ABILIFY

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ABILIFY MAINTENA 400 MG UZUN SALIMLI IM ENJEKSIYONLUK 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ABILIFY MAINTENA 400 MG UZUN SALIMLI IM ENJEKSIYONLUK  1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • alınız

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680683780028
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 15-11-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 27

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABILIFY MAINTENA 400 mg uzun salımlı IM enjeksiyon için süspansiyon içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir enjektabl toz içeren flakon etkin madde olarak 400 mg aripiprazol içerir.

Yardımcı madde(ler):

Karboksimetil selüloz sodyum

19.76 mg/flakon

Mannitol

98.8 mg/flakon

Sodyum fosfat monobazik monohidrat

1.76 mg/flakon

Sodyum hidroksit

pH 7.0 için

Yardımcı maddeler için 6.1’ e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı enjektabl süspansiyon

Beyazımsı kimyasal kektir, sulandırıldığında beyazımsı akışkan süspansiyon elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ABILIFY MAINTENA, şizofreni tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinlerde

Daha önce aripiprazol almamış hastalar için, ABILIFY MAINTENA’yı başlatmadan önce oral

aripiprazol ile tolerabilite belirlenmiş olmalıdır. Önerilen başlama ve idame dozu aylık olarak

tek bir enjeksiyon şeklinde uygulanan 400 mg’dır (önceki enjeksiyondan en az 26 gün sonra).

Terapi boyunca terapötik antipsikotik konsantrasyonların devamlılığını sağlamak için ilk

ABILIFY MAINTENA

enjeksiyonunu takiben tedaviye 14 gün boyunca oral aripiprazol (10

mg ila 20 mg) veya başka bir oral antipsikotik ile devam edilmelidir.

Eğer

dozda

advers

reaksiyonlar

gözleniyorsa

mg’lık

doza

indirmeyi

düşünebilirsiniz.

Unutulan dozlar için dozaj ayarlanması gerekir.

Eğer ikinci ya da üçüncü doz unutulursa:

Son enjeksiyonun üzerinden en az 4, en fazla 5 hafta geçtiyse enjeksiyonu en kısa sürede

yapınız

Eğer son enjeksiyonun üzerinden 5 haftadan daha uzun süre geçtiyse sıradaki enjeksiyonla

birlikte 14 gün süreyle oral aripiprazole tekrar başlayınız

Eğer dördüncü ya da sonraki dozlar unutulursa:

2 / 27

Son enjeksiyonun üzerinden en az 4, en fazla 6 hafta geçtiyse enjeksiyonu en kısa sürede

yapınız

Eğer son enjeksiyonun üzerinden 6 haftadan daha uzun süre geçtiyse sıradaki enjeksiyonla

birlikte 14 gün süreyle oral aripiprazole tekrar başlayınız

Uygulama şekli:

Sadece bir sağlık çalışanı tarafından gluteal veya deltoid kasa intramusküler enjeksiyonla

uygulanır.

Gluteal veya deltoid kasa tek bir enjeksiyon gibi yavaşça uygulanmalıdır. Dozları bölmeyiniz.

Damar içine uygulanmasından kaçınılmalıdır. Enjeksiyon her iki gluteal veya deltoid kasa

dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

Gluteal kas uygulaması için obez olmayan hastalarda önerilen enjektör iğnesi 1.5 inç (38 mm),

22-gauge; obez hastalar için (vücut kitle indeksi >28 kg/m2) 2 inç (51 mm), 21-gauge enjektör

iğnesi kullanılmalıdır.

Deltoid kas uygulaması için obez olmayan hastalarda önerilen enjektör iğnesi 1 inç (25 mm),

23-gauge; obez hastalar için 1.5 inç (38 mm), 22-gauge enjektör iğnesi kullanılmalıdır.

Her iki uygulama yeri için de flakon hazırlandıktan hemen sonra enjeksiyon yapılamadıysa

flakon 25ºC (77°F) altında 4 saate kadar bekletilebilir. Bekletme sonrası uygulamadan önce en

az 60 saniye boyunca flakon güçlü bir şekilde karıştırılmalıdır.

ABILIFY MAINTENA

daki flakon ve enjeksiyonluk steril su sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak),

oral aripiprazol (15 mg oral tek doz olarak verilen) ve dehidro-aripiprazolün C

maks

değeri

sırasıyla %36 ve %53 arttı; ancak, EAA değeri aripiprazol için %15 daha düşük ve dehidro-

aripiprazol için %7 daha yüksekti. Değişmemiş aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün her

ikisinin renal atılımı dozun %1 'inden azdır.

Böbrek yetmezliği olan kişilerde ABILIFY MAINTENA için bir doz ayarlaması yapılmasına

gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek

yoktur. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda yeterli veri bulunmamaktadır. Bu tip

hastalarda eğer sürekli kullanım gerekiyorsa oral formu tercih edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

ABILIFY MAINTENA'nın 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği

etkinliği

değerlendirilmemiştir.

sebeple

yaş

altındaki

hastalarda

kullanılması

önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

ABILIFY MAINTENA'nın 65 yaşın üzerindeki hastalarda güvenliliği

ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

Oral, tek-doz farmakokinetik çalışmalarda (15 mg oral tek doz olarak verilen aripiprazol ile),

aripiprazol klirensi yaşlı kişilerde (≥65 yaş) genç erişkinlere (18-64 yaş arası) oranla %20 daha

düşüktü. Bununla birlikte, şizofrenili hastalarda oral aripiprazolün popülasyon farmakokinetik

3 / 27

analizinde saptanabilir bir yaş etkisi yoktu. Ayrıca, yaşlı hastalarda çoklu dozlardan sonra oral

aripiprazolün farmakokinetiği genç, sağlıklı kişilerdekine benzer göründü.

Yaşlı hastalar için ABILIFY MAINTENA dozunda bir ayarlama yapılması önerilmemektedir.

Cinsiyet:

Aripiprazol ve aktif metaboliti olan dehidro-aripiprazolün C

maks

ve EAA değerleri

kadınlarda erkeklerdekinden %30 ile %40 daha yüksektir ve buna uygun olarak aripiprazolün

görünür oral klirensi kadınlarda daha düşüktür. Bununla birlikte bu farklılıklar kadınlar ve

erkeklerin vücut ağırlıkları arasındaki farkla (%25) büyük ölçüde açıklanır.

Cinsiyet nedeniyle ABILIFY MAINTENA için bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

CYP2D6 yavaş metabolize ediciler:

Beyaz ırkların yaklaşık %8'i ve Siyah/Afrika kökenli

Amerikalıların %3-8'i CYP2D6 substratlarını metabolize edemezler ve yavaş metabolize edici

olarak

sınıflandırılırlar.

Yüksek

aripiprazol

konsantrasyonları

nedeniyle,

CYP2D6

yavaş

metabolize edicilerde doz ayarlaması önerilir (Tablo 1).

CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri veya CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin 14 günden uzun süreli

kullanımında doz ayarlaması önerilmektedir (Tablo1’e bakınız). Eğer CYP3A4 inhibitörleri

veya

CYP2D6

inhibitörleri

kesilirse

ABILIFY

MAINTENA

dozu

daha

önceki

doza

yükseltilmesi gerekebilir. ABILIFY MAINTENA’yı CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte 14

günden uzun süre kullanmaktan sakınılmalıdır, aripiprazolün kandaki düzeyi etkin düzeyin

altına düşmüş olabilir.

CYP3A4 inhibitörleri, CYP2D6 inhibitörleri veya CYP3A4 indükleyicilerinin 14 günden kısa

süreli kullanımında ve doz ayarlaması önerilmez.

Tablo 1: CYP2D6 yavaş metabolize edici olduğu bilinen ve 14 günden uzun süreli

CYP2D6 inhibitörleri, CYP3A4 inhibitörleri ve/veya CYP3A4 indükleyicileri kullanan

hastalarda ABILIFY MAINTENA doz ayarlaması

Özellikler

Ayarlanan Doz

CYP2D6 Yavaş Metabolize Ediciler

CYP2D6 Yavaş Metabolize Ediciler

300mg

CYP3A4 inhibitörü kullanan CYP2D6 yavaş metabolize

ediciler

200 mg

400 mg ABILIFY MAINTENA

kullanan hastalar

Güçlü CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri

300mg

CYP2D6 ve CYP3A4 inhibitörleri

200 mg

CYP3A4 indükleyicileri

Kullanımdan kaçının

300mg ABILIFY MAINTENA

kullanan hastalar

Güçlü CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri

200 mg

CYP2D6 ve CYP3A4 inhibitörleri

160 mg

CYP3A4 indükleyicileri

Kullanımdan kaçının

4.3 Kontrendikasyonlar

Aripiprazole

veya

diğer

yardımcı

maddelere

karşı

bilinen

aşırı

duyarlılığı

olanlarda

kontrendikedir.

4 / 27

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç

haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Demansla-ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda:

Artan Mortalite

Alzheimer Hastalığı’na bağlı psikozu olan yaşlı hastalarla yürütülen 3 plasebo kontrollü klinik

çalışmada oral aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda (n= 938, ortalama yaş: 82,4; yaş aralığı:

78-88 yıl) ölüm riski plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazolle tedavi

edilen hastalarda ölüm riski % 3,5 iken plasebo grubunda bu risk %1,7 olarak tespit edilmiştir.

Ölüm nedenleri farklı olmakla birlikte çoğunun ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani

ölüm) ya da enfeksiyöz (ör., pnömoni) nedenli olduğu görünmektedir.

Serebrovasküler Advers Olaylar

Oral

aripiprazolle

yürütülen

çalışmalarda,

ölüme

neden

olan

serebrovasküler

advers

reaksiyonların (ör., inme, geçici iskemik atak) sıklığında bir artış görülmüştür

(ortalama yaş: 84,

yaş aralığı: 78-88). Genel olarak bu

çalışmalarda aripiprazol grubundaki hastaların %1.3’ünde

serebrovasküler reaksiyonlar görülürken plasebo grubundaki hastalarda bu oran %0.6’ydı. Bu

fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte tek bir sabit doz çalışmasında oral

aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda serebrovasküler advers reaksiyonlar için istatistiksel

olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi ortaya çıkmıştır.

