ADOPORT

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ADOPORT 1 MG 50 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ADOPORT 1 MG 50 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • alındıktan sonra VÜCUTTA NELER OLUR

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699516154554
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 12-01-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 20

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADOPORT

1 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her kapsül 1 mg takrolimusa eşdeğer 1,022 mg takrolimus monohidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat

47,378 mg

Kroskarmelloz sodyum

0,6 mg

Sodyum lauril sülfat

0,025 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Gövdesi beyaz renkli opak, kapağı açık kahve renkli “4” ebadında kapsüllerde; beyaz-kirli beyaz

tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADOPORT, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel

immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda

kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ADOPORT tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli

izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının

tedavisinde

deneyimli

hekimler

tarafından

reçete

edilmeli

hekimler

tarafından

immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol

edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik

farklılıklara bağlı olarak, düşük veya fazla immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki

sıklıklarında artışa veya graft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen

günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan

veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ

reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı

olarak,

bağışıklık

sisteminin

aşırı

baskılanmasını

da

kapsayan

yan

etki

sıklığını

artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile

tedavilerine

devam

etmelidirler;

formülasyondaki

veya

uygulanan

dozdaki

değişiklikler

yalnızca

organ

nakli

uzmanının

yakın

denetimi

altında

gerçekleştirilmelidir

(Bkz.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8 İstenmeyen

etkiler).

2 / 20

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik

ilaç

izlemi

mutlaka

gerçekleştirilmeli

ve

sistemik

takrolimus

maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. ADOPORT dozlaması primer

olarak, her bir hastadaki kan düzeyi izlemi yardımıyla, red ve tolere edilebilirliğin klinik

değerlendirmelerine dayandırılmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya

bakınız).

Eğer

reddin

klinik

işaretleri

belirgin

ise,

immünosüpresif

rejimin

değiştirilmesi

düşünülmelidir.

ADOPORT intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan

başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile

uygulanabilir.

ADOPORT rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla

birlikte

kullanılmaktadır.

ADOPORT

dozu,

seçilen

immünosüpresif

rejime

bağlı

olarak

değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle,

oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir.

Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar nem tutucuyu yutmamaları

konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).

Maksimum

emilimi

sağlayabilmek

amacıyla,

kapsüller

genel

olarak

karnına

veya

yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Doz tavsiyeleri – Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:

Oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 mg/kg

dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat

içerisinde başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün’lük doz ile

24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır.

Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/gün’lük

başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle ADOPORT dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte

uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle ADOPORT monoterapisinin

başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana

3 / 20

gelen

iyileşmeler,

takrolimusun

farmakokinetik

özelliklerini

değiştirebilir

ilave

ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

ADOPORT dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa

süreli

uygulanması,

rejeksiyon

epizodlarının

tedavisinde

kullanılmaktadır.

Toksisite

belirtileri gözlenirse ADOPORT dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin ADOPORT ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç

dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

ADOPORT

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:

Oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg

dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat

içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,10

mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır.

Eğer

hastanın

klinik

durumu

dozun

oral

yoldan

alınmasını

engelliyorsa,

0,075-0,100

mg/kg/gün’lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle ADOPORT dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte

uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle ADOPORT bazlı dual

tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda

meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz

ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

ADOPORT dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa

süreli

uygulanması,

rejeksiyon

epizodlarının

tedavisinde

kullanılmaktadır.

Toksisite

belirtileri gözlenirse ADOPORT dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin ADOPORT ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç

dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

ADOPORT

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:

ADOPORT, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına müsaade

eder) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan

kullanılabilir.

4 / 20

Antikor indüksiyonunu takiben, oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde

(sabah

akşam)

0,075

mg/kg

dozunda

başlanmalıdır.

Uygulamaya,

cerrahi

müdahale

uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşir stabilleşmez

mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan

alınamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz

tedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji

yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan

hastalar için uygulanmaktadır. Bu durumda, günde 2-4 mg’lık takrolimus oral başlangıç dozu,

mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak

kullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:

ADOPORT, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor

indüksiyonu

olmadan

kullanılmaktadır.

Antikor

indüksiyonu

olmayan

hastalarda,

eğer

ADOPORT tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam

kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/mL olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde

0,03-0,05 mg/kg/gün’dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede

oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8-

12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.

Antikor

indüksiyonunu

takiben,

ADOPORT

tedavisi

oral

olarak

başlatılıyorsa,

önerilen

başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg’dır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle ADOPORT dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında

hastanın

klinik

durumunda

meydana

gelen

iyileşmeler,

takrolimusun

farmakokinetik

özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

ADOPORT dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi ADOPORT ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz

şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Tedavisi ADOPORT ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz

şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

ADOPORT

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine

dayanmalıdır.

Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını

belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaç

immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon

5 / 20

değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve

kullanılan

analiz

yöntemlerinde

deneyimli

kişilerce

değerlendirilmelidir.

Mevcut

klinik

deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.

Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun tam kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral

yoldan alındığında, tam kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir

sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik

gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. ADOPORT düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan,

kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün

sürebilir. Tam kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki

kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve

immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını

değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun tam kan çukur seviyeleri

gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus tam kan çukur seviyeleri 20 ng/mL’nin altında

muhafaza

edilirse,

hastaların

büyük

çoğunluğunun

başarıyla

tedavi

edilebileceğini

göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde

bulundurulması gerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer

transplantasyonu

uygulanmış

hastalarda

genellikle

5-20

mg/mL,

böbrek

kalp

transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/mL arasında değişebilmektedir.

Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan

konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/mL aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz

ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal

fonksiyonların

(serum

kreatinin

konsantrasyonunun

ölçülmesi,

kreatinin

klerensinin

hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki tam kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer

yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için

erişkin dozunun 1½ - 2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, ADOPORT bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkate

alındıktan sonra ADOPORT tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan

hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonra

6 / 20

ADOPORT

tedavisi

başlatılmaktadır.

Siklosporin

klerensi

etkilenmiş

olabileceğinden,

siklosporin

tedavisi

sonlandırıldıktan

sonra

siklosporin

seviyelerinin

izlenmesi

sürdürülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ADOPORT, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer

maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ADOPORT

tedavisinin

başlamasına

uygulanan

immünosüpresif

tedavide

değişiklik

yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde

uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. ADOPORT tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi

destek

olanaklarının

uzmanlaşmış

personelin

bulunduğu

merkezlerde

başlanmalıdır.

Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel

lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek

için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan

veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ

reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı

olarak,

bağışıklık

sisteminin

aşırı

baskılanmasını

da

kapsayan

yan

etki

sıklığını

artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile

tedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikler

yalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.2

Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik

ilaç

izlemi

mutlaka

gerçekleştirilmeli

ve

sistemik

takrolimus

maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok

yakından takibi

gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri,

elektrolitler

(özellikle

potasyum),

karaciğer

böbrek

fonksiyon

testleri,

hematolojik

parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı

değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol

edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum, organ reddi veya düşük veya fazla

takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers

olaylara neden olabilir. Hastalar, tek bir formülasyonla ve ona uyan dozda tedavi edilmeli ve

aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Formülasyondaki

veya

rejimdeki

değişiklikler

sadece

transplant

uzmanının

yakın

gözetimi

altında

gerçekleştirilmelidir

(Bkz.

4.2

Pozoloji

ve

uygulama

şekli

ve

4.8

İstenmeyen etkiler).

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

Özellikle

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

(telaprevir,

boseprevir,

ritonavir,

ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ya da indükleyicileri (rifampisin,

7 / 20

rifabutin gibi) olmak üzere etkileşim potansiyeli olan maddeler (Bkz. Bölüm 4.5) takrolimus ile

birlikte kullanıldığında, istenen takrolimus maruziyetinin korunması için takrolimus kan düzeyi

izlenmelidir.

Takrolimusun klinik etkililiğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim

riskine bağlı olarak, ADOPORT alırken St. John’s wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel

preparatlar veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.5).

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünlerin takrolimus ile kombinasyonu

bu etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Aşılama

İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan

aşılama daha az etkili olabilir. Canlı atenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus

tedavi

edilen

hastalarda

gastrointestinal

perforasyon

bildirilmiştir.

Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edebilecek ya da ciddi bir duruma yol açabilecek

tıbben önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptom ve belirtilerin ortaya çıkması halinde hemen

yeterli tedavi uygulanmalıdır.

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden,

diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlarının daha dikkatli izlenmesi tavsiye

edilmektedir.

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin

almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Kardiyak hastalıklar

Kardiyomiyopati

olarak

bildirilen,

ventriküler

hipertrofi

veya

septum

hipertrofisi

seyrek

durumlarda gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus tam kan

çukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana

gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon,

böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu

diğer faktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük

çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, transplantasyon öncesi ve

sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve daha sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG

gibi

prosedürler

kullanılarak

izlenmesi

gerekmektedir.

Eğer

tedaviye

bağlı

anormallikler

gelişirse, ADOPORT tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana

geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir ve

Torsades de

Pointes

’e neden olabilir. Kişisel ya da ailesel QT uzaması, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi

ve elektrolit anormalliği olan hastalar dahil olmak üzere QT uzaması riski olan hastalara dikkatli

davranılmalıdır. Konjenital ya da kazanılmış uzun QT sendromu şüphesi ya da tanısı olan

hastalarda, QT aralığını uzattığı/elektrolit anormalliğine yol açtığı/takrolimus maruziyetini

artırdığı bilinen ilaç kullanan hastalarda da dikkatli davranılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

8 / 20

Lenfoproliferatif hastalıklar ve maligniteler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif

bozukluklar

gelişebildiği

bildirilmiştir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

ADOPORT

tedavisine

geçilen

hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki)

EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek

olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda takrolimus tedavisine başlamadan önce,

EBV-VCA

serolojisi

araştırılmalıdır.

Tedavi

sırasında,

EBR-PCR

dikkatli

izleme

önerilmektedir.

Kanda

pozitif

EBR-PCR

varlığı

aylarca

devam

edebilir

kendi

başına

lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe

ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak

azaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum,

nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES’e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler

(örn. MRI) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü

sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun

önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

ADOPORT

dahil,

immünosüpresanlarla

tedavi

edilen

hastalar,

fırsatçı

enfeksiyonların

(bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü

Polyomaviridae

ailesinden

insan

polioma

virüsüdür)

ilişkili

nefropati

Jacobs

Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu

enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal

fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması

gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.

Saf kırmızı kan hücresi aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) geliştiği

bildirilmiştir. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da eşzamanlı

ilaç gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Laktoz:

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her kapsülde 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle

sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:

9 / 20

Sistemik olarak takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca

barsak duvarında, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair

kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4’ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya

bitkisel

ilaçlar,

takrolimusun

metabolizmasını

etkileyebilir

dolayısıyla

takrolimus

seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme

potansiyeli

bulunan

maddeler

birlikte

alındığında

takrolimus

seviyelerinin,

uzamasının (EKG ile), renal fonksiyon ve diğer yan etkilerin izlenmesi ve istenen takrolimus

maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun şekilde ayarlanması ya da ara

verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Metabolizma inhibitörleri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:

Ketokonazol,

flukonazol,

itrakonazol

vorikonazol

gibi

antifungal

ajanlar

makrolit

antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) veya

HCV proteaz inhibitörleri (örn. telaprevir, boseprevir) ile birlikte verildiğinde güçlü etkileşimler

gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm

hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.

Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron,

danazol, etinilöstradiol, omeprazol, nefazodon ve

Schisandra

sphenanthera

ekstraktı içeren

bitkisel ilaçlar (Çin; güney manolya meyvesi ya da güneyin beş kokulu meyvesi olarak da bilinir)

ile birlikte verildiğinde zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vitro

olarak aşağıdaki maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu

gösterilmiştir:

Bromokriptin,

kortizon,

dapson,

ergotamin,

gestoden,

lidokain,

mefenitoin,

mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomisin.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt

suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.

Lansoprazol

siklosporinin

takrolimusun

CYP3A4

aracılı

metabolizmasını

baskılama

potansiyeli vardır ve bu nedenle tam kandaki takrolimusun konsantrasyonunu artırabilir.

Takrolimus kan düzeyi artışına yol açan diğer etkileşimler

Takrolimus yaygın biçimde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma

affinitesi yüksek olan ilaçlar (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar ya da oral antidiyabetikler) ile

etkileşim

olasıdır.

Sistemik

takrolimus

maruziyetini

artıran

diğer

potansiyel

etkileşimler

prokinetik ilaç metoklopramid, simetidin ve magnezyum-alüminyum-hidroksidi içerir.

Metabolizma indükleyicileri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmiştir:

Rifampisin, fenitoin veya St. John’s Wort (Hipericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm

hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gösterilmiştir. Klinik olarak

anlamlı

etkileşimler

ayrıca

fenobarbital

gösterilmiştir.

Kortikosteroidlerin

idame

dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir.

Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun,

takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

10 / 20

Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli

bulunmaktadır.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize

olduğu

bilinen

tıbbi

ürünler

birlikte

takrolimusun

kullanımı,

gibi

ürünlerin

metabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak,

sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun

kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus

verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden hormon maruziyetinin

artmasına neden olur. Kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler,

takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini

öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve fenazonun

klerensini azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz

inhibitörleri, vankomisin, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar

(NSAİİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa

yol açabilir.

Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı

gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan

hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum

tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan

aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Proteinlere bağlanma:

Takrolimus plazma proteinlerine fazla miktarda bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin

yüksek

olduğu

bilinen

diğer

tıbbi

ürünler

(örn.

NSAİİ,

oral

antikoagülanlar

veya

oral

antidiyabetikler) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

11 / 20

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini artan hormon maruziyetine bağlı olarak

azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinden karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

İnsan

verileri

takrolimusun

plasentadan

geçebildiğini

göstermektedir.

Organ

transplant

alıcılarından elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus

tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu

göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır.

Ancak, spontan düşük olayları bildirilmiştir. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli

bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riskten fazla olduğundan

takrolimus

kullanımı

gebe

kadınlarda

düşünülebilir.

In

utero

maruziyet

durumunda,

takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın

izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda

genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

Sıçan ve tavşanlarda takrolimus, maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisite

göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

ADOPORT gerekli olmadıkça hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri

göz ardı edilemeyeceğinden, ADOPORT kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Takrolimusun sıçanlarda erkek fertilitesi üzerinde sperm sayı ve hareketinde azalma biçiminde

olumsuz etkisi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. ADOPORT alkol ile birlikte

alındığında

etkiler

güçlenebilir.

Hastalar

araç

makine

kullanmamaları

konusunda

uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif

ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral

kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı IV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden

daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla

enfeksiyon

riski

altındadır

(viral,

bakteriyel,

fungal

protozoal).

Önceden

olan

enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

12 / 20

ADOPORT dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile

ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif

multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosüpresif

tedavi

alan

hastalarda,

gelişen

malignite

riski

artmaktadır.

Takrolimus

tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu

ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde anormallik

Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni,

nötropeni

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Bilinmiyor: Saf kırmızı kan hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm

4.4).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi

Yaygın:

Hipomagnezemi,

hipofosfatemi,

hipokalemi,

hipokalsemi,

hiponatremi,

fazla

sıvı

yüklenmesi,

hiperürisemi,

iştah

azalması,

metabolik

asidozlar,

hiperlipidemi,

hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Anksiyete belirtileri, konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh hali, ruh

hali bozuklukları ve karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı

Yaygın: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati, sersemlik, yazma

bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve

parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi

Seyrek: Hipertoni

Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın: Görüş bozuklukları, fotofobi, göz bozuklukları

Yaygın olmayan: Katarakt

Seyrek: Körlük

13 / 20

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi

Seyrek: Nörosensoriel sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler,

ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar

Seyrek: Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsade de Pointes

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler bozukluklar, vasküler

hipotansif bozukluklar

Yaygın olmayan: İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük, burun

tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal inflamatuvar durumları, gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon,

gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal

ağrılar, dispeptik semptomlar, konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama,

gastrointestinal semptom ve bulgular

Yaygın olmayan: Paralitik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, gastroözofajeal reflü

hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu

Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Kolestaz ve sarılık, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit

Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı

Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroz (Lyell’s sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

14 / 20

Seyrek: Hareket azalması

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek

yetmezliği, akut böbrek

yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz, toksik

nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler

Yaygın olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, vücut sıcaklığı

algısında bozulma

Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste

baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme

Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik

Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Primer graft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol

edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile

ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir).

Araştırmalar

Yaygın: Hepatik enzim ve fonksiyonunda anormallik, kan alkalin fosfataz artışı, vücut ağırlığı

artışı

Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kap atımı ve nabızda anormallik, vücut

ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışı

Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş

ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji ve kan üre azotunda, serum kreatinin

konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.

ADOPORT tedavisinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda,

genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

15 / 20

Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri

ile eritositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştırılamayacağı

söylenebilir.

Yüksek

plazma

düzeyi

bulunan

izole

hastalarda,

hemofiltrasyon

veya

diyafiltrasyon,

toksik

konsantrasyonları

azaltmada

etkili

olmuştur.

Oral

intoksikasyon

durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi

absorbanların kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri

ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, oral verilen takrolimusun etkilerinin sitosolik bir proteine (FKBP-12)

bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Bu birleşme ilacın intraselüler birikiminden

sorumludur.

Takrolimus-FKBP-12

kompleksinin

spesifik

kompetitif

olarak

kalsinörine

bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma

bağımlı inhibisyona neden olur ve böylece lenfokin genlerinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus

in vitro

in vivo

deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif

ajandır.

Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe

eder.

Takrolimus

T-hücre

aktivasyonunu

T-helper

hücrelerine

bağımlı

hücrelerinin

proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve

-interferon gibi lenfokinlerin

oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Diğer primer organ transplantasyonunda yayınlanmış veri sonuçları

Takrolimus, pankreas, akciğer ve intestinal transplantasyon ardından primer immünosüpresif ilaç

olarak kabul edilmiş bir tedavi haline gelmiştir. Yayınlanmış prospektif çalışmalarda takrolimus

primer immünosüpresan olarak yaklaşık 175 hastada akciğer, 475 hastada pankreas ve 630

hastada

intestinal

transplantasyon

sonrası

kullanımda

araştırılmıştır.

yayınlanmış

çalışmalarda takrolimusun toplam güvenlilik profili takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp

transplantasyonu

ardından

primer

tedavi

olarak

kullanıldığı

geniş

çalışmalarda

bildirilen

güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyondaki en geniş çalışmanın etkililik

sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer transplantasyonu

Yakında yayınlanmış bir çalışmanın ara analizi takrolimus ya da siklosporin tedavisine 1:1

oranında

randomize

edilen

hastanın

sonuçlarını

tartışmıştır.

Takrolimus

0,01-0,03

mg/kg/gün dozda sürekli infüzyon şeklinde başlanmış ve oral takrolimus 0,05-0,3 mg/kg/gün

dozda uygulanmıştır. Takrolimus ile siklosporine göre transplantasyonun ilk yılında akut ret

atağı insidansı (%11,5’e karşılık %22,6), kronik rejeksiyon insidansı ve bronşiolitis obliterans

sendromu insidansı (%2,86’ya karşılık %8,57) daha düşük bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım oranı

takrolimus ile %80,8 ve siklosporin ile %83 bulunmuştur (Treede ve ark. 3. ICI San Diego, ABD,

2004; Özet 22).

Diğer bir randomize çalışma 66 takrolimus ve 67 siklosporin hastası içermiştir. Takrolimus 0,025

mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi

düzeyi 10-20 ng/mL olacak şekilde 0,15 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık hasta

16 / 20

sağkalımı takrolimus ile %83 ve siklosporin ile %71 olmuştur; 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla

%76 ve %66 olmuştur. 100 hasta gününe göre akut ret atağı takrolimus grubunda (0,85 atak)

siklosporin grubunda göre (1,09 atak) sayısal olarak daha düşük bulunmuştur. Obliteratif

bronşiolitis takrolimus grubunda hastaların %21,7’sinde ve siklosporin grubunda %38’inde

ortaya çıkmıştır (p=0,025). Tedavisi siklosporinden takrolimusa çevrilen hasta sayısı (n=13)

takrolimustan siklosporine çevrilen hasta sayısından (n=2) anlamlı derecede fazla olmuştur

(p=0,02) (Keenan ve ark. Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Ek bir iki merkezli çalışmada 26 hasta takrolimus ve 24 hasta siklosporin tedavisine randomize

edilmiştir. Takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve

daha sonra hedef kan vadi düzeyi 12-15 ng/mL olacak şekilde 0,1-0,3 mg/kg/gün oral dozda

uygulanmıştır. Bir yıllık sağkalım oranları takrolimus ile %73,1 ve siklosporin ile %79,2

olmuştur. Akciğer transplantasyonu sonrası akut ret görülmeme oranı 6 ayda (%57,7’ye karşılık

%45,8) ve 1 yılda (%50’ye karşılık %33,3) takrolimus grubunda daha yüksek olmuştur (Treede

ve ark. J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Üç çalışmada da benzer sağkalım oranları gözlenmiştir. Akut rejeksiyon insidansı üç çalışmada

da sayısal olarak takrolimus gruplarında daha düşük olurken bir çalışmada bronşiolitis obliterans

sendrom insidansı takrolimus ile anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur.

Pankreas transplantasyonu

Çok merkezli bir çalışma eşzamanlı olarak pankreas ve böbrek transplantasyonu yapılmış olup

takrolimus (n=103)

da siklosporin (n=102) tedavisine randomize edilmiş 205 hastayı

içermiştir. Protokole göre başlangıç oral takrolimus dozu 0,2 mg/kg/gün olup doz hedef vadi

düzeyi 8-15 ng/mL ve 6 ay sonra 5-10 ng/mL olacak şekilde 5. günden itibaren artırılmıştır.

Pankreas

sağkalımı

yılda

takrolimus

anlamlı

derecede

yüksek

olmuştur:

%91,3

siklosporin %74,5 (p < 0,0005), renal graft sağkalımı iki grupta benzerdir. Toplam 34 hastada

tedavi siklosporinden takrolimusa değiştirilmiştir, yalnızca 6 takrolimus hastasında alternatif

tedavi gerekli olmuştur (Bechstein ve ark. Transplantation 2004;77:1221).

İntestinal transplantasyon

İntestinal transplantasyon sonrası primer tedavi olarak takrolimusun kullanıldığı tek merkezli

klinik deneyimi içeren yayında takrolimus ve prednizon kullanan 155 hastanın (65 intestinal, 75

karaciğer ve intestinal, 25 multivisseral) toplam sağkalımı 1 yılda %75, 5 yılda %54 ve 10 yılda

%42 olmuştur. İlk yıllarda başlangıç oral takrolimus dozu 0,3 mg/kg/gündür. Sonuçlar 11 yılda

artan deneyim ile sürekli olarak düzelmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve CMV enfeksiyonlarının

erken

saptanması,

kemik

iliği

desteği,

interlökin-2

antagonisti

daklizumab

kullanımı,

takrolimusun hedef vadi düzeyi 10-15 ng/mL olacak şekilde daha düşük başlangıç dozu ile

kullanımı ve en son allografta radyasyon uygulanması gibi yeniliklerin bu endikasyondaki

sonuçlarda zaman içindeki kaydedilen düzelmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (Abu-

Elmagd ve ark. Ann Surg 2001;234:404).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda,

oral

verilen

takrolimusun

gastrointestinal

yoldan

emilebileceği

gösterilmiştir.

Takrolimus kapsüllerin oral yol uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma

konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun

sürede

sürekli

olarak

emilerek

daha

düz

emilim

profili

ortaya

çıkabilmektedir.

Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

17 / 20

Karaciğer transplant hastalarında günde 0,30 mg/kg oral takrolimus uygulandıktan sonra,

hastaların çoğunda takrolimusun sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı

gönüllülerde,

takrolimus

kapsüllerin

eşdeğer

dozlarda

kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimusun emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus

emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası

olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34’ü)

sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve

maks

’ta (%50) azalma ve T

maks

’ta (%173) artma belirgindir.

Standart

geleneksel

kahvaltıdan

hemen

sonra

takrolimus

alan

stabil

böbrek

transplant

hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanım az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda,

EAA (%2-12) ve C

maks

’ta (%15-38) azalma ve T

maks

’ta (%38-80) artma belirgindir.

Safra akımı takrolimusun emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır.

Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım:

İnsanlarda,

intravenöz

infüzyondan

sonra

takrolimus

dağılımı

bifazik

olarak

tanımlanabilmektedir.

Sistemik

dolaşımda

takrolimusun

eritrositlere

güçlü

olarak

bağlanması,

konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır.

Plazmada

takrolimus,

plazma

proteinlerine,

özellikle

serum

albuminine

alfa-1-asit

glikoproteine yüksek oranda (>%98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum

dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri

ise ortalama 47,6 litredir.

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından

hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer

transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi saatte 4,1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu

hastalarda

saatte

erişkin

kalp

transplantasyonlu

hastalarda

saatte

olarak

gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer

transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens

oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein

düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu

düşünülmektedir. Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam

kandaki

ortalama

yarılanma

süresi

yaklaşık

saattir.

Böbrek

transplantasyonlu

erişkin

hastalardaki ortalama 15,6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11,7,

karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12,4 saattir. Artan klerens oranları, transplant

alıcılarında gözlenen daha kısa yarı ömre neden olmaktadır.

18 / 20

Biyotransformasyon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde

metabolize edilir. Takrolimus barsak duvarında da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç

metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir

immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf

veya

hiç

immünosüpresif

aktivitesi

bulunmamaktadır.

Sistemik

dolaşımda,

inaktif

metabolitlerden

sadece

tanesi

düşük

konsantrasyonlarda

bulunmaktadır.

nedenle,

metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

Eliminasyon

14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes

ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2’si idrarda bulunmuştur. Takrolimusun

%1’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun

eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca

eliminasyon yoludur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz

ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal

fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması

ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu

bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yarılanma süresi daha

uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.

Takrolimus esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan

hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant

alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek

klerens oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışına neden olduğu ve bundan da

düşük

hematokrit

veya

protein

düzeyi

faktörlerin

veya

kortikosteroidlerin

takrolimus

metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda takrolimusun farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini

göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar

böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik

etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri

dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

19 / 20

Takrolimus

0,1-1,0

mg/kg

dozda

hızlı

infüzyon/bolus

enjeksiyonu

olarak

intravenöz

uygulandığında bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarda sağlanan doruk

kan konsantrasyonları 150 ng/mL üzerinde olup klinik transplantasyonlarda takrolimus ile

gözlenen ortalama doruk konsantrasyonunun 6 katından fazladır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli

toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik

dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı olduğu, yaşama becerisinin ve

büyümenin azaldığı gözlenmiştir.

Erkek sıçanlarda takrolimusun sperm sayısını ve hareketini azaltıcı etkisi ile fertiliteyi etkilediği

gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Hipromelloz (Methocel E6 LV)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum (Ac Di Sol)

Magnezyum stearat

Kapsül bileşimi:

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit (E171)

Sodyum lauril sülfat

Sorbitan monolaurat

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Takrolimus PVC ile geçimsizdir. ADOPORT kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve

uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra 12 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Trilamine torbalarda, PVC/PE/PVDC/Al blisterlerde 50 kapsül

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

20 / 20

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6

34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

132/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.03.2012

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety