ADEMPAS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ADEMPAS 2 MG 42 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ADEMPAS 2 MG 42 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • riociguat

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699546090297
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 11-11-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

1/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADEMPAS

2 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 2 mg riociguat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

38.20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir yüzünde “Bayer” logosu, diğer yüzünde “2” ve “R” baskısı bulunan, soluk turuncu renkte,

yuvarlak, bikonveks tabletler (çentiksiz 6 mm çapında, 9 mm kavis yarıçapında ve 87.5 mg

ağırlığında).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kronik

tromboembolik

pulmoner

hipertansiyon

(KTEPH,

Dünya

Sağlık

Örgütü

(DSÖ)

Grup 4):ADEMPAS,

inoperabl KTEPH’li,

cerrahi tedavi sonrasında dirençli veya nükseden KTEPH’li

erişkin

hastaların

tedavisinde

egzersiz

kapasitesinin

DSÖ

fonksiyonel

sınıfının

iyileştirilmesinde endikedir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH, DSÖ Grup 1):

ADEMPAS, erişkin PAH hastalarının tedavisinde, egzersiz kapasitesinin ve DSÖ fonksiyonel

sınıfının iyileştirilmesinde ve klinik kötüye gidişin geciktirilmesinde endikedir.

Riociguatın etkililiği tek başına kullanıldığında, ya da endotelin reseptör antagonistleri veya

prostanoidler ile kombinasyon tedavisi almakta olan hastalarda gösterilmiştir.

Etkililiği ortaya koyan çalışmalarda ağırlıklı olarak, DSÖ fonksiyonel sınıfı II-III olan ve

idiyopatik veya kalıtsal PAH ya da bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH etiyolojileri olan

hastalar yer almıştır.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

2/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi

sadece

KTEPH

veya

tedavisinde

deneyimli

hekim/sağlık

profesyoneli

tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Erişkinler

Tedavi başlangıcı

Önerilen başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde üç kez alınan 1.0 mg’dır. Tabletler yemeklerle

birlikte ya da ayrı olarak, aralarında yaklaşık 6 ila 8 saat bırakılarak günde üç kez alınmalıdır.

Sistolik

basıncı

>95

mmHg

hastada

hipotansiyon

bulgu

belirtileri

bulunmuyorsa, dozaj, 2 haftalık aralıklarla ve 0.5 mg’lık artışlarla maksimum günde üç kez

mg’a

yükseltilmelidir.

Sistolik

basıncı

mmHg’nin

altına

düşerse,

hastanın

hipotansiyon bulgu ve belirtileri göstermiyor olması koşuluyla mevcut doz uygulamasına

devam edilmelidir. Doz yükseltme aşamasında herhangi bir zamanda sistolik kan basıncı 95

mmHg’nin altına düşerse ve hasta hipotansiyon işaret veya semptomları gösterirse, mevcut

doz günde üç kez 0.5 mg oranında düşürülmelidir.

İdame dozu

Hipotansiyon bulgu ve belirtileri ortaya çıkmadığı sürece kişiye göre ayarlanmış olan doz ile

devam edilmelidir. ADEMPAS’ın maksimum toplam günlük dozu 7.5 mg’dır. Bir dozun

unutulması durumunda, tedaviye planlandığı şekilde bir sonraki dozla devam edilmelidir.

İntolerans söz konusu ise, tedavinin herhangi bir zamanında dozun azaltılması düşünülebilir.

Besinler

Tablet, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Hipotansiyona yatkın hastalarda, tedbir

amaçlı olarak, riociguatın açlık durumundaki pik plazma düzeyleri tokluk durumuna göre

artmış olduğundan, ADEMPAS’ın tok ve aç alımı arasında değişiklik yapılması önerilmez

(Bkz. Bölüm 5.2).

Tedavinin kesilmesi

Tedaviye üç gün veya daha uzun süreyle ara verilmesinin gerektiği durumlarda, tedaviye 2

hafta süreyle günde üç kez 1 mg olacak şekilde yeniden başlanır ve yukarıda tarif edilen doz

titrasyon rejimi ile tedaviye devam edilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Ezilmiş tabletler

Tabletleri

bütün

olarak

yutamayan

hastalar

için,

ADEMPAS

kullanımdan

hemen

önce

ezilerek,

elma

püresi

gibi

yumuşak

gıdalar

karıştırılabilir

oral

yoldan

verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Tedavinin başlangıcında bireysel olarak yapılan doz titrasyonu, dozun, hastanın ihtiyacına

göre ayarlanmasına olanak tanımaktadır.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

3/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 80-15 mL/dak) olan

hastalarda ADEMPAS’a maruziyetin daha

yüksek olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2

Farmakokinetik özellikler). Bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

Kreatinin

klerensi

<15

mL/dak

olan

diyaliz

tedavisi

görmekte

olan

hastalar

çalışılmamıştır ve bu nedenle ADEMPAS’ın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir

(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar ile çalışılmamıştır ve bu nedenle bu

hastalarda Adempas kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer

yetmezliği (Child Pugh B) olan hastalar bu ilaca karşı daha yüksek maruziyet göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.2). Bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ADEMPAS’ın güvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda henüz test edilmemiştir.

Bilgi

mevcut

değildir.

nedenle,

ADEMPAS’ın

pediyatrik

hastalarda

kullanılması

önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda ADEMPAS’a maruziyet artmıştır. Yaşlılarda (≥65 yaş), bireysel doz titrasyonu

sırasında özellikle hipotansiyon riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2

Farmakokinetik özellikler).

Diğer:

Sigara kullanımı

Halen sigara kullanmakta olan kişilere sigarayı bırakmaları tavsiye edilmelidir. Sigara içen

kişilerde riociguatın plazma konsantrasyonları, sigara içmeyen kişilere göre azalmıştır. Tedavi

sırasında sigara kullanmayı bırakan ya da kullanmaya başlayan hastalarda riociguat dozunun

ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Gebelik

Tedaviye başlamadan önce ve tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ADEMPAS gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

ADEMPAS’ın nitratlarla veya nitrik oksit açığa

çıkaran bileşikler ile (örn. amil nitrit)

herhangi bir formda, bazı keyif verici maddeler de dahil olmak üzere, eşzamanlı uygulanması

kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Riociguatın spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri (sildenafil, tadafil, vardenafil

gibi) ile veya spesifik olmayan PDE inhibitörleri (dipiridamol ya da teofilin gibi) ile birlikte

kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

ADEMPAS, idiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili pulmoner hipertansiyon (PH-İİP)

bulunan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

4/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

ADEMPAS, aktif madde

ya da bölüm 6.1’de (Yardımcı Maddelerin

Listesi) listelenen

yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Ciddi karaciğer bozukluğu (Child Pugh C) bulunan kişilerde kontrendikedir.

