFINITOR’un araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ya da orta dereceli bir etkisi olabilir.

Hastalara AFINITOR ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi hissetmeleri halinde araç

ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, onaylı endikasyonlara yönelik beşi randomize, çift kör, plasebo kontrollü

faz III çalışma ve beşi açık etiketli faz I ve faz II çalışmalar olan on klinik çalışmada

AFINITOR ile tedavi edilen 2.672 hastanın birleştirilmiş verilerine dayanmaktadır.

En yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR) (insidansı ≥1/10 olan ve araştırıcı tarafından

tedaviyle

ilişkili

olduğundan

şüphe

duyulan)

şunlar

olmuştur

(azalan

sırada):

stomatit,

döküntü, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, bulantı, iştah azalması, anemi, disguzi, pnömonit,

periferik ödem, hiperglisemi, asteni, kaşıntı, ağırlıkta azalma, hiperkolesterolemi, epistaksis,

öksürük ve başağrısı.

En yaygın derece 3/4 ADR’ler (insidansı ≥1/100 ila <1/10 olan ve araştırıcı tarafından

tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan), stomatit, anemi, hiperglisemi, enfeksiyonlar,

yorgunluk, diyare, pnömonit, asteni, trombositopeni, nötropeni, dispne, proteinüri, lenfopeni,

hemoraji, hipofosfatemi, döküntü, hipertansiyon, pnömoni, alanin aminotransferaz (ALT)

artışı, aspartat aminotransferaz (AST) artışıve diyabet olmuştur.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları:

Aşağıda,

güvenlik

analizinde

bildirilen

ADR’lerin

sıklık

kategorilerine

göre

sınıflaması

verilmektedir.

Advers

reaksiyonlar

MedDRA

sistem

organ

sınıfına

sıklığına

göre

listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu ADR’ler azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Seyrek:

Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hiperglisemi, hiperkolesterolemi

Yaygın:

Hipertrigliseridemi,

hipofosfatemi,

diabetes

mellitus,

hiperlipidemi,

hipokalemi,

dehidrasyon, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

14

Sinir sistemi hastalıklar

Çok yaygın: Disguzi, baş ağrısı

Yaygın olmayan:

Aguzi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi

Yaygın olmayan: Konjonktivit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemoraji

, hipertansiyon

Yaygın olmayan: Baş, boyun ve göğüs bölgesinde kızarıklık ve sıcak basması, derin ven

trombozu,

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Pnömonit

, epistaksis, öksürük

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Hemoptizi, pulmoner embolizm

Seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatit

, diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, ağızda kuruma, karın ağrısı, mukozal inflamasyon, ağız ağrısı, dispepsi,

disfaji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alanin aminotransferaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın: Kuru cilt, tırnak bozukluklukları, hafif saç dökülmesi, akne, eritem, tırnak kırılması,

el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi sendromu), deride dökülme, cilt lezyonları

Seyrek: Anjioödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri*, kanda kreatinin artışı, böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan:

Günlük idrarda artış, akut böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Adet düzensizliği

Yaygın olmayan:

Amenore

15

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, periferik ödem

Yaygın: Pireksi

Yaygın olmayan: Kalp dışı göğüs ağrısı, bozulmuş yara iyileşmesi

Araştırmalar

Çok yaygın: Ağırlık azalması

* “Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar” kısmına da bakınız

a

‘Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar’ sistem organ sınıfı içindeki tüm reaksiyonları içerir ve

yaygın olarak pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu; yaygın olmayan olarak da bronşit, herpes

zoster,

sepsis,

apse

ve

izole

fırsatçı

enfeksiyonları

(örn.

aspergillozis,

kandidiyazis,

pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) ve hepatit B) ve seyrek olarak viral

miyokardit içerir.

b

Farklı sitelerden tek tek listelenmemiş farklı kanama olaylarını içerir

c

Yaygın: pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, seyrek: alveolit,

pulmoner alveolar hemoraji ve pulmoner toksisiteyi içerir.

d

Çok yaygın: stomatit, yaygın: aftöz stomatit, ağız ve dil ülserasyonu, yaygın olmayan:

glossit, glossodiniyi içerir.

e

Sıklık, birleştirilmiş verilerde 10 ila 55 yaşındaki kadınların sayısına dayanmaktadır.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonucu da

içeren

ciddi

hepatit

reaktivasyonu

vakaları

ilişkilendirilmiştir.