ABILIFY MAINTENA, demansla-ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylı değildir.

İntihar:

İntihar davranışı psikotik hastalıkların doğasında var olan bir durumdur. ABILIFY

MAINTENA

başlandıktan

sonra

hemen

sonra

diğer

antipsikotiklerden

ABILIFY

MAINTENA’ya geçişte intihar vakaları bildirilmiştir. İntihar açısından yüksek riskli vakalarda

antipsikotik tedavi ile yakın gözetim birlikte sürdürülmelidir.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Bilinen bir kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü veya

iskemik kalp hastalığı öyküsü, kalp yetmezliği veya ileti anormalliği), serebrovasküler hastalığı

olanlarda, hızlandırılmış ya da kötü huylu durumların da dahil olduğu, hastayı hipotansiyona

(dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) veya hipertansiyona eğilimli hale

getiren durumlarda ABILIFY MAINTENA

dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik

ilaçlara

bağlı

venöz

tromboemboli

(VTE)

vakaları

raporlanmıştır.

Antipsikotiklerle tedavi olan hastalarda sıklıkla VTE risk faktörleri bulunduğu için ABILIFY

MAINTENA

tedavisine

başlamadan

önce

tedavi

sırasında

tüm

olası

risk

faktörleri

tanımlanmalı ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

QT Uzaması:

Oral aripiprazol ile yapılan klinik çalışmalarda QT uzaması sıklığı plasebo ile

benzer

çıkmıştır.

uzaması

açısından

aile

öyküsü

bulunanlarda

aripiprazol

dikkatli

kullanılmalıdır.

Nöroleptik malign sendrom:

Bazen nöroleptik malign sendrom (NMS) olarak adlandırılan

potansiyel olarak ölümcül semptom kompleksi ABILIFY MAINTENA dahil antipsikotik ilaç

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların

tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

5 / 27

uygulamasıyla

ortaya

çıkabilmektedir.

Tüm

dünyadaki

klinik

veri

tabanında

aripiprazol

tedavisi sırasında seyrek olarak NMS vakaları meydana gelmiştir.

NMS’nin klinik bulguları, hiperpireksi, kas katılığı, mental durum değişikliği ve otonomik

kararsızlık bulgularıdır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diaforezis ve kardiyak

disritmi). Bunlara ek bulgular, yükselmiş kreatin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve

akut böbrek yetmezliğini içerebilir.

Bu sendroma sahip hastaların tanısal değerlendirmesi karmaşıktır. Hem ciddi tıbbi hastalıklar

(ör., pnömoni, sistemik enfeksiyon) hem de tedavi edilmemiş ya da yeterince tedavi edilmemiş

ekstrapiramidal bulgu ve semptomları (EPS) içeren klinik görünüme ait olguların dışlanması

tanıya ulaşmada önemlidir. Ayırıcı tanıda diğer önemli noktalar santral antikolinerjik toksisite,

sıcak çarpması, ilaç ateşi ve primer santral sinir sistemi patolojisini içermektedir.

NMS yönetimi şunları kapsamalıdır: 1) devam eden tedavide elzem olmayan antipsikotik

ilaçların ve diğer ilaçların derhal kesilmesi; 2) yoğun semptomatik ve tıbbi izleme; ve 3)

spesifik tedavisi bulunan eşlik eden herhangi bir ciddi tıbbi sorunun tedavisi. Komplike

olmayan

için

spesifik

farmakolojik

tedavi

rejimi

ilgili

hiçbir

genel

kabul

bulunmamaktadır.

Eğer bir hasta NMS’den iyileştikten sonra antipsikotik ilaç tedavisine ihtiyaç duyarsa, ilaç

tedavisinin yeniden başlanması dikkatli bir şekilde gözden geçirilmelidir. NMS tekrarlamaları

bildirildiğinden hasta tedavideyken dikkatli bir şekilde takip edilmelidir.

Tardiv diskinezi:

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda potansiyel olarak geri dönüşümü

olmayan, istemsiz, diskinetik hareketlere ait bir sendrom gelişebilir. Bu sendrom prevalansının

en yüksek olarak yaşlılar arasında olduğu, özellikle de yaşlı kadınlarda görülmesine rağmen,

hangi hastada bu sendromun gelişme olasılığının yüksek olduğunu ön görmek mümkün

değildir. Antipsikotik ilaçların tardiv diskenziye neden olma potansiyellerindeki farklılıklar

bilinmemektedir.

Hastaya uygulanan tedavi süresi ve toplam kümülatif antipsikotik ilaç dozu arttıkça geri

dönüşümsüz

hale

gelebilecek

tardiv

diskinezi

gelişme

riski

olasılığının

artacağına

inanılmaktadır. Ancak, düşük dozlarda nispeten kısa tedavi dönemlerinden sonra bile çok daha

az yaygın olmakla birlikte bu sendrom gelişebilmektedir.

Antipsikotik tedavi kesilirse bu sendrom kısmen veya tamamen gerileyebilmesine rağmen,

yerleşmiş tardiv diskinezi için bilinen bir tedavi bulunmamaktadır. Ancak antipsikotik

tedavinin

kendisi,

sendromun

bulgu

semptomlarını

baskılayabilir

kısmen

baskılayabilir) ve dolayısıyla altta yatan nedeni maskeleyebilir. Bu sendromun uzun süreli

gidişatı üzerine semptomatik baskılamanın etkisi bilinmemektedir.

Bu düşünceler göz önüne alındığında ABILIFY MAINTENA, tardiv diskinezi oluşumunu en

aza indirecek mümkün olan en olası durumda reçete edilmelidir. Kronik antipsikotik tedavi,

genel olarak 1) antipsikotik ilaçlara yanıt verdiği bilinen kronik hastalık şikayeti olan hastalar

için ve 2) alternatif, eşit etkili, fakat potansiyel olarak daha az zararlı tedaviler bulunmadığı

veya uygun olmadıkları durumlar için saklanmalıdır. Kronik tedavi gerektiren hastalarda

memnun edici bir klinik yanıt oluşturan en küçük doz ve en kısa tedavi süresi aranmalıdır.

Sürekli tedavi ihtiyacı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

6 / 27

Tardiv diskinezi bulgu ve semptomları ABILIFY MAINTENA ile tedavi edilen bir hastada

görülürse, ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Ancak bazı hastalar bu sendromun varlığına rağmen

ABILIFY MAINTENA ile tedavi gerektirebilir.

Metabolik değişiklikler:

Atipik antipsikotik ilaçlar hiperglisemi/diabetes mellitus, dislipidemi

ve kilo almayı içeren metabolik değişikliklerle ilişkilidir. Bu sınıftaki tüm ilaçların bazı

metabolik değişiklikler oluşturdukları gösterilmekle birlikte her bir ilacın kendi özgün risk

profili bulunmaktadır. Aşağıdaki metabolik verilerin aripiprazol oral formülasyonlarıyla tedavi

edilen hastalardan elde edilmiş olmasına rağmen bu bulgular ABILIFY MAINTENA

alan

hastalar içinde uygundur.

Hiperglisemi/Diabetes Mellitus:

Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen bazı hastalarda aşırı

hiperglisemi

gözlenmiş

diyabetik

ketoasidoz,

hiperosmolar

koma

veya

ölümle

ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi raporları olmuştur.

Atipik antipsikotik kullanımı ile glukoz anormallikleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi,

şizofrenili hastalarda artmış diabetes mellitus riski olasılığı ve genel popülasyonda gittikçe

artan diabetes mellitus sıklığı ile karmaşıktır. Bu karmaşıklıklarla atipik antipsikotik kullanımı

ile hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamaktadır.

Ancak,

epidemiyolojik

çalışmalar

atipik

antipsikotiklerle

tedavi

edilen

hastalarda

hiperglisemiye

bağlı

advers

reaksiyon

riskinin

arttığını

göstermektedir.

Aripiprazol

çalışmalar yapıldığında pazarda bulunmadığından aripiprazolün bu risk artışı ile ilişkili olup

olmadığı bilinmemektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemiye

bağlı

advers

reaksiyonlara

kesin

risk

tahmini

bulunmamaktadır.

Atipik

antipsikotik

tedavisine başlanmış kesin tanılı diabetes mellitusu olan hastalar glukoz kontrolünde kötüleşme

yönünden düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus risk faktörlerine sahip hastalarda (ör.,

obezite,

ailede

diyabet

öyküsü)

atipik

antipsikotiklerle

tedaviye

başlarken,

tedavinin

başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Atipik

antipsikotiklerle tedavi edilen her bir hasta polidipsi, poliüri, polifaji ve zayıflama gibi

hiperglisemi semptomları yönünden izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında

hiperglisemi semptomları gelişen hastalar açlık kan şekeri testi yaptırmalıdır. Bazı olgularda,

atipik antipsikotikler kesildiğinde hiperglisemi çözülmüştür; ancak bazı hastalarda atipik

antipsikotik kesilmesine rağmen antidiyabetik tedavinin sürdürülmesi gerekmiştir.

Erişkin

şizofreni

hastalarıyla

yürütülen

kısa

dönem,

plasebo-kontrollü,

randomize

çalışmada, ABILIFY MAINTENA ile tedavi edilen hastalarda ortalama açlık kan şekeri

değişimi +9.8 mg/dL (N=88) bulunurken, plasebo grubunda bu değişim +0.7 mg/dL (N=59)

olarak tespit edilmiştir. Tablo 2’de ABILIFY MAINTENA ile tedavi edilen, başlangıç açlık

kan şekeri düzeyleri normal ve sınırda olan hastaların oranı ve bu hastaların açlık kan şekeri

düzeylerindeki değişim görülmektedir.

Tablo 2: Erişkin şizofreni hastalarıyla yürütülen 12 haftalık plasebo kontrollü mono-

terapi çalışmasında açlık kan şekeri düzeylerinde klinik olarak anlamlı değişiklik olan

hastaların oranı

Açlık Kan

Şekeri

Başlangıca göre kategori

değişikliği (en az bir kez)

Tedavi kolu

n/N

a

%

Normal ila yüksek

(<100 mg/dL ila ≥126 mg/dL)

Aripiprazol

7/88

plasebo

0/75

Sınırda ila yüksek

Aripiprazol

1/33

7 / 27

(≥100 mg/dL ve <126 mg/dL

ila ≥126 mg/dL)

plasebo

3/33

N

a

= başlangıçta ve başlangıcı takiben en az bir kez açlık kan şekeri ölçüm sonucu olan hasta sayısı

n =

klinik olarak anlamlı yükselme olan hasta sayısı

Dislipidemi:

Atipik

antipsikotiklerle

tedavi

edilen

hastalarda

lipidlerde

istenmeyen

değişiklikler gözlenmiştir.

Tablo 3’de ABILIFY MAINTENA kullanan erişkin şizofreni hastalarının dahil edildiği bir kısa

dönem plasebo kontrollü randomize çalışma sonucunda total kolesterol, açlık trigliseridleri,

açlık LDL kolesterolü ve HDL kolesterolünde değişiklik olan hasta oranları görülmektedir.

Tablo 3: Erişkin şizofreni hastalarıyla yürütülen 12 haftalık plasebo kontrollü mono-

terapi çalışmasında kan lipid parametrelerinde klinik olarak anlamlı değişiklik olan

hastaların oranı

Tedavi kolu

n/N

a

%

Total kolesterol

Normal ila Yüksek

(<200 mg/dL ila ≥ 240 mg/dL)

Aripiprazol

3/83

Plasebo

2/73

Sınırda ila Yüksek

(<200~

<240 mg/dL ila ≥ 240

mg/dL)

Aripiprazol

6/27

22.2

Plasebo

2/19

10.5

Herhangi bir yükselme

(≥ 40 mg/dL)

Aripiprazol

15/122

12.3

Plasebo

6/110

Açlık Trigliserid

Normal ila Yüksek

(<150 mg/dL ila ≥ 200 mg/dL)

Aripiprazol

7/98

Plasebo

4/78

Sınırda ila Yüksek

(150~

<200 mg/dL ila ≥ 200 mg/dL)

Aripiprazol

3/11

27.3

Plasebo

4/15

26.7

Herhangi bir yükselme

(≥ 50 mg/dL)

Aripiprazol

24/122

19.7

Plasebo

20/110

18.2

Açlık LDL kolesterolü

Normal ila Yüksek

(<100 mg/dL ila ≥160 mg/dL)

Aripiprazol

1/59

Plasebo

1/51

Sınırda ila Yüksek

(100~<160 mg/dL ila ≥ 160 mg/dL)

Aripiprazol

5/52

Plasebo

1/41

Herhangi bir yükselme

(≥ 30 mg/dL)

Aripiprazol

17/120

14.2

Plasebo

9/103

HDL kolesterolü

Normal ila Düşük

(≥40 mg/dL ila <40 mg/dL)

Aripiprazol

14/104

13.5

Plasebo

11/87

12.6

Herhangi bir yükselme

(≥ 20 mg/dL)

Aripiprazol

7/122

Plasebo

12/110

10.9

N

a

= başlangıçta ve başlangıcı takiben en az bir kez kan lipid ölçüm sonucu olan hasta sayısı

8 / 27

n =

klinik olarak anlamlı yükselme olan hasta sayısı

Kilo alma:

Atipik antipsikotik kullanımıyla kilo alma gözlenmiştir. Vücut ağırlığının klinik

olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süreli bir plasebo kontrollü çalışmada 12. haftada ortalama kilo değişimi ABILIFY

MAINTENA

ile tedavi edilen hastalarda +3.5 kg (N=99), plasebo verilen hastalarda ise +0.8

kg (N=66) bulunmuştur. Tablo 4’de ABILIFY MAINTENA ile yapılan plasebo kontrollü, kısa

süreli çalışmada vücut ağırlığında ≥%7 oranında artış olan erişkin şizofreni hastalarının yüzdesi

görülmektedir.

Tablo 4: 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada vücut ağırlığında ≥%7 oranında artışı

olan erişkin şizofreni hastalarının yüzdesi

Vücut ağırlığında ≥%7

oranında artış

Tedavi kolu

N

a

Hasta n(%)

Aripiprazol

31 (21.5)

Plasebo

12 (8.5)

N

a

= başlangıçta ve başlangıcı takiben en az bir kez kan lipid ölçüm sonucu olan hasta sayısı

Ortostatik hipotansiyon:

Aripiprazol, belki

1-adrenerjik reseptör antagonist etkisi nedeniyle

ortostatik hipotansiyona neden olabilir. Erişkin şizofreni hastalarıyla yürütülen kısa dönem

randomize plasebo kontrollü çalışmada ABILFY MAINTENA ile tedavi edilen hastaların

1/167’sinde (%0.6) advers olay olarak presenkop tanımlanırken, plasebo ile tedavi edilen

hastaların 1/172’sinde (%0.6) ortostatik hipotansiyon ve senkop bildirilmiştir. Randomize

sürdürüm çalışmasının stabilizasyon fazı sırasında ABILIFY MAINTENA ile tedavi edilen

hastaların 4/576’sında (%0.7) anormal ortostatik kan basıncını (1/576, %0.2), postural baş

dönmesini (1/576, %0.2), presenkobu (1/576, %0.2) ve ortostatik hipotansiyonu (1/576, %0.2)

da içeren ortostazla ilişkili advers olaylar görülmüştür.

Kısa dönem plasebo kontrollü çalışmanın sonucunda her iki tedavi grubundaki hastalarda kan

basıncında anlamlı ortostatik değişiklik (yatar durumdaki değerlerle ayakta durumdaki değerler

karşılaştırıldığında kalp hızında ≥25’lik bir artışın eşlik ettiği sistolik kan basıncında ≥ 20

mmHg’lık bir azalma olarak tanımlanan) saptanmamıştır. Randomize sürdürüm çalışmasının

stabilizasyon fazında kan basıncındaki belirgin ortostatik değişiklik insidansı %0.2 (1/575)

bulunmuştur.

Düşmeler:

ABILIFY MAINTENA

da dahil olmak üzere tüm antipsikotikler düşmeler ve

bunlara bağlı olarak da kırıklara ya da başka yaralanmalara yol açabilecek sersemlik, postural

hipotansiyon, motor ve duyusal instabilite gibi tablolara neden olabilir. Bu tarz etkileri

artırabilecek hastalıkları, durumları ya da ilaç kullanımları olan hastalarda antipsikotik tedaviye

başlamadan ve uzun dönem antipsikotik kullanan hastalarda da mükerrer olarak düşme riski

değerlendirmesi tamamlanmalıdır.

Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz: Sınıf Etkisi:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası

deneyimlerde oral aripiprazol dahil antipsikotik ajanlarla ilişkili, geçici lökopeni ve nötropeni

bildirilmiştir. Ayrıca agranülositoz da bildirilmiştir.

Lökopeni/nötropeni için olası risk faktörleri önceden mevcut olan düşük lökosit sayısı ve ilaca

bağlı lökopeni/nötropeni öyküsüdür. Klinik olarak önemli düşük lökosit sayısı veya ilaca bağlı

lökopeni/nötropeni öyküsü olan hastalarda tedavinin ilk birkaç ayı içerisinde sık olarak tam kan

sayımı yapılmalıdır. Böyle bir hastada, diğer nedensel faktörlerin olmadığı durumda lökosit

9 / 27

sayısında klinik olarak önemli azalmaya ait ilk bulguda ABILIFY MAINTENA’nın kesilmesi

düşünülmelidir.

Klinik

olarak

önemli

nötropenili

hastalar

ateş

veya

enfeksiyonun

diğer

bulguları yönünden izlenmeli ve böyle semptom ve bulgular ortaya çıkarsa vakit geçirmeden

tedavi edilmelidir. Ciddi nötropenili (mutlak nötrofil sayısı < 1000 /mm

) hastalarda ABILIFY

MAINTENA kesilir ve düzelinceye kadar lökosit sayıları takip edilir.

Nöbetler:

Diğer antipsikotik ilaçlarla olduğu gibi, nöbet öyküsü olan veya nöbet eşiğini

düşüren durumlara sahip hastada ABILIFY MAINTENA dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Nöbet eşiğini düşüren durumlar, 65 yaş ve yukarısındaki yaşlı popülasyonda daha sık olabilir.

Kognitif/Bilişsel

ve

motor

bozukluk

potansiyeli:

Diğer

antipsikotikler

gibi

ABILIFY

MAINTENA, karar verme, düşünme veya motor becerileri olumsuz etkileyebilir. ABILIFY

MAINTENA’nın kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar hastalar otomobil

dâhil tehlikeli makineleri kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Vücut ısısı düzenlemesi:

Antipsikotik ajanların vücudun kendi iç ısısını düşürme yeteneğini

bozdukları düşünülmektedir. Vücudun kendi iç sıcaklığında yükselmeye katkıda bulunabilecek

durumları (ör., yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla

birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma) yaşayacak hastalarda ABILIFY MAINTENA

reçete edilirken özen gösterilmelidir.

Disfaji:

ABILIFY MAINTENA dahil antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve

aspirasyon

ilişkilendirilmiştir.

Aspirasyon

pnömonisi

riski

olan

hastalarda

ABILIFY

MAINTENA ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Patolojik Kumar ve Diğer Dürtü Kontrol Bozuklukları:

Aripiprazol reçete edilen hastalar

arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın,

pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynama bildirilmiştir. Daha önceden patolojik

kumar

oynama

öyküsüne

sahip

hastalar

artmış

risk

altında

olabilirler

daha

dikkatli

izlenmelidirler

(bkz. bölüm 4.8)

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları

ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sürülmüştür. Daha az bildirilen

diğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş, yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğer

dürtüsel

kompulsif

davranışlardır.

Hastalar

davranışları

anormal

olarak

tanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yeni

başlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği, kompusif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş,

tıkınarak

ya da kompulsif

yemek

yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormaları

önemlidir. Dürtü kontrol belirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önünde

bulundurulmalıdır. Hepsinde olmasa da bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesi

sonrası

dürtüsellikte

azalma

bildirilmiştir.

Kompulsif

davranışlar

eğer

fark

edilmezlerse

hastanın kendisine ya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler

fark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Uyku apnesi sendromu:

ABILIFY MAINTENA

kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu

rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku

apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler)

hastalarda ABILIFY MAINTENA

kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

10 / 27

Bu tıbbi ürün her bir enjektabl toz içeren flakonunda 19.76 mg karboksimetil selüloz sodyum,

1.76 mg sodyum fosfat monobazik monohidrat ve pH ayarı için kafi miktarda sodyum hidroksit

içermektedir.

durum,

kontrollü

sodyum

diyetinde

olan

hastalar

için

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ABILIFY

MAINTENA

etkileşim

çalışmaları

yapılmamıştır.

Aşağıdaki

bilgiler

oral

aripiprazol ile yapılan çalışmalarda gözlenen bilgilerdir.

1-adrenerjik reseptör antagonist etkisi nedeniyle, aripiprazol antihipertansif ilaçların etkisini

arttırma potansiyeli taşır. Aripiprazolün MSS (Merkezi Sinir Sistemine) primer etkilerinden

dolayı, aripiprazolün alkol veya sedasyon gibi advers reaksiyon ile örtüşen diğer MSS ilaçları

ile kombine uygulamasında dikkat edilmesi gerekir

(bkz. bölüm 4.8)

. Eğer aripiprazol, QT

uzaması veya elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlarla birlikte uygulanacaksa dikkat

edilmesi gerekir.

Başka ilaçların aripiprazol üzerindeki etkisi:

Aripiprazol,

CYP2D6

CYP3A4

enzimleri

birçok

yoldan

metabolize

olurken,

metabolizmasında CYP1A enzimleri rol almaz. Bu sebeple, sigara içenlerde doz ayarlamasına

gerek yoktur.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde oral aripiprazol klinik denemelerinde, CYP2D6 (kinidin) güçlü inhibitörü

maks

’ı

değiştirmeksizin

aripiprazolün

EAA’nı,

%107

artırdı.

Aktif

metabolit

dehidro-

aripiprazolün EAA ve Cmaks’ı, sırasıyla %32 ve %47 olarak düştü. Fluoksetin ve paroksetin

gibi CYP2D6’nın diğer güçlü inhibitörleri ile benzer etkiler beklendiğinden, benzer doz

azaltılması uygulanmalıdır

(bkz. bölüm 4.2)

Ketokonazol ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde oral aripiprazol klinik denemelerinde, CYP3A4 (ketokonazol) güçlü

inhibitörü aripiprazolün EAA’nı ve Cmaks’ını sırasıyla %63 ve %37 olarak arttırdı. Aktif

metabolit dehidro-aripiprazolün EAA ve Cmaks’ı, sırasıyla %77 ve %43 olarak düştü. CYP2D6

yavaş metabolizatörlerde, hızlı metabolizatörlerle kıyaslandığında CYP3A4 güçlü inhibitörleri

ile birlikte kullanımı yüksek aripiprazol plazma konsantrasyonu ile sonuçlanır

(bkz. bölüm 4.2)

Ketokonazol veya diğer CYP3A4 inhibitörleri ile aripiprazol kullanımında potansiyel yararlar

potansiyel risklere ağır basmalıdır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle, itrakonazol ve HIV

proteaz inhibitörleri gibi, kullanımda da benzer etkiler ve benzer doz azaltılması beklenir

(bkz.

bölüm 4.2)

. CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri kesilecekse, aripiprazol dozu bu ilçalarla ek

tedaviye başlanmadan önceki doza çıkarılmalıdır. Zayıf CYP3A4 inhibitörleri (ör., diltiazem)

veya

CYP2D6

(ör.,

essitalopram)

birlikte

kullanımında,

aripiprazol

plazma

konsantrasyonunda az bir artış beklenir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler

Oral aripiprazolün (30 mg) yalnız uygulamasına kıyasla karbamazepin gibi güçlü bir CYP3A4

indükleyicisiyle kullanımı aripiprazol Cmaks ve EAA’sını sırasıyla %68 ve %73 azaltır.

Karbamazepin uygulamasından sonra dehidro-aripiprazol Cmaks ve EAA’sı oral aripiprazolün

yalnız kullanımına kıyasla sırasıyla %69 ve %71 azalır. ABILIFY MAINTENA'nın diğer

CYP3A4 indükleyiciler (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz,

nevirapin ve St. John’s Wort gibi) ile birlikte kullanımında benzer etkiler beklenir. Aripiprazol

11 / 27

kan değerlerinin düşmesi ve etki seviyelerinin altında olması sebebiyle CYP3A4 indükleyiciler

ile birlikte ABILIFY MAINTENA kullanımından sakınılmalıdır.

Valporat ve lityum

Valporat veya lityum, aripiprazol ile birlikte kullanıldığında aripiprazol konsantrasyonlarında

belirgin bir değişiklik gözlenmez, bu sebeple valproat veya lityumun, ABILIFY MAINTENA

ile birlikte kullanılması durumunda doz ayarlaması yapmak gerekmez.

Aripiprazolün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik

çalışmalarda

10-30

mg/gün

oral

dozundaki

aripiprazolün,

CYP2D6

substratları

(dekstrometorfan/3-metoksimorfinan oranı), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve

CYP3A4 (dekstrometorfan) metabolizması üzerinde bir etkisi yoktur. İlaveten aripiprazol ve

dehidro-aripiprazol, in-vitro CYP1A2 metabolizmasını değiştirme potansiyeli göstermez. Bu

sebeple, ABILIFY MAINTENA’nın bu enzimlerin aracılık ettiği herhangi bir ilaç etkileşiminde

rol alması beklenmez.

Aripiprazol, lamotrijin, dekstrometorfan, varfarin, omeprazol, essitalopram veya venlafaksin

ile birlikte kullanıldığında, ilaç konsantrasyonlarında önemli bir değişiklik yoktur. Bu sebeple,

ABILIFY MAINTENA

ile birlikte kullanımda doz ayarlaması yapılması gerekmez.

Aripiprazolün

santral

sinir

sistemi

depresan

etkileri

göz

önüne

alındığında,

ABILIFY

MAINTENA

nın diğer santral-etkili ilaçlar veya alkol ile kombine kullanılışı sırasında dikkatli

olunması gerekir.

Alfa adrenerjik antagonizma özelliği nedeniyle, aripiprazolün bazı antihipertansif ajanların

etkisini artırma potansiyeli vardır.

Eğer aripiprazol QT uzaması yaptığı bilinen veya elektrolit dengesizliği yapan ilaçlarla birlikte

kullanılırsa dikkatli olunmalıdır.

Serotonin sendromu: Aripiprazol alan hastalarda serotonin sendromu vakaları raporlanmıştır.

Bu durumda oluşabilecek olası belirti ve bulgular özellikle SSRI/SNRI grubu ilaçlarla veya

aripiprazol konsantrasyonunu artıran ilaçlarla birlikte kullanımda gözlenmektedirler.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa

doktorlarına haber vermelidirler.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-

veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz;

bölüm 5.3)

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Aripiprazol ile gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Bazı

konjenital anomaliler tanımlanmışsa da aripiprazolle direkt nedensel ilişki kurulamamıştır.

12 / 27

Hayvan

çalışmaları

potansiyel

gelişimsel

toksisiteyi

dışlayamamıştır.

Reçete

edilirken

ABILIFY MAINTENA’nın uzun dönem etkinliğini göz önünde bulundurmalıdır

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ajanlara (ABILIFY MAINTENA dahil) maruz

kalmış yeni doğanlar doğumdan sonra ekstrapiramidal ve/veya kesilme sendromu semptomları

yönünden risk altındadır. Bu semptomlar; ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,

respiratuar distres veya beslenme bozukluklarıdır. Sonuç olarak yeni doğanlar dikkatlice

monitorize edilmelidir.

İnsanlarda yetersiz güvenlilik verileri ve hayvan üreme çalışmalarında ortaya çıkan sonuçlar

nedeniyle ABILIFY MAINTENA gebelikte yalnızca potansiyel yararı fetüs üzerine taşıdığı

potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Aripiprazol insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için

önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi

üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,

senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir.

Bu nedenle hastalar bu ilaca hassasiyetleri

anlaşılmadan araç kullanmamaları yönünde uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İki tane çift-kör, kontrollü klinik çalışmada ABILIFY MAINTENA ile ilgili en sık gözlenen

advers ilaç reaksiyonu (≥%5), kilo artışı (%9.0), akatizi (%7.9), uykusuzluk (%5.8) ve

enjeksiyon yerinde ağrıydı (%5.1).

Aripiprazol tedavisi sırasında gözlenen istenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir. Tablo klinik

çalışmalar

pazarlama

sonrası

kullanım

sırasında

raporlanan

istenmeyen

etkilere

dayanmaktadır.

Tüm istenmeyen olaylar sistem, organ sınıfı ve sıklık durumuna göre listelenmiştir;

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila

1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila

1/100); seyrek

(≥1/10,000 ila

1/1,000); çok seyrek (

1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerle

başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği

için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin

sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

13 / 27

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Nötropeni

Anemi

Trombositopeni

Nötrofil sayısında

azalma

Kan beyaz küre

sayısında azalma

Lökopeni

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Aşırı duyarlılık

Alerjik

reaksiyon

(anafilaktik

reaksiyon, dilde

şişme, dilde ve

yüzde ödem,

kaşıntı veya

ürtikere eşlik

eden

anjioödem)

Endokrin

hastalıkları

Kan prolaktin düzeyinde

azalma

Hiperprolaktinemi

Diyabetik

hiperosmolar

koma,

Diyabetik

ketoasidoz

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Vücut ağırlığında

artış

Diyabet

Vücut ağırlığında

azalma

Hiperglisemi

Hiperkolesterolemi

Hiperinsülinemi

Hiperlipidemi

Hipertrigliseridemi

İştah bozukluğu

Anoreksi

Hiponatremi

Psikiyatrik

hastalıkları

Ajitasyon

Anksiyete

Huzursuzluk

Uykusuzluk

İntihar düşüncesi

Psikotik bozukluk

Halusinasyon

Delüzyon

Hiperseksüalite

Panik reaksiyon

Depresyon

Afektif labilite

Disfori

Uyku bozukluğu

Diş gıcırdatma

Libido azalması

Değişken ruh hali

Tamamlanmış

intihar

İntihar girişimi

Patolojik

derecede kumar

oynama

Sinirlilik

Dürtü kontrol

bozuklukları

Aşırı alışveriş

yapma

Aşırı yeme

Agresyon

Poryomani

Sinir sistemi

hastalıkları

Ekstrapiramidal

bozukluklar

Akatizi,

Tremor

Diskinezi

Sedasyon

Somnolans

Distoni

Tardiv diskinezi

Parkinsonizm

Hareket bozukluğu

Psikomotor hiperaktivite

Huzursuz bacak

sendromu

Nöroleptik

malign sendrom

Grand mal

konvülsiyon

Serotonin

sendromu

Konuşma

14 / 27

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Baş dönmesi

Baş ağrısı

Kaslarda dişli çark

rijiditesi

Hipertoni

Bradikinezi

Salya Artışı

Tat almada bozukluk

Olmayan kokuları alma

bozukluğu

Göz hastalıkları

Okülojirik kriz

Bulanık görme

Göz ağrısı

Diplopi

Kardiyak

hastalıkları

Ventriküler ekstrasistol

Bradikardi

Taşikardi

EKG’de T dalgası

amplitüdünde azalma

Normal olmayan EKG

EKG’de T dalgası

inversiyonu

açıklanamayan

ölüm

Kardiyak arrest

Torsades de

pointes

Ventriküler

aritmi

QT uzaması

Vasküler

hastalıkları

Hipertansiyon

Ortostatik hipotansiyon

Kan basıncında

yükselme

Senkop

Venöz

tromboemboli

(pulmoner

emboli ve derin

ven trombozu

dahil)

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıkları

Öksürük

Hıçkırık

Uyku apnesi

sendromu

Orofarengeal

spazm

Laringospazm

Aspirasyon

pnömonisi

Gastrointestinal

hastalıkları

Ağız kuruluğu

Gastroözofageal reflü

Dispepsi

Kusma

Diyare

Bulantı

Üst karın bölgesinde ağrı

Karında rahatsızlık hissi

Kabızlık

Sık bağırsak hareketi

Artmış tükrük

sekresyonu

Pankreatit

Disfaji

15 / 27

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Hepato-bilier

hastalıkları

Anormal karaciğer

fonksiyon testleri

Karaciğer enzimlerinde

artma

Alanin aminotransferaz

düzeyinde artma

Gamma-glutamil

transferaz düzeyinde

artma

Kan bilirübin düzeyinde

artma

Aspartat aminotransferaz

düzeyinde artma

Karaciğer

yetmezliği

Sarılık

Hepatit

Alkalen

fosfataz

yüksekliği

Deri ve deri altı

doku hastalıkları

Alopesi

Akne

Rozasea

Egzema

Deride sertleşme

Döküntü

Işığa duyarlılık

reaksiyonları

Hiperhidroz

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ doku ve

kemik

hastalıkları

İskelet ve kas

katılığı

Kas rijiditesi

Kas spazmı

Kas tikleri

Kas gerginliği

Kas ağrısı

Ekstremite ağrısı

Artralji

Sırt ağrısı

Eklem hareket kısıtlılığı

Trismus

Ense sertliği

Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar

yolu hastalıkları

Nefrolitiazis

Glikozüri

İdrar

retansiyonu

İdrar tutamama

Gebelik,

pueperiyum

durumları ve

perinatal

hastalıkları

Neonatal ilaç

çekilme

sendromu

Üreme sistemi ve

meme

hastalıkları

Erektil

disfonksiyon

Galaktore

Jinekomasti

Meme hassasiyeti

Vulvovajinal kuruluk

Priapizm

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine ilişkin

hastalıkları

Enjeksiyon

yerinde ağrı

Enjeksiyon

yerinde sertleşme

Yorgunluk

Yüksek ateş

Asteni

Yürüme bozukluğu

Göğüsde rahatsızlık

Enjeksiyon yerinde

reaksiyon

Enjeksiyon yerinde

eritem

Vücut ısısının

ayarlanmasında

bozukluk

(hipotermi ya da

yüksek ateş

gibi)

Göğüs ağrısı

Periferik ödem

16 / 27

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Enjeksiyon yerinde

şişme

Enjeksiyon yerinde

rahatsızlık

Enjeksiyon yerinde

kaşıntı

Susama

Halsizlik

Araştırmalar

Kan kreatinin

fosfokinaz

düzeyinde artış

Kan şekeri düzeyinde

artış

Kan şekeri düzeyinde

azalma

Glikozile hemoglobin

düzeyinde artış

Bel çevresinde artış

Kan kolesterol düzeyinde

artış

Kan trigliserid düzeyinde

artış

Kan glukoz

düzeyinde

dalgalanma

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

İki denemenin çift-kör, kontrollü evreleri süresince, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlendi;

görülenler genelde hafif-orta şiddette idi ve zamanla düzeldi. Enjeksiyon bölgesinde ağrı

(insidans %5,1) enjeksiyondan sonra ortanca (medyan) 2 günde başladı ve 4 gün sürdü.

ABILIFY MAINTENA’nın gluteal ve deltoid uygulama sonrası biyoyararlanımını karşılaştıran

açık

etiketli

çalışmada

deltoid

uygulamada

enjeksiyon

bölgesi

reaksiyonları

gluteal

uygulamaya göre hafifçe daha fazla görülmüştür. ABILIFY MAINTENA’nın gluteal bölgeye

uygulandığı

çalışmalarla

karşılaştırıldığında

deltoid

bölge

uygulamasında

tekrarlayan

enjeksiyon bölgesi ağrısı daha fazla tespit edilmiştir.

Lökopeni

Nötropeni,

ABILIFY

MAINTENA

klinik

programda

bildirilen

genellikle

enjeksiyondan sonraki 16.gün civarında başladı ve ortalama 18 gün sürdü.

Ekstrapiramidal Semptomlar (EPS)

Stabil

şizofreni

hastalarında

yapılan

denemelerde,

ABILIFY

MAINTENA

(%18,4)

oral

aripiprazol (%11,7) tedavisine kıyasla daha yüksek EPS semptom sıklığı ile ilişkiliydi. Akatizi

en sık (%8,2) gözlenen semptomdu ve tipik olarak ilk enjeksiyondan sonra 10.gün civarında

başladı ve ortanca 56 gün sürdü.

Akatizili

hastalar

tipik

olarak

antikolinerjik

tedavi

aldılar.

Aldıkları

tedavi

esas

olarak

benzatropin mesilat ve triheksifenidil idi. Propranolol ve benzodiazepinler (klonazepam ve

diazepam) gibi daha az kullanılan maddeler akatizi kontrolü için uygulandı.

Parkinsonizm

olayları

sıklık

bakımından

takip

etti

(ABILIFY

MAINTENA

%6,9;

oral

aripiprazol %4,15 10-30 mg tablet grupları ve plasebo %3,0).

17 / 27

Distoni

Sınıf etkisi: Distoni semptomları, uzamış anormal kas grubu kasılmaları, duyarlı bireylerde

tedavinin ilk birkaç gününde görülebilir. Distonik semptomlar arasında boyun kaslarında

spazm, boğazda sıkışmaya doğru ilerleme, yutma güçlüğü, nefes alma güçlüğü, dilin öne doğru

çıkması

sayılabilir.

semptomlar

düşük

dozlarda

görülebilirken,

birinci

jenerasyon

antipsikotik tıbbi ürünlerin yüksek dozlarında daha şiddetli ve daha kuvvetli ve daha sık

görülürler. Akut distoni riskinde artış erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında görülür.

Kilo

Denemenin 38-haftalık çift-kör, aktif-kontrollü evresi süresince başlangıca göre %7 ve üzerinde

kilo artış insidansı ABILIFY MAINTENA grubu için %9,5 ve oral aripiprazol tablet (10-30

mg) grubu için %11,7 idi. Başlangıca göre %7 ve üzerinde kilo kaybı insidansı son vizitte

ABILIFY MAINTENA için %10,2 ve oral aripiprazol tablet (10-30 mg) için %4,5 idi.

52-haftalık çift-kör, plasebo kontrollü evre süresince başlangıca göre %7 ve üzerinde kilo artış

insidansı son vizitte ABILIFY MAINTENA

grubu için %6,4 ve plasebo grubu için %5,2 idi.

Başlangıca göre %7 ve üzerinde kilo kaybı insidansı son vizitte ABILIFY MAINTENA için

%6,4 ve plasebo için %6,7 idi. Çift-kör tedavi süresince, başlangıca göre son vizitte ortalama

kilo değişimi ABILIFY MAINTENA için -0,2 kg ve plasebo için -0,4 kg idi (p= 0,812).

Prolaktin

Onaylı

endikasyon(lar)da

yürütülen

klinik

çalışmalarda

pazarlama

sonrasında

tedavi

başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış ve

azalmalar (bkz. bölüm 5.1) gözlendi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonların

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ABILIFY MAINTENA’yla yürütülen klinik çalışmalarda advers olaylarla bağlantılı hiçbir doz

aşımı bildirilmemiştir. Bu tıbbi ürünün kazara damar içine enjekte edilmemesi konusunda

dikkat edilmesi gerekmektedir. Kazara bir doz aşımı/ damar içi enjeksiyon durumu olmuşsa

ve/veya böyle bir durumla ilgili şüphe mevcut ise hasta yakın gözlem altında tutulmalıdır.

Herhangi bir ciddi tıbbi bulgu ya da belirti ortaya çıkarsa kesintisiz elektrokardiyografik izlemi

de içeren monitorizasyon başlatılmalıdır. Medikal gözetim ve monitorizasyon hasta iyileşene

kadar devam etmelidir.

yüklemesi

simülasyonunda

öngörülen

medyan

aripiprazol

konsantrasyonunun

4500

ng/ml’ye ya da üst terapötik sınırın 9 katına çıktığı gözlenmiştir. Olası bir doz yüklemesi

durumunda aripiprazol konsantrasyonunun yaklaşık 3 gün içinde hızlıca terapötik pencerenin

üst sınırına düşeceği öngörülmektedir. 7. günde medyan aripiprazol konsantrasyonları daha da

düşerek doz yüklemesinin yapılmadığı IM depo doz uygulaması sonrası ulaşılan düzeye

inmektedir. Doz aşımı parenteral ürünlerle oral ürünlere göre daha az ortaya çıkmaktadır. Oral

aripiprazol ile doz aşımı referans bilgisi aşağıda sunulmuştur.

18 / 27

Belirti ve bulgular

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde erişkinlerde kazara ya da bilerek alınan en

yüksek akut doz tahminen 1260 mg kadar (önerilen günlük aripiprazol dozunun 41 katı) olmuş

ve ölüm gözlenmemiştir. Gözlemlenen önemli tıbbi belirti ve bulgular; letarji, artmış kan

basıncı,

uyku

hali,

taşikardi,

bulantı,

kusma

ishaldir.

olarak

çocuklarda

kazara

gerçekleşen yüksek doz alımı (195 mg’a kadar) ölümle sonuçlanmamıştır. Bildirilen önemli

tıbbi belirti ve bulgular somnolans, geçici bilinç kaybı ve ekstrapiramidal belirtileridir.

Doz aşımının tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; havayolu, oksijenasyon ve

ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir.

Çoklu ilaç alımı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme

hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için kesintisiz elektrokardiyografik

monitorizasyon yapılmalıdır. Kesinleşmiş ya da şüpheli herhangi bir aripiprazol doz aşımı

sonrası, yakın tıbbi gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.

Hemodiyaliz

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçbir bilgi

yoksa

aripiprazolün

plazma

proteinlerine

yüksek

oranda

bağlanması

nedeniyle

hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofreni tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir.

Bununla birlikte etki, D

ve 5-HT

reseptörler üzerindeki parsiyel agonist aktivite ve 5-HT

reseptörler üzerindeki antagonist aktivitenin kombinasyonuna bağlı olabilir. D

, 5-HT

ve 5-

reseptörler dışındaki reseptörlere etkileri aripiprazolün diğer advers reaksiyonlarının

bazılarını

açıklayabilir

(örneğin,

aripiprazol

gözlenen

ortostatik

hipotansiyon

alfa

adrenerjik reseptörler üzerindeki antagonist aktivitesi ile açıklanabilir).

Farmakodinamik etkiler:

Aripiprazole dopamin D

ve D

, serotonin 5-HT

ve 5-HT

reseptörlerine yüksek afinite (K

değerleri sırasıyla 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM, ve 3,4 nM), dopamin D

, serotonin 5-HT

ve 5-

, alfa

-adrenerjik ve histamin H

reseptörlere orta dereceli afinite (K

değerleri sırasıyla 44

nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM ve 61 nM) ve serotonin reuptake bölgesine orta dereceli afinite (K

98 nM) gösterir. Aripiprazol kolinerjik muskarinik reseptörler üzerine fark edilebilir bir

afiniteye sahip değildir (IC

>1000 nM). Aripiprazol dopamin D

ve serotonin 5-HT

reseptörler üzerine bir parsiyel agonist olarak, serotonin 5-HT

reseptörü üzerine de bir

antagonist olarak etki eder.

Alkol

Etanol ile birlikte oral aripiprazol ve plasebo ile birlikte oral aripiprazol alan sağlıklı bireylerde

uyarı yanıt veya kaba motor beceri performansında anlamlı bir fark yoktu. Çoğu psikoaktif

19 / 27

ilaçta

olduğu

gibi,

hastaların

ABILIFY

MAINTENA

almakta

iken

alkol

kullanmaktan

sakınmaları tavsiye edilmelidir.

Klinik Çalışma Bilgisi

ABILIFY MAINTENA’nın şizofreni tedavisindeki etkinliği çeşitli klinik çalışmalarda ortaya

konmuştur:

Çalışma 1: Akut olarak relaps olmuş hastalarda kısa dönem (12-haftalık), randomize,

çift kör, plasebo kontrollü çalışma

Çalışma 2: Erişkin hastalarda uzun dönem, randomize, çift kör, plasebo kontrollü,

sürdürüm tedavisi çalışması

Kısa dönem etkinlik

Akut olarak relaps olmuş hastalarda kısa dönem (12-haftalık), randomize, çift kör, plasebo

kontrollü çalışmada, psikiyatrik belirti ve bulguları değerlendirmek amacıyla kullanılan birincil

ölçüm aracı Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeğidir (PNSÖ). PNSÖ her maddede 1’den 7’ye

kadar puanlamayla şizofreninin pozitif belirtilerini (7 madde), negatif belirtilerini (7 madde) ve

genel psikopatolojiyi (16 madde) değerlendiren 30 maddelik bir ölçektir. PNSÖ toplam skorları

30’la 210 arsında değişir. Bu çalışmadaki birincil sonlanım noktası başlangıçtan 10. haftaya

kadar PNSÖ total skorlarındaki değişim olarak kabul edilmiştir.

Bu kısa dönem çalışmaya dahil edilme kriterleri;

-DSM-IV-TR tanı kriterlerine göre şizofreni tanısı konmuş erişkin hastalar. Buna ek olarak

PNSÖ total skorunun ≥ 80 ve kavramsal disorganizasyon, şüphecilik, halüsinasyon ve tuhaf

düşünce içeriği gibi spesifik PNSÖ maddelerinin her birinde ≤4'lük bir skor olması şeklinde

tanımlanan akut bir psikotik atağı olan hastalar.

İkincil sonlanım ölçütü Klinik Global İzlenim-Şiddet (KGİ-Ş) başlangıçtan 10.haftaya kadar

olan değişimdi. KGİ-Ş, şizofreni hastalarının tedavisinde değerlendirmeyi yapan kişinin

toplam klinik deneyimine dayalı olarak mental hastalığın şiddetini 1 (normal) ile 7 (en uç

noktada hasta) puan arasında bir ölçekte derecelendirir. Çalışma başlangıcında çalışmaya dahil

edilen hastaların ortalama PNSÖ toplam skoru 103 (82-144 arası) ve KGİ-Ş skoru 5.2’ydi

(oldukça hasta).

ABILIFY MAINTENA’nın (n=167) etkinlik açısından plaseboyla (n=172) karşılaştırıldığı bu

12 haftalık çalışmada (n=339) hastalara 0, 28, ve 56. günlerde 400 mg ABILIFY MAINTENA

ya da plasebo verilmiştir. Tolerabiliteye göre ABİLİFY MAİNTENA dozunun bir kerelik

olmak üzere 300 mg’a düşülmesine izin verilmiştir.

Çalışma

sonunda

haftada

ABILIFY

MAINTENA’nın

PNSÖ

skorlarını

düşürmede

plaseboya göre daha etkin olduğu görülmüştür.

Şizofreni Kısa Dönem Çalışması

Tablo 5: PNSÖ Toplam Skor – Başlangıçtan 10. Haftaya Kadar Değişim: Randomize

Örnek Etkililiği

Ortalama Başlangıç

skoru

Başlangıçtan itibaren

olan değişim

Plasebo çıkarılmış

fark (95% CI)

ABILIFY

MAINTENA

(400 ila 300 mg)

102.4 (11.4)

-26.8 (1.6)

-15.1 (-19.4, -10.8)

Plasebo

103.4 (11.1)

-11.7 (1.6)

20 / 27

Haftalara göre PNSÖ total skorundaki değişim ise şekilde gösterildiği gibidir.

Şekil 1: Başlangıçtan İtibaren PNSÖ Toplam Skorunda Değişiklik

Tedavi Haftaları

n: 162 n: 162 n: 144 n: 134 n: 126 n: 108 n: 99 n: 99

n: 167 n: 167 n: 157 n: 140 n: 117 n: 96 n: 61 n: 68

ABILIFY MAINTENA

ile çalışma başlangıcından 10. hafta sonuna kadar ortalama KGİ-Ş

skorlarında da anlamlı azalma görülmüştür.

Uzun Dönem Etkinlik:

ABILIFY MAINTENA'nın etkinliği DSM-IV-TR şizofreni kriterlerini karşılayan ve en az bir

antipsikotik ilaç ile tedavi edilmekte olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen uzun dönem,

randomize,

çift

kör,

plasebo

kontrollü

sürdürüm

tedavisi

çalışmasında

değerlendirilmiştir. Hastalar en az 3 yıllık bir hastalık öyküsüne ve antipsikotik tedavi

almadıklarında nüks veya semptomlarda alevlenme öyküsüne sahipti.

Bu denemede kullanılan klinik derecelendirme şunları içermekteydi:

Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PNSÖ): PNSÖ, şizofreninin pozitif semptomlarını (7

madde), negatif semptomlarını (7 madde) ve genel psikopatolojiyi (16 madde) ölçen, her biri 1

(yok) ile 7 (aşırı) arasında derecelenmiş 30 maddeli bir ölçektir. Toplam PNSÖ skoru 30 ile

210 arasında değişmektedir.

Klinik Global İzlenim-Şiddet (KGİ-Ş) ölçeği. KGİ-Ş, şizofrenili hastaların tedavisinde

değerlendirmeyi yapan kişinin toplam klinik deneyimine dayalı olarak mental hastalığın

şiddetini 1 (normal) ile 7 (en uç noktada hasta) arasında bir ölçekte derecelendirir.

Klinik Global İzlenim-Düzelme (KGİ-D) ölçeği. KGİ-D, klinik durumda başlangıçtakine

oranla ne kadar değişim olduğuna dayalı olarak mental hastalığı 1 (çok fazla düzelmiş) ile 7

(çok fazla kötüleşmiş) arasında bir ölçekte derecelendirir.

PNSÖ Toplam Skorunda En Küçük Kareler Ortalaması Değişikliği

Abilify Maintena

Plasebo

Abilify Maintena

Plasebo

21 / 27

Klinik Global İzlenim-İntihar Şiddeti (KGİ-İŞ) ölçeği. KGİ-İŞ, 2 kısımdan oluşmaktadır: 1.

kısım değerlendirmeyi yapan için mevcut tüm bilgiye göre son 7 gün içindeki en şiddetli düzeye

dayalı olarak, intihar düşüncesi ve davranışının şiddetini 1 (hiç yok) ile 5 (intihar girişimi)

arasında derecelendirir; 2. kısım ise intihar düşünce ve davranışında başlangıca göre değişimi

1 (çok düzelmiş) ile 7 (çok kötüleşmiş) arasında derecelendirir.

Bu deneme şunları içermekteydi:

Aripiprazol dışındaki antipsikotik ilaçları almakta olan hastalarda 4-6 haftalık bir açık etiket,

oral dönüştürme fazı. Toplam 633 hasta bu faza girdi.

Bir açık etiket, oral aripiprazol stabilizasyon fazı (günde bir kez 10-30 mg hedef doz). Bu

faza toplam 710 hasta girdi. Hastalar 18 ile 60 yaş arasında idi (ortalama 40 yaş) ve %60'ı

erkekti. Ortalama PNSÖ toplam skoru 66 (aralık 33 - 124) idi. Ortalama KGİ-İŞ skoru 3.5 (hafif

- orta dereceli hasta) idi. Sonraki faz öncesinde stabilizasyon gerekliydi. Stabilizasyon ardışık

dört hafta süreyle aşağıdakilerin tümüne sahip olma şeklinde tanımlandı: ayaktan tedavi görme,

PNSÖ toplam skoru ≤80, KGİ-Ş ≤4 (orta dereceli hasta) ve KGİ-İŞ skoru 1. Kısımda ≤2 (hafif

derecede intihara eğilim) ve 2. Kısımda ≤5 (minimal derecede kötüleşmiş); aşağıdaki PNSÖ

maddelerinin her birinde ≤4'lük bir skor: kavramsal disorganizasyon, şüphecilik, halüsinasyon

ve alışılmadık düşünce içeriği.

Minimum 12-haftalık kontrolsüz, tek-kör ABILIFY MAINTENA

stabilizasyon fazı (ilk 2

hafta boyunca oral aripiprazol [10 - 20 mg/gün] ile birlikte her 4 haftada bir verilen 400 mg

ABILIFY MAINTENA tedavisi). ABILIFY MAINTENA dozu advers reaksiyonlar nedeniyle

300 mg'a düşürülebilmekteydi. Bu faza toplam 576 hasta girdi. Ortalama PNSÖ toplam skoru

59 (aralık 30-80) ve KGİ-Ş skoru 3.2 (hafif derecede hasta) idi. Sonraki faz öncesinde ardışık

12 hafta için stabilizasyon gerekliydi (stabilizasyonun tanımı için yukarıya bakınız).

Nüksü

gözlemek

için

çift-kör,

plasebo-kontrollü

randomize-kesilme

fazı

(aşağıda

tanımlanmıştır). Toplam 403 hasta, stabilizasyon fazının sonunda plasebo veya aynı ABILIFY

MAINTENA

dozunu (her 4 haftada bir verilen 400 mg veya 300 mg) almak üzere 2:1 oranında

randomize edildiler. Hastaların başlangıçtaki ortalama PNSÖ toplam skoru 55 (aralık 31-80) ve

KGİ-Ş skoru 2.9 (hafif derecede hasta) idi. Doz 300 mg ile 400 mg aralığında artırıp azaltma

veya azaltıp artırma şeklinde ayarlanabilmekteydi.

Primer etkinlik son-noktası randomizasyondan nükse kadar geçen süre idi. Nüks, aşağıdaki

kriterlerden bir veya daha fazlasının ilk ortaya çıkışı olarak tanımlandı:

KGİ-D ≥ 5 (minimal derecede kötüleşme) ve

a) aşağıdaki

bireysel

PNSÖ

maddelerinin

(kavramsal

disorganizasyon,

halusinasyon,

şüphecilik, alışılmadık düşünce içeriği) herhangi birinde randomizasyondan itibaren

>4'lük bir skora yükselme ve yanında o spesifik maddede ≥2'lik bir mutlak artış veya

b) aşağıdaki

bireysel

PNSÖ

maddelerinin

(kavramsal

disorganizasyon,

halusinasyon,

şüphecilik, alışılmadık düşünce içeriği) herhangi birinde randomizasyondan itibaren

>4'lük bir skora yükselme ve dört PNSÖ maddesinde (kavramsal disorganizasyon,

halusinasyon, şüphecilik, alışılmadık düşünce içeriği) kombine olarak ≥ 4'lük bir mutlak

artış

Psikotik semptomların kötüleşmesi nedeniyle hastaneye yatırılma (kısmi yatırma dahil),

ancak psikososyal nedenlerle hastaneye yatırılma bunun dışındadır.

KGİ-İŞ 1. Kısımda 4 (şiddetli derecede intihara eğilim) veya 5 (intihar girişimi) ve/veya 2.

Kısımda 6 (daha kötü) veya 7 (çok daha kötü) veya

Klinik olarak önemli kendi-kendini yaralama, başka bir kişiyi yaralama veya mala zarar

verme ile sonuçlanan şiddet davranışı.

22 / 27

Önceden planlanmış bir ara analiz plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla ABILIFY

MAINTENA grubuna randomize edilmiş hastaların istatistiksel yönden anlamlı derecede daha

uzun

nüks

gelişme

süresine

sahip

olduklarını

gösterdi

etkinliğin

sürdürüldüğü

gösterildiğinden çalışma daha sonra erken dönemde sonlandırıldı. Son analiz ABILIFY

MAINTENA grubuna randomize edilen hastalarda nüks gelişmesi için plasebo ile tedavi edilen

hastalara oranla istatistiksel yönden anlamlı derecede daha uzun bir süre geçtiğini gösterdi (log-

sıra test p<0.0001). ABILIFY MAINTENA ve plasebo gruplarının çift-kör faz sırasında

randomizasyondan nükse kadar geçen Kaplan-Meier zaman eğrileri Şekil 2'de görülmektedir.

Şekil 2: Nükse Kadar Geçen Zaman

1

Bu şekil toplam 80 nüks olayına dayanmaktadır.

Önemli sekonder etkinlik son-noktası olan psikotik semptomların alevlenmesi/nüks kriterlerini

karşılayan hasta yüzdesi ABILIFY MAINTENA grubuna randomize edilen hastalarda (%10)

plasebo grubundaki hastalardan (%40) istatistiksel yönden anlamlı derecede daha düşüktü.

Prolaktin

38-haftalık çalışmanın çift-kör aktif-kontrol fazında başlangıçtan son kontrole kadar, ABILIFY

MAINTENA (-0,33 ng/mL) için prolaktin seviyelerinde oluşan ortalama azalma, 10-30 mg

(0,79 ng/mL; p<0,01) oral aripiprazol tabletlerindeki ortalama artışla karşılaştırılmıştır.

ABILIFY MAINTENA

alan hastalarda, prolaktin seviyelerinin insidansı, her değerlendirmede

normal aralığın üst limiti (ULN) >1 olduğu aralıkta %5,4 iken; 10-30 mg oral aripiprazol

tabletleri kullanan hastalarda bu değer %3,5’tir. Her tedavi grubunda erkek hastalar, genellikle

kadın hastalara göre daha yüksek insidansa sahiptirler.

52-haftalık çalışmanın çift-kör, plasebo kontrollü fazında, başlangıçtan son kontrole kadar,

ABILIFY MAINTENA (-0,38 ng/mL) için prolaktin seviyelerinde oluşan ortalama azalma,

plasebodaki

(1,67

ng/mL)

prolaktin

seviyelerindeki

ortalama

artış

karşılaştırılmıştır.

ABILIFY MAINTENA alan hastalarda, prolaktin seviyelerinin insidansı, normal aralığın üst

limiti (ULN) >1 olduğu aralıkta %1,9 iken, plasebo hastalarında bu değer %7,1 idi.

Tedavi başarısızlığı olan hastaların oranı

Nükse kadar geçen zaman (randomizasyondan itibaren geçen gün)

Abilify Maintena (n=269)

Plasebo (n= 134)

23 / 27

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ABILIFY MAINTENA aktivitesi muhtemelen primer olarak ana ilaca, yani aripiprazole, daha

az derecede de onun majör metaboliti olan, plazmadaki ana ilaç maruziyetinin %29'una karşılık

gelen ve D

reseptörler üzerine afinitesinin ana ilaca benzer olduğu gösterilmiş olan ve dehidro-

aripiprazole bağlıdır.

Emilim:

Aripiprazol

partiküllerinin

çözünürlüğünün

düşük

olması

nedeniyle

intramusküler

enjeksiyondan sonra sistemik dolaşıma aripiprazol absorpsiyonu yavaş ve uzamıştır. Ortalama

emilim yarı ömrü 28 gündür. IM depo formülasyonundaki aripiprazol emilimi IM standart

(hızlı-salınım)

formülasyonundaki

tamamen

bağıldır.

Depo

formülasyonu

için

ayarlanmış C

maks

değerleri, IM standart formülasyonu C

maks

değerinin yaklaşık %5’idir. Deltoid

ve gluteal kastan tek bir doz uygulama sonrasında emilim uzunluğu (EAA) her iki enjeksiyon

bölgesi için de benzerdir, ancak deltoid kas uygulamasından sonra emilim oranı (C

maks

) daha

nyüksektir. Çoklu intramusküler enjeksiyon sonrasında, aripiprazol plazma konsantrasyonları

kademeli

olarak

artar,

medyan

gün

gibi

maks

süresinde

maksimum

plazma

konsantrasyonuna erişilir. Her iki uygulama yeri için de kararlı durum konsantrasyonları

dördüncü doz ile sağlanmıştır. ABILIFY MAINTENA 300 mg ve 400 mg enjeksiyonu sonrası

aripiprazol

dehidroaripiprazol

konsantrasyonlarında

parametrelerinde

orantılıdan bir miktar daha az konsantrasyon artışı görülür.

Dağılım:

Aripiprazol oral uygulaması ile yapılan klinik araştırmalar, aripiprazolün 4.9 l/kg’lık bir hacim

dağılımıyla vücutta yaygın olarak dağıldığını ortaya koymaktadır ki bu yoğun bir ekstra

vasküler

yayılımı

göstermektedir.

Terapötik

konsantrasyonlarda

aripiprazol

dehidro-

aripiprazol, primer olarak albümin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha fazla

bağlanır.

Biyotransformasyon:

Aripiprazol

öncelikle

karaciğerde

üç

biyotransformasyon

yolu

metabolize

olur:

dehidrojenasyon,

hidroksilasyon,

N-dealkilasyon.

In-vitro

çalışmalara

göre

CYP3A4

CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonu ve hidroksilasyonundan sorumludur, N-

dealkilasyon ise CYP3A4 ile katalize olur. Aripiprazol sistemik dolaşımda baskın bir ilaçtır.

Çoklu doz uygulamasından sonra aktif metaboliti olan dehidroaripiprazol EAA’nı plazmadaki

aripiprazol EAA’nın yaklaşık %29,1 – 32,5’unu oluşturur.

Eliminasyon:

Her 4 haftada bir yapılan 300 mg ve 400 mg ABILIFY MAINTENA enjeksiyonlarından sonra

ortalama aripiprazol terminal eliminasyon yarılanma-ömrü sırasıyla 29,9 gün ve 46,5 gündü

C]-etiketli aripiprazol tek doz uygulamasından sonra, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık

%27’si idrarda ve yaklaşık %60’ı feçeste geri kazanıldı. Değişmemiş aripiprazolün %1’inden

azı idrardan atıldı ve yaklaşık %18’i feçeste geri kazanıldı.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aylık ABILIFY MAINTENA 300 mg’dan 400 mg’a enjeksiyonu sonrasında aripiprazol,

dehidro-aripiprazol konsantrasyonları ve EAA parametrelerinde doz orantısından az artış

gözlemlendi.

24 / 27

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir

fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun

yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur.

Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir

etkisi yoktur.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde, ırkla ilişkili anlamlı farklılıkların aripiprazol

farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı etkilere sebep olduğuna dair bir kanıtla

karşılaşılmamıştır.

Sigara kullanımı:

Popülasyon

farmakokinetik

değerlendirmesinde,

sigara

kullanma

durumunun

aripiprazol

farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı etkilere sebep olduğuna dair bir kanıtla

karşılaşılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Oral

aripiprazol

uygulamasıyla

gerçekleştirilen

tek-doz

çalışmasında

genç

sağlıklı

deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-

aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C)

tek doz çalışmaları (15 mg oral aripiprazol) karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-

aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece

Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri

ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İntramuskuler Aripiprazol

Deney hayvanlarına intramuskuler yolla uygulanan aripiprazolün toksikolojik profili oral

yoldan uygulama ile ilacın benzer plazma kan düzeylerinde genel olarak benzer düzeydedir.

Bununla birlikte intramuskuler enjeksiyonda lokal inflamasyon, şişme, kabuklanma, verilen

ilaca bağlı yabancı madde reaksiyonları gibi enjeksiyon yeri bulguları gözlenmiştir.

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi,

genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı

olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

26 haftalık tedavi sonrası erkek sıçanlarda advers etki gözlenmeyen düzey 50 mg/kg, dişi

sıçanlarda ise 100 mg/kg oldu. Bu dozlar insanda önerilen maksimum doz olan mg/m

vücut

yüzeyi başına 400 mg aripiprazol uzatılmış salınım enjeksiyonluk solüsyonu uygulamasının

sırasıyla 1 veya 2 katıdır.

25 / 27

Sıçanlarda advers etki gözlenmeyen düzeyde, eğri altındaki alan (EAA

) değerleri erkek

sıçanlarda 14.4

h/mL ve dişi sıçanlarda ise 104.1

h/mL olarak tespit edildi. Köpeklerde

52 haftalık tedavi sonrası advers etki gözlenmeyen düzey olan 40 mg/kg, insanda önerilen

maksimum

olan

mg/m

vücut

yüzeyi

başına

aripiprazol

uzatılmış

salınım

enjeksiyonluk solüsyonu uygulamasının 3 katı ve eğri altındaki alan (EAA

) değerleri erkek

sıçanlarda 59

h/mL ve dişi sıçanlarda ise 163

h/mL oldu. Hastalarda, insanda önerilen

maksimum doz olan 400 mg uygulamasında, 0-28 günler arasında EAA değeri 163

h/mL

olarak tespit edildi. Bunu insan EAA’sı ile karşılaştırmak için hayvan EAA

değerlerini

değerini tahmin etmede kullandığınızda EAA

değerleri erkek ve dişi sıçanlar için

sırasıyla 58 ve 416

h/mL, erkek ve dişi köpekler için sırasıyla 236 ve 175

h/mL olarak

tespit edildi.

Geleneksel farmakolojik güvenlilik çalışmaları, oral yoldan verilen aripiprazol için klinik

öncesi güvenlilik verisi tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel

açısından insanlara özel bir zarar oluşturmamıştır.

Oral Aripiprazol

Aripiprazolün

toksikolojik

profili

hayvan

toksisite

çalışmalarında

oral

uygulama

araştırılmıştır. Belirgin toksikolojik etkiler ancak maksimum insan dozu aşıldığında gözlenmiş

ve bu da bu etkilerin sınırlı veya klinik olarak bir anlamı olmadığını göstermiştir. Bu etkiler:

sıçanlarda 104 haftalık oral uygulamada, maksimum önerilen insan dozundaki kararlı durum

EAA’sının yaklaşık olarak 3 ila 10 katı uygulamada doza bağlı gözlene adrenokortikal toksisite

ve artmış adrenokortikal karsinom ve dişi sıçanlarda yaklaşık 10 kat dozda gözlenen artmış

adrenokortikal adenom/karsinom birlikteliği. Dişi sıçanlarda tümör oluşturmayan en yüksek

doz önerilen insan dozunun 7 katıdır.

Ek bir bulgu, maymunlarda tekrarlayan 25-125 mg/kg/gün oral doz uygulamasında veya mg/m

başına önerilen maksimum insan dozunun 16-81 katı uygulandığında gözlenen aripiprazolün

hidroksi metabolitinin sülfat konjugatının çökmesi sonucunda oluşan kolelitiyazisdir. Bununla

birlikte önerilen en yüksek doz olan 30mg/gün uygulandığında bile aripiprazolün hidroksi

metabolitinin sülfat konjugatının insan safrasındaki konsantrasyonu maymunlarda 39 haftalık

çalışmadaki

safra

konsantrasyonunun

%6’sını

geçmemektedir

değer

(%6)

invitro

çözünürlüğün limitlerinin çok altındadır.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite

profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim

üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm

standart

genotoksisite

deneylerine

dayanılarak,

aripiprazolün

genotoksik

olmadığı

düşünülmektedir.

Aripiprazol

hayvanlardaki

üreme

toksisitesi

çalışmalarında

fertiliteyi

azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen

en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olan

dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine

neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Karboksimetilselüloz sodyum

Mannitol

26 / 27

Sodyum fosfat monobazik monohidrat,

Sodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Sulandırma sonrası

Sulandırılmış süspansiyon, hemen kullanılmalıdır.

Eğer hemen kullanılmayacaksa, sulandırıldıktan sonra 25°C’de saklanması koşuluyla 4 saat

içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dondurmayınız.

Oda sıcaklığında sulandırılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

400 mg aripiprazol içeren uzatılmış salımlı enjektabl toz içeren 1 flakon, 2 ml’lik steril

enjeksiyonluk su içeren ampul ile birlikte kit içerisinde sunulur.

Diğer kit bileşenleri aşağıdaki gibidir:

3 ml'lik luer kilitli enjektör ile 21 gauge, 1 1/2 " koruma kapaklı iğne ve iğne koruma kılıfı.

Bir adet 3ml'lik luer kilitli ucu olan tek kullanımlık enjektör.

Bir adet flakon adaptörü

Obez olmayan hastalarda deltoid uygulaması için bir adet 23 gauge, 1" (25 mm) koruma

kapaklı iğne ve iğne koruma kılıfı

Obez hastalarda deltoid uygulama veya obez olmayan hastalarda gluteal uygulama için bir

adet 22 gauge, 1.5" (38 mm) koruma kapaklı iğne ve iğne koruma kılıfı

Obez hastalarda gluteal uygulama için bir adet 21 gauge, 2" (51 mm) koruma kapaklı iğne

ve iğne koruma kılıfı

Kullanım Kılavuzu

Kullanma Talimatı

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’ lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd./Japonya lisansıyla

Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4

34467 Maslak / Sarıyer /İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

2015/555

27 / 27

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.07.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

18-10-2018

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

ABILIFY MAINTENA (Active substance: Aripiprazole) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6925 of Thu, 18 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002755/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd)

ABILIFY MAINTENA (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd)

ABILIFY MAINTENA (Active substance: Aripiprazole) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5780 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2755/R/25

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

Abilify (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Abilify (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Abilify (Active substance: aripiprazole) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5681 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/471/T/131

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety