ADCETRIS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ADCETRIS 50 MG IV INFUZYONLUK COZELTI KONSANTRESI ICEREN FLAKON (1 FLAKON)
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ADCETRIS 50 MG IV INFUZYONLUK COZELTI KONSANTRESI ICEREN FLAKON (1 FLAKON)
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • brentuksimab vedotin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699456790058
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 27-12-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADCETRİS 50 mg IV infüzyonluk çözelti konsantresi için toz içeren flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 50 mg brentuksimab vedotin içerir.

Kullanıma hazırlandıktan sonra (bkz. bölüm 6.6), her mL’si 5 mg brentuksimab vedotin içerir.

ADCETRİS, antimikrotübül ajan monometil auristatin E’ye (MMAE) kovalent bağlı bir

CD30 güdümlü monoklonal antikordan (Çin hamsterı over hücrelerinde rekombinant DNA

teknolojisi ile üretilen rekombinant kimerik immünoglobulin G1 [IgG1]) oluşan bir antikor-

ilaç konjügatıdır.

Yardımcı maddeler:

Her bir flakon yaklaşık 13,2 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1.

3.

FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi tozu.

Beyaz ila kırık beyaz pasta veya toz.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

ADCETRİS,

otolog kök hücre nakli (ASCT) sonrasında veya

ASCT’nin ya da çoklu ajan içeren kemoterapinin tedavi seçeneği olmadığı

durumda en az iki seri tedavi sonrasında

nükseden veya tedaviye dirençli CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı (HL) yetişkin hastaların

tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, otolog kök hücre nakli sonrasında relaps veya progresyon riski artan CD30

pozitif Hodgkin Lenfoma’lı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (Bkz bölüm 5.1)

ADCETRİS, kombinasyon kemoterapisi ve/veya otolog kök hücre transplantasyonuna

cevapsızlık veya nüks gelişen CD30+ anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde endikedir.

Ali Bülent Baş

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Brentuksimab vedotin, anti-kanser ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi

altında uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon

şeklinde uygulanan

1,8 mg/kg’dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren nüks veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma

veya sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastaları için tavsiye edilen başlangıç dozu

her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Eğer

hastanın

beden

ağırlığı

100 kg’ın

üzerinde

hesaplamasında

100 kg

kullanılmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır (bkz.

bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyon sırasında ve sonrasında izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite

meydana gelene kadar

tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyi düzeye ulaşan relaps veya refrakter Hodgkin lenfoma veya

Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma hastaları en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus

(yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Otolog kök hücre nakli sonrası relaps ya da progresyon riskinde artış olan Hodgkin lenfoma

hastalarında ADCETRİS tedavisine, klinik karara göre, otolog kök hücre nakline bağlı

iyileşme sürecinden sonra başlanmalıdır. Bu hastalar 16 süklusa kadar tedavi almalıdır (bkz.

Bölüm 5.1.)

Doz ayarlamaları

Nötropeni

Eğer tedavi sırasında nötropeni gelişirse, bu durum dozlar ertelenerek giderilmelidir. Uygun

doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 1’e bakınız (ayrıca bkz. 4.4).

Ali Bülent Baş

Tablo 1: Nötropeni için doz uygulaması önerileri

Nötropeninin şiddet derecesi

(işaretler ve semptomlar

[kısaltılmış

CTCAE

tanımı])

Doz uygulaması programında düzenleme

Derece 1 (<LLN - 1500/mm

<LLN - 1,5 x 10

/L) veya

Derece 2 (<1500 - 1000/mm

<1,5 – 1,0 x 10

Aynı doza ve doz programına devam edilir

Derece 3 (<1,000 - 500/mm

<1,0 - 0,5 x 10

/L) veya

Derece 4 (<500/mm

<0,5 x 10

Toksisite ≤ Derece 2 olana veya başlangıçtaki

düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından

aynı doz ve programdan tedaviye kaldığı yerden

devam edilir

. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni

geliştiren hastalar için sonraki sikluslarda

büyüme faktörü desteği (G-CSF veya GM-CSF)

göz önünde bulundurulur.

Derecelendirme Ulusal Kanser Derneği (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji

Kriterleri’ne

(CTCAE

v3.0)

dayanmaktadır;

bkz.

Nötrofiller/granülositler;

LLN=

normalin alt sınırı

Derece 3

veya

Derece 4

lenfopeni

geliştiren hastalar, ara

vermeden tedaviye devam

edebilir.

Periferik nöropati

Eğer tedavi sırasında periferik duyusal veya motor nöropati ortaya çıkar ya da kötüleşirse,

uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 2’ye bakınız (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2: Yeni veya kötüleşen periferik duyusal veya motor nöropati için doz uygulaması

önerileri

Periferik duyusal veya motor nöropati şiddeti

(işaretler ve semptomlar

[kısaltılmış CTCAE

tanımı])

Doz ve programda

düzenleme

Derece 1 (parestezi ve/veya refleks kaybı var, işlev kaybı yok)

Aynı doza ve programa

devam edilir

Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat günlük yaşam aktivitelerini

etkilemiyor) veya

Derece 3 (günlük yaşam aktivitelerini etkiliyor)

Toksisite ≤ Derece 2

olana veya başlangıçtaki

düzeye dönene kadar

dozlara ara verilir,

ardından tedaviye 3 hafta

bir 1,2 mg/kg şeklinde

azaltılmış doz ile devam

edilir

Derece 4 (engelleyici duyusal nöropati veya hayatı tehdit edici

ya da felce giden motor nöropati)

Tedavi kesilir

Derecelendirme Ulusal Kanser Derneği (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji

Kriterleri’ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal; ve

nötropenik ağrı.

Ali Bülent Baş

Uygulama şekli

Önerilen ADCETRİS dozu, 30 dakika süreyle infüzyon yoluyla uygulanır.

Uygulama

öncesinde

tıbbi

ürünün

kullanıma

hazırlanması

seyreltilmesi

ilgili

talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

Brentuksimab vedotin hızlı intravenöz enjeksiyon veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Brentuksimab vedotin, bu amaca tahsis edilmiş bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır ve

diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika

süreyle

intravenöz

infüzyon

şeklinde

uygulanan

mg/kg’dır.

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle

intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg’dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar

advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır. Veri mevcut

değildir.

Klinik dışı çalışmalarda timus deplesyonu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır. Veri mevcut değildir.

4.3

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılıkta

kontrendikedir.

Bleomisin ve brentuksimab vedotinin kombine kullanımı pulmoner toksisiteye neden olur.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

Brentuksimab

vedotin

tedavi

edilen

hastalarda

John

Cunningham

Virüsü

(JCV)

reaktivasyonu

sonucu

progresif

multifokal

lökoensefalopati

(PML)

ölüm

meydana

gelebilir. Önceden çoklu kemoterapi rejimleri aldıktan sonra bu tedaviyi gören hastalarda

bildirilmiştir.

PML,

reaktivasyonu

sonucu

ortaya

çıkan

sıklıkla

ölümle

sonuçlanan, nadir, demiyelinizan bir santral sinir sistemi hastalığıdır.

Ali Bülent Baş

Hastalar, PML’ye işaret edebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal

belirtiler ve semptomlar açısından yakından izlenmelidir. Tüm şüpheli PML olgularında

brentuksimab vedotin doz uygulamaları durdurulmalıdır. PML değerlendirmesi için öneriler

nöroloji

konsültasyonunu,

beyine

yönelik

gadolinyum

bazlı

kontrast

manyetik

rezonans

görüntüleme incelemesini ve polimeraz zincir reaksiyonu yoluyla beyin-omurilik sıvısında

JCV DNA analizini ya da JCV kanıtı için beyin biyopsisini içermektedir. JCV PCR’nin

negatif olması PML olasılığını ekarte etmez. Şayet alternatif tanı koyulamıyorsa ek izlem ve

değerlendirme gerekebilir. PML tanısı doğrulandığı takdirde brentuksimab vedotin dozları

kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır.

Hekim,

özellikle,

PML’ye

işaret

eden

hastanın

fark

edemeyebileceği

semptomlar

konusunda dikkatli olmalıdır (örn., bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar).

Pankreatit

Brentuksimab

vedotin

tedavi

edilen

hastalarda

akut

pankreatit

gözlenmiştir.

Ölümle

sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Hastalar, akut pankreatite işaret edebilecek yeni veya kötüleşen abdominal ağrı açısından

yakından izlenmelidir. Hastanın değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum

lipaza yönelik laboratuar incelemesi ve ultrason gibi abdominal görüntüleme yöntemlerini ve

diğer

uygun

tanısal

yöntemleri

içerebilir.

Tüm

şüpheli

akut

pankreatit

olgularında

brentuksimab

vedotine

verilmelidir.

Akut

pankreatit

tanısı

doğrulandığı

takdirde

brentuksimab vedotin kesilmelidir.

Pulmoner Toksisite

Brentuksimab vedotin alan hastalarda, bazıları

ölümle

sonuçlanan

pnömonit,

interstisyel

akciğer hastalığı ve akut solunum distres sendromunu(ARDS) içeren pulmoner toksisite

vakaları bildirilmiştir.

Brentuksimab ile bir nedensellik ilişkisi kurulamamış ise de pulmoner toksisite riski göz ardı

edilemez.

Yeni

pulmoner

semptomların

ortaya

çıkması

veya

olan

semptomların

kötüleşmesi

durumunda

(örn:

öksürük,

dispne)

derhal

tanı

değerlendirmesi

gerçekleştirilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. Değerlendirme sırasında ve

semptomlar

iyileşene

kadar

brentuksimab

vedotin

uygulanmasına

verilmesi

değerlendirilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

Brentuksimab

vedotin

tedavi

edilen

hastalarda

pnömoni,

stafilokkokal

bakteriyemi,

sepsis/septik şok (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) ve herpes zoster, sitomegalovirus (CMV)

(reaktivasyon)

gibi

ciddi

enfeksiyonlar

Pneumocystis

jiroveci

pnömonisi

oral

kandidiyaz gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince olası ciddi ve

fırsatçı enfeksiyonların ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

gecikmiş

infüzyona

bağlı

reaksiyonlar

(İBR)

ayrıca

anafilaktik

reaksiyonlar

bildirilmiştir.

Ali Bülent Baş

Hastalar

infüzyon

sırasında

sonrasında

dikkatle

izlenmelidir.

Anafilaktik

reaksiyon

oluşması durumunda brentuksimab vedotin uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere

kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Eğer infüzyona bağlı reaksiyon ortaya çıkarsa, infüzyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedavi

başlatılmalıdır.

Semptom

giderildikten

sonra

infüzyona

daha

düşük

hızda

tekrar

başlanabilir.

Önceden

infüzyona

bağlı

reaksiyon

yaşamış

olan

hastalara,

müteakip

infüzyonlar

için

ilaç

tedavisi

uygulanmalıdır.

ilaç

tedavisi

parasetamol,

antihistaminik ve bir kortikosteroid içerebilir.

Brentuksimab vedotine karşı antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlar daha sık

ve daha şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

Brentuksimab vedotin ile ilişkili tümör lizis sendromu (TLS) bildirilmiştir. Hızlı büyüyen

tümörü ve yüksek tümör yükü olan hastalar, tümör lizis sendromu açısından daha yüksek risk

altındadır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi

uygulanmalıdır.

tedavisi

agresif

hidratasyon,

renal

fonksiyon

izlemi,

elektrolit

anormalliklerinin düzeltilmesini, anti-hiperürisemik tedaviyi ve destekleyici bakımı içerebilir.

Periferik nöropati

Brentuksimab vedotin tedavisi hem duyusal hem de motor periferik nöropatiye neden olabilir.

Brentuksimab vedotin ile indüklenen periferik nöropati tipik olarak bu tıbbi ürünün kümülatif

maruziyetinin bir etkisi olup, çoğu durumda geri dönüşümlüdür.

Pivotal faz 2 (SG035-0003 ve SG035-0004) popülasyonunda, önceden mevcut olan periferik

nöropati

insidansı

%24’dür.

Tedaviyle

ortaya

çıkan

nöropati

popülasyonun

%56’sında

meydana

gelmiştir.

değerlendirme

zamanında,

hastaların

çoğunda

(%83)

periferik

nöropati semptomları iyileşmiş veya düzelmiştir. Periferik nöropati bildiren hastalar için

brentuksimab vedotin tedavisi, %17’de bırakılmış, %13’de dozun azaltıldığı bildirilmiş ve

hastaların %21’inde doz ertelenmiştir.

Brentuximab vedotin ile tedavi edilen, nüks eden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma

veya sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında önceden mevcut olan periferik

nöropati

insidansı

%48’dir.

Tedaviyle

ortaya

çıkan

nöropati

popülasyonun

%69’unda

meydana gelmiştir. Son değerlendirme zamanında, yeniden tedavi edilen ve tedaviyle ortaya

çıkan periferik nöropati yaşayan hastaların çoğunda (%80) periferik nöropati semptomları

iyileşmiş veya düzelmiştir. Periferik nöropati yeniden tedavi edilen hastaların %21’inde

tedaviyi bırakmaya ve %34’ünde de doz modifikasyonuna neden olmuştur.

popülasyonunda

değerlendirme

sırasında

brentuksimab

vedotin

grubundaki

hastaların büyük bir çoğunluğunda (%85) periferik nöropati semptomlarında iyileşme ya da

gerileme saptandı. Periferik nöropati bildiren hastaların %23'ünün brentuksimab vedotin

tedavisini bıraktığı, %29'unun doz azaltımı bildirdiği ve %22'sinde de doz ertelemeleri olduğu

gözlendi.

Hastalar hipoestezi, hiperestezi, paraestezi, rahatsızlık, yanma hissi, nöropatik ağrı veya

güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Yeni veya kötüleşen periferik

nöropati

yaşayan

hastalarda

brentuksimab

vedotin

dozunda

erteleme

azaltma

veya

tedavinin bırakılması gerekebilir (bkz., bölüm 4.2).

Ali Bülent Baş

Hematolojik toksisiteler

Brentuksimab vedotin ile Derece 3 veya Derece 4 anemi, trombositopeni ve uzun süreli

(≥1 hafta) Derece 3 veya Derece 4 nötropeni görülebilir. Her dozun uygulanmasından önce

tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişmesi durumunda,

bkz. bölüm 4.2.

Febril nötropeni

Brentuksimab

vedotin

tedavi

sonucu

febril

nötropeni

bildirilmiştir

(klinik

veya

mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon yokluğunda, nötrofil sayısı <1,0 x 10

/L, ateş

≥38,5°C ile birlikte kökeni bilinmeyen ateş; ref. CTCAE v3). Bu tedavinin her bir dozunun

uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Hastalar, ateş açısından yakından

izlenmelidir ve febril nötropeni geliştiği takdirde en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda

tedavi uygulanmalıdır.

Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Brentuksimab vedotin ile Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz

(TEN) bildirilmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. SJS veya TEN ortaya çıkarsa,

brentuksimab vedotin tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Gastrointestinal Komplikasyonlar

Brentuksimab

vedotin

tedavi

edilen

hastalarda,

bazıları

ölümle

sonuçlanan

bağırsak

tıkanması, ileus, enterokolit, nötropenik kolit, erozyon, ülser, perforasyon ve hemoraji içeren

gastrointestinal komplikasyonlar rapor edilmiştir. Yeni gastrointstinal semptomların ortaya

çıkması veya var olanların kötüleşmesi durumunda derhal tanı değerlendirmesi yapılıp uygun

tedavi gerçekleştirilmelidir.

Hepatotoksisite

Brentuksimab vedotin ile alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST)

yükselmesi

şeklinde

hepatotoksisite

rapor

edilmiştir.

Bazıları

ölümle

sonuçlanan

ciddi

hepatotoksisite

vakaları

meydana

gelmiştir.

Önceden

olan

karaciğer

hastalığı,

komorbiditeler

eşzamanlı

olarak

kullanılan

ilaçlar

riski

artırabilir.

Tedavi

başlatılmadan

önce

karaciğer

fonksiyon

testi

yapılmalı

brentuksimab

vedotin

alan

hastalarda rutin olarak izlenmelidir. Hepatotoksisite yaşayan hastalarda dozun geciktirilmesi

veya değiştirilmesi ya da brentuksimab vedotin’in kesilmesi gerekebilir.

Hiperglisemi

Klinik

çalışmalar

sırasında

diyabet

öyküsü

olan

veya

olmayan,

yüksek

vücut

kitle

indekslerine (VKİ) sahip hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir. Ancak, bir hiperglisemi olayı

yaşayan

tüm

hastalar

serum

glukoz

düzeylerini

yakından

takip

ettirmelidir.

Gerekli

durumlarda anti-diyabetik tedavi uygulanmalıdır.

Ali Bülent Baş

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sınırlı deneyim mevcuttur. Eldeki veriler

MMAE klirensinin şiddetli böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve düşük serum albümin

konsantrasyonlardan etkilenebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.2)

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi

ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddelerde sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her dozunda en fazla 2,1 mmol (ya da 47 mg) sodyum içermektedir. Kontrollü

sodyum diyetinde olan hastalarda bunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

4.5

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4

yoluyla

metabolize

olan

tıbbi

ürünler

etkileşim

(CYP3A4

inhibitörleri/indükleyicileri)

Brentuksimab vedotinin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte

uygulanması sonucunda antimikrotübül ajan MMAE’ye maruziyet yaklaşık %73 artmıştır ve

brentuksimab

vedotine

plazma

maruziyeti

etkilenmemiştir.

Dolayısıyla,

brentuksimab

vedotinin

kuvvetli

CYP3A4

P-gp

inhibitörleri

arada

uygulanması,

nötropeni

insidansını

artırabilir.

Nötropeni

geliştiği

takdirde

bkz.

Tablo

Nötropeni

için

uygulaması önerileri (bkz. bölüm 4.2).

Brentuksimab

vedotinin

kuvvetli

CYP3A4

indükleyicisi

olan

rifampisin

birlikte

uygulanması, brentuksimab vedotine plazma maruziyetini etkilememiştir. Farmakokinetik

veriler

sınırlı

olsa,

rifampisin

birlikte

kullanımının,

test

edilebilen

MMAE

metobolitlerinin plazma konsantrasyonlarını düşürdüğü görülmüştür.

Bir CYP3A4 substratı olan midazolamın brentuksimab vedotin ile birlikte uygulanması,

midazolam metabolizmasını değiştirmemiştir; dolayısıyla, brentuksimab vedotinin, CYP3A4

enzimleri tarafından metabolize olan ilaçlara maruziyeti değiştirmesi beklenmez.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar

brentuksimab vedotin tedavisi sırasında ve tedaviden

sonra 6 aya kadar iki adet etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda brentuksimab vedotin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar

yürütülen

çalışmalar

üreme

toksisitesi

göstermiştir

(bkz.

bölüm

5.3).

Brentuksimab

vedotin, gebelik döneminde ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkilere

neden olabilir.

Ali Bülent Baş

Brentuksimab vedotin, anneye olan fayda fetüse olan potansiyel riske ağır basmadığı sürece

gebelik süresince kullanılmamalıdır. Eğer gebe bir kadının tedavi edilmesi gerekli ise, anne

adayı fetüse potansiyel riskler konusunda açıkça bilgilendirilmelidir.

Brentuksimab

vedotin

tedavi

gören

erkek

partnerinden

çocuk

sahibi

olmak

isteyen

kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.

Laktasyon dönemi

Brentuksimab vedotin/metabolitlerinin hayvan veya insan sütüyle atılımına ilişkin yeterli bilgi

bulunmamaktadır. Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Emzirmenin

bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak

emzirmenin

sona

erdirilip

erdirilmeyeceği

veya

ADCETRİS

tedavisinin

sona

erdirilip

erdirilmeyeceği/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik

dışı

çalışmalara

göre

brentuksimab

vedotin

tedavisi,

testiküler

toksisite

sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE’nin anöjenik özellikleri olduğu

gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedaviden önce

spermlerini dondurmaları ve sperm bankasında saklamaları tavsiye edilir. Bu ilaç ile tedavi

edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları

tavsiye edilir.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Brentuksimab vedotinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkileri olabilir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADCETRİS’in güvenlilik profili mevcut klinik çalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına

(THP)

günümüze

kadar

edinilmiş

olan

pazarlama

sonrası

deneyime

dayanmaktadır.

Aşağıda ve Tablo 3’te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde

edilen verilere dayalı olarak belirlenmiştir.

ADCETRİS relaps ya da dirençli Hodgkin lenfoma veya sistemik anaplastik büyük hücreli

lenfoma bulunan hastalarla yapılan iki ayrı faz 2 çalışmasında 160 hastaya monoterapi olarak

uygulandı. Medyan kür sayısı relaps ya da tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında 9,

relaps ya da tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında ise 7 idi.

ADCETRİS ayrıca otolog kök hücre nakli sonrasında relaps ya da progresyon riskinde artış

olan

Hodgkin

lenfoma

hastalarıyla

yapılan

randomize,

plasebo-kontrollü

çalışmasında, 329 hastanın 167'sine monoterapi olarak uygulandı. Her iki grupta da alınan

medyan kür sayısı 15 idi.

Bu ilaçla tedavi edilen olgularda ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyonlar çok yaygındı (Bkz.

Bölüm 4.4). Faz 2 ve faz 3 popülasyonunda en sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar

herpes

zoster

herpes simplex

oldu.

Pivot faz 2 ve faz 3 popülasyonunda gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlardı:

pnömoni,

akut

solunum

sıkıntısı

sendromu,

başağrısı,

nötropeni,

trombositopeni,

konstipasyon, diyare,

kusma, bulantı, pireksi,

periferik

motor nöropatisi, periferik duyu

nöropatisi,

hiperglisemi,

demiyelinizan

polinöropati,

tümör

lizis

sendromu

Stevens-

Johnson sendromu.

Ali Bülent Baş

Pivot faz 2 ve faz 3 popülasyonunda en sık gözlenen (≥ %20) advers reaksiyonlar şunlardı:

periferik duyu nöropatisi, halsizlik, bulantı, diyare, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropeni

ve öksürük. Bunlara ek olarak, faz 2 çalışmalarında ≥%20 oranında gözlenen advers olaylar

olarak ayrıca kusma ve pireksi, faz 3 popülasyonunda ise periferik motor nöropatisi gözlendi.

Advers reaksiyonlar faz 2 popülasyonunda brentuksimab vedotin alan hastaların %23'ünün,

faz 3 popülasyonunda ise %32'sinin tedaviyi bırakmasına neden oldu. Faz 2 ya da faz 3

popülasyonunda

fazla

hastada

tedavinin

bırakılmasına

neden

olan

advers

reaksiyonlar periferik duyu nöropatisi, periferik motor nöropatisi, demiyelinizan polinöropati,

tekrarlayan

Hodgkin

hastalığı,

kusma

akut

solunum

sıkıntısı

sendromu

idi.

Ayrıca

parestezi de faz 2 ya da faz 3 popülasyonunda iki veya daha fazla sayıda hastanın çalışmayı

bırakmasına neden oldu.

Otolog kök hücre nakli olmayan, Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında

(n=15 hasta) ve Tanımlı Hasta Programı’nda (T) (n=26 hasta) üç haftada bir önerilen doz

1,8 mg/kg ile tedavi edilen (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışmada, nükseden veya tedaviye

dirençli Hodgkin lenfoma hastalarındaki güvenlilik verileri (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik

çalışmalardaki güvenlilik profili ile uyumludur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çok yaygın (

1/10), yaygın (

1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila 1/100); seyrek

(≥1/10,000 ila 1/1,000); çok seyrek (≤1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Sistem organ sınıfı

Advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Enfeksiyon

, üst solunum yolu

enfeksiyonu

Yaygın:

Sepsis/septik şok, herpes zoster,

pnömoni, herpes simplex

Yaygın olmayan:

Oral kandidiyaz, Pneumocystis jiroveci

pnömonisi, stafilokokal bakteriyemi,

sitomegalovirüs enfeksiyonu veya

reaktivasyon

Sıklığı bilinmeyen:

Progresif multifokal lökoensefalopati

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni

Yaygın:

Anemi, trombositopeni

Sıklığı bilinmeyen:

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmeyen:

Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın

Hiperglisemi

Yaygın olmayan:

Tümör lizis sendromu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Periferik duyusal nöropati, periferik

motor nöropatisi

Yaygın:

Sersemlik, demiyelinizan polinöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Ali Bülent Baş

Tablo 3: ADCETRİS için advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih

Edilen Terimler’e göre listelenmiştir.

Enfeksiyonlar

Enfestasyonlar

SOC’u

altında

bildirilen

tercih

edilen

terimler

sepsis/septik

şok,

üst

solunum

yolu

enfeksiyonu,

herpes

zoster

pnömoniyi

içermektedir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilgili tercih edilen terimler başağrısı, döküntü, sırt ve

bel ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürüktür.

Seçili advers olayların tanımı

Nötropeni faz 2 popülasyonunda hastaların %14'ünde, faz 3 popülasyonunda ise %22'sinde

doz ertelemelerine neden olmuştur.

Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (≥1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda

ciddi

enfeksiyonların

gelişme

riskini

artırır.

popülasyonunda,

Derece 3

veya

Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2’sinde ≥ 7 gün süren

Derece 4 nötropeni görülmüştür. Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4

nötropenisi olan hastaların yarısından azında zamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve

zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya Derece 2 olmuştur.

Faz 3 popülasyonunda brentuksimab vedotin grubundaki hastaların %22'sinde Derece 3,

%7'sinde ise Derece 4 nötropeni bildirildi. Hastaların hiç birinde nötropeni nedeniyle doz

azaltımına gidilmedi veya nötropeni nedeniyle tedaviyi bırakan olmadı.

popülasyonunda

brentuksimab

vedotin

grubundaki

hastaların

%9'unda

ciddi

enfeksiyonlar bildirildi. Brentuksimab vedotin grubunda bakteriyemi, sepsis ya da septik şok

olayı bildirilmedi.

Çok yaygın:

Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

İshal, bulantı, kusma, konstipasyon,

abdominal ağrı

Yaygın olmayan:

Akut pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

Alanin aminotransferaz/aspartat

aminotransferaz (ALT/AST) artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Saç dökülmesi, pirürit

Yaygın:

Döküntü

Seyrek:

Stevens-Johnson sendromu/toksik

epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas ağrısı, eklem ağrısı,

Yaygın:

Sırt ve bel ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, titreme, yüksek ateş,

infüzyona bağlı reaksiyonlar

Araştırmalar

Çok yaygın:

Kilo kaybı

Ali Bülent Baş

Periferik duyu nöropatisi faz 2 popülasyonunda %13, faz 3 popülasyonunda ise %16 oranında

doz ertelemesine neden oldu. Buna ek olarak, periferik motor nöropatisi ve üst solunum yolu

enfeksiyonunun her ikisi de faz 3 popülasyonunda hastaların %6'sında doz ertelemesine neden

oldu.

Periferik duyu nöropatisi faz 2 popülasyonunda hastaların %9'unda, faz 3 popülasyonunda ise

hastaların %22'sinde doz azaltımına neden oldu. Buna ek olarak, periferik motor nöropatisi de

faz 3 popülasyonunda hastaların %6'sında doz azaltımına neden oldu. Faz 2 popülasyonunda

hastaların yüzde doksanı (%90), faz 3 popülasyonunda ise yüzde altımış sekizi (%68) tedavi

sırasında önerilen 1,8 mg/kg'lık dozu kullanmaya devam etti.

Faz 2 popülasyonunda periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasında tedavi sonu ile son

değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 haftadır. Son değerlendirmenin yapıldığı

zamanda

periferik

nöropati

deneyimleyen

hastanın

%83’ünün

periferik

nöropati

semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya da düzelmenin

ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 haftadır (aralık: 0,3 hafta ila 106,6 hafta).

Faz 3 popülasyonunda periferik nöropati yaşayan hastalar arasında tedavinin sonundan son

değerlendirmeye kadar olan medyan takip süresi yaklaşık 98 haftaydı. Son değerlendirme

sırasında brentuksimab vedotin grubunda periferik nöropati yaşamış olan hastaların %85'i

periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşme yaşadı. Toplamda brentuksimab

vedotin grubundaki periferik nöropati olaylarının gerileme ya da iyileşme süresi 23,4 haftaydı

(aralık, 0,1 - 138,3 hafta).

Faz 2 popülasyonunda hastaların %11'inde, faz 3 popülasyonunda ise %15'inde infüzyona

bağlı reaksiyonlar bildirildi. Faz 2 popülasyonunda ya da faz 3 popülasyonunda infüzyona

bağlı en sık karşılaşılan advers olaylar hafif ve orta şiddetteydi (Derece 1 veya Derece 2) ve

başağrısı,

döküntü,

sırt

ağrısı,

kusma,

titreme,

bulantı,

dispne,

kaşıntı

öksürüğü

içermekteydi.

Anafilaktik

reaksiyonlar

bildirilmiştir

(bkz.

bölüm

4.4).

anafilaktik

reaksiyonun

semptomları,

bunlarla

sınırlı

olmamak

üzere

ürtiker,

anjiyoödem,

hipotansiyon

bronkospazmı içerir.

Febril nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Faz 1 doz artırma çalışmasına alınan bir hasta,

mg/kg

brentuksimab

vedotin

dozunu

aldıktan

sonra

Derece

febril

nötropeni

yaşamıştır.

İmmünojenisite

İki ayrı pivot faz 2 çalışmasında yer alan relaps ya da tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma veya

sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastaları duyarlı bir elektrokimyasal immunoassay

yöntemi kullanarak 3 haftada bir brentuksimab vedotin antikorları açısından test edildi. Faz 3

çalışmasında otolog kök hücre nakli sonrasında relaps veya progresyon riskinde artış olan

Hodgkin lenfoma hastaları da test edildi. Faz 2 çalışmalarındaki hastaların yaklaşık %7'sinde

ve faz 3 çalışmasının brentuksimab vedotin grubundaki hastaların %6'sında sürekli pozitif

anti-ilaç antikorları (ADA) gelişti. Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında 2'şer hasta tedavinin

bırakılmasına neden olan infüzyona bağlı reaksiyonlarla ilişkili advers reaksiyonlar yaşadı.

Ali Bülent Baş

Brentuksimab vedotin antikorlarının varlığı, serum brentuksimab vedotin düzeylerinde klinik

açıdan

anlamlı

azalmalar

korelasyon

göstermemiştir

brentuksimab

vedotinin

etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır. Brentuksimab vedotin antikorlarının varlığı her

zaman bir infüzyona bağlı reaksiyon gelişimini öngörmemekle birlikte, ısrarlı olarak ADA

pozitif olan hastalarda, hiçbir zaman ADA pozitif olmayan veya geçici olarak ADA pozitif

hastalara oranla infüzyona bağlı reaksiyon insidansı daha yüksek gözlenmiştir

Yeniden tedavi

ADCETRİS ile yeniden tedavi nüks eden veya tedaviye dirençli 21 Hodgkin lenfoma ve 8

nüks eden sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastasına uygulanmıştır. Medyan siklus

sayısı 7’dir (aralık, 2 ila 37 siklus) (bkz., bölüm 5.1). ADCETRİS ile yeniden tedavi edilen

hastalar için bildirilen advers reaksiyonların tipleri ve oranları, daha yüksek insidanslı(pivotal

faz 2 çalışmalarda %9’a karşı %28) ve başlıca Derece 1 veya 2 periferik motor nöropati

haricinde kombine pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenenle uyumludur. Hastalarda aynı zamanda

kombine pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla eklem ağrısı, Derece 3 anemi

ve sırt ağrısı insidansı daha yüksektir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Brentuksimab vedotin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar

başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakından izlenmelidir ve destekleyici

tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik

grup:

Antineoplastik

ajanlar;

diğer

antineoplastik

ajanlar;

monoklonal

antikorlar

ATC kodu: L01XC12

Etki mekanizması

Brentuksimab vedotin, bir antineoplastik ajan veren antikor ilaç konjügatıdır (ADC); bu

antineoplastik ajan, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde selektif olarak apoptotik hücre

ölümüne neden olur. Klinik dışı veriler, brentuksimab vedotinin biyolojik aktivitesinin çok

adımlı bir süreçle meydana geldiğini göstermektedir. ADC’nin hücre yüzeyinde CD30’a

bağlanması, ADC-CD30 kompleksinin internalizasyonunu başlatır, bu daha sonra lizozomal

kompartmana iletilir. Hücre içinde tanımlanmış tek aktif tür olan MMAE, proteolitik ayrılma

ile salınır. MMAE’nin tübüline bağlanması, hücre içindeki mikrotübül ağını bozar, hücre

döngüsünün durmasını indükler ve CD30 eksprese eden tümör hücrelerin apoptotik hücre

ölümüne neden olur.

Klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma, CD30’u antijen olarak

malign

hücrelerinin

yüzeyinde

eksprese

ederler.

ekspresyon

hastalığın

evresinden,

Ali Bülent Baş

tedavinin basamağından ve nakil durumundan bağımsızdır. Bu özellikler CD30’u terapötik

müdahale için hedef kılar. CD30 hedefli etki mekanizması nedeniyle brentuksimab vedotin,

kemo-direnci aşabilir çünkü çoklu ajanlı kemoterapiye dirençli olan hastalarda CD30, önceki

nakil durumu fark etmeksizin sürekli olarak eksprese olur.

Brentuksimab vedotinin CD30 hedefli etki mekanizması, klasik Hodgkin lenfoma ve Sistemik

Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma’daki CD30 salınımı ve bu iki CD30 pozitif malignitenin

takip eden çoklu tedavi basamaklarından elde edilen klinik kanıtları ve tedavi spektrumları,

önceden otolog kök hücre nakli olsun veya olmasın nükseden ve tedaviye dirençli klasik

Hodgkin

lenfoma

sistemik

anaplastik

büyük

hücreli

lenfoma

hastalarında

kullanımı

açısından biyolojik gerekçe oluşturmaktadır. Etki mekanizmasına diğer antikorlarla ilişkili

fonksiyonların katkısı dışlanmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofizyoloji

Faz 1, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli kardiyak güvenlilik çalışması kapsamında 3

haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen 52 hastadan CD30 eksprese eden

hematolojik

maligniteleri

olan

hasta

değerlendirilmiştir. Birincil

amaç, brentuksimab

vedotinin kardiyak ventriküler re-polarizasyon üzerindeki etkisi değerlendirmek olmuş ve

önceden tanımlanmış olan birincil analiz, QTc değerinde başlangıçtan, Siklus 1’deki çoklu

zaman noktaları arasında değişikliği içermiştir.

QTc üzerindeki etkinin üst %90 güven aralığı (GA) Siklus 1 ve Siklus 3 başlangıç sonrası

zaman noktalarının her biri için <10 milisaniye olmuştur. Bu veriler, CD30 eksprese eden

maligniteleri

olan

hastalarda

haftada

1,8 mg/kg

dozunda

uygulanan

brentuksimab

vedotine bağlı olarak klinik olarak anlamlı QT uzamasının olmadığına işaret etmektedir.

Klinik etkililik

Hodgkin lenfoma

Çalışma SG035-003

Brentuksimab vedotinin tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok

merkezli

pivotal

çalışmada,

nükseden

veya

tedaviye

dirençli

Hodgkin

lenfoma

hastasında değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti için

bkz. Tablo 4.

Ali Bülent Baş

Tablo 4: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma çalışmasında başlangıçtaki

hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti

Hasta karakteristikleri

N = 102

Medyan yaş, yıl (aralık)

31 yıl (15-77)

Cinsiyet

48 E (%47)/54 K (%53)

ECOG durumu

42 (%41)

60 (%59)

Önceden otolog kök hücre nakli

102 (%100)

Önceki kemoterapi rejimleri

3,5 (1-13)

Otolog kök hücre nakli ile ilk post-transplant nükse kadar

geçen süre

6,7 ay (0-131)

Histolojik olarak doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık

102 (%100)

Hastalık karakteristikleri

Birinci basamak tedaviye primer dirençli

72 (%71)

En yakın tarihli tedaviye dirençli

43 (%42)

Başlangıçtaki B semptomları

35 (%33)

İlk tanı zamanında Evre III

27 (%26)

İlk tanı zamanında Evre IV

20 (%20)

Primer dirençli Hodgkin lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır: birinci basamak tedavi

tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.

18 hasta (%18) 16 siklus brentuksimab vedotin almıştır; alınan medyan siklus sayısı 9’dur (1

ile 16 aralığında).

Brentuksimab vedotin tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri

(Cheson,

2007)

kullanılarak,

Bağımsız

İnceleme

Kuruluşu

(BİK)

tarafından

değerlendirilmiştir.

Tedavi

yanıtı,

göğüs,

boyun,

batın

pelvisin

spiral

BT’si,

taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve

16’da ve PET ile siklus 4 ve 7’de değerlendirilmiştir.

BİK değerlendirmesine göre objektif yanıt oranı (OYO) %75 bulunmuş (tedavi amaçlı [ITT]

kümedeki 102 hastanın 76’sı) ve tümör küçülmesi hastaların %94’ünde elde edilmiştir. Tam

remisyon (CR) oranı %33 bulunmuştur (ITT kümesindeki 102 hastanın 34’ü). Medyan genel

sağkalım (OS) 40,5 ay olmuştur (ilk dozdan itibaren medyan gözlem zamanı [ölüme veya son

iletişime kadar geçen süre] 35,1 ay (1,8 ila 72,9+ ay aralığı). 5. yılda tahmin edilen genel

sağkalım

oranı

(%95

güven

aralığı

[%31-%51]).

Araştırmacı

değerlendirmeleri

genellikle

taramaların

bağımsız

incelemesi

uyumlu

olmuştur.

Tedavi

edilen

hastalar

arasında yanıt veren 8 hasta allojeneik kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla

etkililik sonucu için bkz. Tablo 5.

Ali Bülent Baş

Tablo 5: Üç haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen nükseden veya

tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında etkililik sonuçları

En iyi klinik yanıt

(N = 102

)

BİK N (%)

%95 GA

Objektif yanıt oranı (CR + PR)

76 (75)

64,9, 82,6

Tam remisyon (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Kısmi remisyon (PR)

42 (41)

Hastalık kontrol oranı (CR + PR

+ SS)

98 (96)

90,3, 98,9

Yanıt süresi

Medyan / BİK

%95 GA

Objektif yanıt oranı (CR + PR)

6,7 ay

3,6, 14,8

Tam remisyon (CR)

27,9 ay

10,8, NE

Genel sağkalım

%95 GA

Medyan

40,5 ay

28,7, 61,9

Tahmin edilen 5 yıllık genel

sağkalım oranı

%31, %51

BİK’e göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar için DOR aralığı 1,2+ ay ila 43+ ay ve ilk

dozdan sonra medyan takip süresi 9,0 ay.

Hesaplanamaz.

Açıklayıcı

hasta

içi

analiz,

SG035-0003

klinik

çalışması

kapsamında

brentuksimab

vedotin ile tedavi edilen Hodgkin lenfoma hastalarının yaklaşık %64’ünün, en yakın tarihli

önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ile ölçüldüğü

üzere klinik faydada artış yaşadığını göstermiştir.

Başlangıçta B semptomları olan 35 hastanın (%33) 27’sinde (%77), brentuksimab vedotine

başlandıktan sonraki 0,7 aylık medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.

Kök Hücre Nakli (SCT) Adayı Olmayan HL Hastalarında Veriler

Çalışma C25007

Daha

önce

kemoterapötik

rejim

almış

brentuksimab

vedotin

tedavinin

başlatılma zamanında SCT ya da çok ajanlı kemoterapi için uygun bulunmayan, relapsta

seyreden ya da refrakter HL’li hastalarda (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür.

Medyan siklus sayısı 7’dir (aralık, 1 ila 16 siklus). Hastalar her 3 haftada bir 1,8 mg/kg

brentuksimab vedotin ile tedavi edilmiştir. BİK’e göre, ITT popülasyonunda objektif yanıt

oranı (ORR) %50’dir (%95 CI [%37, %63]). En iyi genel yanıt CR 7 hasta için bildirilmiştir

(%12); PR 23 hasta için bildirilmiştir (%38). Bu 30 hasta arasında, ilk dozdan en erken PR

veya CR’ye kadar geçen süre olarak tanımlanan yanıta kadar geçen medyan süre 6 haftadır

(aralık, 5 ila 39 hafta). İlk dozdan klinik en iyi yanıt CR veya PR’ye kadar geçen süre olarak

tanımlanan en iyi genel yanıta kadar geçen medyan süre 11 haftadır (aralık, 5 ila 60 hafta).

Yirmi sekiz hasta (%47) medyan 7 brentuksimab vedotin tedavisi siklusundan (aralık, 4 ila 16

siklus) sonra SCT almıştır. Ardışık olarak SCT almayan 32 hasta da (%53) medyan 7 siklus

(aralık, 1 ila 16 siklus) brentuksimab vedotin almıştır.

Çalışmanın 60 hastasından 49 hasta (%82) daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi alırken, 11

hasta (%18) daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almıştır. BİK’e göre ORR daha önce >1

kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %51 (%95 CI [%36, %66]) iken, daha önce 1

kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %45’dir (%95 CI [%17, %77]). Daha önce >1

kanserle

ilişkili

tedavi

almış

hastalar

için

genel

yanıt

hasta

(%12)

için

bildirilmiştir; PR 19 hasta (%39) için bildirilmiştir. Daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi gören

hastalar için CR 1 hasta (%9) için bildirilirken, PR 4 hasta (%36) için bildirilmiştir. Daha

önce >1 basamak tedavi gören 49 hastadan 22 hasta (%45) ardışık SCT almıştır; daha önce 1

tedavi almış hastadan 6 hasta (%55) ardışık SCT almıştır.

Ali Bülent Baş

Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında (n=15) ve Tanımlı Hasta Programında

(THP) (n=26) önceden otolog kök hücre nakli yapılmamış ve üç haftada bir 1,8 mg/kg

brentuksimab vedotin ile tedavi edilmiş nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma

hastalarından veriler toplanmıştır.

Başlangıçtaki hasta karakteristikleri, ilk brentuksimab vedotin uygulamasından önceki birden

fazla kemoterapi rejimleri ile başarısızlık göstermiştir (medyan of 3, aralık 1 ila 7). Hastaların

%59’unda ilk tanı zamanında ilerlemiş evre hastalık (evre III veya IV) söz konusu olmuştur.

Bu faz 1 çalışmaların sonuçları ve Tanımlı Hasta Programı (THP) deneyiminden edinilen

sonuçlar, brentuksimab vedotinin medyan 5 siklusundan sonra araştırmacının değerlendirdiği

%54’lük objektif yanıt oranının ve %22’lik tam remisyon oranının gösterdiği üzere, önceden

Otolog

kök

hücre

nakli

almamış

nükseden

veya

tedaviye

dirençli

Hodgkin

lenfoma

hastalarında klinik olarak anlamlı yanıtların elde edilebileceğini ortaya koymuştur.

Çalışma SGN35-005

Brentuksimab vedotinin etkililiği ve güvenliliği otolog kök hücre nakli sonrası relaps ya da

progresyon

riski

taşıyan

Hodgkin

lenfoma

hastasıyla

yapılan

randomize,

çift-kör,

plasebo-kontrollü, 2 gruplu çok merkezli bir çalışmada değerlendirildi. Progresif multifokal

lökoensefalopati öyküsü dahil, bilinen serebral/meningeal hastalığı olan olgular çalışmaya

dahil edilmedi. Hasta özellikleri için Tablo 6'ya bakınız. 329 hastanın 165'i tedavi grubuna,

164'ü plasebo grubuna randomize edildi. Çalışmada hastaların ilk dozlarını otolog kök hücre

nakli sonrası iyileşmelerinin ardından almaları gerekiyordu (otolog kök hücre naklinden 30-

45 gün sonra). Hastalar 3 haftada bir 16 siklusa kadar 30 dakika süreyle intravenöz yoldan 1,8

mg/kg ADCETRİS veya eşdeğer plasebo ile tedavi edildi.

Çalışmaya katılması uygun olan hastalarda aşağıdaki risk faktörlerinden en az birinin olması

gerekiyordu:

* Birinci sıra tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma

* Birinci sıra tedavinin sonundan itibaren < 12 ayda görülen relaps veya progresif Hodgkin

lenfoma

* Nodal kitlenin bitişik yaşamsal organlara ekstranodal uzanması gibi otolog kök hücre nakli

relaps öncesinde ekstranodal tutulum

Tablo 6. Faz 3 Otolog Kök Hücre Nakli Sonrası Hodgkin Lenfoma Çalışmasındaki

Başlangıç Hasta ve Hastalık Özelliklerine Ait Özet

Hasta özellikleri

Brentuksimab

vedotin

N=165

Plasebo

N=164

Medyan yaş (aralık)

33 (18-71)

32 (18-76)

Cinsiyet

76 E (%46)/89K

(%54)

97E(%59)/67F

(%41)

ECOG durumu

87 (%53)

77 (%47)

1 (%1)

97 (%59)

67 (%41)

Hastalık özellikleri

Daha

önceki

kemoterapi

tedavi

programlarının medyan sayısı (aralık)

2 (2-8)

2 (2-7)

Ali Bülent Baş

Hodgkin lenfoma tanısından ilk doza kadar

geçen medyan süre (aralık)

18,7 ay (6,1-204,0)

18,8 ay (7,4-180,8)

Başlangıç

Hodgkin

lenfoma

tanısındaki

hastalık evresi

Evre I

Evre II

Evre III

Evre IV

Bilinmeyen

1 (%1)

73 (%44)

48 (%29)

43 (%26)

5 (%3)

61 (%37)

45 (%31)

51 (%31)

2 (%1)

Otolog

Kök

Hücre

Nakli

öncesi

taraması durumu

FDG-AVID

FDG-NEGATİF

YAPILMADI

64 (%39)

56 (%34)

45 (%27)

51 (%31)

57 (%35)

56 (%34)

Otolog Kök Hücre Nakli relapsı öncesinde

ekstranodal tutulum

54 (%33)

53 (%32)

B semptomları

47 (%28)

40 (%24)

Otolog Kök Hücre Nakli öncesi kurtarma

tedavisine verilen en iyi yanıt

Tam yanıt

Parsiyel yanıt

Stabil yanıt

61 (%37)

57 (%35)

47 (%28)

62 (%38)

56 (%34)

46 (%28)

Birinci

sıra

standart

kemoterapinin

sonundan

itibaren

Hodgkin

lenfomadaki

durum

Dirençli

< 12 ayda ortaya çıkan direnç

12 ≥ ayda ortaya çıkan relaps

99 (%60)

53 (%32)

13 (%8)

97 (%59)

54 (%33)

13 (%8)

Dirençli hastalık veya birinci sıra tedavi sonrasında progresyon ya da relaps görüldükten

sonra

Randomizasyondaki katmanlandırma faktörleri

Etkililik sonuçları tablo 7’de gösterilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz

sağkalıma(PFS) ulaşılmış ve tedavi grubundaki 18,8 aylık medyan PFS farklılığı

gösterilmiştir.

Tablo 7. Otolog Kök Hücre Nakli Sonrasında Relaps veya Progresyon Riski Artmış 3

Haftada Bir 1,8 mg/kg Brentuksimab Vedotin ile Tedavi Edilen Hodgkin Lenfoma

Hastalarında Elde Edilen Etkililik Bulguları

Brentuksimab

Vedotin

(N= 165)

Plasebo

(N= 164)

Katmanlandırılmış

Tehlike Oranı

Progresyonsuz sağkalım

BİK*'e göre medyan

42,9 ay

(%95 GA [30,4-

42,9]

24,1 ay

(%95 GA

[11,5- ]

0,57

%95 GA [0,40-0,81]

Katmanlandırılmış

log-sıralama testi

p= 0,001

Araştırmacıya göre medyan

Ulaşılamadı

(%95 GA [26,4 - ]

15,8 ay

(%95 GA [8,5

(%95 GA [0,36,

Ali Bülent Baş

0,70]

Genel Sağkalım

Ölüm Sayısı (%)

28 (17)

25 (15)

1,15

(%95 GA [0,67,

1,97]

Birincil analiz sırasında her iki grupta da medyan takip süresi 30 aydı (aralık, 0-50)

Araştırmacıya Göre Progresyonsuz Sağkalım (PFS) için katmanlandırılmış log-sıralama

testi yapılmamıştır.

* BİK = Bağımsız İnceleme Kurumu (Independent Review Facility)

Önceden belirlenmiş BİK’e göre PFS alt grup analizleri, hastanın otolog kök hücre nakli

öncesi kurtarma tedavisine verdiği en iyi yanıt, birinci sıra tedavi sonrası Hodgkin lenfomanın

durumu, yaş, cinsiyet, başlangıç kilosu, başlangıç ECOG performans durumu, otolog kök

hücre nakli öncesi alınan tedavilerin sayısı, coğrafik bölge, otolog kök hücre nakli öncesi PET

durumu, birinci sıra tedavi başarısızlığa uğradıktan sonraki B semptomu durumu ve otolog

kök hücre nakli öncesi ekstranodal hastalık durumuna göre yapıldı. Analizlerde ≥65 yaş üzeri

hastalar (n=8) hariç brentuksimab vedotin alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla fayda

olduğuna dair tutarlı bir eğilim gözlendi.

Tedavi grubu ile plasebo grubu arasında yaşam kalitesinde farklılık gözlenmedi. Medikal

kaynaklardan faydalanılan (MRU) analizlerde hastane yatışları ve ayakta tedavi ziyaretlerinin

yanısıra hastalar ve bakıcılarının işe/diğer faaliyetlere gitmediği gün sayısının relaps riski

artmış olan Hodgkin lenfoma hastalarında plaseboya kıyasla daha düşük olduğunu gösterdi.

Üç yıllık takip sonrasında yapılan güncellenmiş bir analizde BİK’e göre PFS'de saptanan

iyileşmenin devam ettiği gözlenmiştir (HR = 0,58 [%95 GA (0,41, 0,81)].

Post-hoc Risk Faktörü Analizleri

Risk artışının (risk faktörleri sayısı) klinik fayda üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla

post-hoc

analizler yapıldı (Tablo 8). Bu analizlerdeki temsili risk faktörleri şunlardı:

< 12 ayda gözlenen Hodgkin lenfoma veya birinci sıra tedaviye dirençli Hodgkin

lenfoma

BT ve/veya PET tarama ile saptandığı üzere en son yapılan kurtarma tedavisine

verilen en iyi parsiyel yanıt veya stabil hastalık yanıtı

Otolog kök hücre nakli öncesi relapsta ekstranodal hastalık

Otolog kök hücre nakli öncesi relapsta B semptomları

Daha önceki iki veya daha fazla kurtarma tedavisi

Bu post-hoc analizlerin bulguları iki veya daha fazla risk faktörü bulunan hastalarda klinik

faydada artış olduğunu, ancak risk faktörlerinin herhangi birine dayalı farklılık olmadığını

ortaya koymaktadır. Relaps veya progresyona yönelik bir risk faktörü bulunan hastalarda PFS

ya da OS açısından fayda gözlenmemiştir.

Ali Bülent Baş

Tablo 8. Otolog Kök Hücre Nakli Sonrası Faz 3 Çalışmasındaki Risk Faktörü Sayısına

Göre

BİK

(bağımsız inceleme kurumu)’na Göre PSF ve OS ile İlgili Özet

BİK

(bağımsız inceleme kurumu)’na Göre Progresyonsuz Sağkalım

Risk Faktörü Sayısı =1

Risk Faktörü Sayısı ≥2

Risk Faktörü Sayısı ≥ 3

Brentuksimab

Vedotin

N= 21

Plasebo

N = 28

Brentuksimab

Vedotin

N= 144

Plasebo

N = 136

Brentuksimab

Vedotin

N= 82

Plasebo

N = 84

Hastalık

progresyonu veya

ölüm gözlenen

hasta sayısı

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

Katmanlandırılmış

Tehlike Oranı

1,65

(%95 GA [0,60, 4,55])

0,49

(%95 GA [0,34, 0,71])

0,43

(%95 GA [0,27, 0,68])

Genel Sağkalım

Risk Faktörü Sayısı =1

Risk Faktörü Sayısı ≥2

Risk Faktörü Sayısı ≥ 3

Brentuksimab

Vedotin

N= 21

Plasebo

N = 28

Brentuksimab

Vedotin

N= 144

Plasebo

N= 136

Brentuksimab

Vedotin

N = 82

Plasebo

N= 84

Ölüm sayısı

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

Katmanlandırılmış

Tehlike Oranı

7,94

(%95 GA [0,93,

68,06])

0,94

(%95 GA [0,53, 1,67])

0,92

(%95 GA [0,45, 1,88])

Önceden progresyon veya atlanan birden fazla değerlendirme ziyareti olmadan ölüm

Katmanlandırılmamış analizden elde edilen bulguları içerir

Olaylar herhangi bir nedenden dolayı ölümdür

İki veya daha fazla risk faktörü bulunan hastalarda yapılan güncellenmiş analiz (3 yıllık takip)

sırasında BİK (bağımsız inceleme kurumu)’na göre PFS tehlike oranı 0,49 (%95 GA [0,34,

0,71]), araştırmacıya göre PFS tehlike oranı ise 0,41 (%95 GA [0,29, 0,58]) idi (Bkz. Şekil 1

ve 2).

Ali Bülent Baş

Şekil 1. ≥ 2 Risk Faktörü Bulunan Hastalarda

BİK

(bağımsız inceleme kurumu)’na Göre

PFS'ye Ait Kaplan-Meier Grafiği

Şekil 2. ≥ 2 Risk Faktörü Bulunan Hastalarda Araştırmacıya Göre PFS’ye Ait Kaplan-

Meier Grafiği

Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha

önce

brentuksimab

vedotin

tedaviye

yanıt

vermiş

(tam

remisyon

veya

kısmi

remisyon)

hastalarda

yeniden

tedavinin

etkililiği

açık

etiketli,

çok

merkezli

çalışmada değerlendirilmiştir. Nüks eden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfomalı 20 hasta,

her 3 haftada bir 30 dakika intravenöz yolla uygulanan 1,8 mg/kg’lık başlangıç dozunda ve

bir hasta 1,2 mg/kg’lık başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 7’dir

(aralık, 2 ila 37 siklus). Brentuksimab vedotin yeniden tedavisi ile %60’lık bir objektif yanıt

oranı ile Hodgkin lenfomalı değerlendirilebilir 20 hastadan 6 hasta (%30) tam remisyon elde

ederken, 6 hasta (%30) kısmi remisyon elde etmiştir. Medyan yanıt süresi objektif yanıt (tam

remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla 9,2 ve 9,4 aydır.

Ali Bülent Baş

Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma

Çalışma SG035-0004

Brentuksimab vedotinin tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok

merkezli bir çalışmada, nükseden veya tedaviye dirençli 58 sistemik anaplastik büyük hücreli

lenfoma hastasında değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin

özeti için bkz. Tablo 9.

Tablo 9: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli

lenfoma çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti

Hasta karakteristikleri

N = 58

Medyan yaş, yıl (aralık)

52 yıl (14-76)

Cinsiyet

33 E (%57)/25 K (%43)

ECOG durumu

19 (%33)

38 (%66)

Önceden otolog kök hücre nakli

15 (%26)

Önceki kemoterapi rejimleri

2 (1-6)

Histolojiyle doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık

57 (%98)

Anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-negatif hastalık

42 (%72)

Hastalık karakteristikleri

Birinci basamak tedaviye primer dirençli

36 (%62)

En yakın tarihli tedaviye dirençli

29 (%50)

En yakın tarihli tedaviye nüks

29 (%50)

Başlangıçtaki B semptomları

17 (%29)

İlk tanı zamanında Evre III

8 (%14)

İlk tanı zamanında Evre IV

21 (%36)

Bir hastada başlangıç ECOG durumu 2 olup bu protokole göre yasaklıdır ve Dahil Edilme

Kriterleri Karşılanmadı olarak tanımlanmıştır.

Primer dirençli Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır:

birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya

progresyon olması.

İlk sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısından sonra ilk brentuksimab vedotin

dozuna kadar geçen medyan süre 16,8 aydır.

10 hasta (%17) 16 siklus brentuksimab vedotin almıştır; alınan medyan siklus sayısı 7’dir (1

ile 16 aralığında).

Brentuksimab vedotin tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri

(Cheson,

2007)

kullanılarak

Bağımsız

İnceleme

Kuruluşu

(BİK)

tarafından

değerlendirilmiştir. Tedavi yanıtı göğüs, boyun, batın ve pelvisin spiral BT’si, PET taramaları

ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve 16’da ve

PET ile siklus 4 ve 7’de değerlendirilmiştir.

BİK değerlendirmesi başına OYO %86 bulunmuş (ITT kümesindeki 58 hastanın 50’si) ve

tümör küçülmesi (herhangi bir derecede) hastaların %97’sinde elde edilmiştir. Tahmini genel

sağkalım 5 yılda %60 (%95 CI [%47, %73]) olmuştur (ilk dozdan itibaren medyan gözlem

zamanı [ölüme veya son iletişime kadar geçen süre] 71,4 ay). Araştırmacı değerlendirmeleri

genellikle

taramaların

bağımsız

incelemesi

uyumlu

olmuştur.

Tedavi

edilen

hastalar

arasında yanıt veren 9 hasta allojeneik kök hücre nakli (SCT) almaya ve yanıt veren 9 hasta

otolog kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla etkilik sonucu için bkz. Tablo 10

ve Şekil 3.

Ali Bülent Baş

Tablo 10: Üç haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen nükseden

veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında

etkililik sonuçları

En iyi klinik yanıt

(N = 58

)

BİK N (%)

%95 GA

Objektif yanıt oranı (CR + PR)

50 (86)

74,6, 93,9

Tam remisyon (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Kısmi remisyon (PR)

16 (28)

Hastalık kontrol oranı (CR + PR + SS)

52 (90)

78,8, 96,1

Yanıt süresi

Medyan / BİK

%95 GA

Objektif yanıt (CR + PR)

13,2

5,7, 26,3

Tam remisyon (CR)

26,3

13,2, NE

Progresyonsuz Sağkalım

Medyan / BİK

%95 GA

Medyan

14,6

6,9, 20,6

Genel sağkalım

Medyan

%95 GA

Medyan

Ulaşılmadı

21,3, NE

BİK’e göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar için DOR aralığı 0,1+ ay ila 39,1+ ay ve

ilk dozdan objektif yanıt elde edilene kadar (veya) BIK’e kadar medyan takip süresi

15,5 ay.

Hesaplanamaz.

Şekil 3:

Medyan genel sağkalım (OS)

’a ait Kaplan-Meier Grafiği

Açıklayıcı

hasta

içi

analiz,

SG035-0004

klinik

çalışması

kapsamında

brentuksimab

vedotin ile tedavi edilen sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının yaklaşık

%69’unun, en yakın tarihli önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz

sağkalım (PS) ile ölçüldüğü üzere klinik faydada artış yaşadığını göstermiştir.

Başlangıçta B semptomları olan 17 hastanın (%29) 14’ünde (%82), brentuksimab vedotine

başlandıktan sonraki 0,7 ay medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.

Ali Bülent Baş

Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha

önce

brentuksimab

vedotin

tedaviye

yanıt

vermiş

(tam

remisyon

veya

kısmi

remisyon)

hastalarda

yeniden

tedavinin

etkililiği

açık

etiketli,

çok

merkezli

çalışmada değerlendirilmiştir. Nüks eden 7 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastası,

her 3 haftada bir 30 dakika intravenöz yolla uygulanan 1,8 mg/kg’lık başlangıç dozunda ve

bir hasta 1,2 mg/kg’lık başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 8,5’dir

(aralık, 2 ila 30 siklus). 8 Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma hastasından 3’ü iki

kez yeniden tedavi edilerek toplamda tedavi deneyimi 11 olmuştur. Brentuksimab vedotin ile

yeniden tedavi 6 tam remisyon (%55) ve 4 kısmi remisyon (%36) ile sonuçlanmıştır. Medyan

yanıt süresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden

hastalarda sırasıyla 8,8 ve 12,3 aydır.

Avrupa İlaç Ajansı, Hodgkin lenfoma tedavisinde ve anaplastik büyük hücreli lenfoma

tedavisinde

pediatrik

popülasyonun

veya

birkaç

kümesinde

ADCETRİS

çalışmaların sonuçlarının sunulma zorunluluğunu tehir etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgi

için bkz. bölüm 4.2).

Bu tıbbi ürün, “şartlı onay” adı verilen program kapsamında ruhsatlandırılmıştır. Bunun

anlamı, bu tıbbi ürün hakkında daha fazla kanıtın beklenmekte olduğudur.

Avrupa İlaç Ajansı bu tıbbi ürüne dair yeni bilgileri en azından yılda bir değerlendirecek ve

bu KÜB gerektikçe güncellenecektir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Brentuksimab

vedotinin

farmakokinetik

özellikleri

çalışmalarda

hastanın

verilerinin

popülasyon

farmakokinetiği

analizinde

değerlendirilmiştir.

Tüm

klinik

çalışmalarda brentuksimab vedotin, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Brentuksimab vedotin antikor ilaç konjugatının (AİK) maksimum konsantrasyonları tipik

olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın örnek alma zamanı noktasında

gözlemlenmiştir. AİK serum konsantrasyonlarında, yaklaşık 4 ila 6 günlük terminal yarı ömür

ile çok üslü bir düşüş gözlenmiştir. Maruziyetlerin yaklaşık olarak dozla oransal olduğu

görülmüştür.

Tahmini

terminal

yarı

ömür

uyumlu

olarak,

üç

haftada

tedavi

programında AİK birikiminin minimal olduğu ya da birikim olmadığı gözlenmiştir. Faz 1

çalışmada tek 1,8 mg/kg sonrasında AİK’nin tipik C

maks

ve EAA değerleri sırsıyla yaklaşık

31,98 mcg/mLve 79,41 mcg/mL x gün bulunmuştur.

MMAE, brentuksimab vedotinin ana metabolitidir. Faz 1 çalışmada AİK’nin tek 1,8 mg/kg’ı

sonrasında

MMAE’nin

medyan

maks

maks

değerlerinin

sırasıyla

yaklaşık

4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL x gün ve 2,09 gün olduğu belirlenmiştir. MMAE maruziyetleri

çoklu brentuksimab vedotin dozlarından sonra düşmüş olup sonraki dozlarda ilk dozun

maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80’i gözlenmiştir. MMAE daha ileri metabolize olarak

büyük

ölçüde

eşit

derecede

güçlü

metabolite

dönüşür;

ancak

maruziyet

derecesi

MMAE’den daha düşük düzeydedir. Bu nedenle MMAE’nin sistemik etkilerine önemli bir

katkısı olması beklenmez.

Ali Bülent Baş

İlk siklustaki daha yüksek MMAE maruziyeti, nötrofil sayısındaki mutlak düşüş ile ilişkili

olmuştur.

Emilim

ADCETRİS intravenöz yolla uygulanır.

Dağılım

İn vitro

ortamda MMAE’nin insan

serum

plazma

proteinine

bağlanma

oranı

%68-%82

aralığında

değişmiştir.

MMAE’nin

yüksek

oranda

proteine

bağlanan

ilaçların

yerini

değiştirmesi ya da bu ilaçlar tarafından yerinin değiştirilmesi olası değildir.

İn vitro

koşullarda

MMAE’nin klinik konsantrasyonlarda P-gp substratı olduğu ve P-gp inhibitörü olmadığı

saptanmıştır.

İnsanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi AİK

için yaklaşık 6-10 L bulunmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği tahminlerine dayalı olarak, MMAE’nin tipik görünür dağılım

hacmi (VM ve VMP) sırasıyla 7,37 L ve 36,4 L’dir.

Biyotransformasyon

AİK’nin protein olarak katabolize olması, komponent amino asitlerin geri dönüşmesi ya da

elimine olması beklenir.

Hayvanlar ve insanlardaki

in vivo

veriler, brentuksimab vedotinden salınan MMAE’nin

sadece küçük bir kısmının metabolize olduğunu göstermektedir. MMAE metabolitlerinin

düzeyleri

insan

plazmasında

ölçülmemiştir.

İn

vitro

ortamda

MMAE’nin

metabolitinin aktif olduğu gösterilmiştir.

MMAE,

CYP3A4’ün

olasılıkla

CYP2D6’nın

substratıdır.

İn

vitro

veriler

MMAE

metabolizmasının temelde CYP3A4/5 ile oksidasyon yoluyla oluştuğuna işaret etmektedir.

İnsan karaciğeri mikrozomlarının kullanıldığı

in vitro

çalışmalar ise MMAE’nin CYP3A4/5’i

sadece

klinik

uygulama

sırasında

elde

edilmiş

olan

konsantrasyonların

çok

üzerindeki

konsantrasyonlarda inhibe ettiğini göstermektedir. MMAE diğer izoformları inhibe etmez.

MMAE, insan hepatositlerinin primer kültürlerinde başlıca CYP450 enzimlerinin herhangi

birini indüklememiştir.

Eliminasyon

AİK katabolizma yoluyla ve sırasıyla 1,457 L/gün ve 4-6 günlük tipik olarak tahmini CL ve

yarı ömür ile elimine olur.

MMAE’nin eliminasyonu, AİK’den salınma hızı ile sınırlanmıştır; MMAE’nin tipik görünür

CL ve yarı ömür değerleri sırasıyla 19,99 L/gün ve 3-4 gün bulunmuştur.

1,8 mg/kg brentuksimab vedotin dozu alan hastalarda bir ıtrah çalışması gerçekleştirilmiştir.

Brentuksimab vedotin infüzyonu sırasında AİK içeriği olarak uygulanan toplam MMAE’nin

yaklaşık %24’ü bir haftalık sürede hem idrar hem de feçeste tespit edilmiştir. Tespit edilen

MMAE’nin yaklaşık %72’i feçeste bulunmuştur. İdrarda daha düşük miktarda MMAE (%28)

atılmıştır.

Özel Popülasyonlar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, başlangıçtaki serum albümin konsantrasyonunun MMAE

klirensi açısından önemli bir eşdeğişken olduğunu göstermiştir. Bu analiz, serum albümin

Ali Bülent Baş

konsantrasyonları normal aralık içerisinde olan hastalar ile karşılaştırıldığında serum albümin

konsantrasyonları düşük (<3,0 g/dl) olanlarda MMAE klirensinin 2 kat daha düşük olduğuna

işaret etmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Bir çalışmada hafif (Child-Pugh A; n=1), orta (Child-Pugh B; n=5) ve şiddetli (Child-Pugh C;

n=1)

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalara

mg/kg

ADCETRİS

uygulamasından

sonra

brentuksimab vedotin ve MMAE’nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Hepatik fonksiyonu

normal olan hastalar ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda MMAE

maruziyeti yaklaşık 2,3 kat yükselmiştir (%90 GA 1,27-4,12 kat).

Böbrek yetmezliği

Bir çalışmada hafif (n=4), orta (n=3) ve şiddetli (n=3) böbrek yetmezliği olan hastalara 1,2

mg/kg

ADCETRİS

uygulamasından

sonra

brentuksimab

vedotin

MMAE’nin

farmakokinetiği

değerlendirilmiştir.

Böbrek

fonksiyonu

normal

olan

hastalar

karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda

MMAE maruziyeti yaklaşık 1,9 kat yükselmiştir (%90 GA 0,85-4,21 kat). Hafif veya orta

dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Brentuksimab vedotin klinik çalışmaları, 65 yaş ve üzeri hastaların, daha genç hastalardan

farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için bu yaş grubundan yeterli sayıda gönüllü

içermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Brentuksimab vedotin klinik çalışmaları, 18 yaşın altındaki hastalarda farmakokinetik profilin

yetişkinlerdekinden farklı olup olmadığını belirlemek için bu yaş grubundan yeterli sayıda

gönüllü içermemiştir.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

in vivo

sıçan kemik iliği mikronükleus çalışmasında MMAE’nin anöjenik özellikleri

olduğu

gösterilmiştir.

sonuçlar,

hücrelerde

MMAE’nin

mitotik

aparat

üzerindeki

farmakolojik etkisi (mikrotübül ağını bozma) ile uyumlu olmuştur.

Brentuksimab vedotinin insanda erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

Diğer yandan, sıçandaki tekrarlı tok toksisitesi çalışmalarının sonuçları brentuksimab vedotin

için

erkekte

üreme

fonksiyonlarını

fertiliteyi

olumsuz

etkileme

potansiyeline

işaret

etmektedir. Testiküler atrofi ve dejenerasyon, 16 haftalık tedavisiz dönem sonrasında kısmen

geri dönüşlü olmuştur.

Brentuksimab vedotin, gebe dişi sıçanlarda embriyo-fetal letaliteye neden olmuştur.

Klinik dışı çalışmalarda lenfoid deplesyonu ve timus ağırlığında azalma gözlenmiş olup bu

bulgu, brentuksimab vedotin kaynaklı MMAE’nin yol açtığı, mikrotübüllerdeki farmakolojik

bozulma ile uyumludur.

Ali Bülent Baş

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit monohidrat

Sodyum sitrat dihidrat

α,α-Trehaloz dihidrat

Polisorbat 80

6.2

Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu ürün, bölüm 6.6’da belirtilen dışında diğer tıbbi

ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3

Raf ömrü

48 ay

Kullanıma

hazırlama/sulandırma

sonrasında

mikrobiyolojik

açıdan

ürün

hemen

kullanılmalıdır. Bununla birlikte 2°C-8°C’de 24 saate kadar kimyasal ve fiziksel kullanım içi

stabilite gösterilmiştir.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi sonrasındaki saklama koşulları için,

bkz. bölüm 6.3.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk tıpalı ve alüminyum/plastik geçme contalı, 50 mg toz içeren tip I cam flakon.

1 flakonluk ambalaj.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

Anti-kanser

ilaçlarının

uygun

saklanması

imhasına

ilişkin

prosedürler

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün ile tüm işlemler sırasında uygun aseptik teknik uygulanmalıdır.

Ali Bülent Baş

Kullanıma hazırlama talimatları

Her bir tek kullanımlık flakon 10,5 mL enjeksiyonluk su ile 5 mg/mL son konsantrasyona

seyreltilmelidir.

flakonda,

flakon

başına

55 mg

ADCETRİS

toplam

sulandırılmış hacim sağlayan %10 fazlalık bulunur.

1.Akış doğrudan pastaya veya toza değil, flakonun çeperine yönlendirilir.

2.Çözünmeye

yardımcı

olmak

için

hafifçe

kendi

çevresinde

döndürülür.

ÇALKALANMAMALIDIR.

3.Flakondaki sulandırılmış çözelti berrak ila hafif opak, renksiz çözelti olup son pH değeri

6,6’dır.

4.Sulandırılmış çözelti yabancı partikül madde ve/veya renk bozukluğu açısından gözle

incelenmelidir. Bunlardan herhangi biri gözleniyorsa, tıbbi ürün atılmalıdır

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

Uygun

miktarda

sulandırılmış

ADCETRİS

flakondan

(flakonlardan)

çekilmeli

0,4-1,2 mg/mL ADCETRİS son konsantrasyonu elde etmek üzere sodyum klorür 9 mg/mL

(%0,9) enjeksiyonluk çözelti içeren bir infüzyon torbasına eklenmelidir. Önerilen seyrelti

hacmi 150 mL’dir. Önceden sulandırılmış ADCETRİS ayrıca %5 enjeksiyonluk dekstroz

veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ile seyreltilebilir.

ADCETRİS

içeren

çözeltinin

karıştırılması

için

torba

hafifçe

ters

çevrilir.

ÇALKALANMAMALIDIR.

Seyreltilecek hacim çekildikten sonra flakonda kalmış kısım varsa, yerel gerekliliklere göre

bertaraf edilmelidir.

Hazırlanan ADCETRİS infüzyon çözeltisine veya intravenöz infüzyon setine başka bir tıbbi

ürün eklenmemelidir. Uygulama sonrasında infüzyon hattı sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9)

enjeksiyonluk çözelti, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ile

yıkanmalıdır.

Seyreltildikten sonra ADCETRİS çözeltisi derhal, önerilen infüzyon hızıyla infüze edilir.

Kullanıma

hazırlama

infüzyon

arasında

çözeltinin

toplam

saklama

süresi

saati

geçmemelidir.

Doz miktarının belirlenmesi:

Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS

dozunun (mL) belirlenmesi için hesaplama (bkz.

bölüm 4.2):

ADCETRİS dozu (mg/kg) x hastanın beden ağırlığı (kg)

= Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS dozu

Sulandırılan flakon konsantrasyonu (5 mg/mL)

Not:

Eğer

hastanın

beden

ağırlığı

100 kg’ın

üzerinde

hesaplamasında

100 kg

kullanılmalıdır. Maksimum önerilen doz 180 mg’dır.

Ali Bülent Baş

Gereken toplam ADCETRİS flakonu sayısının belirlenmesi için hesaplama:

Uygulanacak toplam ADCETRİS dozu (mL)

= Gereken ADCETRİS flakonu sayısı

Flakon başına toplam hacim (10 mL/flakon)

Tablo

11:

60 kg-120 kg

aralığındaki

beden

ağırlıkları

için

önerilen

1,8 mg/kg

ADCETRİS dozunu alan hastalarda örnek hesaplamalar

Hasta

ağırlığı

(kg)

Toplam doz =

hasta

ağırlığı

x

önerilen

doz

[1,8 mg/kg

a

])

Seyreltilecek

toplam

hacim

b

=

toplam

doz

/

sulandırılan

flakon

konsantrasyonu

[5 mg/mL])

Gereken flakon sayısı =

Seyreltilecek

toplam

hacim

/

flakon

başına

toplam

hacim

[10 mL/flakon])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16

flakon

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88

flakon

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flakon

120 kg

c

180 mg

d

36 ml

3,6 flakon

Azaltılmış doz için hesaplamada 1,2 mg/kg kullanılır.

150 mL seyreltici içinde seyreltilir ve 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon

yoluyla uygulanır.

Eğer

hastanın

beden

ağırlığı

100 kg’ın

üzerinde

hesaplamasında

100 kg

kullanılmalıdır.

Maksimum önerilen doz 180 mg’dır.

İmha

ADCETRİS sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller yerel gerekliliklere uygun olarak imha

edilmelidir

7.

RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi

Poligon Cad. Buyaka 2 Sit.1. Blok No.8 A/10-11

Ümraniye, İstanbul

Tel: 0216 633 78 00

Faks: 0216 633 78 78

8.

RUHSAT NUMARASI

2016/805

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.11.2016

Ruhsat yenilenme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

……………...

16-11-2018

FDA approves first-line treatment for peripheral T-cell lymphoma under new review pilot

FDA approves first-line treatment for peripheral T-cell lymphoma under new review pilot

The FDA expanded the approved use of Adcetris (brentuximab vedotin) injection in combination with chemotherapy for adult patients with certain types of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). This is the first FDA approval for treatment of newly diagnosed PTCL, and the agency used a new review program to complete the approval more quickly.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

25-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Enfortumab vedotin, Therapeutic area: Oncology

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Enfortumab vedotin, Therapeutic area: Oncology

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

12-9-2018

ADCETRIS (Takeda Pharma A/S)

ADCETRIS (Takeda Pharma A/S)

ADCETRIS (Active substance: Brentuximab vedotin) - Centralised - Annual renewal - Commission Decision (2018)5973 of Wed, 12 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2455/R/58

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/18/2013 (Roche Registration GmbH)

EU/3/18/2013 (Roche Registration GmbH)

EU/3/18/2013 (Active substance: Polatuzumab vedotin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5054 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/231/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

18-4-2018

EU/3/18/2013 (Roche Registration Limited)

EU/3/18/2013 (Roche Registration Limited)

EU/3/18/2013 (Active substance: Polatuzumab vedotin) - Orphan designation - Commission Decision (2018)2409 of Wed, 18 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/231/17

Europe -DG Health and Food Safety