ADVAGRAF

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ADVAGRAF 1 MG 50 UZATILMIS SALIMLI 50 SERT KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ADVAGRAF 1 MG 50 UZATILMIS SALIMLI 50 SERT KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • alındıktan sonra VÜCUTTA NELER OLUR

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699043161155
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 19-04-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADVAGRAF 3 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Takrolimus

3 mg

(monohidrat halinde)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat

306.52 mg

Soya lesitin

Eser miktarda (kullanılan baskı mürekkebinin %0.48’i)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül

Turuncu kapsül kapağında kırmızı renkte “3 mg” ve turuncu kapsül gövdesinde “

637”

baskılı, beyaz toz içeren jelatin kapsüller.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde

endikedir.

Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin

tedavisinde kullanılır.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. ADVAGRAF

tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi

gerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının

tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından

immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan

veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ

reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı

olarak,

bağışıklık

sisteminin

aşırı

baskılanmasını

da

kapsayan

yan

etki

sıklığını

artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile

tedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikler

yalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik

ilaç

gözlemi

mutlaka

gerçekleştirilmeli

ve

sistemik

takrolimus

maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. ADVAGRAF

rutin

olarak

ameliyat

sonrası

dönemin

başında

diğer

immünosüpresif

ajanlarla

birlikte

kullanılabilir. Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. ADVAGRAF

dozları primer olarak, kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve

tolere edilebilirliğin, klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (

Bkz. Terapötik ilaç izlemi

Eğer

reddin

klinik

işaretleri

belirgin

ise,

immünosüpresif

rejimin

değiştirilmesi

düşünülmelidir.

De novo

böbrek ve karaciğer nakli yapılan hastalarda, 1. gün

ADVAGRAF için takrolimus

0-24

’ı eşdeğer dozlarda hızlı salım kapsüller (PROGRAF) için bulunana kıyasla sırasıyla,

%30 ve %50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4. günden

itibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için de

benzerdir. ADVAGRAF kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygun

ilaç

maruziyetinden

emin

olmak

amacıyla

hafta

süresince

takrolimus

çukur

seviyelerinin dikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir madde

olduğu için, kararlı duruma ulaşmadan önce ADVAGRAF dozunun ayarlanması birkaç gün

sürebilir.

Organ

reddini

baskılamak

için,

bağışıklık

sisteminin

baskılanması

sürdürülmelidir.

nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF

tedavisi,

0.20-0.30

mg/kg/gün

dozu

günde

sabahları

uygulayarak

başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda,

birlikte

uygulanan

immünosüpresif

tedavinin

sonlandırılması

ADVAGRAF

monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen

değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun

ayarlanmasını gerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF

tedavisi,

0.10-0.20

mg/kg/gün

dozu

günde

sabahları

uygulayarak

başlamalıdır.

Uygulama,

cerrahi

müdahaleden

sonra

yaklaşık

12-18

saat

içerisinde

başlamalıdır.

ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda,

birlikte

uygulanan

immünosüpresif

tedavinin

sonlandırılması

ADVAGRAF

monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen

değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun

ayarlanmasını gerektirebilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda ADVAGRAF’a geçiş

Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda

günde tek doz ADVAGRAF tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde

olmalıdır. ADVAGRAF sabah uygulanmalıdır.

Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde takrolimus hızlı salımlı kapsülden (günde iki

kez) ADVAGRAF’a (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, ADVAGRAF için sistemik

takrolimus maruziyeti (EAA

0-24

) takrolimus hızlı salımlı kapsüle göre yaklaşık %10 daha

düşük olmuştur. Takrolimus çukur seviyeleri (C

) ile ADVAGRAF’ın sistemik maruziyeti

(EAA

0-24

) arasındaki ilişki takrolimus hızlı salımlı kapsülünküne benzemektedir. Takrolimus

hızlı salımlı kapsülden ADVAGRAF’a geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce

geçtikten

sonraki

hafta

içerisinde

ölçülmelidir.

ADVAGRAF’a

geçtikten

sonra

takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli ve benzer sistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli

doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması

yapılmalıdır.

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar

siklosporin

bazlı

tedaviden,

takrolimus

bazlı

tedaviye

geçirilirken

dikkatli

olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanması

önerilmemektedir.

Hastanın

klinik

durumu

siklosporin

konsantrasyonu

dikkate

alınarak ADVAGRAF tedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan

hastalarda takrolimus tedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan

12-24

saat

sonra

takrolimus

tedavisine

başlanmaktadır.

Siklosporin

klerensi

etkilenmiş

olabileceğinden,

siklosporin

tedavisi

sonlandırıldıktan

sonra

konsantrasyonunun

izlenmesi sürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

ataklarının

kontrolü

için

takrolimus

dozunun

artırılması,

tedaviye

kortikosteroid

eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir.

Şiddetli

advers

reaksiyonlar

gibi

toksisite

belirtileri

gözlenirse

ADVAGRAF

dozunun

düşürülmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

Diğer immünosüpresanlardan günlük ADVAGRAF’a geçmek için, tedaviye organ reddinin

profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral

dozları ile başlanmalıdır.

Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

ADVAGRAF’a geçilen erişkin hastalarda, 0.15 mg/kg/gün’lük başlangıç oral dozu sabah

günde bir kez uygulanmalıdır.

Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:

Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda ADVAGRAF ile ilgili

herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlı kapsül akciğer

transplantasyonu

yapılan

hastalarda

0.10 - 0.15 mg/kg/gün’lük,

pankreas

transplantasyonu

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

yapılan

hastalarda

0.2 mg/kg/gün’lük

bağırsak

transplantasyonu

yapılan

hastalarda

0.3 mg/kg/gün’lük başlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte ve her bir

hastadaki red ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirmesine dayanmalıdır.

Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını

belirlemede

birkaç

immünoassay

bulunmaktadır.

Yayınlanan

literatürden

alınan

konsantrasyon değerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve

uygulanan

tetkik

yöntemine

ilişkin

bilgiler

dikkate

alınmalıdır.

Mevcut

klinik

pratikte,

immünoassay yöntemler kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.

Takrolimus

çukur

seviyeleri

sistemik

maruziyet

(EAA

0-24

arasındaki

ilişki

ADVAGRAF ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasında benzerdir.

Transplantasyon

sonrası

dönemde

takrolimus

çukur

seviyeleri

izlenmelidir.

Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği ADVAGRAF

dozlaması sonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki ADVAGRAF dozundan hemen

(çukur konsantrasyon) önce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukur

seviyesinin sık aralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile

devam edilmesi önerilmektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden ADVAGRAF’a geçtikten

sonra,

ayarlaması

immünosüpresif

tedavide

değişiklikler

yapıldığında

veya

takrolimusla

birlikte

takrolimus

konsantrasyonunu

değiştirebilecek

ilaçların

kullanımı durumunda, takrolimusun kan çukur seviyeleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm

4.5). Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir.

Takrolimus düşük klerensli bir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlı durum elde

edilemeden önce ADVAGRAF doz rejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.

Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml’nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların

büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri

değerlendirilirken

hastanın

klinik

durumu

göz

önüne

alınmalıdır.

Klinik

pratikte,

transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu

uygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda

10-20 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek

kalp

transplant

alıcılarında

konsantrasyonları

genellikle

5-15

ng/ml

aralığında

olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer

yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun

farmakokinetik

özellikleri

renal

fonksiyonlar

tarafından

etkilenmediğinden

(Bkz.

Bölüm

5.2),

ayarlaması

gerekmemektedir.

Ancak,

takrolimusun

nefrotoksik

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi,

kreatin

klerensinin

hesaplanması

idrar

çıkışı

izlenmesi

dahil)

dikkatle

izlenmesi

önerilmektedir.

Irk:

Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek

takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri

olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

ADVAGRAF’ın 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.

Uygulama şekli:

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. ADVAGRAF’ın

günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. ADVAGRAF uzatılmış

salımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyi

yutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikte

yutulmalıdır.

Maksimum

emilim

sağlanabilmesi

için,

ADVAGRAF

karnına

veya

yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Atlanan bir

sabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz

alınmamalıdır.

Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus

tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5’i oranında

bir dozda intravenöz olarak başlatılabilir.

4.3

Kontrendikasyonlar

ADVAGRAF, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere

(Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, ADVAGRAF’ın 18 yaş altındaki

çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Erişkin

hastaların

diğer

immünosüpresiflere

dirençli

allograft

reddinin

tedavisinde,

ADVAGRAF uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan

veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ

reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı

olarak,

bağışıklık

sisteminin

aşırı

baskılanmasını

da

kapsayan

yan

etki

sıklığını

artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile

tedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikler

yalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.2

Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan

takrolimus

herhangi

bir

alternatif

formülasyonla

değiştirildiğinde,

terapötik ilaç izlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

18 yaş altı çocuklarda ADVAGRAF kullanımı tavsiye edilmemektedir, güvenliliği ve

etkililiği konusunda yeterli bilgi yoktur.

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde ADVAGRAF ile ilgili henüz

klinik veri bulunmamaktadır.

Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan

basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özellikle

potasyum),

karaciğer

böbrek

fonksiyon

testleri,

hematolojik

parametreler,

pıhtılaşma

parametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişiklikler

gözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.

Özellikle

CYP3A4’ün

güçlü

inhibitörleri

(telaprevir,

boseprevir,

ritonavir,

ketokonazol,

vorikonazol,

itrakonazol,

telitromisin

klaritromisin)

veya

CYP3A4

indükleyiciler

(rifampin, rifabutin) gibi potansiyel etkileşimi olan maddeler (Bkz. Bölüm 4.5), takrolimus ile

birlikte

kullanılıyorsa,

benzer

takrolimus

maruziyetini

sürdürmek

amacıyla

takrolimus

dozlarının ayarlanması için takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir.

Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun

kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, ADVAGRAF

alırken St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatların veya diğer

bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.).

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin

almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Fazla

miktarda

potasyum

alımından

veya

potasyum

tutucu

diüretiklerin

kullanımından

kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Nefrotoksik ve nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu

etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı

daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus

tedavi

edilen

hastalarda

gastrointestinal

perforasyon

bildirilmiştir.

Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi

açıdan önemli bir olay olduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasından

hemen sonra yeterli tedavi uygulanmalıdır.

Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare

vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati

olarak

bildirilen

ventriküler

hipertrofi

veya

septum

hipertrofisi

gözlenmiştir;

olaylar

ADVAGRAF’la da oluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan

çukur konsantrasyonları önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalp

hastalığı,

kortikosteroid

kullanımı,

hipertansiyon,

karaciğer

veya

böbrek

yetmezliği,

enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödem gibi diğer faktörlerin bu klinik durumlarınrisklerini

artırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemli miktarlarda immünosüpresif tedavi alan

yüksek riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında

(başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir.

Bir bozukluk geliştiğinde, uygulanan ADVAGRAF dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesi

alternatif

immünosüpresif

tedavilere

geçilmesi

düşünülmelidir.

Takrolimus

uzun

sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle, tanısı konmuş veya şüpheli

konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

QT uzaması için diğer risk faktörlerini taşıyan QT uzaması kişisel veya aile öyküsü olan

hastalarda dahil olmak üzere, konjestif kalp yemezliği, bradikardi ve elektrolit anormallikleri

olan

hastalarda,

aşağıdaki

durumlar

dahilinde

ancak

bunlarla

sınırlı

olmaksızın

dikkatli

olunmalıdır:

Kazanılmış QT uzaması,

QT aralığını uzattığı bilinen ya da takrolimus maruziyetini artıran eşlik eden ilaçlar

(Bkz. Bölüm 4.5).

Özellikle,

takrolimusu,

aralığını

uzatma

potansiyeli

olan

diğer

ilaçlarla

birlikte

uygularken, QT uzamasının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif

bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

.

Antilenfosit antikorları gibi birlikte

uygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ile

ilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA)

negatif

hastalarda

lenfoproliferatif

bozukluk

gelişme

riskinin

daha

yüksek

olduğu

bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

hastalarda) ADVAGRAF tedavisi öncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi

sırasında, EBV-PCR yöntemi ile dikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif

EBV-PCR

varlığı

aylarca

devam

edebilir

durum

lenfoproliferatif

bozukluk

veya

lenfomayı işaret etmez.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme

riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma

faktörlü güneş kremi kullanarak engellenmelidir.

ADVAGRAF da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı

enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsünün

eşlik ettiği nefropati ve JC (John Cunnigham virüs) virüsünün eşlik ettiği progresif multifokal

lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek

immünosüpresif

yük

ilişkilidir

kötüleşen

renal

fonksiyonları

veya

nörolojik

semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalarda hekimlerin ayırt edici tanılarda göz

önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mental

durum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES’i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik

bir tetkik (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve

nöbet kontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gereken

önlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.

Saf kırmızı hücre aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [(PRCA) (Pure Red Cell

Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan

hastalık ya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Beyaz

ırktan

olmayan

yüksek

immünolojik

riskte

olan

hastalarda

(örneğin

retransplantasyon, panel reaktif antikorların -PRA- varlığı) sınırlı deneyim vardır.

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve

uygulama şekli).

Yardımcı maddeler

ADVAGRAF kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği

veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

ADVAGRAF kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve

soyaya

karşı

aşırı

duyarlı

olan

hastalarda,

aşırı

duyarlılığın

ciddiyeti,

ADVAGRAF

kullanımının yararı ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sistemik olarak kullanılan takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize

olmaktadır.

Ayrıca

bağırsak

duvarında

bulunan

CYP3A4

tarafından

gerçekleştirilen

gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibe

eden

veya

indükleyen

maddeler

birlikte

kullanıldığında

takrolimusun

metabolizmasını

etkileyebilir

takrolimus

seviyelerini

değiştirebilirler.

CYP3A4

metabolizmasını

değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile

birlikte

alındığında

uzaması

(EKG

ile),

renal

fonksiyon

diğer

etkilerle

birliktetakrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti

sağlamak için takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle

tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:

Ketokonazol,

flukonazol,

itrakonazol

vorikonazol

gibi

antifungal

ajanlarla,

makrolit

antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) ya

proteaz

inhibitörleri

(örn:

telaprevir,

boseprevir)

güçlü

etkileşimler

gözlenmektedir. Bu maddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozunun

hemen hemen tüm hastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusun

düzeyindeki

artışın

gastrointestinal

metabolizmanın

inhibisyonuna

bağlı

olarak

oral

biyoyararlanımdaki artma sonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisi

daha az belirgindir.

Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron,

danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ve

Schisandra sphenanthera

ekstraktı içeren

bitkisel ilaçlar (Çin) ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

Bromokriptin,

kortizon,

dapson,

ergotamin,

gestoden,

lidokain,

mefenitoin,

mikonazol,

midazolam,

nilvadipin,

noretindron,

kinidin,

tamoksifen,

(triasetil)

oleandomisin

gibi

maddelerin

in

vitro

olarak

takrolimus

metabolizmasının

potansiyel

inhibitörleri

olduğu

bildirilmektedir.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt

suyundan kaçınılmalıdır.

Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak

inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir.

Yükselmiş

takrolimus

kan

seviyelerine

yol

açma

potansiyeli

olan

diğer

etkileşimler:

Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine yüksek afinitesi

olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğin non-steroid

antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Potansiyel

olarak

takrolimus

maruziyetini

artırabilecek

etkileşmeler

arasında

prokinetik

ajanlar

(metoklopramid,

sisaprid),

simetidin

magnezyum-alüminyum-hidroksit

almaktadır.

Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir:

Rifampisin, fenitoin veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen

tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir.

Klinik

olarak

anlamlı

etkileşimler

ayrıca

fenobarbital

gözlenmektedir.

Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir.

Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun,

takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli

bulunmaktadır.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize

olduğu

bilinen

tıbbi

ürünler

takrolimusun

birlikte

kullanımı

gibi

ürünlerin

metabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak,

sinerjistik/ek nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombine

uygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken

dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimusartan

hormon

maruziyetine

bağlı

olarak

steroid

yapıdaki

kontraseptiflerin

klerensini

azaltabileceğinden,

kontraseptif

önlemler

üzerinde

karar

verirken

özel

dikkat

gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik

veriler,

takrolimus

birlikte

kullanıldığında

statinlerin

farmakokinetiklerinin

etkilenmediğini göstermektedir.

Hayvan

verileri,

takrolimusun

potansiyel

olarak

pentobarbital

antipirinin

klerensini

azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.

Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:

Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri,

vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovir

gibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı

gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi

şiddetlenebileceğinden;

fazla

miktarda

potasyum

alımından

veya

potasyum

tutucu

diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz.

Bölüm

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan

aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır.

Proteinlere bağlanma:

Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinleri için yüksek

afinitesi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral

antidiyabetikler) ile birlikte kullanıldığında olası etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus

artan

hormon

maruziyetine

bağlı

olarak

steroid

yapıdaki

kontraseptiflerin

klerensini

azaltabileceğinden,

kontraseptif

önlemler

üzerinde

karar

verirken

özel

dikkat

gösterilmelidir. Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar

üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm

5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik döneminde

kullanılmamalıdır.

İnsan

verileri

takrolimusun

plasentadan

geçebildiğini

göstermektedir.

Organ

transplantı

yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus

tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir.

Fakat bazen kendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir

başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde

edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlarda

düşünülebilir.

In utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle

böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yeni doğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre

doğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda 66’sı; örneğin: %53.7) ve aynı zamanda yeni

doğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski (sıklığı 111 yeni doğandan

8’i; örneğin: %7.2) bulunmaktadır.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye

sebep olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı

etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, ADVAGRAF kullanırken emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede

azalma şeklinde gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol

alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli

olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Takrolimusun (ADVAGRAF) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi

bir çalışma yapılmamıştır.

4.8

İstenmeyen etkiler

Altta

yatan

ciddi

hastalığın

varlığı

başka

ilaçların

kullanımı

nedeniyle,

immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.

çok

bildirilen

etkiler

(hastaların

%10’undan

fazlasında

görülen)

tremor,

renal

bozukluklar,

hiperglisemik

durumlar,

diabetes

mellitus,

hiperkalemi,

enfeksiyonlar,

hipertansiyon ve insomniadır.

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler ciddiliklerinde azalma sırasına göre yazılmıştır.

Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

< 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski

artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlar

da alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

ADVAGRAF’ı da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, JC virüsünün

(John Cunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları

olduğu gibi, BK virüsünün eşlik ettiği nefropati vakaları da bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus

tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü

huylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi,

trombositopeni,

lökopeni,

kırmızı

hücre

analizlerinde

anormallik, lökositoz

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde

anormallik

Seyrek:

Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Bilinmiyor:

Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm

4.4).

Endokrin hastalıklar

Seyrek:

Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın:

Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi

Yaygın:

Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvı

yüklenmesi,

hiperürisemi,

hipomagnezemi,

hipokalemi,

hipokalsemi,

hipofosfatemi,

iştah

azalması,

hiperkolestrolemi,

hiperlipidemi,

hipertrigliseridemi, hipofosfatemi

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Uykusuzluk

Yaygın:

Konfüzyon

dezoryantasyon,

depresyon,

anksiyete

belirtileri,

halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve

düzensizlikleri, kabuslar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş ağrısı, tremor

Yaygın:

Sinir sistemi bozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,

periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu

Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar,

koma, paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi

Seyrek:

Hipertoni

Çok seyrek:

Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın:

Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi

Yaygın olmayan: Katarakt

Seyrek:

Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi

Seyrek:

Sinir–duyusal sağırlık

Çok seyrek:

Duyma bozukluğu

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler

aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlar

Seyrek:

Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades de Pointes

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Hipertansiyon

Yaygın:

Tromboembolik

iskemik

olaylar,

vasküler

hipotansif

bozukluklar,

hemoraji, periferik vasküler bozukluklar

Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,

burun tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek:

Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

İshal, bulantı

Yaygın:

Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal

ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji,

gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,

konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlik ve

distansiyon, sulu dışkılama

Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik

boşaltım bozukluğu

Seyrek:

Pankreatik psödokist, subileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık

Seyrek:

Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu

Çok seyrek:

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, prurit, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek:

Toksik epidermal nekroliz (Lyell’s sendromu)

Çok seyrek:

Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, uzuvlarda ağrı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Seyrek:

Hareketlilikte azalma

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Böbrek bozukluğu

Yaygın:

Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler

nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtiler

Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüri

Çok seyrek:

Nefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, astenik durumlar, ödem, vücut

sıcaklığı algısında bozulma

Yaygın olmayan: Grip

benzeri

hastalık,

gergin

hissetme,

anormal

hissetme,

çoklu

organ

yetmezliği, göğüste baskı hissi, sıcaklık intoleransı

Seyrek:

Düşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, susuzluk

Çok seyrek:

Yağ dokusunda artış

Araştırmalar:

Çok yaygın:

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın:

Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı

Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut

ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışı

Çok seyrek:

Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın:

Primer graft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya

denetimsiz

olarak

yapılan

ilaç

değişimini

kapsayan

tedavi

hataları

incelenmiştir.

Organ

reddinin eşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı

vakasında

tremor,

baş

ağrısı,

bulantı

kusma,

enfeksiyonlar,

ürtiker,

letarji,

üre

azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış

gözlenmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel

destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve

plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle

uzaklaştırılamayacağı

söylenebilir.

Yüksek

plazma

seviyesi

bulunan

izole

hastalarda,

hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral

zehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya

absorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri

ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik

olan,

sitozolik

proteine

(FKBP-12)

bağlandığı

düşünülmektedir.

Takrolimus-FKBP-12

kompleksinin, spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-

lenfosit sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece

sitokin gen setinin genlerinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus,

in

vitro

in

vivo

deneylerde

etkililiği

kanıtlanmış

çok

kuvvetli

immünosüpresif maddedir.

Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe

eder.

lenfosit

aktivasyonunu

T-helper

hücrelerine

bağımlı

hücrelerinin

proliferasyonunu

inhibe

eder.

Bunların

yanı

sıra,

interlökin-2,

-interferon

gibi

lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Günde

kullanılan

takrolimus

olan

ADVAGRAF

yapılan

klinik

çalışmaların

sonuçları

Karaciğer nakli

ADVAGRAF

takrolimus hızlı salımlı kapsül,

kortikosteroidler

ile kombinasyonunun

etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır.

Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, ADVAGRAF grubunda (N=237) nakli takip

eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32.6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda

(N=234) ise %29.3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF – takrolimus hızlı

salımlı kapsül) %3.3’tür (%95 güven aralığı [- %5.7, %12.3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım

oranları

ADVAGRAF

için

%89.2

takrolimus

hızlı

salımlı

kapsül

için

%90.8

olup;

ADVAGRAF grubunda 25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül

grubunda

hasta

kadın,

erkek)

ölmüştür.

süresince

organ

sağ

kalımı

ADVAGRAF için %85.3 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %85.6’dır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Böbrek nakli

ADVAGRAF

takrolimus

hızlı

salımlı

kapsülün,

mikofenolat

mofetil

(MMF)

kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novo böbrek nakli

yapılmış

hastada

karşılaştırılmıştır.

Biyopsiyle

kanıtlanmış

akut

rejeksiyon

oranı,

ADVAGRAF grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %18.6,

takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14.9 olarak doğrulanmıştır. Tedavi

farkı (ADVAGRAF – takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3.8’dir (%95 güven aralığı [-%2.1,

%9.6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalma oranları ADVAGRAF için %96.9 ve takrolimus

hızlı salımlı kapsül için %97.5 olup; ADVAGRAF grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek) ve

takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince

organ sağkalım ADVAGRAF için %91.5 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92.8’dir.

Takrolimus

hızlı

salımlı

kapsül,

siklosporin

ADVAGRAF’ın,

basiliksimab

antikor

indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik ve güvenliliği 638 de

novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. 12 ayda etkililik başarısızlığı oranı

(ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veya izlemede kaybedilen)

ADVAGRAF grubunda (N=214) %14.0, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=212)

%15.1

siklosporin

grubunda

(N=212)

%17.0’dir.

Tedavi

farkı

siklosporine

karşı

ADVAGRAF için (ADVAGRAF – siklosporin) -%3.0 (%95.2 güven aralığı [-%9.9, %4.0]),

siklosporine karşı takrolimus hızlı salımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül –

siklosporin) -%1.9 (%95.2 güven aralığı [-%8.9, %5.2]). 12 ay süresince hasta sağkalım

oranları ADVAGRAF için %98.6, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %95.7 ve siklosporin

için %97.6 olup; ADVAGRAF grubunda 3 hasta (hepsi erkek), takrolimus hızlı salımlı

kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7 erkek) ve siklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3

erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalımı ADVAGRAF için %96.7, takrolimus hızlı

salımlı kapsül için %92.9 ve siklosporin için %95.7’dir.

Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan takrolimus hızlı

salımlı kapsül tedavisinin yayımlanan veri sonuçları

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan

primer

immünosüpresif

tıbbi

ürün

olarak

kabul

görmüş

tedavi

olmak

üzere

geliştirilmiştir. Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül

primer immünosupresan olarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini

takiben 475 hastada ve bağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral

takrolimus hızlı salımlı kapsülün bu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus

hızlı salımlı kapsülün karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış

olduğu büyük çalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir

endikasyonda en büyük çalışmaların etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Akciğer nakli

Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli

bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen

110 hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0.01 ila 0.03 mg/kg/gün dozunda devam eden

intravenöz infüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0.05 ila 0.3 mg/kg/gün dozda

uygulanmıştır. Organ naklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalara

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

karşı akut red epizodlarında daha düşük bir sıklık (%22.6’ya karşı %11.5) ve daha düşük

kronik red sıklığı, bronşiyolitis obliterans sendromu (%8.57’ye karşı %2.86) bildirilmiştir. Bir

yıllık hasta sağkalım oranı takrolimus grubu için %80.8 ve siklosporin grubu için ise %83’tür.

Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta

ile yapılmıştır. 10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0.025

mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz

ayarlamaları ile 0.15 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalımı

takrolimus grubunda %83 ve siklosporin grubunda %71 olup; 2-yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve

%66 olarak saptanmıştır. Her 100 hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus için

numerik

olarak

siklosporin

grubundan

(1.09

epizod)

daha

(0.85

epizod)

olarak

saptanmıştır.

Siklosporin

grubundaki

hastaların

%38’i

karşılaştırıldığında,

takrolimus

grubundaki hastaların %21.7’sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0.025). Takrolimus

ile tedavi edilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2) geçmesine oranla, siklosporin ile

tedavi edilen hastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesi

gerekmiştir (p=0.02) (Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995;60-580).

İlave yapılan bir iki- merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı

26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kan

düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0.05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon

şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0.1 ila 0.3 mg/kg/gün dozda oral

takrolimus

uygulanmıştır.

1-yıl

hasta

sağkalım

oranları

takrolimus

grubunda

%73.1

siklosporin grubunda %79.2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmama

oranı 6 ayda (%45.8’e karşı %57.7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimus

grubunda daha yüksek (%33.3’e karşı %50) olmuştur.

Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada

takrolimus

grubunda

sayısal

olarak

daha

çalışmada

takrolimus

grubunda

bronşiyolit obliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.

Pankreas nakli

Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli

yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın

yer aldığı çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. 5. günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydan

sonra,

ng/ml

hedef

düzeylerini

sağlamak

amacıyla,

protokol

başına

mg/kg/gün başlangıç oral doz, bunu izleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir

yılda her iki grupta da renal organ sağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas

sağkalımı takrolimusta %91.3 oranı ile, %74.5 olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde

yüksektir (p < 0.0005). Toplam 34 hasta siklosporinden takrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6

takrolimus hastasının alternatif tedaviye ihtiyacı olmuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kulanıldığı,

yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65

bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1

yılda

%75,

yılda

yılda

olarak

göstermiştir.

Daha

önceki

yıllarda

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

takrolimusun başlangıç dozu 0.3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan

deneyimler doğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.

Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği

takviyesi, interlökin -2 antagonisti daklizumab’ın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15

ng/ml hedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak

allograft irradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına

katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Hızlı

salımlı takrolimus genel olarak hemen emilir. ADVAGRAF, C

maks

’a yaklaşık 2 saatte ulaşan

uzatılmış bir oral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlı formülüdür. Emilim

değişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (takrolimus hızlı salımlı kapsül

formülüne göre araştırılan) %20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireysel olarak %6-43

aralığındadır).

ADVAGRAF’ın

oral

biyoyararlanımı

yemeklerden

sonra

alındığında

azalmıştır. ADVAGRAF’ın emilim hızı ve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle ADVAGRAF tedavisi

oral olarak başlatılabilir.

Kararlı

durumda

eğri

altı

alan

çukur

seviyeleri

arasında

güçlü

ilişki

bulunmaktadır.

çukur

seviyelerinin

izlenmesi

nedenle

sistemik

maruziyet

konusunda iyi bir tahmin sağlar.

Dağılım:

İntravenöz

infüzyondan

sonra

insanlarda

takrolimus

dağılımı

bifazik

olarak

tanımlanabilmektedir.

Sistemik

dolaşımda

takrolimusun

eritrositlere

güçlü

olarak

bağlanması,

konsantrasyonu/plazma

konsantrasyonu

oranının

20:1

olması

sonuçlanır.

Plazmada

takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek

oranda (>% 98.8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum

dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L’dir. Buna karşılık gelen tam kan değeri

ise yaklaşık 47.6 litredir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından geniş çapta karaciğerde

metabolize

edilir.

Ayrıca

takrolimus

bağırsak

duvarında

önemli

oranda

metabolize

olmaktadır.

Tanımlanan

birkaç

metabolit

bulunmaktadır.

metabolitlerden

sadece

tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak

gösterilmiştir.

Diğer

metabolitlerin

zayıf

veya

hiç

immünosüpresif

aktivitesi

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

bulunmamaktadır.

Sistemik

dolaşımda

inaktif

metabolitlerden

sadece

tanesi

düşük

konsantrasyonlarda

bulunmaktadır.

nedenle,

metabolitler

takrolimusun

farmakolojik

aktivitesine katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Takrolimus

düşük

klerensli

maddedir.

Sağlıklı

gönüllülerde

konsantrasyonlarından tahminle hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2.25 L’dir.

Erişkin karaciğer, böbrek ve kalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla

4.1 L/saat, 6.7 L/saat ve 3.9 L/saat olarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenen

yüksek

klerens

oranlarından,

takrolimusun

serbest

kısmının

artışıyla

sonuçlanan

düşük

hematokrit veya protein düzeyi veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması

gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun

yarılanma

süresi

uzun

değişkendir.

Sağlıklı

gönüllülerde

kandaki

ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu

feçes

elimine

olmuştur.

Radyoaktivitenin

yaklaşık

%2’si

idrarda

elimine

olmuştur.

Takrolimusun %1’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılır, bu da

takrolimusun

eliminasyon

öncesinde

neredeyse

tamamen

metabolize

olduğuna

işaret

etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar

böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik

etkilere

neden

olmuştur.

Takrolimusun

intravenöz

uygulamasından

sonra

tavşanlarda

tersinebilir kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

0.1-1.0 mg/kg takrolimus ani infüzyon/bolus enjeksiyonu intravenöz uygulandığında, bazı

hayvan türlerinde QTc’nin (düzeltilmiş QT) devam ettiği gözlemlenmiştir.

Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal

toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda

bozulmuştur

yavrularda

düşük

ağırlık,

düşük

yaşama

becerisi

düşük

büyüme

gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif

etkileri gözlenmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Hipromelloz

Etilselüloz

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Kapsül kabuğu:

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sodyum lauril sülfatJelatin

Baskı mürekkebi (Opacode S-1-15083):

Şellak

Soya lesitin

Simetikon

Kırmızı demir oksit (E172)

Hidroksipropil selüloz

6.2

Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir.

6.3

Raf ömrü

36 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin

altındaki

sıcaklığında

saklanmalıdır.

Nemden

korumak

amacıyla

orijinal

ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC alüminyum blisterler, nem çekici ile birlikte alüminyum poşete sarılıdır. Her

bir blisterde 10 kapsül bulunur.

Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.

Maslak Link Plaza Maslak Mah.

Eski Büyükdere Cad. No:3-5 K:14

34398 Maslak, Sarıyer, İstanbul

: 0212 440 08 00

Faks : 0212 438 36 71

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

8.

RUHSAT NUMARASI

2017 /280

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.05.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ak1UZ1AxS3k0YnUyRG83ak1UM0Fy

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety