ACTOS 15 MG TABLET, 28 ADET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ACTOS 15 MG TABLET, 28 ADET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ACTOS 15 MG TABLET, 28 ADET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ile

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699456010019
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 13-12-2016
  • Son Güncelleme:
  • 10-04-2019

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/15

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACTOS 15 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablet 15 mg pioglitazona eşdeğer miktarda pioglitazon HCl içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

92.87 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzünde “15”, diğer yüzünde “ACTOS” yazısı bulunan, beyazla kırık beyaz arası renkte,

yuvarlak dışbükey tabletler.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus’ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına

alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.

Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin

(örn.

HbA1c

azalmasının)

değerlendirilmesi

amacıyla

gözden

geçirilmelidir.

Yeterli

yanıt

alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlik

edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde pioglitazonla

sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ACTOS tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak

günde bir kez 45 mg’a kadar artırılabilir.

2/15

Uygulama şekli:

ACTOS tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır.

İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisine başlayıncaya

kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozu azaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi >

4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterli

bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.

ACTOS karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon: Onsekiz yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullanımına ilişkin veri

olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak

üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır. (Bkz

bölüm 4.4. Sıvı retansiyonu ve kalp yetersizliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV) olan hastalarda

karaciğer yetmezliği

diyabetik ketoasidoz

aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol

altında kullanılabilir.

3/15

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir

ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı

konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol

açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan hastalar (örn.

daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken,

hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve

özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımı veya

ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra, pioglitazonun insülin ile kombine

olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp

yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp

yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar kalp

yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile

ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir.

Pazarlama sonrası verilerde pioglitazon ile birlikte selektif COX-2 inhibitörleri de dahil olmak

üzere nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçları kullanan hastalarda periferik ödem ve kalp yetmezliği

rapor edilmiştir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi

sonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı

hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve

kardiyovasküler tedaviye 3.5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir.

Bu çalışma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu

çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim

nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin

seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların

karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların pioglitazon ile

tedaviye

başlanmadan

önce

karaciğer

enzimleri

kontrol

edilmelidir.

Başlangıçta

yükselmiş

karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2.5 katı) ya da başka bir karaciğer

hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre

periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeyleri

normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden

değerlendirilmelidir.

Eğer

düzeyleri

normalin

üst

sınırının

katında

kalırsa

tedavi

kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma,

karın

ağrısı,

halsizlik,

anoreksi

ve/veya

koyu

idrar

gibi

karaciğer

fonksiyon

bozukluğunu

düşündüren

semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine

4/15

devam

edip

etmeme

kararı

laboratuvar

sonuçları

elde

edilinceye

kadar

klinik

olarak

değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın

hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaç

grubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula,

tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Artmış kırık

riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.

3.5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen

hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı

advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış görülmüştür.

Pioglitazon

kullanan

kadınların

%2.6’sında,

karşılaştırılan

ilaçla

tedavi

edilen

kadınlarınsa

%1.7’sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında,

karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1.3, %1.5).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kırık/100 hasta yılı iken,

karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kırık/100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.

3.5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın

hastaların 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaç

ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2.5; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık) dir.

Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (% 2.1) ile kıyaslandığında kırık

oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte

olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışı

kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir. Diyetin kontrol

edilmesi

diyabet

tedavisinin

bölümünü

oluşturur.

Hastaların

kalori

kontrollü

diyete

kesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl

düşüş)

hematokritte

(%4.1

bağıl

düşüş)

küçük

düşüş

olmuştur.

Benzer

değişiklikler,

pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4 ve hematokritte

%3.6-4.1 bağıl düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile (hemoglobinde %1-2 ve

hematokritte %1- 3.2 bağıl düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte

pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısından

5/15

risk

altında

olabilir

durumda

sülfonilüre

insülin

dozunun

azaltılmasına

gerek

duyulabilir.

Göz hastalıkları:

Pazarlama

sonrasında,

pioglitazon

dahil

olmak

üzere

tiazolidindionlar ile azalmış görme

keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olayları

bildirilmiştir.

hastaların

birçoğunda

eşzamanlı

olarak

periferik

ödem

bildirilmiştir.

Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı

reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı

dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda

dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında,

faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatle

değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri:

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan

hastalarda (19 vaka/12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212 hasta/0.07%)

daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2.64 (%95 güven aralığı 1.11-6.31. P=0.029). Mesane

kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar

analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 hastada (%0.06), kontrol

gruplarında

hastada

(%0.02)

görüldüğü

belirlenmiştir.

Mevcut

epidemiyolojik

veriler

özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere

pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu

izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma

hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da

pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi

bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar

gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

İnsülin

etkisinin

artması

sonucu

olarak,

pioglitazon

tedavisi

polikistik

over

sendromu

olan

hastalarda

ovülasyonun

yeniden

başlamasına

açabilir.

hastalar

gebelik

riski

altında

olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da

gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn.

rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrol yakından

izlenmelidir.