Enfeksiyonların

reaktivasyonu, immünsupresyon periyotları sırasında beklenen bir olaydır. (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus böbrek yetmezliği

olayları (ölümcül olanlar dahil) ve proteinüri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun

takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus amenore vakaları

(sekonder amenore dahil) ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerde everolimus, bazıları ölümle

sonuçlanan

pneumocystis

jirovecii

(carinii)

pnömonisi

(PJP,

PCP)

olguları

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, eşzamanlı ADE inhibitörü

kullanımı ile birlikte ya da tek başına anjiyödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik hastalar

Birleştirilmiş güvenlilik veritabanında AFINITOR ile tedavi edilen hastaların %37’inin ≥65

yaşında olduğu saptanmıştır.

AFINITOR tedavisinin bırakılmasına yol açan ADR’li onkoloji hasta sayısı ≥65 yaşındaki

hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%20’ye karşı %13). Tedavinin bırakılmasına neden olan

en yaygın ADR’ler pnömonit, yorgunluk, dispne ve stomatit olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

16

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg’a kadar tekli

dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Tüm doz aşımı vakalarında, destekleyici genel önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01XE10

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisinin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi

insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır.

Everolimus,

intraselüler

protein

olan

FKBP-12’ye

bağlanıp,

mTOR

kompleksi-1

(mTORC1)

aktivitesini

inhibe

eden

kompleks

oluşturur.

mTORC1

sinyal

yolağının

inhibisyonu, hücre büyümesinin düzenlenmesinde görev alan S6 ribozomal protein kinazın

(S6K1) aktivitesini azaltmak suretiyle ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikoliz ile alakalı

olan

proteinleri

düzenleyen

ökaryotik

uzatma

faktörü

bağlayıcı

proteinin

(4EBP-1)

aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün

angiogenik

süreçlerini

potansiyalize

eden

vasküler

endotelyal

büyüme

faktörü

(VEGF)

düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve vasküler

düz

hücrelerinin

büyümesi

proliferasyonunun

potent

inhibitörüdür

solid

tümörlerde

in vitro

in vivo

glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hormon reseptörü pozitif meme kanseri

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), önceki letrozol veya anastrozol ile tedavi sonrası nüks veya

progresyonlu östrojen reseptörü pozitif, HER 2-neu/ amplifiye olmayan ilerlemiş meme

kanseri

olan

postmenopozal

kadınlarda

plasebo

eksemestan

karşısında

AFINITOR

eksemestana ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli faz III çalışmadır. Hastalar, açık etiketli

eksemestana (25 mg/gün) ek olarak everolimus (10 mg/gün) veya plasebo için 2:1 oranında

randomize edilmiş, . Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (var/ yok) ve iç organ metastazı

varlığına (var/ yok) göre katmanlama yapılmıştır. Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (1)

ilerlemiş koşullarda önceki en az bir hormonal tedaviden sonra belgelenmiş klinik fayda (tam

yanıt [CR], kısmi yanıt [PR], ≥24 hafta stabil hastalık) veya (2) nüks öncesi en az 24 ay

adjuvan hormonal tedavidir.

Birincil sonlanımı araştırmacı lokal radyoloji değerlendirmesine göre Solid Tümörlerde Yanıt

Değerlendirme Kriterlerine (RECIST) göre progresyonsuz sağkalım (PFS) olarak belirlenmiş,

Destekleyici PFS analizleri, bağımsız merkezi radyoloji değerlendirmesine dayanmıştır.

İkincil sonlanımı genel sağkalım (OS), Genel Yanıt Oranı (ORR), Klinik Fayda Oranı (CBR),

Güvenlilik , Yaşam Kalitesi (QoL) değişikliği ve ECOG PS bozulmasına kadar geçen süredir.

Diğerleri 6 ve 12. hafta kemik döngü değişiklikleridir.

17

Ek olarak 724 hasta 2:1 everolimus (10 mg/gün) + eksemestan (25 mg/gün) kombinasyonu

(n= 485) veya plasebo + eksemestana (25 mg/gün) (n = 239) randomize edilmiştir. Nihai OS

analizi zamanında, medyan everolimus tedavisi süresi 24 haftadır (aralık 1-199,1 hafta).

Medyan eksemestan tedavisi süresi everolimus + eksemestan grubunda 29,5 hafta (1-199,1)

iken, plasebo + eksemestan grubunda 14,1 haftadır (1-156).

Birincil etkililik sonlanım noktası için etkililik bulguları nihai PFS analizinden elde edilmiştir

(bkz. Tablo 3 ve Şekil 1). Plasebo + eksemestan kolundaki hastalar progresyon zamanında

everolimusa çapraz geçiş yapmamıştır.

Tablo 3.

BOLERO-2 etkililik bulguları

Analiz

Afinitor

a

n=485

Plasebo

a

n=239

Tehlike oranı

p değeri

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA)

Araştırıcı

radyolojik

incelemesi

(6,9 ila 8,5)

(2,8 ila 4,1)

0,45

(0,38 ila 0,54)

<0,0001

Bağımsız

radyolojik

inceleme

(9,7 ila 15)

(2,9 ila 5,6)

0,38

(0,31 ila 0,48)

<0,0001

Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA)

Medyan

genel

sağkalım

(28 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,1)

0,1426

En iyi genel sağkalım (ay) (%95 GA)

Objektif yanıt oranı

%12,6

(9,8 ila 15,9)

%1,7

(0,5 ila 4,2)

<0,0001

Klinik fayda oranı

%51,3

(46,8 ila 55,9)

%26,4

(20,9 ila 32,4)

<0,0001

Artı eksemestan

Objektif yanıt oranı = tam veya kısmi yanıta sahip hastaların oranı

Klinik fayda oranı = tam ya da kısmi yanıta veya ≥24 hafta boyunca stabil hastalığa sahip

hastaların oranı

Geçerli değil

p değeri Cochran-Armitage permütasyon sınamasının sınıflandırılmış versiyonu

kullanılarak kesin Cochran-Mantel-Haenszel sınamasından elde edilir.

Şekil 1

BOLERO-2

Kaplan-Meier

progresyonsuz

sağkalım

eğrileri

(araştırıcı

radyolojik incelemesi)

18

Hesaplanmış PFS tedavisi etkisi araştırıcı değerlendirmesine göre planlanmış PFS alt grup

analizi ile desteklenmiştir. Analiz edilen tüm alt gruplar için (yaş, önceki hormonal tedaviye

duyarlılık,

tutulan

organ

sayısı,

başlangıçta

sadece

kemik

lezyonları

durumu

viseral

metastaz

varlığı

majör

demografik

prognostik

gruplar

arasında),

plasebo

eksemestana karşı 0,25 ila 0,6 arasında değişen bir hesaplanmış tehlike oranı ile everolimus +

eksemestan ile pozitif bir tedavi etkisi görülmüştür.

QLQ-C30’un genel ve fonksiyonel alt birim skorlarında ≥%5 bozulmaya kadar geçen süre

açısında iki kol arasında bir fark gözlenmemiştir.

Pankreas orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerin tedavisi

RADIANT-3

(CRAD001C2324

ilerlemiş

pankreatik

nöroendokrin

tümör

(pNET)

hastalarında plasebo artı en iyi destek tedaviye (BSC) karşı AFINITOR artı BSC ilişkin

randomize, çift kör, çok merkezli faz III çalışma) , medyan PFS’de %65 risk azalması (HR

0,35; %95 GA (

GA: Güven aralığı)

: 0,27; 0,45; p<0,0001) ve 2,4 katlık bir uzama (4,6 aya

karşı 11,04 ay) ile plaseboya karşı AFINITOR’un istatistiksel olarak anlamlı klinik faydasını

göstermiştir (bkz. Tablo 4 ve Şekil 2).

RADIANT-3’e son 12 ay içinde progrese olan ilerlemiş pNETi hastaları kaydedilmiş, önceki

sitotoksik kemoterapi (evet/hayır) ve WHO performans durumuna (1 ve 2’ye karşı 0) göre

sınıflandırılmışlardır. BSC içinde Somatostatin analoglarına izin verilmiştir.

Birincil sonlanım araştırıcı radyolojik incelemesine göre RECIST’e göre PFS’dir. Radyolojik

progresyon sonrası hastalar araştırıcı tarafından körlenmiş, plaseboya randomize olanlar daha

sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, ORR (CR veya PR), yanıt süresi ve OS’yi içermektedir.

19

Toplam 410 hasta AFINITOR 10 mg/gün (n=207) veya plaseboya (n=203) 1:1 oranda

randomize edilmiş, demografikler iyi dengelenmiştir (medyan yaş 58, %55 erkek, %78.5

beyaz). Her iki koldaki hastaların %53'ü daha önce sistemik tedavi almıştır. Körlenmiş

tedavinin medyan süresi, everolimus alan hastalar için 37,8 hafta (1,1 ile 129,9 hafta arasında)

ve plasebo alanlar için 16,1 haftadır (0,4 ile 147 hafta arasında).

Hastalık progresyonunun ardından veya çalışmanın körlüğü kaldırıldıktan sonra, başlangıçta

plaseboya randomize edilen 203 hastanın 172’si (%84,7) açık etiketli AFINITOR’a çapraz

geçiş yapmıştır. Açık etiketli tedavinin medyan süresi, tüm hastalarda 47,7 hafta olarak

belirlenmiştir: Everolimus’a randomize edilen ve daha sonra açık etiketli everolimusa geçiş

yapan 53 hastada 67,1 hafta ve plaseboya randomize edilen ve daha sonra açık etiketli

everolimusa geçiş yapan 172 hastada 44,1 haftadır.

Tablo 4.

RADIANT-3 – etkililik bulguları

Popülasyon

Afinitor

n=207

Plasebo

n=203

Tehlike oranı

(%95 GA)

p-değeri

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA)

Araştırıcı radyolojik

incelemesi

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

<0,0001

Bağımsız radyolojik

inceleme

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

<0,0001

Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA)

Medyan

genel

sağkalım

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,2)

Şekil 2

RADIANT-3 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (araştırıcı

radyolojik incelemesi)

20

Gastrointestinal veya akciğer kökenli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerinin tedavisi

Plasebo

birlikte

destek

tedavisi

(BSC)

karşısında

Afinitor

artı

BSC’nin

değerlendirildiği randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan RADIANT-4

(çalışma CRAD001T2302) ilerlemiş, iyi diferansiye (Derece 1 ya da 2) fonksiyonel olmayan,

gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörleri olan, karsinoid sendrom öyküsü

ya da karsinoid sendrom ile ilişkili aktif semptomları olmayan hastalar ile yürütülmüştür.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, bağımsız radyoloji değerlendirmesine dayalı Solid

Tümörlerde

Yanıt

Değerlendirme

Kriterleri

(RECIST)

değerlendirilen

progresyonsuz

sağkalım

(PFS)

olmuştur.

Destekleyici

analizi,

yerel

araştırmacı

incelemesine

dayanmıştır. İkincil sonlanma noktaları genel sağkalım (OS), genel yanıt oranı, hastalık

kontrol oranı, güvenlilik, Yaşam Kalitesinde değişiklik (FACT-G) ve Dünya Sağlık Örgütü

performans durumu (WHO PS) bozulmasına kadar geçen süreyi içermiştir.

Toplam 302 hasta 2:1 oranında everolimus (günlük 10 mg) (n=205) ya da plasebo (n=97)

almak

üzere

randomize

edilmiştir.

İki

tedavi

grubu

çalışma

başlangıcındaki

demografik

özellikler, hastalık karakteristikleri ve önceli somatostatin analoğu (SSA) kullanımı öyküsü

bakımından genel olarak dengeli olmuştur. Hastaların medyan yaşı 63 (aralık: 22-86) olup

hastaların %76’sı beyaz ırk mensubudur. Körlenmiş tedavinin medyan süresi AFINITOR alan

hastalarda 40,4 hafta ve plasebo alan hastalarda 19,6 hafta olmuştur. Plasebo kolundaki

hastalar, progresyon zamanında everolimus koluna geçiş yapmamıştır.

Birincil sonlanım noktası için etkililik sonuçları son PFS analizinden elde edilmiştir (bkz.

Tablo 5 Şekil 3)

21

Tablo 5.

RADIANT-4 – Progresyonsuz sağkalım sonuçları

Popülasyon

Afinitor

n=205

Plasebo

n=97

Tehlike oranı

(%95 GA)

p-değeri

a

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA)

Bağımsız radyolojik

inceleme

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

<0,0001

Araştırıcı radyolojik

incelemesi

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

<0,0001

Sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

Şekil 3

RADIANT-4 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (bağımsız

radyolojik inceleme)

Destekleyici analizlerde, tümör kaynaklı birincil bölge olan ileum hastalarının alt grubu hariç,

tüm alt gruplarda pozitif tedavi etkisi gözlenmiştir (İleum: HR= 1,22 [%95 GA: 0,56 ila 2,65],

İleum olmayan: HR= 0,34 [%95 GA: 0,22 ila 0,54] Akciğer: HR= 0,43 [%95 GA: 0,24 ila

0,79]) (bkz. Şekil 4).

Şekil 4

RADIANT-4 – Daha önceden belirlenen hasta alt grubunda pogresyonsuz

sağkalım sonuçları (bağımsız radyolojik inceleme)

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0

97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0

Zaman (aylar)

Olasılık (%)

Risk oranı = 0,48

%95 GA [0,35; 0,67]

Log-sıra p değeri = <0,001

Kaplan-Meier medyanları

Everolimus + BSC: 11.01

[9,23;13,31] ay

Plasebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] ay

Sansürleme zamanları

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Plasebo + BSC (n/N = 65/97)

Halen risk altında olan hasta sayısı

Zaman (aylar)

Everolimus

Plasebo

22

İleum

olmayan:

mide,

kolon,

rektum,

apandis,

kör

bağırsak,

onikiparmak

bağırsağı,

jejunum, primer kökenli ve diğer gastrointestinal kökenli olmayan karsinom

ULN: Normal üst sınır

CgA: Kromogranin A

NSE: Nörona özgü enolaz

Tabakalı Cox modelinden gelen tehlike oranı (%95 GA)

101 ölüm (final analiz için gerekli 191 kişiden) ve 33 aylık izlem sonrasında yapılan önceden

planlanmış OS ara analizi, everolimus koluna yatkınlık göstermiştir; ancak OS'da istatistiksel

olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. (HR = 0,73 [% 95 GA: 0,48-1,11; p = 0,071]).

İki kol arasında WHO PS’de bozulmaya (≥1 puan) kadar geçen süre ve FACT-G toplam

skorunda bozulmaya (≥7 puan) kadar geçen süre bakımından bir fark gözlenmemiştir.

Renal hücreli kanser hastalarının tedavisi

Daha önce uygulanan VEGFR-TKI (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin

kinaz inhibitörü) tedavisine (sunitinib, sorafenib, ya da sunitinib ve sorafenib birlikte) rağmen

ilerleyen,

metastatik

renal

hücreli

karsinom

hastalarında,

birlikte

mg/gün

AFINITOR ve plasebonun karşılaştırıldığı, faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize çift

kör

çalışmada,

bevacizumab

interferon-alfa

tedaviye

izin

verilmiş,

hastalar,

Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) prognostik puanına (olumlu-, orta-,

kötü-risk grupları) ve daha önce uygulanan antikanser tedaviye göre (daha önce 1’e karşılık

2 VEGFR-TKI) sınıflandırılmıştır.

Hepsi (N=302)

<65 yaş (N=159)

≥65 yaş (N=143)

0 (N=216)

1 (N=86)

Evet (N=157)

Hayır (N=145)

Evet (N=77)

No (N=225)

Akciğer (N=90)

İleum (N=71)

İleum olmayan

* (N=141)

Derece 1 (N=194)

Derece 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72)

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everolimus + BSC

Plasebo + BSC

Yaş

WHO PS

SSA öncesi

Kemoterapi

öncesi

Birincil tümor

yeri

Tümor derecesi

Karaciğer tümor

yükü

CgA referans

değeri

NSE referans

değeri

23

RECIST

kullanılarak

belgelenen

körlenmiş,

bağımsız

merkezi

gözden

geçirmeyle

değerlendirilen

ilerlemenin

olmadığı

sağkalım

birincil

sonlanımdır.

İkincil

sonlanım,

güvenlilik, objektif tümör yanıt oranı, OS, hastalıkla bağlantılı semptomlar ve yaşam kalitesini

kapsar. Radyolojik ilerleme belgelendikten sonra, araştırıcı tarafından körlük kaldırılabilir:

plaseboya

randomize

edilen

hastalara

açık

etiketli

AFINITOR

10 mg/gün

uygulanabilir.

Bağımsız Veri İzleme Komitesi, ikinci ara analizde, birincil sonlanıma ulaşıldığına karar

vermiş ve çalışmanın sonlandırılmasını önermiştir.

416 hasta 2:1 AFINITOR (n=277) veya plasebo (n=139) alacak şekilde randomize edilmiş,

demografik veriler oldukça dengelidir (Medyan yaş [61; 27 - 85], %78 erkek, %88 beyaz,

önceki VEGFR-TKI terapi sayısı [1 tedavi: %74, 2 tedavi: %26]). AFINITOR alanlarda

medyan kör tedavisüresi 141 gün iken, plaseboda 60 gündür. AFINITOR, birincil sonlanım

noktası olan progresyonsuz sağkalımda plaseboya göre daha iyi sonuç vererek progresyon

veya ölüm riskinde %67 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır (bkz.

Tablo 6 ve Şekil 5).

Tablo 6

RECORD-1 – Progresyonsuz sağkalım sonuçları

Popülasyon

n

Afinitor

n=277

Plasebo

n=139

Tehlike oranı

(%95 GA)

p-değeri

Medyan progresyonsuz

sağkalım (ay) (%95 GA)

Primer analiz

Hepsi (bağımsız kör

merkezi

değerlendirme)

(4-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Destekleyici/hassas analizler

Hepsi (araştırmacı

tarafından yerel

değerlendirme)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

MSKCC prognostik skoru (bağımsız kör merkezi değerlendirme)

İyi risk

(4-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,5)

<0,0001

Orta risk

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Kötü risk

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

Şekil 5

RECORD 1 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (bağımsız

merkezi inceleme)

24

Altı aylık PFS plasebo ile %9’a kıyasla AFINITOR ile %36’dır.

AFINITOR

hastalarının

5’inde

(%2)

doğrulanmış

objektif

tümör

yanıtları

gözlenmiş;

plaseboda hiçbirisinde bu gözlenmemiştir. Bu nedenle ilerlemenin olmadığı sağkalım avantajı

temelde, hastalık stabilizasyonu olan popülasyonu temsil etmektedir (AFINITOR ile tedavi

edilenlerin %67’sine tekabül eder).

Genel sağkalım açısından tedaviyle ilişkili istatistiksel olarak anlamlı farklılık bildirilmemiştir

(risk oranı 0,87; güven aralığı: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Plaseboya randomize edilen hastaların

hastalık

progresyonu

nedeniyle

açık

etiketli

AFINITOR’a

çapraz

geçiş

yapması,

genel

sağkalım açısından tedaviyle ilişkili farklılığın tespit edilmesi konusunda karışıklığa neden

olmuştur.

Diğer çalışmalar

Risk oranı = 0,33

%95 GA [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier medyanları

Everolimus: 4,9 ay

Plasebo: 1,87 ay

Log-rank p değeri = <0,0001

Sansür zamanları

Everolimus (n/N = 155/277)

Plasebo (n/N = 111/139)

Zaman (ay)

Olsaılık (%)

Halen risk altındaki hasta sayısı

Zaman (ay)

Afinitor

Plasebo

25

Stomatit, AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz.

Bölüm

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri

Bölüm

İstenmeyen

etkiler).

Postmenopozal meme kanseri kadınlarda (N=92) yapılan pazarlama sonrası tek kollu bir

çalışmada,

stomatit

insidansını

ciddiyetini

azaltmak

için,

deksametazon

0,5mg/5ml

alkolsüz oral solüsyonü ile topikal tedavi, gargara olarak (tedavinin ilk 8 haftasında günde 4

kez)

AFINITOR

(everolimus,

10mg/gün)

artı

eksemestan

(25mg/gün)

tedavi

edilen

hastalara

uygulanmıştır.

haftada

derece

≥2

stomatit

insidansı

%2,4’tür

(n=2/85

değerlendirilebilir hasta) ve bu rakam geçmişte bildirilenlerden daha düşüktür. Derece 1

stomatit insidansı %18,8’dir (n=16/85) ve derece 3 veya 4 stomatit vakası bildirilmemiştir. Bu

çalışmadaki

genel

güvenlilik

profili,

hastaların

%2,2'sinde

(n=2/92)

rapor

edilen

oral

kandidiyazın hafifçe artan sıklığı dışında, onkoloji ve TSC düzleminde everolimus için

belirlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Everolimus,

doğal

ürün

rapamisinden

kimyasal

modifikasyonla

türetilen

makrolitik

laktondur. Everolimusun farmakokinetik özellikleri aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmektedir:

Emilim:

İlerlemiş

solid

tümorlü

hastalarda

AFINITOR

alımından

sonra

doruk

everolimus

konsantrasyonlarına (C

maks

) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte,

günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra 1 saatte ulaşılır. C

maks

, 5 ve 10 mg’lık

günlük dozlamada dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent

inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler AFINITOR 10 mg’a sistemik maruziyeti (EAA ile

ölçülen)

oranında

doruk

plazma

konsantrasyonu

maks

değerini

oranında

azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA’yi %32 ve C

maks

değerini %42 azaltmıştır. Ancak

besinler emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip

olmamıştır.

Dağılım:

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17

ile %73 arasındadır. 10 mg/gün AFINITOR verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan

everolimus

oranı,

konsantrasyonunun

yaklaşık

%20’si

olmuştur.

Plazma

proteinine

bağlanma oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık

%74’tür.

İlerlemiş

solid

tümörleri

olan

hastalarda

dağılım

hacmi

(Vd),

sanal

merkezi

kompartıman için 1911 ve sanal periferik kompartıman için 5171 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan

dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlar

üç

tane

monohidroksile

metabolit,

hidrolitik

açık

halkalı

ürün

everolimusun

fosfatidilkolin

konjugatıdır.

metabolitler

toksisite

çalışmalarında

kullanılan

hayvan

türlerinde de tanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle,

everolimusun

genel

farmakolojik

aktivitesine

büyük

katkıyı

ilacın

yaptığı

düşünülmektedir.

26

Eliminasyon:

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg’lık günlük dozundan sonraki

ortalama

Kl/F

(oral

klerens)

değeri

24,5

L/saattir.

Everolimusun

ortalama

eliminasyon

yarılanma ömrü yaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalarında spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili

yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz radyoaktif

işaretli everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80’i dışkı ile %5’i idrar ile

atılmıştır. Ana ilaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Kararlı durum farmakokinetiği:

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum

0-τ

değeri,

günlük

uygulama için 5-10 mg doz aralığında olmuştur. Kararlı

durum

koşullarına, günlük doz rejimi ile 2 haftada ulaşılmaktadır. C

maks

5 ve 10 mg arasında dozla

orantılıdır. t

maks

değerine doz uygulamasından 1 ila 2 saat sonra ulaşılmıştır. Kararlı durumda

0-τ

ve doz öncesi çukur konsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar: İki tekli oral dozun kullanıldığı everolimus çalışmasında,

normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre bozulmuş karaciğer fonksiyonuna sahip

gönüllülerde AFINITOR’un güvenlilik, tolerabilite ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Bir

çalışmada; orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) bulunan 8 gönüllüde

everolimusun

ortalama

değeri

normal

karaciğer

fonksiyonuna

sahip

gönüllüde

saptananın iki katı olmuştur. İkinci bir çalışmada farklı karaciğer bozukluklarına sahip 34

gönüllü normal gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette

(Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda maruziyette

(yani, EAA

(0-sons)

) sırasıyla 1,6 kat, 3,3 kat ve 3,6 kat artış meydana gelmiştir. Çoklu doz

farmakokinetiği

simülasyonları

Child-Pugh

durumuna

göre

karaciğer

bozukluğu

olan

gönüllülerde doz uygulaması önerilerini desteklemektedir.

İki çalışmanın meta analizine

dayanılarak karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir

popülasyon

farmakokinetiği

çalışmasında,

kreatinin

klerensinin

mL/dak)

everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek

yetmezliği

(kreatinin

klerensi

aralık

mL/dak)

nakil

hastalarında

everolimusun

farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediatrik hastalar: Pediatrik kanser popülasyonunda AFINITOR kullanılması ile ilgili bir

endikasyon yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlı

hastalar:

Kanser

hastaları

üzerinde

yapılan

popülasyon

farmakokinetiği

değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi

gözlenmemiştir.

Irk: Benzer karaciğer fonksiyonlarına sahip Japon ve Batılı kanser hastalarında oral klerens

değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalı olarak, siyah ırktan

transplantasyon

hastalarında

oral

klerens

değerinin

ortalama

daha

yüksek

olduğu

görülmüştür.

Maruziyet-yanıt ilişkileri: İleri evre pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda ve ileri

evre

karsinoid

tümörü

olan

hastalarda

zamana

göre

normalize

edilmiş

everolimus

değerinin

(çalışma

başlangıcından

olay

hastalık

progresyonu

veya

ölüm

gibi

progresyonsuz sağ kalım olayı - zamanına kadar C

-zaman eğrisi altındaki alan/(çalışma

27

başlangıcından olaya kadar geçen süre) şeklinde tanımlanır) daha yüksek olması ile birlikte

daha uzun progresyonsuz sağ kalım düşündüren bir eğilim belirgin olmuştur (İleri evre

pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalar için risk oranı 0,73; 95% GA: 0,5 – 1,08 ve ileri

evre karsinoid tümörü olan hastalar için risk oranı 0,66; 95% GA: 0,4 -1,08). İleri evre pNET

ve ileri evre karsinoid tümörü olan hastalarda Everolimus C

değeri tümor büyüklüğündeki

azalma olasılığını 5ng/mL’ye ile 10 ng /mL’ye maruziyet değişikliği için sırasıyla 1,62 ve

1,46 ihtimaller oranı ile etkilemiştir (p<0,001).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun

klinik

öncesi

güvenlilik

profili

sıçanlarda,

farelerde,

mini-domuzlarda,

maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: Birçok türde

erkek

dişi

üreme

sistemleri

(testiküler

tübüler

bozulma,

epididimiste

sperm

içeriğinin

azalması ve uterus atrofisi), sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış),

maymun

mini-domuzlarda

pankreas

(ekzokrin

hücresinin

sırasıyla

degranülasyon

vaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu), yalnızca sıçanlarda gözler

(lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve

hidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük

değişiklikler

gözlenmiştir.

Maymunlarda

veya

mini-domuzlarda,

böbrek

toksisitesine

rastlanmamıştır.

Arka

plandaki

hastalıkların

(sıçanlarda

kronik

miyokardit,

maymunların

plazmasında

kalbinde

coxsackie

virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyozis,

farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu

bulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet

düzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır;

sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları

testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm

sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır.

Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi fertilitesi etkilenmemiştir. Ancak dişi sıçanlarda ≥0,1

mg/kg düzeyinde oral everolimus dozları (günde 10 mg’lık dozu alan hastalarda EAA

0-24sa

düzeyinin yaklaşık %4’ü) implantasyon öncesindeki kaybın artmasıyla sonuçlanmıştır.

Everolimus,

plasentadan

geçerek

fötusta

toksik

etki

göstermiştir.

Everolimus

sıçanlarda,

terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo/ fetotoksisiteye neden

olmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0,3-0,9 mg/kg

arasındaki

dozlarda

iskelet

değişikliklerinin

malformasyonların

(örneğin

sternal

yarık)

insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite

kaçınılmaz olmuştur.

0,15 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda yapılan juvenil sıçan toksisitesi çalışmasında sistemik

toksisite azalmış kilo alımı ve besin tüketimini ve tüm dozlarda bazı gelişimsel özelliklerde

gecikmeyi, doz uygulaması kesildikten sonra tam ve kısmi iyileşmeyi içermiştir. Sıçana özgü

mercek bulgularının haricinde (genç hayvanların daha duyarlı olduğu görülen), günde 0,5 ila 5

mg/kg’lık dozlarda yetişkin hayvanlara kıyasla juvenil hayvanlarda everolimusun advers

etkilerine

duyarlılık

açısından

anlamlı

farklılık

görülmemiştir.

hafta

boyunca

mg/kg/güne kadar olan dozlarda juvenil maymunlarda ilgili toksisite belirgin olmamıştır.

İlgili

genotoksisite

sonlanım

noktalarının

değerlendirildiği

genotoksisite

çalışmalarında

herhangi bir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla

kadar everolimus uygulaması, 10 mg’lık günlük dozdan hesaplanan klinik maruziyetin 3,9 ve

28

katına

tekabül

eden

yüksek

dozlarda

bile

herhangi

onkojenik

etki

meydana

getirmemiştir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Krospovidon

Hidroksipropil metilselüloz

Magnezyum stearat

Butilhidroksitoluen (E321)

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC blisterler

Ambalaj büyüklüğü: 30, 60 ve 90 tablet içeren blister ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

130/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

21.01.2011 / -

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

29-11-2018

FDA warns about rare but serious risks of stroke and blood vessel wall tears with multiple sclerosis drug Lemtrada (alemtuzumab)

FDA warns about rare but serious risks of stroke and blood vessel wall tears with multiple sclerosis drug Lemtrada (alemtuzumab)

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that rare but serious cases of stroke and tears in the lining of arteries in the head and neck have occurred in patients with multiple sclerosis (MS) shortly after they received Lemtrada (alemtuzumab).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-5-2018

MindFrame Capture LP Revascularization Device by Medtronic: Class I Recall - Due to Wire Material That May Break or Separate During Use

MindFrame Capture LP Revascularization Device by Medtronic: Class I Recall - Due to Wire Material That May Break or Separate During Use

There is a risk of the delivery wire breaking or separating during use. The clot retriever could be left inside the patient's bloodstream, and this or the attempts made to retrieve the device, can lead to further complications including bleeding, additional blockage of blood vessels, more severe stroke symptoms, or death.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

30-7-2018

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (Active substance: Allogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (?LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5118 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2801/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

4-6-2018

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Active substance: Everolimus) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3624 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2311/X/45

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Active substance: everolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3000 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1038/T/57

Europe -DG Health and Food Safety