Tedavi başında sistolik kan basıncı ˂ 95 mm Hg olan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda, riociguat çalışmaları esas olarak idiyopatik veya kalıtsal

PAH ve bağ dokusu hastalığına bağlı PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile

ilişkili PAH ile ilgili türlerde gerçekleştirilmiştir. Üzerinde çalışma yapılmamış diğer PAH

türlerinde riociguat kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.1).

Kronik

tromboembolik

pulmoner

hipertansiyonda,

potansiyel

olarak

küratif

seçenek

olduğundan tercih edilen tedavi pulmoner endarterektomidir. Standart tıbbi uygulamaya göre,

uzman tarafından opere edilebilirlik değerlendirmesi riociguat tedavisinden önce yapılmalıdır.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık (PVOH)

Pulmoner vazodilatörler, PVOH’si olan hastalarda kardiyovasküler durumu anlamlı ölçüde

kötüleştirebilirler.

nedenle,

ADEMPAS’ın

hastalarda

kullanılması

önerilmemektedir.

Pulmoner

ödem

belirtilerinin

ortaya

çıkması

halinde,

ilişkili

PVOH

olasılığı değerlendirilmelidir ve teyid edilirse ADEMPAS ile tedavi kesilmelidir.

Solunum yolu kanaması

Pulmoner

hipertansiyonlu

hastalarda,

başta

antikoagülan

tedavisi

alanlar

olmak

üzere,

solunum yolu kanaması olasılığı yüksektir. Antikoagülan kullanan hastaların yaygın tıbbi

uygulamaya göre dikkatli takip edilmesi önerilmektedir.

Ciddi veya ölümcül solunum yolu kanaması riski riociguat tedavisi ile daha fazla artabilir; bu

risk artışı özellikle bronşiyal arteriyel embolizasyon ile kontrol altına alınanlar dahil yakın

zamanda ciddi hemoptizi epizodları öyküsü gibi risk faktörleri varlığında geçerlidir. Ciddi

hemoptizi öyküsü olan veya önceden bronşiyal arteriyel embolizasyon geçirmiş hastalarda

riociguat kullanımından kaçınılmalıdır. Solunum yolu kanaması durumunda, reçeteyi yazan

hekimin tedavinin devamına ilişkin olarak düzenli aralıklarla fayda risk değerlendirmesi

yapması gerekir.

Ciddi kanama riociguat kullanan hastaların %2,4'ünde (12/490) görülürken, plasebo grubu

hastalarında bu oran 0/214 olmuştur. Ciddi hemoptizi riociguat kullanan hastaların %1'inde

(5/490) görülürken, plasebo grubu hastalarında bu oran 0/214 olmuştur ve ölümcül sonuçlu

bir olay da buna dahildir. Ciddi hemorajik olaylara 2 hastada görülen vajinal hemoraji, 2

hastada görülen kateter bölgesinde hemoraji ve 1'er hastada görülen subdural hematom,

hematemez ve intraabdominal hemoraji de dahildir.

Hipotansiyon

Riociguat

basıncının

düşürülmesine

neden

olabilen

vazodilatör

özelliklere

sahiptir.

Riociguat

reçetelemeden

önce,

hekimlerin

altta

yatan

bazı

rahatsızlıkların

bulunduğu

hastaların vazodilatör etkilerden olumsuz şekilde etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatli bir

şekilde değerlendirmesi gerekir (örn. antihipertansif tedavi alan hastalar veya istirahat halinde

hipotansiyon, hipovolemi, şiddetli sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu veya otonomik

disfonksiyon bulunan hastalar).

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

5/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Riociguat, sistolik kan basıncı 95 mmHg'nın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz.

Bölüm

4.3).

yaşından

büyük

hastalar

daha

fazla

hipotansiyon

riski

taşımaktadır.

Dolayısıyla, bu hastalarda riociguat uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk.) olan hastalarla ilgili sınırlı veri

bulunmaktadır ve diyaliz tedavisi almakta olan hastalara ilişkin veri yoktur; dolayısıyla

riociguat bu hastalarda önerilmez. Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar

pivot

çalışmalara

dahil

edilmiştir.

hastalarda

daha

fazla

riociguat

maruziyeti

söz

konusudur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalarda hipotansiyon riski daha yüksek olduğundan,

bireysel doz titrasyonu sırasında özellikle dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarla ilgili deneyim yoktur; riociguat bu

hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). FK verileri orta derecede karaciğer yetmezliği

(Child

Pugh

bulunan

hastalarda

riociguat

maruziyetinin

daha

yüksek

olduğunu

göstermektedir

(bkz.

bölüm

5.2).

Bireysel

titrasyonu

sırasında

özellikle

dikkatli

olunmalıdır.

Tedavinin başlangıcından önce yükselmiş karaciğer aminotransferaz değerleri (>3 x Normal

Üst Sınır (ULN)) veya yükselmiş direkt bilirubin (>2 x ULN) değerleri görülen hastalarda

riociguatla klinik deneyim bulunmamaktadır ve bu hastalarda riociguat önerilmez.

Gebelik/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Adempas gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bu sebeple, potansiyel gebelik

riski bulunan kadın hastalar, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Aylık gebelik

testi yapılması tavsiye edilir.

Sigara kullananlar

Sigara içen kişilerde riociguatın plazma konsantrasyonları, sigara içmeyen kişilere göre

azalmıştır. Tedavi sırasında sigara kullanmayı bırakan ya da kullanmaya başlayan hastalarda

riociguat dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Riociguatın

güçlü,

çok

yolaklı

sitokrom

P450

(CYP)

inhibitörleri

P-gp

glikoprotein)/BCRP (meme kanseri direnç proteini) inhibitörleri gibi azol antimikotikler (örn.

ketokonazol, itrakonazol)

ya da

HIV proteaz inhibitörleri (örn.

ritonavir) ile

eşzamanlı

kullanılması,

riociguat

maruziyetindeki

belirgin

artış

nedeniyle

önerilmemektedir

(Bkz.

Bölüm 4.5 ve 5.2).

Riociguatın

tirozin

kinaz

inhibitörü

erlotinib

gibi

güçlü

CYP1A1

inhibitörleri

immünosupresif ilaç siklosporin A gibi güçlü P-gp (P-glikoprotein)/BCRP (meme kanseri

direnç proteini) inhibitörleri ile eşzamanlı kullanılması, riociguat maruziyetini artırabilir (bkz.

Bölüm 4.5 ve 5.2). Bu ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncı takip edilmeli ve riociguat

dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Riociguatın

yaşından

küçük

çocuklarda

adolesanlardaki

güvenliliği

etkililiği

belirlenmemiştir.

konuda

klinik

veri

bulunmamaktadır.

Klinik

dışı

veriler,

gelişme

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

6/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

dönemindeki kemikte advers etki göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu bulguların olası

sonuçları hakkında daha fazla bilgi elde edilene kadar, riociguatın çocuklarda ve gelişme

çağındaki adolesanlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 38.20 mg laktoz monohidrat ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz

intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan

hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik Etkileşimler:

Diğer maddelerin riociguat üzerindeki etkileri

Riociguat

esas

olarak

sitokrom

P450

aracılı

(CYP1A1,

CYP3A4,

CYP2C8,

CYP2J2)

oksidatif metabolizma, değişmemiş ilacın doğrudan safra/feçes ile atılımı ve değişmemiş

ilacın

glomerüler

filtrasyonla

böbreklerden

atılımı

yoluyla

vücuttan

temizlenir.

İn

vitro

çalışmalara göre riociguatın, P-gp/BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğu

bulunmuştur. Bu enzimlerin veya taşıyıcıların inhibitörleri ya da indükleyicileri, riociguat

maruziyetini etkileyebilir.

İn vitro ortamda, güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olarak sınıflandırılan ketokonazolün,

riociguat metabolizması ve atılımı açısından “çok yolaklı bir CYP ve P-gp/BCRP inhibitörü”

olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Riociguatın günde bir kez 400 mg ketokonazol ile

birlikte uygulanması sonucunda ortalama EAA değerinde %150 (%370’e kadar) artış ve

ortalama C

maks

değerinde %46 artış meydana gelmiştir. Terminal yarılanma ömrü 7.3 saatten

9.2 saate uzarken, toplam vücut klerensi 6.1 L/saatten 2.4 L/saate düşmüştür.

Bu nedenle, ADEMPAS’ın azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) gibi güçlü,

çok yolaklı CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleri veya HIV proteaz inhibitörleri (örn., ritonavir)

ile eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

İmmünosupresif ilaç siklosporin A gibi, P-gp/BCRP’yi güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlar

dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

UDP-Glikoziltransferazlar (UGT) 1A1 ve 1A9 inhibitörleri, farmakolojik olarak aktif olan

riociguat metaboliti M1'in maruziyetini potansiyel olarak artırabilir (farmakolojik aktivite:

riociguatın 1/10'u ila 1/3'ü).

İn vitro araştırılan rekombinant CYP izoformlarından CYP1A1, riociguat ana metaboliti

oluşumunu

etkili

şekilde

katalize

eden

olmuştur.

Tirozin

kinaz

inhibitörleri

sınıfı,

CYP1A1’in

potent

inhibitörleri

olarak

tanımlanmış

olup,

in

vitro

ortamda

erlotinib

gefitinib en yüksek inhibitör potensi göstermiştir. Buna göre, CYP1A1 inhibisyonuna bağlı

ilaç-ilaç

etkileşimi

(Bkz.

Bölüm

5.2),

özellikle

sigara

kullanan

kişilerde

riociguat

maruziyetinde

artışa

neden

olabilir.

nedenle

güçlü

CYP1A1

inhibitörleri

dikkatli

kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Güçlü ve selektif bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılan ve zayıf ila orta düzeyli P-gp

inhibitörü

olduğu

bildirilmiş

olan

klaritromisinin

(günde

eşzamanlı

uygulanması, C

maks

değerinde anlamlı bir değişiklik olmaksızın riociguatın ortalama EAA

değerinde %41 oranında, orta düzeyli bir artışa neden olmuştur. Bu durumun klinik olarak

anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

7/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Riociguat, asidik ortam ile karşılaştırıldığında nötr pH değerlerinde daha düşük çözünürlük

sergilemektedir. Üst gastrointestinal pH değerini artıran ilaçların bir arada kullanılması, oral

biyoyararlanımda azalmaya neden olabilir.

Proton pompa inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön tedavi ve eşzamanlı tedavi,

riociguatın ortalama EAA değerini %26 ve ortalama C

maks

değerini %35 düşürmüştür. Bu

durumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eşzamanlı

antiasit

alüminyum

hidroksit/magnezyum

hidroksit

uygulanması,

riociguatın

ortalama EAA değerini %34 ve ortalama C

maks

değerini %56 düşürmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Antiasitler ADEMPAS’tan en az bir saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4’ün orta düzeyli indükleyicisi olduğu bildirilmiş olan bosentan, PAH hastalarında

riociguatın

kararlı

durumdaki

plazma

konsantrasyonlarını

oranında

azaltmış;

fakat

kombinasyonun etkililiğini olumsuz etkilememiştir (Bkz. Bölüm 4.1).

Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya

sarı

kantaron

[St.

John’s

Wort])

eşzamanlı

uygulanması

riociguat

plazma

konsantrasyonunun anlamlı düzeyde azalmasına neden olabilir. Riociguatın güçlü CYP3A4

indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması durumunda, doz ayarlamasına rehberlik edecek

veriler mevcut değildir.

Riociguatın diğer maddeler üzerindeki etkileri

İn vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terapötik plazma konsantrasyonlarında, majör

CYP izoformlarının (CYP 3A4 dahil) ya da taşıyıcılarının (örn. P-gp/BCRP) inhibitörleri ya

da indükleyicileri değildir.

Riociguat ve CYP3A4 prob substratı midazolam arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim

olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Riociguat ve ana metabolitinin

in vitro ortamda CYP1A1’in

güçlü inhibitörleri olduğu

gösterilmiştir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlamlı düzeyde CYP1A1 aracılı

biyotransformasyon

yoluyla

temizlenen

ilaçlarla

eşzamanlı

kullanımında,

klinik

açıdan

belirgin ilaç-ilaç etkileşimlerinin gerçekleşme olasılığı göz ardı edilemez.

Farmakodinamik Etkileşimler:

Nitratlar

ADEMPAS 2.5 mg tablet, dilaltı nitrogliserinin (0.4 mg) kan basıncı düşürücü etkisini, ilaç

alındıktan 4 ve 8 saat sonra güçlendirmiştir. Bu nedenle, ADEMPAS’ın nitratlarla veya nitrik

oksit açığa çıkaran bileşikler ile (amil nitrit gibi) herhangi bir formda, bazı keyif verici

maddeler de dahil olmak üzere, eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

PDE-5-inhibitörleri

Hayvan

modelleri

üzerinde

gerçekleştirilen

klinik

öncesi

çalışmalarda,

sildenafil

vardenafil ile riociguat kombine edildiğinde, sistemik kan basıncını düşürücü aditif etki

gösterilmiştir. Bazı vakalarda artan dozlarla birlikte sistemik kan basıncı üzerinde aditif

etkiler gözlenmiştir.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

8/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Stabil sildenafil tedavisindeki (günde üç kez 20 mg) 7 PAH hastası ile gerçekleştirilen

araştırma amaçlı bir etkileşim çalışmasında, riociguatın tek dozları (ardışık olarak 0.5 mg ve 1

mg) aditif hemodinamik etkiler göstermiştir. Bu çalışmada 1 mg riociguatın üzerindeki dozlar

incelenmemiştir.

Tek başına sildenafil tedavisine kıyasla stabil sildenafil tedavisi (günde üç kez 20 mg) ve

riociguat (günde üç kez 1.0 mg-2.5 mg) uygulanan 18 PAH hastasında 12 haftalık bir

kombinasyon

çalışması

gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanın

uzun

süreli

uzatma

kısmında

(kontrolsüz

tasarım),

sildenafil

riociguatın

birlikte

kullanılması,

ağırlıklı

olarak

hipotansiyon nedeniyle olmak üzere yüksek oranda çalışmadan ayrılmalar ile sonuçlanmıştır.

Çalışılan popülasyonda, kombinasyonunun olumlu klinik etkisi olduğu yönünde bir kanıt

mevcut değildir.

Riociguatın spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri (sildenafil, tadafil, vardenafil

gibi) ile veya spesifik olmayan PDE inhibitörleri (dipiridamol ya da teofilin gibi) ile birlikte

kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Varfarin/Fenprokumon

Riociguat

varfarin

eşzamanlı

tedavi,

antikoagülana

bağlı

protrombin

zamanını

değiştirmemiştir.

Riociguatın

diğer

kumarin

türevleri

(örn.

fenprokumon)

eşzamanlı

uygulanmasının da protrombin zamanını değiştirmesi beklenmemektedir.

Riociguat

CYP2C9

substratı

varfarin

arasında

karşılıklı

farmakokinetik

etkileşimler

olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Asetil salisilik asit

Riociguat insanlarda ne asetilsalisilik asidin neden olduğu kanama zamanı üzerinde artırıcı

etki göstermiş ne de trombosit agregasyonunu etkilemiştir.

Besinler ve süt ürünleri:

Besinler ile klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sigara kullanan kişilerde riociguat maruziyeti %50-60 oranında azalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Bu nedenle, hastalara sigarayı bırakmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADEMPAS gebe kadınlarda kullanıldığında fetüse zarar verebilir. Çocuk doğurma potansiyeli

olan

kadınların

ADEMPAS

tedavisine

başlamadan

önce,

tedavi

sırasında

ADEMPAS tedavisini bıraktıktan bir ay sonraki gebelik testi sonucu negatif olmalıdır.

Hastalara,

gebe

kalmaları

veya

gebelikten

şüphelenmeleri

halinde

hekim/sağlık

profesyoneliyle iletişim kurmaları tavsiye edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ADEMPAS tedavisi sırasında ve ADEMPAS

tedavisinden sonraki 1 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Hastalar,

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

9/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

yüksek oranda etkili bir doğum kontrol yöntemi (rahim içi araç [RİA, kontraseptif implant

veya tubal sterilizasyon) veya yöntemlerin kombinasyonunu (bariyer yöntemiyle birlikte

hormon yöntemi veya iki bariyer yöntemi) kullanmayı tercih edebilir. Seçilen doğum kontrol

yöntemi partnere vazektomi uygulanmasıysa, bu yöntemle birlikte hormon veya bariyer

yöntemi de kullanılmalıdır.

Fetüse

yönelik risk veya hastaya hangi doğum kontrol yönteminin önerilmesi gerektiği

konusunda herhangi bir şüphe olması halinde, bir kadın doğum uzmanına danışılması tavsiye

edilir.

Gebelik dönemi

Riociguatın

gebe kadınlarda kullanımına ilişkin

yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar

üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm

5.3).

Bu nedenle ADEMPAS gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Aylık gebelik

testi yapılması tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Riociguatın emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde

yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, riociguatın sütle atıldığını göstermektedir.

Emzirilen

çocuklarda

ciddi

advers

reaksiyonların

ortaya

çıkma

olasılığı

nedeniyle,

ADEMPAS emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Anne sütü almakta olan çocuğa yönelik

risk göz ardı edilemez.

Bu ilaç ile tedavi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda riociguatın fertilite üzerindeki etkilerini değerlendirmek için spesifik bir çalışma

gerçekleştirilmemiştir.

Sıçanlar

üzerinde

yapılan

üreme

toksisitesi

çalışmasında

testis

ağırlığında azalma görülmüştür ancak fertilite üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 5.3). Bu

bulgunun insanlar ile ilişkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi bildirilmiştir, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (Bkz. Bölüm

4.8). Hastalar araç veya makine kullanmadan önce, ADEMPAS’a nasıl tepki verdiklerinin

farkında olmalı ve gerekiyorsa hekimlerine başvurmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADEMPAS’ın güvenliliği, en az bir riociguat dozu almış olan 681’in üzerinde KTEPH veya

PAH hastasının yer aldığı faz III çalışmalarda değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

ADEMPAS’ın

güvenlilik

profilinin

popülasyonda

benzer

olduğu

görülmüş

olduğundan, plasebo kontrollü, 12 ve 16 haftalık klinik çalışmalarda tanımlanan advers ilaç

reaksiyonları (AİR’ler) aşağıdaki listede birleştirilmiş sıklıklar şeklinde gösterilmektedir.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

10/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

İstenmeyen etkilerin büyük çoğunluğuna vaskülatürde veya gastrointestinal sistemde düz kas

hücrelerinin relaksasyonu neden olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen, ADEMPAS ile tedavi edilen (günde üç kez 2.5 mg’a kadar)

hastaların ≥ %10’unda ortaya çıkan advers reaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, baş

dönmesi, dispepsi ve gastrit, periferik ödem, bulantı, diyare ve kusma.

Kontrolsüz, uzun süreli uzatma çalışmalarındaki daha uzun süreli gözlemlerde güvenlilik

profili, plasebo kontrollü faz III çalışmalarında gözlenene benzer olmuştur.

ADEMPAS ile tedavi edilen KTEPH veya PAH hastalarında ciddi hemoptizi ve pulmoner

hemoraji (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal,

plasebo

kontrollü

çalışmalarda

advers

olay

(AO)

nedeniyle

çalışmalardan

ayrılmaların genel oranları, tüm tedavi kollarında düşüktür (Birleştirilmiş veriler: ADEMPAS

için %2.9 ve plasebo için %5.1).

Advers reaksiyonların listesi

ADEMPAS ile gözlenen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda listelenmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfına göre sınıflandırılmaktadır (MedDRA versiyon

[15.0]). Belli bir reaksiyonu, eşanlamlılarını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun

MedDRA terimi kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sınıflandırılmaktadır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10);

yaygın

olmayan

(≥1/1000

<1/100);

seyrek

(≥1/10.000

<1/1000);

çok

seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Faz

III

çalışmalarındaki

hastalarda

bildirilen

tedaviye

bağlı

tüm

advers

ilaç

reaksiyonları (birleştirilmiş CHEST 1 ve PATENT 1 verileri):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Gastroenterit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Hemoptizi, epistaksis, nazal konjesyon

Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji*

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

11/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispepsi, diyare, bulantı, kusma

Yaygın: Gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal ve abdominal ağrılar,

konstipasyon, abdominal distansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem

Kontrolsüz

tasarımlı,

uzun

süreli

uzatma

çalışmalarında

ölümcül

pulmoner

hemoraji

bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;

e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Dikkatsizlik sonucu, 2-32 gün arasında günlük toplam 9-25 mg riociguat doz aşımı vakaları

bildirilmiştir.

Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerle benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8

İstenmeyen etkiler).

Spesifik bir antidotu mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır.

Belirgin hipotansiyon durumunda aktif kardiyovasküler destek gerekebilir.

Riociguatın

plazma

proteinine

yüksek

oranda

bağlanma

özelliği

nedeniyle,

diyalizle

uzaklaştırılması beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler

ATC kodu: C02KX05

Etki mekanizması/Farmakodinamik etkiler:

Riociguat, nitrik oksit (NO) reseptörü ve kardiyopulmoner sistemde bir enzim olan çözünür

guanilat siklaz (sGC) uyarıcısıdır.

sGC’ye

bağlandığında,

enzim

sinyalleyici

molekül

siklik

guanozin

monofosfat

(cGMP) sentezini katalize eder. Hücre içi cGMP; vasküler tonusu, proliferasyonu, fibrozu ve

inflamasyonu etkileyen düzenleyici proseslerde önemli bir rol oynar.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

12/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Pulmoner hipertansiyon; endotel disfonksiyon, bozulmuş nitrik oksit sentezi ve NO-sGC-

cGMP yolağının yetersiz uyarılması ile ilişkilidir.

Riociguat, ikili etki mekanizmasına sahiptir. NO-sGC bağlanmasını stabilize ederek sGC’yi

endojen

NO’ya

duyarlı

hale

getirir.

Riociguat

ayrıca

NO’dan

bağımsız

olarak

sGC’yi

doğrudan uyarır.

Farmakodinamik etkiler:

Riociguat NO-sGC-cGMP yolağını onararak pulmoner vasküler hemodinamik parametrelerde

anlamlı iyileşme ve egzersiz yeteneğinde artış sağlar.

Riociguat plazma konsantrasyonları ile sistemik ve pulmoner vasküler direnç, sistolik kan

basıncı

kalp

debisi

gibi

hemodinamik

parametreler

arasında

doğrudan

ilişki

bulunmaktadır.

Riociguat, NO-sGC-cGMP yolağında iyileşme sağlayarak cGMP üretiminde artışa yol açar.

Klinik etkililik:

KTEPH hastalarında etkililik

Opere edilemeyen KTEPH hastası (%72) veya pulmoner endarterektomi (PEA) sonrasında

persistan ya da rekürren KTEPH hastalığı olan (%28) 261 yetişkin hastada randomize, çift

kör, çok-uluslu plasebo kontrollü bir faz III çalışması (CHEST-1) gerçekleştirilmiştir. İlk 8

hafta boyunca, riociguat hastanın sistolik kan basıncına ve hipotansiyon bulgularına veya

belirtilerine göre 2 haftada bir optimal bireysel doza titre edilmiş (aralık: günde üç doz 0,5 mg

ila 2,5 mg) ve bu doz sonraki 8 hafta boyunca korunmuştur. Çalışmanın primer sonlanım

noktası, son vizitte (16. hafta) başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM)

meydana gelen, plaseboya göre ayarlanmış değişikliktir.

Son vizitte, 6DYM'deki artış riociguat tedavisi alan hastalarda plaseboya kıyasla 46 m (%95

güven aralığı (GA): 25 m ila 67 m; p<0,0001) olmuştur. Sonuçlar değerlendirilen ana alt

gruplarda tutarlılık sergilemiştir (ITT analizi, bkz. Tablo 1).

Tablo 1:

PATENT1 çalışmasında, son vizitte riociguatın 6DYM üzerindeki etkileri

Tüm hasta popülasyonu

Riociguat (n=173)

Plasebo (n=88)

Başlangıç (m)

[SS]

[82]

[75]

Başlangıca göre değişiklik (m)

[SS]

[79]

[84]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m)

%95 GA ; [p-değeri]

25 m ila 67 m; [<0.0001]

FS III hasta popülasyonu

Riociguat

(n=107)

Plasebo

(n=60)

Başlangıç (m)

[SS]

[81]

[73]

Başlangıca göre değişiklik (m)

[SS]

[75]

[95]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m)

%95 GA

29 ila 83

FS II hasta popülasyonu

Riociguat

Plasebo

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

13/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

(n=55)

(n=25)

Başlangıç (m)

[SS]

[59]

[64]

Başlangıca göre değişiklik (m)

[SS]

[82]

[51]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m)

%95 GA

-10 ila 61

Ameliyata uygun olmayan hasta

popülasyonu

Riociguat

(n=121)

Plasebo

(n=68)

Başlangıç (m)

[SS]

[83]

[75]

Başlangıca göre değişiklik (m)

[SS]

[84]

[88]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m)

%95 GA

29 ila 79

PEA sonrasında KTEPH’li hasta

popülasyonu

Riociguat

(n=52)

Plasebo

(n=20)

Başlangıç (m)

[SS]

[78]

[72]

Başlangıca göre değişiklik (m)

[SS]

[68]

[73]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m)

%95 GA

-10 ila 63

Egzersiz kapasitesindeki iyileşmeye, çok sayıda klinik açıdan anlamlı sekonder sonlanım

noktasındaki

iyileşme

eşlik

etmiştir.

bulgular

ilave

hemodinamik

parametrelerdeki

iyileşmelerle uyumlu olmuştur.

Tablo

2:

CHEST1

çalışmasında

son

vizitte

riociguatın

PVR,

NTproBNP

ve

DSÖ

fonksiyonel sınıfı üzerindeki etkileri

PVR

Riociguat

(n=151)

Plasebo

(n=82)

Başlangıç (dyn·s·cm-5)

[SD]

790.7

[431.6]

779.3

[400.9]

Başlangıca göre ortalama değişiklik

(dyn·s·cm-5)

[SD]

-225.7

[247.5]

23.1

[273.5]

Plaseboya göre düzeltilmiş fark

(dyn·s·cm-5)

%95 GA, [p-değeri]

-246.4

–303.3 ila –189.5 [<0.0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n=150)

Plasebo

(n=73)

Başlangıç (ng/L)

[SD]

1508.3

[2337.8]

1705.8

[2567.2]

Başlangıca göre ortalama değişiklik (ng/L)

[SD]

-290.7

[1716.9]

76.4

[1446.6]

Plaseboya göre ayarlanmış fark (ng/L)

-444.0

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

14/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

%95 GA, [p-değeri]

-843.0 ila -45.0 [<0.0001]

DSÖ Fonksiyonel Sınıfındaki Değişiklik

Riociguat

(n=173)

Plasebo

(n=87)

Daha iyi

57 (32.9%)

13 (14.9%)

Stabil

107 (61.8%)

68 (78.2%)

Kötüleşme

9 (5.2%)

6 (6.9%)

p değeri

0.0026

PVR=pulmoner vasküler direnç

NT-proBNP=Beyin natriüretik peptidinin N-terminal prohormonu

Tedavinin bırakılmasına neden olan Advers Olaylar, her iki tedavi grubunda da benzer

sıklıkta meydana gelmiştir (riociguat hastaya özgü titrasyon (IDT) 1,0-2,5 mg, %2,9; plasebo

%2,3).

Uzun süreli tedavi

Açık etiketli bir uzatma çalışmasına (CHEST-2), CHEST-1 çalışmasını tamamlayan 237 hasta

dahil edilmiştir. CHEST-2 çalışmasında, tüm hastalar günde üç kez 2,5 mg'a kadar bireysel

riociguat dozu almıştır.

CHEST-2

çalışmasında

başlangıçtan

haftaya

(12.

haftaya

kadar

gözlem)

kadar

meydana gelen ortalama değişiklik (CHEST-1 + CHEST-2 için 28 haftalık çalışma dönemi),

önceki 1,0-2,5 mg riociguat grubunda 63 m ve önceki plasebo grubunda 35 m’dir.

1. yılda sağkalım olasılığı %97, 2. yılda %94 ve 3. yılda %88 olmuştur. Başlangıçta DSÖ

fonksiyonel sınıfı II olan hastalarda 1, 2 ve 3. yıllarda sağkalım, sırasıyla %97, %94 ve %88

olurken; başlangıçta DSÖ fonksiyonel sınıfı III olan hastalar için sırasıyla %97, %94 ve %87

olarak gerçekleşmiştir.

PAH’lı Hastalarda Etkililik

PAH'lı 443 yetişkin hastada randomize, çift kör, çok uluslu, plasebo kontrollü bir faz III

(PATENT1)

çalışması

gerçekleştirilmiştir

(günde

üç

mg'a

kadar

riociguat

titrasyonu; n=254, plasebo: n=126, 1,5 mg'a kadar riociguat "sınırlandırılmış" doz titrasyonu

(ST) (araştırma amaçlı doz kolu, istatistiksel test yapılmamıştır, n=63)). Hastalar önceden

tedavi almamış (%50) veya önceden bir endotelin reseptör antagonisti (ERA, %43) veya

prostasiklik analoğu (inhale (iloprost), oral (beraprost) veya subkütan (treprostinil), %7) ile

tedavi edilmiş ve idiyopatik veya kalıtımsal PAH (%63,4), bağ dokusu hastalığına bağlı PAH

(%25,1) ve konjenital kalp hastalığı (7,9) tanısı almıştır.

İlk 8 hafta boyunca riociguat, hastanın sistolik kan basıncına ve hipotansiyon bulgularına

veya belirtilerine göre 2 haftada bir optimal bireysel doza titre edilmiş (aralık: günde üç doz

0,5 mg ila 2,5 mg) ve bu doz sonraki 4 hafta boyunca korunmuştur. Çalışmanın primer

sonlanım noktası, son vizitte (12. hafta) başlangıca göre 6DYM'de meydana gelen plaseboya

göre ayarlanmış değişikliktir.

Son vizitte, riociguat bireysel doz titrasyonu (BDT) ile 6DYM'de yaşanan artış plaseboya

kıyasla 36 m (%95 GA: 20 m ila 52 m; p0,0001) olmuştur. Önceden tedavi almamış

hastalarda (n=189) iyileşme 38 m, önceden tedavi almış hastalarda (n=191) ise 36 m olmuştur

(ITT analizi, bkz. Tablo 4). Ayrıca araştırma amaçlı alt grup analizi, önceden ERA ile tedavi

edilmiş hastalarda (n=167) 26 m'lik (%95 GA: 5 m ila 46 m) bir tedavi etkisi ve önceden

prostasiklin analogları ile tedavi edilmiş hastalarda (n=27) ise 101 m'lik (%95 GA: 27 m ila

176 m) bir tedavi etkisi olduğunu göstermiştir.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

15/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Tablo 3:

PATENT1 çalışmasında son vizitte riociguatın 6DYM üzerindeki etkileri

Tüm hasta popülasyonu

Riociguat IDT

(n=254)

Plasebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Başlangıç (m)

[SS]

[68]

[75]

[67]

Başlangıca

göre

değişiklik

[SS]

[66]

[86]

[79]

Plaseboya

göre

düzeltilmiş

fark (m)

%95 GA ; [p-değeri]

20 ila 52 [<0.0001]

FS III hastaları

Riociguat

(n=140)

Plasebo

(n=58)

Riociguat CT

(n=39)

Başlangıç (m)

[SS]

[70]

[78]

[68]

Başlangıca göre değişiklik

[SS]

[64]

[98]

[94]

Plaseboya göre düzeltilmiş

fark (m)

%95 GA

35 ila 81

FS II hastaları

Riociguat IDT

(n=108)

Plasebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=19)

Başlangıç (m)

[SS]

[51]

[61]

[64]

Başlangıca göre değişiklik

[SS]

[69]

[63]

[50]

Plaseboya göre düzeltilmiş

fark (m)

%95 GA

-11 ila 31

Önceden tedavi almamış

hasta popülasyonu

Riociguat

(n=123)

Plasebo

(n=66)

Riociguat CT

(n=32)

Başlangıç (m)

[SS]

[66]

[80]

[72]

Başlangıca göre değişiklik

[SS]

[74]

[88]

[47]

Plaseboya göre düzeltilmiş

fark (m)

%95 GA

14 ila 62

Önceden tedavi almış hasta

popülasyonu

Riociguat

(n=131)

Plasebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=31)

Başlangıç (m)

[SS]

[69]

[68]

[57]

Başlangıca göre değişiklik

[SS]

[58]

[83]

[100]

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

16/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Plaseboya göre düzeltilmiş

fark (m)

%95 GA

15 ila 56

Egzersiz kapasitesindeki iyileşmeye, çok sayıda klinik açıdan anlamlı sekonder sonlanım

noktasındaki tutarlı iyileşme eşlik etmiştir. Bu bulgular ilave hemodinamik parametrelerdeki

iyileşmelerle uyumlu olmuştur (bkz. Tablo 4).

Tablo 4:

PATENT1

çalışmasında

son

vizitte

riociguatın

PVR

ve

NT-proBNP

üzerindeki etkileri

PVR

Riociguat IDT

(n=232)

Plasebo

(n=107)

Riociguat CT

(n=58)

Başlangıç (dyn·s·cm-5)

[SS]

[452.6]

834.1

[476.7]

847.8

[548.2]

başlangıç

değerine

kıyasla ortalama değişiklik

(dyn·s·cm-5)

[SD]

-223

[260.1]

-8.9

[316.6]

-167.8

[320.2]

Plaseboya

göre

ayarlanmış

fark

(dyn·s·cm-5)

%95 GA, [p-değeri]

-225.7

-281.4 to -170.1[<0.0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n=228)

Plasebo

(n=106)

Riociguat CT

(n=54)

Başlangıç (ng/L)

[SD]

1026.7

[1799.2]

1228.1

[1774.9]

1189.7

[1404.7]

Başlangıca göre ortalama

değişiklik (ng/L)

[SD]

-197.9

[1721.3]

232.4

[1011.1]

-471.5

[913.0]

Plaseboya göre ayarlanmış

fark (ng/L)

%95 GA, [p-değeri]

431.8

-781.5 to -82.1 [<0.0001]

DSÖ Fonksiyonel Sınıfında

Değişiklik

Riociguat

(n=254)

Plasebo

(n=125)

Riociguat CT

(n=63)

Daha iyi

53 (20.9%)

18 (14.4%)

15 (23.8%)

Stabil

192 (75.6%)

89 (71.2%)

43 (68.3%)

Kötüleşme

9 (3.6%)

18 (14.4%)

5 (7.9%)

p değeri

0.0033

Riociguat ile tedavi edilen hastalar klinik kötüleşmeye kadar geçen sürede, plasebo tedavisi

alan hastalara kıyasla anlamlı bir gecikme yaşamıştır (p=0,0046; gruplanan log sıra testi)

(Bkz. Tablo 5).

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

17/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Tablo

5:

PATENT-1

çalışmasında

riociguatın

klinik

kötüleşme

olayları

üzerindeki

etkileri

Klinik Kötüleşme Vakaları

Riociguat IDT

(n=254)

Plasebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Herhangi bir klinik kötüleşme

görülen hastalar

3 (1.2%)

8 (6.3%)

2 (3.2%)

Ölüm

2 (0.8%)

3 (2.4%)

1 (1.6%)

PH nedeniyle hastaneye yatış

1 (0.4%)

4 (3.2%)

nedeniyle

6DYM'de

azalma

1 (0.4%)

2 (1.6%)

1 (1.6%)

PH nedeniyle FS bakımından

persistan kötüleşme

1 (0.8%)

Yeni PH tedavisine başlama

1 (0.4%)

5 (4.0%)

1 (1.6%)

Riociguat

tedavisi

alan

hastalarda

Borg

dispne

skorunda

anlamlı

iyileşme

görülmüştür (başlangıca göre ortalama değişiklik (SD): riociguat -0,4 (2); plasebo 0,1 (2);

p=0,0022).

Tedavinin bırakılmasına yol açan Advers Olaylar, hem riociguat hem de plasebo tedavi

gruplarında daha az sıklıkta gerçekleşmiştir (riociguat BDT 1,0-2,5 mg, %3,1; riociguat ST

%1,6; plasebo %7,1).

Uzun süreli tedavi

PATENT-1 çalışmasını tamamlayan 363 hasta, kesme tarihinde açık etiketli bir uzatma

çalışmasına (PATENT-2) dahil edilmiştir. PATENT-2 çalışmasında, tüm hastalar gün üç doz

2,5 mg'a kadar bireysel riociguat dozu almıştır. PATENT-2’deki başlangıç değerinden 12.

Haftaya (12. haftaya kadar son gözlem) kadar meydana gelen ortalama değişiklik (PATENT-1

+ PATENT-2 için 24 haftalık çalışma dönemi), önceki 1,0-2,5 mg riociguat grubunda 53 m,

önceki plasebo grubunda 42 m ve önceki 1,0-1,5 mg riociguat grubunda 54 m’dir.

1. yılda sağkalım olasılığı %97, 2. yılda %93 ve 3. yılda %91 olmuştur. Başlangıçta DSÖ

fonksiyonel sınıfı II olan hastalarda 1, 2 ve 3. yıllarda sağkalım, sırasıyla %98, %96 ve %96

olurken, başlangıçta DSÖ fonksiyonel sınıfı III olan hastalar için sırasıyla %96, %91 ve %87

olarak gerçekleşmiştir.

İdiyopatik

interstisyel

pnömoniler

ilişkili

pulmoner

hipertansiyon

(PH-İİP)

bulunan

hastalar

İdiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili semptomatik pulmoner hipertansiyon (PH-İİP)

bulunan hastalarda riociguatın etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği randomize, çift kör,

plasebo

kontrollü,

çok

merkezli

çalışma

(RISE-IIP),

erken

dönemde

sonlandırılmıştır.

Söz

konusu

çalışmanın

dönem

sonuçları

riociguat

alan

hastalarda

mortalite ve ciddi

advers olay riskinin plasebo alanlara kıyasla daha

yüksek olduğunu

göstermiştir. Mevcut veriler, bu hastalarda riociguat tedavisiyle klinik açıdan anlamlı bir yarar

sağlandığını göstermemektedir.

Bu nedenle, idiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili pulmoner hipertansiyon hastalarında

riociguat kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

18/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı pulmoner hipertansiyonlu pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt

kümesinde yapılan Adempas çalışmalarına ilişkin sonuçların sunulmasıyla ilgili zorunluluğu

ötelemiştir.

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Riociguatın mutlak biyoyararlanımı yüksektir (%94). Riociguat hızla emilir ve maksimum

konsantrasyonlara (C

maks

), tablet alındıktan 1-1.5 saat sonra ulaşılır. Riociguatın yiyeceklerle

birlikte alınması EAA’sını hafif olarak azaltmıştır, C

maks

değeri ise %35 oranında düşmüştür.

Elma

suyu

suda

çözdürülen

parçalanmış

tablet

şeklinde

oral

yolla

uygulanan

ADEMPAS'ın biyoyararlanımı (AUC ve C

maks

), bütün tablete benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinine bağlanma yüksek oranda olup, yaklaşık %95’tir ve esas olarak

serum albümin ve α1-asidik glikoproteine bağlanmaktadır.

Dağılım hacmi orta düzeyli olup, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 30 L’dir.

Biyotransformasyon:

CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 2C8 ve CYP 2J2 tarafından katalize edilen N-demetilasyon

riociguatın majör biyotransformasyon yolağı olup, dolaşımdaki başlıca aktif metabolitini

oluşturmakta (farmakolojik aktivite: riociguatın onda biri ila üçte biri) ve bu metabolit daha

sonra farmakolojik olarak inaktif olan N-glukuronide metabolize olmaktadır.

CYP1A1,

karaciğerde

akciğerlerde

riociguatın

metabolitinin

oluşumunu

katalize

etmektedir

CYP1A1’in

örneğin

sigara

dumanında

bulunan

polisiklik

aromatik

hidrokarbonlarla indüklenebildiği bilinmektedir.

Eliminasyon:

Toplam riociguat (ana bileşik ve metabolitleri) hem böbrekler (%33-45) hem de safra/feçes

yoluyla

(%48-59)

atılır.

Uygulanan

dozun

yaklaşık

%19’u

böbrekler

yoluyla

değişmemiş

riociguat

şeklinde

atılmaktadır.

Uygulanan

dozun

yaklaşık

%9-44’ü

feçeste

değişmemiş riociguat şeklinde bulunmuştur.

İn vitro verilere göre, riociguat ve ana metaboliti, P-gp ve BCRP taşıyıcı proteinlerinin

substratlarıdır.

Riociguat

yaklaşık

L/saatlik

sistemik

klerens

ile,

düşük

klerensli

ilaç

olarak

sınıflandırılabilir. Eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı bireylerde yaklaşık 7 saat, hastalarda

ise yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Riociguatın farmakokinetiği 0.5 mg ila 2.5 mg aralığında doğrusaldır.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

19/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

Tüm

dozlarda

riociguat

maruziyetinde

(EAA)

bireylerarası

değişkenlik

(%CV)

yaklaşık

%60’tır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş), plazma konsantrasyonlarının daha genç hastalara kıyasla daha

yüksek olduğu görülmüş, özellikle toplam (görünür) ve renal klerensindeki azalma edeniyle

olmak üzere, ortalama EAA değeri yaşlılarda yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur (bkz.

Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif derecede karaciğer bozukluğu bulunan (Child Pugh A sınıfı) sirozlu hastalarda (sigara

kullanmayan), riociguatın ortalama EAA değeri sağlıklı kontrollere kıyasla %35 artmış olup

bu oran normal birey-içi değişkenlik dahilindedir.

Orta

derecede

karaciğer

yetmezliği

(Child

Pugh

olarak

sınıflandırılmış)

olan

sirozlu

hastalarda

(sigara

içmeyen)

riociguatın

ortalama

değeri,

sağlıklı

kontroller

karşılaştırıldığında %51 oranında artmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C olarak sınıflandırılmış) olan hastalara ilişkin veri

bulunmamaktadır.

>3

bilirubin

>2

düzeylerine

sahip

hastalar

çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Genel olarak, riociguat için doza ve beden ağırlığına normalize edilen ortalama maruziyet

değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan bireyler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği

olan bireylerde daha yüksek bulunmuştur. Ana metabolit için aynı değerlerin, sağlıklı

bireyler

karşılaştırıldığında

böbrek

yetmezliği

olan

bireylerde

daha

yüksek

olduğu

belirlenmiştir.

Hafif

(kreatinin

klerensi

80-50

mL/dak),

orta

(kreatinin

klerensi

<50-30

mL/dak)

veya

ciddi

(kreatinin

klerensi

<30

mL/dak)

böbrek

yetmezliği

olan

sigara

kullanmayan hastalarda, riociguat plazma konsantrasyonlarının (EAA) sırasıyla %53, %139

ve %54 oranında arttığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kreatinin klirensi <30 mL/dk. olan hastalarla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve diyaliz

tedavisi almakta olan hastalara ilişkin veri yoktur.

Riociguatın

plazma

proteinine

yüksek

oranda

bağlanma

özelliği

nedeniyle,

diyalizle

uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Cinsiyet, etnik kökenler arası farklılıklar, beden ağırlığı kategorileri:

Farmakokinetik veriler, riociguata maruziyette cinsiyet, etnik köken veya beden ağırlığına

bağlı herhangi bir ilişkili fark ortaya koymamaktadır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Riociguat plazma konsantrasyonları ile sistemik ve pulmoner vasküler direnç, sistolik kan

basıncı

kalp

debisi

gibi

hemodinamik

parametreler

arasında

doğrudan

ilişki

bulunmaktadır.

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

20/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite ve karsinojenisiteyi

kapsayan standart çalışmalar ışığında klinik dışı veriler, insanlar için spesifik bir tehlike

ortaya koymamıştır.

Tekrarlayan

toksisitesi

çalışmalarında

gözlenen

etkiler

temelde

riociguatın

aşırı

farmakodinamik aktivitesine (hemodinamik ve düz kas gevşetici etkileri) bağlı olmuştur.

Riociguatın hızlı büyüyen adolesan sıçanlarda kemik oluşumu üzerindeki etkileri (genel

kemik kütlesinde artış gibi) görülmüştür. Riociguatın erişkin sıçanlara uygulanmasından sonra

bu tür etkiler gözlenmemiştir.

Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen gelişim toksisitesi çalışmaları, riociguatın

üreme toksisitesini göstermiştir. Sıçanlarda, kardiyak malformasyon oranında artışın yanı sıra,

insandaki maruziyetin (günde üç kez 2.5 mg) yaklaşık 7 katı kadarki maternal sistemik

maruziyette

erken

rezorpsiyona

bağlı

olarak

gestasyon

oranında

azalma

gözlenmiştir.

Tavşanlarda,

insanlardaki

maruziyetin

(günde

üç

yaklaşık

katı

sistemik

maruziyetle başlayarak düşükler ve fetal toksisite görülmüştür.

Sıçanlarda, insan maruziyetinin 7 katına kadarki dozlara karşılık genel sistemik maruziyette

ADEMPAS karsinojenik etki göstermemiştir.

Fareler üzerinde gerçekleştirilen karsinojenisite çalışmasında, insan terapötik maruziyetine

yakın

maruziyet

düzeylerinde

bozulmuş

gastrointestinal

motilite,

disbiyoz

kronik

inflamasyon, bunları takiben mukoza dejenerasyonu ve reaktif hiperplazi ve ayrıca intestinal

tümörlerde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış görülmüştür. Bu olaylar dizisi,

farelerde inflamasyon ve dejenerasyon gibi uyaranlara karşı tipik bir reaksiyondur ve bu

nedenle bu tümörlerin insanlar ile ilişkili olmayacağı kabul edilmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Krospovidon

Hipromelloz 5cP

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat

Sodyum lauril sülfat

Hidroksipropil selüloz

Hipromelloz 3cP

Propilen glikol

Titanyum dioksit (E 171)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

Ruhsat tarih/no eklenen-PV uyarıları

21/21

Kırmızı: 27.02.2017 tarihli Bakanlık taleplerine istinaden yapılan güncellemeler

Kırmızı: CCDS4’e istnaden yapılan güncellemeler

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuya yerleştirilmiş PP/Alüminyum folyo blister ambalajlarda 42 film kaplı tablet (21

tablet x 2 blister)

Karton kutuya yerleştirilmiş PP/Alüminyum folyo blister ambalajlarda 84 film kaplı tablet (21

tablet x 4 blister)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah.

Balkan Cad. No: 53

34770 Ümraniye-İstanbul

Tel: 0216 528 36 00

Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2014/368

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.05.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