Önerilen

pozoloji

içerisinde

pioglitazon

dozunun

ayarlanması

diyabet

tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).

6/15

ACTOS tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyonu

gibi

seyrek

herediter

problemleri

olan

hastalara

verilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim

çalışmaları

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını

göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin farmakokinetik

özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar, başlıca indüklenebilir

sitokromlar

olan

sitokrom

P4501A,

P4502C8/9

P4503A4’ün

indüksiyonunu

düşündürmemektedir. In vitro çalışmalar sitokrom P450’nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon

göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal

blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazonun

gemfibrozil

(sitokrom

P4502C8’in

inhibitörü)

birlikte

uygulanmasının

pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza

bağlı

advers

olaylar

artabileceğinden,

zamanlı

olarak

gemfibrozil

uygulandığı

takdirde

pioglitazon

dozunun

azaltılması

gerekebilir.

Glisemik

kontrolün

yakından

izlenmesi

düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8’in bir indükleyicisi)

ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranında düşmesine neden olduğu

bildirilmiştir. Eş zamanlı

olarak

rifampisin

uygulandığı

takdirde

pioglitazon

dozunun

artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bkz: Bölüm 4.4 “Diğerleri” alt başlığı

Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum

ve/veya

doğum

sonrası

gelişim

üzerindeki

etkiler

bakımından

yetersizdir

(bkz.

bölüm

5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yapılan

hayvan

çalışmalarında

pioglitazonun

fetal

büyümeyi

engellediği

belirgindir.

pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve

böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu tür bir

mekanizmanın

insanlardaki

önemi

bilinmemektedir.

Pioglitazon

gebelik

döneminde

kullanılmamalıdır.

7/15

Laktasyon dönemi

Pioglitazonun

insan

sütüyle

atılıp

atılmadığı

bilinmemektedir.

Hayvanlar

üzerinde

yapılan

çalışmalar,

pioglitazonun

sütle

atıldığını

göstermektedir.

nedenle,

pioglitazon

emzirme

döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ACTOS’un insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme ile

ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (> %0.5) ve izole bir

vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göre aşağıda

listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (

1/1,000 ila < 1/100); seyrek (

1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

sıklık

gruplamasındaki

istenmeyen

etkiler

azalan

ciddiyet

sırasına göre

sunulmuştur.

İstenmeyen etkiler

Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı

Mono-terapi

Kombinasyon

Metformin

ile

Sülfonilüre

ile

Metformin

ve

Sülfonilüre

ile

Insülin ile

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Üst solunum yolu

enfeksiyonu

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Bronşit

yaygın

Sinüzit

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

Benign, malign veya

türü belirtilmemiş

neoplazmlar (kist ve

polipler dahil)

Mesane kanseri

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

8/15

İstenmeyen etkiler

Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı

Mono-terapi

Kombinasyon

Metformin

ile

Sülfonilüre

ile

Metformin

ve

Sülfonilüre

ile

Insülin ile

Kan ve lenfatik

sistem hastalıkları

Anemi

yaygın

Immün Sistem

Hastalıkları

Aşırı duyarlılık ve

alerjik reaksiyonlar

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Metabolizma ve

beslenme

bozuklukları

Hipoglisemi

yaygın

olmayan

çok yaygın

yaygın

İştah artışı

yaygın

olmayan

Sinir sistemi

bozuklukları

Hipoestezi

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Başağrısı

yaygın

yaygın

olmayan

Sersemlik

yaygın

Uykusuzluk

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

yaygın

olmayan

Göz bozuklukları

Görme bozukluğu

yaygın

yaygın

yaygın

olmayan

Maküler ödem

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Kulak ve iç kulak

bozuklukları

Vertigo

yaygın

olmayan

Kardiyak

hastalıklar

Kalp yetmezliği

yaygın

Solunum, göğüs

hastalıkları ve

mediastinal

hastalıkları

Dispne

yaygın

Gastrointestinal

bozukluklar

9/15

İstenmeyen etkiler

Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı

Mono-terapi

Kombinasyon

Metformin

ile

Sülfonilüre

ile

Metformin

ve

Sülfonilüre

ile

Insülin ile

Şişkinlik

yaygın

olmayan

yaygın

Deri ve derialtı

doku bozuklukları

Terleme

yaygın

olmayan

Kas iskelet ve bağ

dokusu hastalıkları

Kemik kırığı

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Artralji

yaygın

yaygın

yaygın

Sırt ağrısı

yaygın

Böbrek ve idrar

yolu bozuklukları

Hematüri

yaygın

Glikozüri

yaygın

olmayan

Proteinüri

yaygın

olmayan

Üreme sistemi ve

meme hastalıkları

Erektil disfonksiyon

yaygın

Genel bozukluklar

ve uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıkları

Ödem

çok yaygın

Yorgunluk

yaygın

olmayan

Araştırmalar

Kilo artışı

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

yaygın

Kan kreatinin

fosfokinaz artışı

yaygın

Laktik dehidrogenaz

düzeyinde artış

yaygın

olmayan

Alanin

aminotransferaz

artışı

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

10/15

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılığa ilişkin pazarlama sonrası bildirimler

alınmıştır. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve ürtikeri içermektedir.

Ağırlıklı olarak tedavinin başlarında olmak üzere görme bozukluğu bildirilmiştir ve diğer

hipoglisemik tedavilerde görüldüğü gibi lensin kırılma indeksi ve şişkinliğindeki geçici değişikliğe

bağlı olarak kan glukoz düzeyindeki değişiklikler ile ilişkilidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği bildirimlerinin insidansı,

plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ile kombinasyon

tedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majör makrovasküler

hastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalp yetmezliğinin insidansı,

plasebo ile karşılaştırıldığında insülini içeren tedaviye eklenen pioglitazon ile %1.6 daha yüksek

olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışa yol açmamıştır. Pioglitazon ve insülin

alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşın altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında ≥

65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan daha yüksek bir hasta yüzdesi gözlenmiştir (%4.0

karşısında %9.7). Pioglitazonsuz insülin kullanan hastalarda kalp yetmezliği insidansı ≥ 65 yaş

hastalar arasında %8.2 iken 65 yaşın altındakilerde %4.0 olmuştur. Kalp yetmezliği, pioglitazonun

ticari kullanımı ile bildirilmiş ve pioglitazon insülin ile kombine kullanıldığında ya da kalp

yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur.

Pioglitazon ile tedavi edilen gruplarda 8100’ün üzerinde ve karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen

gruplarda

7400’ün

üzerinde

hastanın

aldığı,

yıla

varan

sürelere

sahip

randomize,

karşılaştırma

ajanı

kontrollü,

çift

kör

çalışmalardan

bildirilmiş

olan

kemik

kırıkları

advers

reaksiyonların

birleştirilmiş

analizi

gerçekleştirilmiştir.

Karşılaştırma

ajanına

(%1.7)

kıyasla

pioglitazon (%2.6) alan kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı gözlenmiştir. Karşılaştırma ajanına

(%1.5)

kıyasla

pioglitazon

(%1.3)

alan

erkeklerde

kırık

oranlarında

herhangi

artış

görülmemiştir.

3.5 yıllık PROactive çalışmasında pioglitazon ile tedavi edilen 870 kadın hastanın 44’ü (%5.1)

kırıklar deneyimlerken bu oran karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen kadın hastalarda 23/905 (%2.5)

olmuştur. Karşılaştırma ajanına (%2.1) kıyasla pioglitazon (%1.7) alan erkeklerde kırık oranlarında

herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında hem erkek hem kadın hastalarda kemik

kırıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4)

Kontrollü klinik çalışmalarda bir yılın üzerinde pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6-9’unda

ödem

bildirilmiştir.

Karşılaştırma

gruplarında

(sülfonilüre,

metformin)

ödem

oranları

%2-5

olmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesini

gerektirmemiştir.

Aktif

karşılaştırma

ajanı

kontrollü

çalışmalarda

monoterapi

olarak

verilen

pioglitazon

ortalama ağırlık artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu değer, sülfonilüre aktif karşılaştırma grubunda

gözlenen

benzerdir.

Kombinasyon

çalışmalarında

pioglitazon

yılda,

metformine

eklendiğinde 1.5 kg ve bir sülfonilüreye eklendiğinde 2.8 kg ortalama ağırlık artışına neden

11/15

olmuştur. Karşılaştırma gruplarında sülfonilürenin metformine eklenmesi 1.3 kg’lık ağırlık artışına

ve metforminin bir sülfonilüreye eklenmesi 1.0 kg’lık ağırlık azalmasına yol açmıştır.

Pioglitazon ile klinik çalışmalarda normalin üst sınırından >3 kat ALT yükselmelerinin insidansı

plasebo ile eşit fakat metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük

olmuştur. Karaciğer enzimlerinin ortalama düzeyleri, pioglitazon tedavisiyle düşmüştür. Pazarlama

sonrası

deneyimlerde

seyrek

karaciğer

enzimlerinde

yükselme

hepatoselüler

disfonksiyon

vakaları görülmüştür. Çok seyrek durumlarda ölümcül sonuç bildirilmiş olmakla birlikte nedensel

ilişki saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazonu

önerilen

yüksek

olan

günde

mg’ın

üstünde

alan

hastalar

olmuştur.

Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi gün boyunca

günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.

Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz

aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar

ATC kodu: A10BG03

Pioglitazonun

etkileri

insülin

direncinde

azalmayla

ilişkili

olabilir.

Pioglitazon

hayvanlarda

karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik nükleer

reseptörlerin (peroksizom proliferatör aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla etki ediyor

gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz çıkışını

azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş

glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir azalma ile

ilişkilidir.

Pioglitazon

gliklazid

monoterapisinin

karşılaştırıldığı

klinik

çalışma

tedavi

başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA

’nin ≥ %8.0 olarak görülmesi şeklinde

12/15

tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla uzatılmıştır. Kaplan-Meier

analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçen süre pioglitazon

ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol (HbA

<%8 olarak

tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %69’unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin

%50’sinde devam etmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesi yanısıra insülin duyarlılığını

artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü göstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon, sürekli olarak, albumin/kreatinin oranında başlangıca

göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.

Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük bir

çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur. Viseral yağ anlamlı

şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur. Pioglitazon kullanımı sırasında

vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülin duyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu

klinik

çalışmada plaseboya göre total plazma trigliseridleri ve serbest yağ asidlerinde azalma ve HDL-

kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiş olup LDL-kolesterol düzeylerinde küçük ancak klinik

olarak anlamlı olmayan artışlar saptanmıştır.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide göre

total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesterol düzeylerini

artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı

artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalar gözlenmiştir. 20haftalık

bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra, hem emilmiş hem de hepatik

olarak

sentezlenen

trigliseridler

üzerinde

etki

ederek

postprandiyal

hipertrigliseridemiyi

azaltmıştır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut

majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar uzanan bir süreyle mevcut

antidiyabetik

kardiyovasküler

tedaviye

olarak

pioglitazon

plasebo

almak

üzere

randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9.5 yıldı.

Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme, perkütan kardiyak

girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı ya da

periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının bulunması gerekiyordu.

Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık % 20’si bir inme

yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ACE

inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin,

statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner

sendrom,

majör

bacak

ampütasyonu,

koroner

revaskülarizasyon

bacak

revaskülarizasyonu

bileşiminden

oluşan

primer

noktası

açısından

başarısız

olsa

sonuçlar

pioglitazon

kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılar olmadığını düşündürmektedir.

13/15

Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı

mortalite artışı gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk

plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındaki

dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine

tedavinin

4-7.

gününde

ulaşılmaktadır.

Tekrarlanan

dozlar

bileşiğin

metabolitlerinin

birikimine

açmamaktadır.

Emilim

besin

alımından

etkilenmez.

Mutlak

biyoyararlanım

%80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0.25 L/kg’dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize

edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde birçok başka

izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV).

Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon ve metabolit M-

III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun

yaklaşık üç katı iken M-II’nin göreceli etkinliği çok azdır.

In vitro çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin

herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olan

P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4’ün indüksiyonu saptanmamıştır.

Etkileşim

çalışmaları

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını

göstermiştir.

Pioglitazonun

gemfibrozille

(sitokrom

P4502C8

inhibitörü)

rifampisinle

sitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunu

sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.5)

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas

olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca idrarda

feçeste

çok

miktarda

değişmemiş

pioglitazon

saptanabilir.

İnsanda

değişmemiş

pioglitazonun

ortalama

plazma

eliminasyon

yarılanma

ömrü

saattir

toplam

aktif

metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

14/15

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma

konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak

maddenin

oral

klerensi

benzerdir.

nedenle

serbest

(bağlı

olmayan)

pioglitazon

konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım

hacmi

artmaktadır.

nedenle

intrinsik

klerens

azalmakta

pioglitazonun

bağlı

olmayan

fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılar: Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve gençlerde

benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz

uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi ile

birlikte

plazma

hacminde

artış

görülmüştür.

Ayrıca,

yağ

birikimi

artışı

infiltrasyonu

gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın ≤ 4 katı plazma konsantrasyonlarında

gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyüme geriliği görülmüştür. Bu,

pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve

böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in

vivo

in

vitro

genotoksisite

çalışmaları

dizisinde

pioglitazonun,

genotoksik

potansiyele

sahip

olmadığı

görülmüştür.

Pioglitazon

yıla

kadar

süre

tedavi

edilen

sıçanlarda üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında artış

görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi saf dışı edilemez. Hem dişi hem de erkek

farelerde tümörijenik yanıt

saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 aya kadar tedavi edilen

köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatöz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile

kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Karmeloz kalsiyum

Hidroksipropilselüloz

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

15/15

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Herhangi bir özel saklama talimatı yoktur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/alu blisterler, 28 tablet içeren kutularda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi

Poligon Cad. Buyaka 2 Sit.1. Blok No.8 A/10-11

Ümraniye, İstanbul

Tel: 0216-633 78 00

Faks: 0216-633 78 78

8. RUHSAT NUMARASI

129/61

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2009

Ruhsat yenileme tarihi: 26.08.2014

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

.