Zoledronic acid Teva

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

19-10-2020

Aktiva substanser:
zoledronsyra
Tillgänglig från:
Teva B.V.
ATC-kod:
M05BA08
INN (International namn):
zoledronic acid
Terapeutisk grupp:
Läkemedel för behandling av bensjukdomar
Terapiområde:
Fractures, Bone; Cancer
Terapeutiska indikationer:
Förebyggande av skelettrelaterade händelser och behandling av tumörinducerad hyperkalcemi.
Produktsammanfattning:
Revision: 13
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002439
Tillstånd datum:
2012-08-16
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002439

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - danska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - franska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - polska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - finska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

02-12-2014

Bipacksedel Bipacksedel - norska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

19-10-2020

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

19-10-2020

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

19-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

19-10-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

02-12-2014

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 5 ml koncentrat innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat).

En ml koncentrat innehåller 0,8 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar och färglös lösning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression,

strålning av eller kirurgiskt ingrepp i benvävnad eller tumörinducerad hyperkalcemi) hos vuxna

patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.

Behandling av vuxna patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

4.2

Dosering och administreringssätt

Zoledronic Acid Teva får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som

har erfarenhet av intravenös administrering av bisfosfonater. Bipacksedeln och påminnelsekortet skall

lämnas till patienter som behandlas med Zoledronic Acid Teva.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med

avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.

Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av 500 mg kalcium samt 400 IE vitamin D.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade

händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Behandling av TIH

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium

12,0 mg/dl eller

3,0 mmol/l) är en engångsdos om 4 mg zoledronsyra.

Nedsatt njurfunktion

TIH:

Behandling med Zoledronic Acid Teva hos patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion

skall övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska

studierna har patienter med serumkreatinin > 400 μmol/l eller > 4,5 mg/dl exkluderats. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) med serumkreatinin

< 400 μmol/l eller < 4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:

När man initierar behandling med Zoledronic Acid Teva hos patienter med multipelt myelom eller

metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr)

kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronic

Acid Teva rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har grav nedsättning

av njurfunktionen, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr < 30 ml/min. I kliniska

prövningar med zoledronsyra har patienter med serumkreatinin > 265 μmol/l eller >3,0 mg/dl

exkluderats från prövningarna.

Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr 30–60 ml/min,

rekommenderas följande Zoledronic Acid Teva dos (se också avsnitt 4.4):

Kreatininclearance vid start (ml/min)

Zoledronic Acid Teva rekommenderad dos*

> 60

4,0 mg zoledronsyra

50–60

3,5 mg* zoledronsyra

40–49

3,3 mg* zoledronsyra

30–39

3,0 mg* zoledronsyra

*Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mghr/l)

(CLcr = 75 ml/min). Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå

samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.

Efter initiering av behandling, bör serumkreatinin kontrolleras innan varje dos av Zoledronic Acid

Teva administreras och uppehåll skall göras i behandlingen om njurfunktionen försämras. I de kliniska

prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:

För patienter med normalt kreatininvärde vid start (< 1,4 mg/dl eller < 124

mol/l), en ökning

med 0,5 mg/dl eller 44

mol/l;

För patienter med abnormt värde vid start (> 1,4 mg/dl eller > 124

mol/l), en ökning med

1,0 mg/dl eller 88

mol/l.

I de kliniska studierna återupptogs behandlingen med Zoledronic Acid Teva endast när

kreatininnivåerna hade återgått till inom 10% av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4). Behandling med

Zoledronic Acid Teva skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldrarna 1 till 17 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig

information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, ytterligare spädd i 100 ml (se

avsnitt 6.6) ska ges som en intravenös engångsdos under åtminstone 15 minuter.

Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion, rekommenderas reducerade zoledronsyra

doser (se avsnitt "Dosering" ovan och avsnitt 4.4).

Instruktioner för beredning av minskade doser av Zoledronic Acid Teva

Dra upp lämplig volym av koncentratet som behövs i en spruta enligt nedan:

4,4 ml för 3,5 mg dosen

4,1 ml för 3,3 mg dosen

3,8 ml för 3,0 mg dosen

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Den

uppdragna volymen av koncentratet skall spädas med 100 ml steril 9 mg/ml (0,9%)

natriumkloridlösning eller 5% w/v glukoslösning. Dosen bör administreras som engångsdos under

åtminstone 15 minuter i form av en intravenös infusion.

Zoledronic Acid Teva koncentrat får inte blandas med kalcium eller andra infusionslösningar

innehållande divalenta katjoner såsom Ringer-laktat lösning utan skall administreras som en engångs

intravenös infusion i en separat infusionsslang.

Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic Acid Teva.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6)

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienter måste undersökas innan Zoledronic Acid Teva administreras för att säkerställa att de är

tillräckligt hydrerade.

Övervätskning skall undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat

och magnesium måste noga följas efter att behandling med Zoledronic Acid Teva inletts. Om

hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer, kan tillfällig ersättningsbehandling

behöva sättas in. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt

njurfunktion, därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.

Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av benskörhet

och Pagets sjukdom. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Teva bör inte samtidigt behandlas

med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa

läkemedel är okänd.

Njurinsufficiens

Patienter med diagnosen TIH och tecken på försämrad njurfunktion bör noggrant utredas med hänsyn

tagen till om den tänkbara fördelen av behandlingen med Zoledronic Acid Teva uppväger den möjliga

risken.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för att förebygga skelettrelaterade

händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2–3 månader.

Zoledronsyra har satts i samband med rapporter angående minskad njurfunktion. Faktorer som kan öka

risken för försämrad njurfunktion inkluderar dehydrering och tidigare förekomst av nedsatt

njurfunktion, flera behandlingscykler med Zoledronsyra och andra bisfosfonater, likaså användningen

av andra nefrotoxiska läkemedel. Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg

under 15 minuter, kan ändå försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling

till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos av

4 mg zoledronsyra. Höjningar av serumkreatinin förekommer också hos några patienter vid kronisk

administration av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade

händelser, även om detta förekommer mindre ofta.

Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos av zoledronsyra. Vid start av

behandling av patienter med benvävnadsmetastaser som samtidigt har mild till måttlig njurnedsättning,

rekommenderas lägre doser av zoledronsyra. Hos patienter som visar prov på försämrad njurfunktion

under behandlingen, skall uppehåll göras i Zoledronic Acid Teva-behandlingen. Behandlingen med

Zoledronic Acid Teva skall endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av

utgångsvärdet. Behandlingen med Zoledronic Acid Teva skall återupptas med samma dos som gavs

innan behandlingen avbröts.

På grund av den möjliga påverkan på njurfunktionen av zoledronsyra, samt brist på kliniska

säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (definerades i kliniska studier som

serumkreatinin

400 µmol/l eller

4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive

265 µmol/l eller

3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) vid start samt endast begränsade

farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance

< 30 ml/min) kan inte användningen av Zoledronic Acid Teva rekommenderas till patienter med gravt

nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens

Då kliniska data endast finns i begränsad omfattning vad gäller patienter med gravt nedsatt

leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.

Osteonekros

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats hos patienter som mindre vanligt förekommande i kliniska

prövningar hos patienter som får Zoledronic Acid Teva. Erfarenhet efter marknadsintroduktion och

från litteraturen indikerar en större frekvens av ONJ-rapporter baserat på tumörtyp (avancerad

bröstcancer, multipelt myelom). En studie visade att ONJ förekom i högre utsträckning hos

myelompatienter jämfört med andra cancerformer (se avsnitt 5.1).

Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna

mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer. En tandundersökning med lämplig

förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med

bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ:

Potensen av bisfosfonaten (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre

risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos.

Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.

Samtidig behandling: kemoterapi , angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot

huvud och hals, kortikosteroider.

Tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp (t.ex.

tandextraktioner) och dåligt anpassad tandprotes.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna

tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller

svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med Zoledronic Acid Teva.

Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och

bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyraadministrering. För patienter som utvecklar

osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi medföra att

tillståndet förvärras. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data

tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för

osteonekros i käken.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande

läkare och en tandläkare/käkkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av

zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas

om möjligt.

Osteonekros i andra kroppsdelar

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i

samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland

annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma.

Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och

som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Dessutom har det förekommit sporadiska rapporter om osteonekros i andra kroppsdelar, inklusive

höften och lårbenet, främst rapporterade hos vuxna cancerpatienter som behandlas med zoledronsyra.

Muskuloskeletal smärta

Hos patienter som har behandlats med zoledronsyra har det under försäljningsperioden rapporterats

om svåra skelett-och ledsmärtor och/eller muskelsmärta, vilket i enstaka fall har medfört

funktionsnedsättning. Emellertid har sådana rapporter varit sällan förkommande. Tiden till

symtomdebut uppträdande varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta

patienter erhöll lindring av symtomen efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av

symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med

bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående

eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre

trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och

en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur,

veckor till månader innan den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör

motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en

fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av

bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på

utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske

och varje patient med sådana symtom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Hypokalcemi

Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med Zoledronic Acid Teva. Hjärtarytmier

och neurologiska biverkningar (inklusivekonvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt

till följd av allvarlig hypokalcemi. Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I

vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när

Zoledronic Acid Teva administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka

hypokalcemi då de kan ha en synergisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se avsnitt 4.5)

Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med Zoledronic

Acid Teva inleds. Patienter skall erhålla adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Hjälpämne(n)

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I kliniska studier har zoledronsyra administrerats samtidigt med vanligt förekommande cytostatika,

diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt.

Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450-

enzymer

in vitro

(se avsnitt 5.2), men inga regelrätta interaktionsstudier har utförts.

Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller

loopdiuretika eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av

serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Försiktighet skall iakttagas när Zoledronic Acid Teva används tillsammans med andra potentiellt

nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi kan utvecklas under behandlingen bör också

uppmärksammas.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när Zoledronic Acid Teva

används i kombination med talidomid.

Försiktighet ska iakttas när Zoledronic Acid Teva administreras med antiangiogena läkemedel

eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken (ONJ) har observerats hos patienter som behandlas

med dessa läkemedel samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med

zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är

okänd. Zoledronic Acid Teva skall inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas

från att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronic Acid Teva är kontraindicerat

hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet av föräldra- och F1-generationen studerades

hos råttor. Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens

hämning av kalciummetabolismen i skelett, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, som är en

klasseffekt av bisfosfonater, dystoci och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade

således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda

maskiner, varför försiktighet bör iakttas när Zoledronic Acid Teva används i samband med bilkörning

och användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Inom tre dagar efter administrering av zoledronsyra, har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med

symtom som inkluderar bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit med påföljande

ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se beskrivning av vissa

biverkningar).

Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna:

Nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi,

interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, uppräknade i tabell 1, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter

efter marknadsföring huvudsakligen vid kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra.

Tabell 1

Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först. Mycket vanliga (

1/10),

vanliga (

1/100, < 1/10), mindre vanliga (

1/1 000, < 1/100), sällsynta (

1/10 000, < 1/1 000) och

mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Anemi

Mindre vanliga:

Trombocytopeni, leukopeni

Sällsynta:

Pancytopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga:

Överkänslighetsreaktioner

Sällsynta:

Angioneurotiska ödem

Psykiska störningar

Mindre vanliga:

Oro, sömnstörningar

Sällsynta:

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Huvudvärk

Mindre vanliga:

Yrsel, parestesi, dysgeusi, hypoestesi,

hyperestesi, darrningar, somnolens

Mycket sällsynta:

Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt

till hypokalcemi)

Ögon

Vanliga:

Konjunktivit

Mindre vanliga:

Sällsynta

Dimsyn, sklerit och orbital inflammation

Uveit

Mycket sällsynta:

Episklerit

Hjärtat

Mindre vanliga:

Hypertoni, hypotoni, förmaksflimmer, hypotoni

ledande till synkope eller cirkulationskollaps

Sällsynta:

Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till

hypokalcemi)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga:

Dyspné, hosta, bronkkonstriktion

Sällsynta:

Interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Vanliga:

Illamående, kräkningar, minskad aptit

Mindre vanliga:

Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi,

stomatit, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Klåda, utslag (inklusive erytematösa och

fläckvisa utslag), ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell

smärta

Mindre vanliga:

Muskelspasmer, osteonekros i käken

Mycket sällsynta:

Osteonekros i den yttre hörselgången

(bisfosfonat klassbiverkning) och i andra

kroppsdelar inklusive lårben och höft

Njurar- och urinvägar

Vanliga:

Njursvikt

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, hematuri, proteinuri

Sällsynta

Förvärvat Fanconis syndrom

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

Feber, influensaliknande syndrom (inklusive

trötthet, stelhet, sjukdomskänsla och rodnad)

Mindre vanliga:

Sällsynt:

Asteni, perifera ödem, reaktioner vid

injektionsstället (inklusive smärta, irritation,

svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning,

anafylaktisk reaktion/chock, urtikaria

Artrit och ledsvullnad som ett symtom på

akutfasreaktion

Undersökningar

Mycket vanliga:

Hypofosfatemi

Vanliga:

Ökning av blodkreatinin och blodurea,

hypokalcemi

Mindre vanliga:

Hypomagnesemi, hypokalemi

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypernatremi

Beskrivning av vissa biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en poolad analys av

säkerhetsdata från registreringsstudierna på förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter

med avancerade benvävnadsmetastaser, var frekvensen av njurrelaterade oönskade händelser med

misstänkt orsakssamband (biverkningar) för zoledronsyra enligt följande: multipelt myelom (3,2 %),

prostatacancer (3,1 %), bröstcancer (4,3 %), lung- och andra solida tumörer (3,2 %). Faktorer som kan

öka risken för försämring av njurfunktionen inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt

njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom

samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller användning av kortare infusionstider än

rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress mot njursvikt samt dialys har rapporterats hos

patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros i käken har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med

läkemedel som hämmar benresorption, såsom zoledronsyra (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter

fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion inklusive osteomyelit.

Majoriteten av rapporterna hänför sig till cancerpatienter som har genomgått tandextraktioner eller

andra tandkirurgiska ingrepp.

Förmaksflimmer

I en 3-årig, randomiserad, dubbel-blind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten

av zoledronsyra 5 mg en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal

osteoporos (PMO), var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9% (75 av

3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer

rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som

fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Skillnaden som observerades i denna studie har inte

observerats i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med zoledronsyra 4 mg var 3:e till 4:e

vecka hos onkologipatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna

enskilda studie är okänd.

Akutfasreaktion

Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i

extremiteter, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tiden till

symtomdebut är ≤ 3 dagar efter infusion av zoledronsyra och reaktionen är också omnämnd i termer

av ”influensaliknande” eller ”post-dos” symtom.

Atypiska femurfrakturer

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Hypokalcemirelaterade biverkningar

Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för Zoledronic Acid Teva inom godkända indikationer.

Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns

tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med Zoledronic Acid Teva, rapporterade fall av

hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi

och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut intoxikation med zoledronsyra saknas. Felaktig administrering av doser upp

till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se

avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt) och onormala

värden av serumelektrolyter (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av

kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater,

ATC-kod: M05BA08.

Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar

den osteoklastiska benresorptionen.

Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat

ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är

fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha

någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.

Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera anticancerogena

egenskaper som kan bidraga till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande

bensjukdom. Följande effekter har visats i prekliniska studier:

In vivo

: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, vilket ändrar benmärgens mikromiljö

och gör den mindre motaglig för tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och

antismärtaktivitet.

In vitro

: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på

tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel,

anti-adhesions/invasionsaktivitet.

Kliniska studieresultat för prevention av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade

benvävnadsmetastaser

I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien jämfördes zoledronsyra 4 mg

med placebo vid prevention av skelettrelaterade händelser (SREs) hos prostatacancerpatienter.

Zoledronsyra 4 mg reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en

skelettrelaterad händelse (SRE), fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 5 månader samt

minskade den årliga incidensen av händelser per patient. Analys av multipla händelser visade en 36 %

riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen.

Patienter som erhöll zoledronsyra 4 mg rapporterade mindre ökning av smärta än de som erhöll

placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter med

zoledronsyra 4 mg fick patologiska frakturer. Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter

med osteosklerotiska lesioner. Effektresultaten summeras i tabell 2.

I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade

zoledronsyra 4 mg signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE

med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade

en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med

placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 3.

Tabell 2:

Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,028

0,052

0,119

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,009

0,020

0,055

Incidensen av

SRE per patient

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-värde

0,005

0,023

0,060

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

p-värde

0,002

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

Tabell 3:

Effektresultat (solida tumörer andra än prostata- eller bröstcancer)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,039

0,064

0,173

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,009

0,020

0,079

Incidensen av

SRE per patient

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-värde

0,012

0,066

0,099

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

30,7

p-värde

0,003

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där zoledronsyra 4 mg eller 90 mg pamidronat

administrerades var 3:e till 4:e vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med

minst en benvävnadslesion. Resultaten visade att zoledronsyra 4 mg hade en jämförbar effekt med

pamidronat 90 mg vid prevention av SREs. Analys av multipla händelser visade en signifikant

riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter

som erhöll pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 4.

Tabell 4:

Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,198

0,653

0,037

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,151

0,672

0,026

Incidensen av

SRE per patient

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-värde

0,084

0,614

0,015

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

p-värde

0,030

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

Zoledronsyra 4 mg studerades också i en dubbel-blind, randomiserad, placebo-kontrollerad prövning

med 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att värdera effekten av

4 mg zoledronsyra vid skelettrelaterade händelser (SRE)-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE

(exkluderande hypercalemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden.

Patienterna erhöll antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna

var jämnt fördelade mellan den zoledronsyra-behandlade gruppen och placebogrupperna.

SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo. Andelen patienter

med åtminstone en SRE (förutom hypercalcemi) var 29,8 % i den zoledronsyra-behandlade gruppen

jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i

den zoledronsyra-behandlade gruppen vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört

med i placebogruppen (p=0,007). Zoledronsyra 4 mg minskade risken för SRE med 41 % i en multipel

event analys (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.

I den zoledronsyra-behandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av

smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt

under studien, jämfört med i placebogruppen (figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var

konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning

avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.

Figur 1: Medelvärde av förändringar från startvärdet i BPI skalan. Statistiskt signifikanta

skillnader är markerade (*p<0,05) för jämförelse mellan behandlingar (4 mg zoledronsyra vs.

placebo)

CZOL446EUS122/SWOG -studien

Det primära målet med denna observationsstudie var att uppskatta den kumulativa förekomsten av

osteonekros i käken (ONJ) vid år 3 hos cancerpatienter med benmetastaser som fick zoledronsyra.

Behandling med osteoklasthämmare, annan cancerterapi och tandvård utfördes enligt klinisk praxis

och nationella vårdprogram. En grundläggande tandläkarundersökning rekommenderades men var inte

obligatorisk.

Bland de 3 491 utvärderade patienterna bekräftades 87 fall av ONJ. Den totala uppskattade kumulativa

förekomsten av bekräftad ONJ vid år 3 var 2,8 % (95 % KI: 2,3–3,5 %). Förekomsten var 0,8 % vid

år 1 och 2,0 % vid år 2. Vid bekräftad ONJ vid år 3 var andelen högst hos myelompatienter (4,3 %)

och lägst hos bröstcancerpatienter (2,4 %). Fall av bekräftad ONJ var statistiskt signifikant högre hos

patienter med multipelt myelom (p=0,03) än andra cancerformer tillsammans.

Kliniska studieresultat vid behandling av TIH

Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra

karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och av utsöndringen av kalcium i urinen. I

dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var

de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2–2,5 mg.

I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat 90 mg, sammanställdes

resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys.

Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium på dag 4 för 8 mg zoledronsyra och

på dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:

Tabell 5:

Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna.

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Zoledronsyra 4 mg (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Zoledronsyra 8 mg (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-värdena anges i förhållande till pamidronat.

Placebo

Zoledronsyra

BPI medelvärde av förändring från

startvärdet

Tidpunkter under studien (veckor)

Mediantiden till normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av

albuminkorrigerat serumkalcium

2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med

zoledronsyra, mot 17 dagar för dem som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg

och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda

doserna av zoledronsyra.

69 patienter, som efter kliniska studier fick återfall eller var behandlingsresistenta mot

startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med

zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till omkring

52 %. Eftersom de patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns

det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.

I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var den totala

säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat

90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.

Pediatrisk population

Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter

från 1 till 17 års ålder.

Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år)

med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en

internationell, multicenter, randomiserad, öppen studie med 74 respektive 76 patienter i varje

behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors

screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det

kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till

<

3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (till en maximal

engångsdos av 0,35 mg) var tredje månad och patienter från 3 till 17 år erhöll 0,05 mg/kg zoledronsyra

(till en maximal engångsdos av 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att

undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en

eller två gånger per år under den förlängda 12 månaders behandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett

års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.

Studiens primära mätpunkt var procentuell förändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i

ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på

BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority analys

påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av

frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna

rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna

jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis

imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock

jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna:

43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att

frakturer är vanliga hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.

Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos

vuxna med avancerade maligniteter, som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är

ordnade efter frekvenser och presenteras i tabell 6. Följande klassifikation används: mycket vanliga

1/10), vanliga (

1/100,

<

1/10) mindre vanliga (

1/1 000,

<

1/100), sällsynta (

1/10 000,

<

1/1 000), mycket sällsynta (

<

1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga

data).

Tabell 6:

Biverkningar som oberverats hos barn med svår osteogenesis imperfecta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Huvudvärk

Hjärtat

Vanliga:

Takykardi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Nasofaryngit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Illamående, kräkningar

Vanliga:

Magsmärta

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Smärta i armar och ben, artralgi,

muskuloskeletal smärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga:

Pyrexi, trötthet

Vanliga:

Akutfasreaktion, smärta

Undersökningar

Mycket vanliga:

Hypokalcemi

Vanliga:

Hypofosfatemi

Biverkningar med en frekvens < 5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämmer

överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra (se avsnitt 4.8)

Hos barn med svår osteogenesis imperfecta, verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer

uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med

pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

zoledronsyra, för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad

hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade

benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg

zoledronsyra, till 64 patienter med benmetastaser, genererade följande farmakokinetiska data, vilka

konstaterades vara oberoende av dos.

Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt

och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av

toppvärdet efter 4 timmar och < 1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med

mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av

zoledronsyra på dag 28.

Intravenöst administrerad zoledronsyra uppvisar en plasmakoncentrations/tidskurva med tre faser: ett

snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med halveringstider för t

1/2α

på 0,24 timmar

och t

1/2β

på 1,87 timmar, följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid t

1/2γ

146 timmar. Det skedde ingen ackumulation av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av

zoledronsyra givet var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad

form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39

16 % av den tillförda dosen i urinen,

medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran

mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är

5,04

2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Vid

ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av

infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).

Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna är hög, vilket också noterats

för andra bisfosfonater.

Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med

hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer

in vitro

uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns < 3 % av den administrerade dosen i feces,

vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyrans farmakokinetik.

Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar

33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84

29 ml/min (intervall 22 till

143 ml/min) hos de 64 cancerpatienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en

patient med kreatininclearance 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig

nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av

värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetiska data

finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min).

I en

in vitro

-studie uppvisade zoledronsyra låg affinitet för de cellulära komponenterna i humant

blod,med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncentration på 0,59 inom ett

koncentrationsspann av 30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna

fraktionen sträcker sig från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att

farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid motsvarande

mg/kg dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska

exponeringen av zoledronsyra.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus

och 0,6 mg/kg hos råtta.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i

doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till

råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor

tolererades också väl.

Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i

rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens

farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling i

djurstudier var små. Vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06–

0,6 mg/kg/dag) i upp till en månad (en dosering lika hög eller högre än de terapeutiska doser som är

avsedda att administreras till patienter) kunde man vid observation av dosnivå utan observerade

biverkningar (NOAEL) inte se någon effekt på njurarna.

Långtidsbehandling med upprepade doser, omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till

människa gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som mag-tarmkanalen, levern, mjälten,

lungorna och vid injektionsställena.

Reproduktionstoxicitet

Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser

0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen

teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning

observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga

hållpunkter för någon karcinogen potential.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

För att undvika potentiella inkompatibiliteter skall Zoledronic Acid Teva koncentrat spädas med steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 % w/v).

Detta läkemedel får inte blandas med kalcium eller infusionslösningar som innehåller andra divalenta

katjoner såsom Ringerlaktatlösning utan skall administreras som en separat infusion i en särskild

infusionsslang.

Studier med glasflaskor, såväl som ett flertal typer av infusionspåsar och infusionsslangar av

polyvinylklorid, polyeten och polypropen (förfyllda med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvätska eller 5% w/v glukoslösning), visade inte på några inkompatibiliteter med

zoledronsyra.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter spädning: Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 24 timmar vid 2°C–8°C och 25°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda infusionslösningen användas omgående. Om

användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsvillkoren innan administrering

användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C–8°C. Den kylda lösningen

skall sedan återfå rumstemperatur innan administrering.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för den beredda infusionslösningen, finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av Cyklisk Olefin Polymer (COP) eller klart glas (typ I) med grå klorbutyl/butyl

flurotec-propp och aluminiumkapsyl med flip-off lock i plast.

Varje injektionsflaska innehåller 5 ml koncentrat.

Förpackningar om 1, 4 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Innan administrering, skall 5 ml koncentrat från en injektionsflaska eller den volym från koncentratet

som krävs för att upp nå önskad dos spädas med 100 ml kalciumfri infusionsvätska

(natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning (5% w/v).

Ytterligare information om hantering av Zoledronic Acid Teva, inklusive riktlinjer för beredning av

reducerade doser, finns i avsnitt 4.2.

Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. Endast för engångsbruk.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/771/001-006

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 16 Augusti 2012

Datum för den senaste förnyelsen: 22 maj 2017

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

BILAGA II

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR

TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET

FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN

SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet

av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén 4.2).

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över

referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och

eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel

.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter

och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan,

RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande

överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till

betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för

farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Ytterligare riskminimeringsåtgärder

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska säkerställa att ett påminnelsekort till patient rörande

osteonekros i käken införs.

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

YTTERKARTONG

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

zoledronsyra

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat).

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Hjälpämnen: mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 x 5 ml injektionsflaska

4 x5 ml injektionsflaskor

10 x5 ml injektionsflaskor

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Endast för engångsbruk.

Läs bipacksedeln före användning.

Intravenös användning efter spädning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

Används omedelbart efter utspädning

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/771/001 1 injektionsflaska av plast

EU/1/12/771/002 4 injektionsflaskor av plast

EU/1/12/771/003 10 injektionsflaskor av plast

EU/1/12/771/004 1 injektionsflaska av glas

EU/1/12/771/005 4 injektionsflaskor av glas

EU/1/12/771/006 10 injektionsflaskor av glas

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

Receptbelagt läkemedel.

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Braille krävs ej

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

PC {nummer}

SN {nummer}

NN {nummer}

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR

FLASKETIKETT

1.

LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska

zoledronsyra

I.V.

2.

ADMINISTRERINGSSÄTT

Spädes före användning.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

Lot.

5.

MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET

5 ml

6.

ÖVRIGT

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

zoledronsyra

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information.Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Zoledronic Acid Teva är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du får Zoledronic Acid Teva

Hur Zoledronic Acid Teva används

Eventuella biverkningar

Hur Zoledronic Acid Teva ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Zoledronic Acid Teva är och vad det används för

Den aktiva substansen i Zoledronic Acid Teva är zoledronsyra som tillhör en grupp ämnen som kallas

bisfosfonater. Zoledronsyra verkar genom att den binds till benvävnad och sänker hastigheten för

omsättningen av ben. Den används till:

Att förebygga benkomplikationer

, t ex frakturer, hos vuxna patienter med benmetastaser

(spridd cancer från primärt cancerställe till benvävnad).

Att minska mängden kalcium

i blodet hos vuxna patienter i de fall när denna är för hög på

grund av en tumör. Tumörer kan accelerera den normala benomsättningshastigheten på ett

sådant sätt att frisättningen av kalcium från benvävnaden ökar. Detta tillstånd kallas

tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

2.

Vad du behöver veta innan du får Zoledronic Acid Teva

Följ noga de instruktioner du har fått av din läkare.

Din läkare kommer att ta blodprov innan du börjar behandlingen med Zoledronic Acid Teva och

kommer regelbundet att följa upp hur du svarar på behandlingen.

Du skall inte få Zoledronic Acid Teva:

om du ammar.

om du är allergisk mot zoledronsyra, andra bisfosfonater (den grupp av substanser som

zoledronsyra tillhör), eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare

innan du får Zoledronic Acid Teva:

om du har eller har haft någon

njursjukdom

om du har eller har haft

smärta, svullnad eller domningar

i käken, en känsla av ”tung käke”

eller att någon tand lossnat. Din läkare kan rekommendera dig att genomgå en

tandundersökning innan du börjar behandlingen med Zoledronic Acid Teva.

om du är under

tandbehandling

eller skall genomgå tandkirurgi, informera din tandläkare att

du behandlas med Zoledronic Acid Teva och informera din läkare om din tandbehandling.

Medan du behandlas med Zoledronic Acid Teva bör du upprätthålla en god munhygien (inklusive

ordinarie tandborstning) och gå på regelbundna tandkontroller.

Kontakta din läkare och tandläkare omedelbart om du upplever några problem med din mun eller

tänder såsom lösa tänder, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar, eftersom dessa

kan vara tecken på ett tillstånd som kallas osteonekros i käken.

Patienter som genomgår kemoterapi och/eller strålbehandling, som tar steroider, som genomgår

tandkirurgi, som inte får regelbunden tandvård, som har tandköttsproblem, som är rökare eller som

tidigare behandlats med en bisfosfonat (används för att behandla eller förhindra bensjukdomar) kan ha

en högre risk att utveckla osteonekros i käken.

Minskade kalciumnivåer i blodet (hypokalcemi) som ibland kan leda till muskelkramper, torr hud och

brännande känsla har rapporterats hos patienter som behandlats med Zoledronic Acid Teva.

Oregelbunden hjärtrytm (hjärtarytmi), kramper, spasm och ryckningar (tetani) har rapporterats till

följd av svår hypokalcemi. I vissa fall kan hypokalcemi vara livshotande. Om något av detta inträffar,

tala omedelbart med din läkare. Om du har en befintlig hypokalcemi måste den åtgärdas innan du

påbörjar den första dosen med Zoledronic Acid Teva. Du kommer att ges tillräckligt tillskott av

kalcium och vitamin D.

Patienter som är 65 år och äldre

Zoledronic Acid Teva kan ges till personer som är 65 år och äldre. Det finns inget som talar för att

några extra försiktighetsåtgärder skulle behövas.

Barn och ungdomar

Zoledronic Acid Teva är inte rekommenderad för användning hos ungdomar och barn under 18 år.

Andra läkemedel och Zoledronic Acid Teva

Tala om för läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria

sådana. Det är särskilt viktigt att du informerar din läkare om du också tar:

Aminoglykosider (läkemedel som används för behandling av allvarliga infektioner), calcitonin

(en typ av läkemedel som används för att behandla benskörhet hos kvinnor efter klimakteriet

och hyperkalcemi), loopdiuretika (en typ av läkemedel som används för att behandla högt

blodtryck eller svullad orsakad av vätskeansamling (ödem)) eller andra läkemedel som sänker

kalciumnivåer, eftersom dessa i kombination med bisfosfonater kan ha effekten att

kalciumnivån i blodet sänks till en alltför låg nivå.

Talidomid (ett läkemedel som används för att behandla en viss typ av blodcancer som

involverar benvävnad) eller något annat läkemedel som kan skada njurarna.

Andra läkemedel som också innehåller zoledronsyra och används för att behandla osteoporos

och andra icke-cancersjukdomar i benvävnad, eller någon annan bisfosfonat, eftersom

effekterna vid kombination av dessa läkemedel med Zoledronic Acid Teva är okända.

Antiangiogena läkemedel (används för behandling av cancer), eftersom kombination av dessa

med zoledronsyra har förknippats med en ökad risk för benskada (osteonekros) i käken (ONJ).

Graviditet och amning

Du bör inte behandlas med Zoledronic Acid Teva om du är gravid. Informera din läkare om du tror att

du kan vara gravid.

Du får inte behandlas med Zoledronic Acid Teva om du ammar.

Rådfråga läkare innan du tar något läkemedel om du är gravid eller ammar.

Körförmåga och användning av maskiner

Det har i mycket sällsynta fall förekommit slöhet och sömnighet i samband med användningen av

zoledronsyra. Du bör därför vara försiktig när du kör bil, använder maskiner eller utför andra

aktiviteter som kräver din fulla koncentration.

Zoledronic Acid Teva innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

3.

Hur Zoledronic Acid Teva används

Zoledronsyra skall endast ges av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av

bisfosfonater intravenöst, dvs genom en ven.

Din läkare kommer att rekommendera att du dricker tillräckligt med vatten innan varje

behandling för att det hjälper till att förhindra uttorkning.

Följ noga alla andra instruktioner från din läkare, farmaceut eller sjuksköterska.

Hur stor dos Zoledronic Acid Teva ges?

Den engångsdos som vanligtvis ges är 4 mg.

Om du har nedsatt njurfunktion, kommer din läkare att ge dig en lägre dos, vilken beror på

allvarlighetsgraden av dina njurproblem.

Hur ofta kommer du att behandlas med Zoledronic Acid Teva?

Om du behandlas för förebyggande av benvävnadskomplikationer på grund av metastaser i

benvävnaden, får du en infusion av Zoledronic Acid Teva var tredje till fjärde vecka.

Om du behandlas för att minska mängden kalcium i ditt blod, får du normalt bara en enda

infusion av Zoledronic Acid Teva.

Hur ges Zoledronic Acid Teva?

Zoledronic Acid Teva ges som dropp (infusion) i en ven under åtminstone 15 minuter och skall

ges intravenöst som en separat infusion i en särskild infusionsslang.

Patienter, som inte har för mycket kalcium i blodet, kommer också att få recept på tillskott av kalcium

och vitamin D, vilka skall tas dagligen.

Om du har fått för stor mängd av Zoledronic Acid Teva

Om du har fått doser som är högre än de som rekommenderas måste du noggrant undersökas av din

läkare. Detta eftersom du kan få onormala mängder av elektrolyter i blodet (t.ex. onormala mängder av

kalcium, fosfor och magnesium) och/eller förändringar i njurfunktionen, inklusive allvarligt nedsatt

njurfunktion. Om din kalciumnivå blir för låg, kan du behöva få tillägg av kalcium genom infusion.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem. De vanligaste av dessa är oftast lindriga och försvinner med stor sannolikhet efter en kort tid.

Informera din läkare snarast om du upplever några av följande allvarliga biverkningar:

Vanliga (förekommer hos upp till 1 av 10 patienter):

Svår njurfunktionsnedsättning (fastställs normalt av din läkare med hjälp av vissa specifika

blodprover).

Låga nivåer av kalcium i blodet.

Mindre vanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 patienter):

Smärta i munnen, tänder och/eller käke, svullnad eller sår som inte läker på insidan av munnen

eller käken, varbildning, domningar eller en känsla av tung käke eller tandlossning. Dessa kan

vara tecken på benskada i käken (osteonekros). Informera omedelbart din läkare och tandläkare

om du upplever sådana symtom medan du behandlas med Zoledronic Acid Teva eller efter

avslutad behandling.

Oregelbunden hjärtrytm (förmaksflimmer) har observerats hos patienter som får zoledronsyra

för osteoporos efter klimakteriet. Det är för tillfället oklart om zoledronsyra orsakar denna

oregelbundna hjärtrytm men du bör rapportera det till din läkare om du upplever sådana symtom

efter att du har fått zoledronsyra.

Allvarlig allergisk reaktion: andnöd, svullnad främst av ansikte och hals.

Sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1 000 patienter):

Till följd av låga kalciumnivåer: oregelbunden hjärtrytm (hjärtarytmi; till följd av hypokalcemi).

En njurfunktionssjukdom som kallas Fanconis syndrom (fastställs normalt av din läkare med

urinprover).

Mycket sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 10 000 patienter):

Till följd av låga kalciumnivåer: kramper, domningar och ryckningar (till följd av hypokalcemi).

Tala med läkare om du har öronsmärta, flytning från örat och/eller en öroninfektion. Detta kan

vara tecken på en benskada i örat.

Osteonekros har i mycket sällsynta fall också observerats i andra ben än käken, särskilt i höft

eller lår. Informera omedelbart din läkare om du upplever symtom som nytillkommen eller

förvärrad värk, smärta eller stelhet under behandling med Zoledronic Acid Teva eller efter

avslutad behandling.

Informera din läkare så snabbt som möjligt om du upplever någon av följande biverkningar:

Mycket vanliga (förekommer hos fler än 1 av 10 patienter):

Låg nivå av fosfat i blodet.

Vanliga (förekommer hos upp till 1 av10 patienter):

Huvudvärk och ett influensaliknande tillstånd som består av feber, trötthet, svaghet, dåsighet,

köldrysningar och värk i skelett, leder och/eller muskler. I de flesta fall krävs ingen behandling

och symtomen försvinner efter en kort tid (några timmar eller dagar).

Reaktioner från mag-tarmkanalen, t.ex. illamående och kräkningar, såväl som aptitförlust.

Låg nivå av röda blodkroppar (anemi).

Inflammation i ögats bindhinna.

Mindre vanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 patienter):

Överkänslighetsreaktioner.

Lågt blodtryck.

Bröstsmärta.

Hudreaktioner (rodnad och svullnad) vid infusionsstället, utslag, klåda.

Högt blodtryck, andfåddhet, yrsel, ångest, sömnstörningar, smakförändringar, darrningar,

stickningar eller domningar i händer och fötter, diarré, förstoppning, magont, muntorrhet.

Lågt antal vita blodkroppar och blodplättar.

Låg nivå i blodet av magnesium och kalium. Din läkare kommer att kontrollera detta och vidta

nödvändiga åtgärder.

Viktökning.

Ökad svettning.

Sömnighet.

Suddig syn, tårande ögon, ögonkänslighet för ljus.

Plötslig köldkänsla med svimning, slapphet eller kollaps.

Svårigheter att andas med väsningar eller hosta.

Nässelutslag.

Sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1000 patienter):

Långsam puls.

Förvirring.

Ovanliga lårbensbrott särskilt hos patienter som långtidsbehandlas mot benskörhet kan

förekomma i sällsynta fall. Kontakta din läkare om du upplever smärta, svaghet eller obehag i

lår, höft eller ljumske eftersom detta kan vara ett tidigt tecken på ett eventuellt lårbensbrott.

Interstitiell lungsjukdom (inflammation i vävnaden runt lungblåsorna).

Influensaliknande symtom inklusive artrit och ledsvullnad.

Smärtande röda och/eller svullna ögon.

Mycket sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 10 000 patienter):

Svimningsanfall på grund av lågt blodtryck.

Allvarlig värk i skelett, leder och/eller muskler, vilket i enstaka fall kan vara invalidiserande.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Zoledronic Acid Teva ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd före utgångsdatum som anges på kartongen och injektionsflaskans etikett efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Efter spädning bör den spädda infusionslösningen användas omgående. Om användning inte sker

omgående, är förvaringstider och förvaringsvillkoren innan administrering användarens ansvar. Den

totala tiden mellan utspädning, förvaring i kylskåp vid 2°C-8°C och avslutad administrering får inte

överskrida 24 timmar.

Använd inte detta läkemedel om du ser några partiklar eller missfärgning i lösningen.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är zoledronsyra. En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra, (som

monohydrat)

Övriga innehållsämnen är: mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Zoledronic Acid Teva tillhandahålls som ett

koncentrat (lösning) till infusionsvätska

. Varje

injektionsflaska av plast eller klart glas innehåller 5 ml av ett klart, färglöst koncentrat.

Zoledronic Acid Teva tillhandahålls i förpackningar om 1, 4 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 19127700

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos,

Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 19127700

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

Teva Finland Oy

Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Hur man bereder och administrerar Zoledronic Acid Teva

För att bereda en infusionslösning innehållande 4 mg zoledronsyra, späd Zoledronic Acid Teva

koncentrat (5 ml) ytterligare med 100 ml infusionsvätska fri från kalcium eller andra divalenta

katjoner. Om en lägre dos av zoledronsyra krävs måste först rätt volym tas upp enligt nedan och

sedan spädas ytterligare med 100 ml infusionsvätska. För att undvika eventuella

inkompatibiliteter måste infusionslösningen som används för spädning vara antingen 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 5 % w/v glukoslösning.

Blanda inte Zoledronic Acid Teva koncentrat med lösning innehållande kalcium eller andra

divalenta katjoner såsom Ringerlaktatlösning.

Instruktioner för beredning reducerade doser av Zoledronic Acid Teva:

Dra upp lämplig volym av koncentratet, enligt följande:

4,4 ml för 3,5 mg dos

4,1 ml för 3,3 mg dos

3,8 ml för 3,0 mg dos

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning skall kasseras. Endast klar lösning fri från partiklar

och missfärgning skall användas. Aseptiska tekniker måste följas vid beredning av infusionen.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda infusionslösningen användas omgående. Se

nedan angående maximala förvaringstider vid användning.

Lösningen innehållande zoledronsyra ges i form av en engångs 15-minuters intravenös infusion

i en separat infusionsslang. Patientens vätskestatus måste kontrolleras innan och efter

administrationen av Zoledronic Acid Teva för att säkerställa att patienten är tillräckligt

hydrerad.

Studier med flertalet typer av infusionsslangar av polyvinylklorid, polyetylen och polypropylen

visade inte på några inkompatibiliteter med zoledronsyra.

Då det inte finns några data avseende zoledronsyras kompatibilitet med andra intravenöst

administrerade substanser, får zoledronsyra inte blandas med andra läkemedel/substanser och

bör alltid ges via en separat infusionsslang.

Förvaring av Zoledronic Acid Teva

Oöppnad injektionsflaska

Förvara Zoledronic Acid Teva utom syn-och räckhåll för barn.

Använd Zoledronic Acid Teva före utgångsdatum som anges på injektionsflaskan och kartongen

efter EXP.

Utspädd lösning

Utspädd Zoledronic Acid Teva infusionslösning bör användas omedelbart. Om den inte används

omgående är förvaringstider och förvaringsvillkor fram till användning, användarens ansvar och

ska normalt förvaras i kylskåp vid 2°C – 8°C.

Den totala tiden mellan utspädning, förvaring i kylskåp och slutadministration får inte

överskrida 24 timmar.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 5 ml koncentrat innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat).

En ml koncentrat innehåller 0,8 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar och färglös lösning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression,

strålning av eller kirurgiskt ingrepp i benvävnad eller tumörinducerad hyperkalcemi) hos vuxna

patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.

Behandling av vuxna patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

4.2

Dosering och administreringssätt

Zoledronic Acid Teva får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som

har erfarenhet av intravenös administrering av bisfosfonater. Bipacksedeln och påminnelsekortet skall

lämnas till patienter som behandlas med Zoledronic Acid Teva.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med

avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.

Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av 500 mg kalcium samt 400 IE vitamin D.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade

händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Behandling av TIH

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium

12,0 mg/dl eller

3,0 mmol/l) är en engångsdos om 4 mg zoledronsyra.

Nedsatt njurfunktion

TIH:

Behandling med Zoledronic Acid Teva hos patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion

skall övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska

studierna har patienter med serumkreatinin > 400 μmol/l eller > 4,5 mg/dl exkluderats. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) med serumkreatinin

< 400 μmol/l eller < 4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:

När man initierar behandling med Zoledronic Acid Teva hos patienter med multipelt myelom eller

metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr)

kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronic

Acid Teva rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har grav nedsättning

av njurfunktionen, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr < 30 ml/min. I kliniska

prövningar med zoledronsyra har patienter med serumkreatinin > 265 μmol/l eller >3,0 mg/dl

exkluderats från prövningarna.

Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr 30–60 ml/min,

rekommenderas följande Zoledronic Acid Teva dos (se också avsnitt 4.4):

Kreatininclearance vid start (ml/min)

Zoledronic Acid Teva rekommenderad dos*

> 60

4,0 mg zoledronsyra

50–60

3,5 mg* zoledronsyra

40–49

3,3 mg* zoledronsyra

30–39

3,0 mg* zoledronsyra

*Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mghr/l)

(CLcr = 75 ml/min). Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå

samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.

Efter initiering av behandling, bör serumkreatinin kontrolleras innan varje dos av Zoledronic Acid

Teva administreras och uppehåll skall göras i behandlingen om njurfunktionen försämras. I de kliniska

prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:

För patienter med normalt kreatininvärde vid start (< 1,4 mg/dl eller < 124

mol/l), en ökning

med 0,5 mg/dl eller 44

mol/l;

För patienter med abnormt värde vid start (> 1,4 mg/dl eller > 124

mol/l), en ökning med

1,0 mg/dl eller 88

mol/l.

I de kliniska studierna återupptogs behandlingen med Zoledronic Acid Teva endast när

kreatininnivåerna hade återgått till inom 10% av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4). Behandling med

Zoledronic Acid Teva skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldrarna 1 till 17 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig

information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, ytterligare spädd i 100 ml (se

avsnitt 6.6) ska ges som en intravenös engångsdos under åtminstone 15 minuter.

Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion, rekommenderas reducerade zoledronsyra

doser (se avsnitt "Dosering" ovan och avsnitt 4.4).

Instruktioner för beredning av minskade doser av Zoledronic Acid Teva

Dra upp lämplig volym av koncentratet som behövs i en spruta enligt nedan:

4,4 ml för 3,5 mg dosen

4,1 ml för 3,3 mg dosen

3,8 ml för 3,0 mg dosen

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Den

uppdragna volymen av koncentratet skall spädas med 100 ml steril 9 mg/ml (0,9%)

natriumkloridlösning eller 5% w/v glukoslösning. Dosen bör administreras som engångsdos under

åtminstone 15 minuter i form av en intravenös infusion.

Zoledronic Acid Teva koncentrat får inte blandas med kalcium eller andra infusionslösningar

innehållande divalenta katjoner såsom Ringer-laktat lösning utan skall administreras som en engångs

intravenös infusion i en separat infusionsslang.

Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic Acid Teva.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6)

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienter måste undersökas innan Zoledronic Acid Teva administreras för att säkerställa att de är

tillräckligt hydrerade.

Övervätskning skall undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat

och magnesium måste noga följas efter att behandling med Zoledronic Acid Teva inletts. Om

hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer, kan tillfällig ersättningsbehandling

behöva sättas in. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt

njurfunktion, därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.

Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av benskörhet

och Pagets sjukdom. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Teva bör inte samtidigt behandlas

med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa

läkemedel är okänd.

Njurinsufficiens

Patienter med diagnosen TIH och tecken på försämrad njurfunktion bör noggrant utredas med hänsyn

tagen till om den tänkbara fördelen av behandlingen med Zoledronic Acid Teva uppväger den möjliga

risken.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för att förebygga skelettrelaterade

händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2–3 månader.

Zoledronsyra har satts i samband med rapporter angående minskad njurfunktion. Faktorer som kan öka

risken för försämrad njurfunktion inkluderar dehydrering och tidigare förekomst av nedsatt

njurfunktion, flera behandlingscykler med Zoledronsyra och andra bisfosfonater, likaså användningen

av andra nefrotoxiska läkemedel. Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg

under 15 minuter, kan ändå försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling

till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos av

4 mg zoledronsyra. Höjningar av serumkreatinin förekommer också hos några patienter vid kronisk

administration av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade

händelser, även om detta förekommer mindre ofta.

Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos av zoledronsyra. Vid start av

behandling av patienter med benvävnadsmetastaser som samtidigt har mild till måttlig njurnedsättning,

rekommenderas lägre doser av zoledronsyra. Hos patienter som visar prov på försämrad njurfunktion

under behandlingen, skall uppehåll göras i Zoledronic Acid Teva-behandlingen. Behandlingen med

Zoledronic Acid Teva skall endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av

utgångsvärdet. Behandlingen med Zoledronic Acid Teva skall återupptas med samma dos som gavs

innan behandlingen avbröts.

På grund av den möjliga påverkan på njurfunktionen av zoledronsyra, samt brist på kliniska

säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (definerades i kliniska studier som

serumkreatinin

400 µmol/l eller

4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive

265 µmol/l eller

3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) vid start samt endast begränsade

farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance

< 30 ml/min) kan inte användningen av Zoledronic Acid Teva rekommenderas till patienter med gravt

nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens

Då kliniska data endast finns i begränsad omfattning vad gäller patienter med gravt nedsatt

leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.

Osteonekros

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats hos patienter som mindre vanligt förekommande i kliniska

prövningar hos patienter som får Zoledronic Acid Teva. Erfarenhet efter marknadsintroduktion och

från litteraturen indikerar en större frekvens av ONJ-rapporter baserat på tumörtyp (avancerad

bröstcancer, multipelt myelom). En studie visade att ONJ förekom i högre utsträckning hos

myelompatienter jämfört med andra cancerformer (se avsnitt 5.1).

Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna

mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer. En tandundersökning med lämplig

förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med

bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ:

Potensen av bisfosfonaten (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre

risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos.

Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.

Samtidig behandling: kemoterapi , angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot

huvud och hals, kortikosteroider.

Tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp (t.ex.

tandextraktioner) och dåligt anpassad tandprotes.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna

tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller

svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med Zoledronic Acid Teva.

Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och

bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyraadministrering. För patienter som utvecklar

osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi medföra att

tillståndet förvärras. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data

tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för

osteonekros i käken.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande

läkare och en tandläkare/käkkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av

zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas

om möjligt.

Osteonekros i andra kroppsdelar

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i

samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland

annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma.

Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och

som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Dessutom har det förekommit sporadiska rapporter om osteonekros i andra kroppsdelar, inklusive

höften och lårbenet, främst rapporterade hos vuxna cancerpatienter som behandlas med zoledronsyra.

Muskuloskeletal smärta

Hos patienter som har behandlats med zoledronsyra har det under försäljningsperioden rapporterats

om svåra skelett-och ledsmärtor och/eller muskelsmärta, vilket i enstaka fall har medfört

funktionsnedsättning. Emellertid har sådana rapporter varit sällan förkommande. Tiden till

symtomdebut uppträdande varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta

patienter erhöll lindring av symtomen efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av

symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med

bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående

eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre

trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och

en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur,

veckor till månader innan den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör

motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en

fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av

bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på

utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske

och varje patient med sådana symtom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Hypokalcemi

Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med Zoledronic Acid Teva. Hjärtarytmier

och neurologiska biverkningar (inklusivekonvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt

till följd av allvarlig hypokalcemi. Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I

vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när

Zoledronic Acid Teva administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka

hypokalcemi då de kan ha en synergisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se avsnitt 4.5)

Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med Zoledronic

Acid Teva inleds. Patienter skall erhålla adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Hjälpämne(n)

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I kliniska studier har zoledronsyra administrerats samtidigt med vanligt förekommande cytostatika,

diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt.

Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450-

enzymer

in vitro

(se avsnitt 5.2), men inga regelrätta interaktionsstudier har utförts.

Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller

loopdiuretika eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av

serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Försiktighet skall iakttagas när Zoledronic Acid Teva används tillsammans med andra potentiellt

nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi kan utvecklas under behandlingen bör också

uppmärksammas.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när Zoledronic Acid Teva

används i kombination med talidomid.

Försiktighet ska iakttas när Zoledronic Acid Teva administreras med antiangiogena läkemedel

eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken (ONJ) har observerats hos patienter som behandlas

med dessa läkemedel samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med

zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är

okänd. Zoledronic Acid Teva skall inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas

från att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronic Acid Teva är kontraindicerat

hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet av föräldra- och F1-generationen studerades

hos råttor. Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens

hämning av kalciummetabolismen i skelett, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, som är en

klasseffekt av bisfosfonater, dystoci och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade

således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda

maskiner, varför försiktighet bör iakttas när Zoledronic Acid Teva används i samband med bilkörning

och användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Inom tre dagar efter administrering av zoledronsyra, har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med

symtom som inkluderar bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit med påföljande

ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se beskrivning av vissa

biverkningar).

Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna:

Nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi,

interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, uppräknade i tabell 1, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter

efter marknadsföring huvudsakligen vid kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra.

Tabell 1

Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först. Mycket vanliga (

1/10),

vanliga (

1/100, < 1/10), mindre vanliga (

1/1 000, < 1/100), sällsynta (

1/10 000, < 1/1 000) och

mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Anemi

Mindre vanliga:

Trombocytopeni, leukopeni

Sällsynta:

Pancytopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga:

Överkänslighetsreaktioner

Sällsynta:

Angioneurotiska ödem

Psykiska störningar

Mindre vanliga:

Oro, sömnstörningar

Sällsynta:

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Huvudvärk

Mindre vanliga:

Yrsel, parestesi, dysgeusi, hypoestesi,

hyperestesi, darrningar, somnolens

Mycket sällsynta:

Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt

till hypokalcemi)

Ögon

Vanliga:

Konjunktivit

Mindre vanliga:

Sällsynta

Dimsyn, sklerit och orbital inflammation

Uveit

Mycket sällsynta:

Episklerit

Hjärtat

Mindre vanliga:

Hypertoni, hypotoni, förmaksflimmer, hypotoni

ledande till synkope eller cirkulationskollaps

Sällsynta:

Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till

hypokalcemi)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga:

Dyspné, hosta, bronkkonstriktion

Sällsynta:

Interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Vanliga:

Illamående, kräkningar, minskad aptit

Mindre vanliga:

Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi,

stomatit, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Klåda, utslag (inklusive erytematösa och

fläckvisa utslag), ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell

smärta

Mindre vanliga:

Muskelspasmer, osteonekros i käken

Mycket sällsynta:

Osteonekros i den yttre hörselgången

(bisfosfonat klassbiverkning) och i andra

kroppsdelar inklusive lårben och höft

Njurar- och urinvägar

Vanliga:

Njursvikt

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, hematuri, proteinuri

Sällsynta

Förvärvat Fanconis syndrom

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

Feber, influensaliknande syndrom (inklusive

trötthet, stelhet, sjukdomskänsla och rodnad)

Mindre vanliga:

Sällsynt:

Asteni, perifera ödem, reaktioner vid

injektionsstället (inklusive smärta, irritation,

svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning,

anafylaktisk reaktion/chock, urtikaria

Artrit och ledsvullnad som ett symtom på

akutfasreaktion

Undersökningar

Mycket vanliga:

Hypofosfatemi

Vanliga:

Ökning av blodkreatinin och blodurea,

hypokalcemi

Mindre vanliga:

Hypomagnesemi, hypokalemi

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypernatremi

Beskrivning av vissa biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en poolad analys av

säkerhetsdata från registreringsstudierna på förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter

med avancerade benvävnadsmetastaser, var frekvensen av njurrelaterade oönskade händelser med

misstänkt orsakssamband (biverkningar) för zoledronsyra enligt följande: multipelt myelom (3,2 %),

prostatacancer (3,1 %), bröstcancer (4,3 %), lung- och andra solida tumörer (3,2 %). Faktorer som kan

öka risken för försämring av njurfunktionen inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt

njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom

samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller användning av kortare infusionstider än

rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress mot njursvikt samt dialys har rapporterats hos

patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros i käken har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med

läkemedel som hämmar benresorption, såsom zoledronsyra (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter

fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion inklusive osteomyelit.

Majoriteten av rapporterna hänför sig till cancerpatienter som har genomgått tandextraktioner eller

andra tandkirurgiska ingrepp.

Förmaksflimmer

I en 3-årig, randomiserad, dubbel-blind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten

av zoledronsyra 5 mg en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal

osteoporos (PMO), var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9% (75 av

3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer

rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som

fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Skillnaden som observerades i denna studie har inte

observerats i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med zoledronsyra 4 mg var 3:e till 4:e

vecka hos onkologipatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna

enskilda studie är okänd.

Akutfasreaktion

Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i

extremiteter, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tiden till

symtomdebut är ≤ 3 dagar efter infusion av zoledronsyra och reaktionen är också omnämnd i termer

av ”influensaliknande” eller ”post-dos” symtom.

Atypiska femurfrakturer

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Hypokalcemirelaterade biverkningar

Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för Zoledronic Acid Teva inom godkända indikationer.

Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns

tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med Zoledronic Acid Teva, rapporterade fall av

hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi

och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut intoxikation med zoledronsyra saknas. Felaktig administrering av doser upp

till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se

avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt) och onormala

värden av serumelektrolyter (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av

kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater,

ATC-kod: M05BA08.

Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar

den osteoklastiska benresorptionen.

Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat

ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är

fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha

någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.

Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera anticancerogena

egenskaper som kan bidraga till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande

bensjukdom. Följande effekter har visats i prekliniska studier:

In vivo

: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, vilket ändrar benmärgens mikromiljö

och gör den mindre motaglig för tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och

antismärtaktivitet.

In vitro

: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på

tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel,

anti-adhesions/invasionsaktivitet.

Kliniska studieresultat för prevention av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade

benvävnadsmetastaser

I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien jämfördes zoledronsyra 4 mg

med placebo vid prevention av skelettrelaterade händelser (SREs) hos prostatacancerpatienter.

Zoledronsyra 4 mg reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en

skelettrelaterad händelse (SRE), fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 5 månader samt

minskade den årliga incidensen av händelser per patient. Analys av multipla händelser visade en 36 %

riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen.

Patienter som erhöll zoledronsyra 4 mg rapporterade mindre ökning av smärta än de som erhöll

placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter med

zoledronsyra 4 mg fick patologiska frakturer. Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter

med osteosklerotiska lesioner. Effektresultaten summeras i tabell 2.

I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade

zoledronsyra 4 mg signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE

med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade

en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med

placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 3.

Tabell 2:

Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,028

0,052

0,119

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,009

0,020

0,055

Incidensen av

SRE per patient

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-värde

0,005

0,023

0,060

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

p-värde

0,002

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

Tabell 3:

Effektresultat (solida tumörer andra än prostata- eller bröstcancer)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Zoledron-

syra 4 mg

Placebo

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,039

0,064

0,173

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,009

0,020

0,079

Incidensen av

SRE per patient

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-värde

0,012

0,066

0,099

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

30,7

p-värde

0,003

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där zoledronsyra 4 mg eller 90 mg pamidronat

administrerades var 3:e till 4:e vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med

minst en benvävnadslesion. Resultaten visade att zoledronsyra 4 mg hade en jämförbar effekt med

pamidronat 90 mg vid prevention av SREs. Analys av multipla händelser visade en signifikant

riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter

som erhöll pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 4.

Tabell 4:

Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom)

Varje skelettrelaterad

händelse (SRE) (+TIH)

Frakturer*

Strålbehandling av

benvävnad

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Zoledron-

syra 4 mg

90 mg

Andelen patienter

med SRE (%)

p-värde

0,198

0,653

0,037

Mediantid till

SRE (dagar)

p-värde

0,151

0,672

0,026

Incidensen av

SRE per patient

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-värde

0,084

0,614

0,015

Riskreduktion av

förekomsten av

multipla

händelser**(%)

p-värde

0,030

Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse

under studien

ej uppnådd

ej tillämplig

Zoledronsyra 4 mg studerades också i en dubbel-blind, randomiserad, placebo-kontrollerad prövning

med 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att värdera effekten av

4 mg zoledronsyra vid skelettrelaterade händelser (SRE)-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE

(exkluderande hypercalemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden.

Patienterna erhöll antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna

var jämnt fördelade mellan den zoledronsyra-behandlade gruppen och placebogrupperna.

SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo. Andelen patienter

med åtminstone en SRE (förutom hypercalcemi) var 29,8 % i den zoledronsyra-behandlade gruppen

jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i

den zoledronsyra-behandlade gruppen vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört

med i placebogruppen (p=0,007). Zoledronsyra 4 mg minskade risken för SRE med 41 % i en multipel

event analys (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.

I den zoledronsyra-behandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av

smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt

under studien, jämfört med i placebogruppen (figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var

konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning

avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.

Figur 1: Medelvärde av förändringar från startvärdet i BPI skalan. Statistiskt signifikanta

skillnader är markerade (*p<0,05) för jämförelse mellan behandlingar (4 mg zoledronsyra vs.

placebo)

CZOL446EUS122/SWOG -studien

Det primära målet med denna observationsstudie var att uppskatta den kumulativa förekomsten av

osteonekros i käken (ONJ) vid år 3 hos cancerpatienter med benmetastaser som fick zoledronsyra.

Behandling med osteoklasthämmare, annan cancerterapi och tandvård utfördes enligt klinisk praxis

och nationella vårdprogram. En grundläggande tandläkarundersökning rekommenderades men var inte

obligatorisk.

Bland de 3 491 utvärderade patienterna bekräftades 87 fall av ONJ. Den totala uppskattade kumulativa

förekomsten av bekräftad ONJ vid år 3 var 2,8 % (95 % KI: 2,3–3,5 %). Förekomsten var 0,8 % vid

år 1 och 2,0 % vid år 2. Vid bekräftad ONJ vid år 3 var andelen högst hos myelompatienter (4,3 %)

och lägst hos bröstcancerpatienter (2,4 %). Fall av bekräftad ONJ var statistiskt signifikant högre hos

patienter med multipelt myelom (p=0,03) än andra cancerformer tillsammans.

Kliniska studieresultat vid behandling av TIH

Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra

karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och av utsöndringen av kalcium i urinen. I

dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var

de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2–2,5 mg.

I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat 90 mg, sammanställdes

resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys.

Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium på dag 4 för 8 mg zoledronsyra och

på dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:

Tabell 5:

Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna.

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Zoledronsyra 4 mg (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Zoledronsyra 8 mg (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-värdena anges i förhållande till pamidronat.

Placebo

Zoledronsyra

BPI medelvärde av förändring från

startvärdet

Tidpunkter under studien (veckor)

Mediantiden till normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av

albuminkorrigerat serumkalcium

2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med

zoledronsyra, mot 17 dagar för dem som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg

och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda

doserna av zoledronsyra.

69 patienter, som efter kliniska studier fick återfall eller var behandlingsresistenta mot

startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med

zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till omkring

52 %. Eftersom de patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns

det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.

I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var den totala

säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat

90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.

Pediatrisk population

Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter

från 1 till 17 års ålder.

Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år)

med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en

internationell, multicenter, randomiserad, öppen studie med 74 respektive 76 patienter i varje

behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors

screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det

kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till

<

3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (till en maximal

engångsdos av 0,35 mg) var tredje månad och patienter från 3 till 17 år erhöll 0,05 mg/kg zoledronsyra

(till en maximal engångsdos av 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att

undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en

eller två gånger per år under den förlängda 12 månaders behandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett

års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.

Studiens primära mätpunkt var procentuell förändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i

ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på

BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority analys

påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av

frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna

rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna

jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis

imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock

jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna:

43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att

frakturer är vanliga hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.

Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos

vuxna med avancerade maligniteter, som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är

ordnade efter frekvenser och presenteras i tabell 6. Följande klassifikation används: mycket vanliga

1/10), vanliga (

1/100,

<

1/10) mindre vanliga (

1/1 000,

<

1/100), sällsynta (

1/10 000,

<

1/1 000), mycket sällsynta (

<

1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga

data).

Tabell 6:

Biverkningar som oberverats hos barn med svår osteogenesis imperfecta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Huvudvärk

Hjärtat

Vanliga:

Takykardi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Nasofaryngit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Illamående, kräkningar

Vanliga:

Magsmärta

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Smärta i armar och ben, artralgi,

muskuloskeletal smärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga:

Pyrexi, trötthet

Vanliga:

Akutfasreaktion, smärta

Undersökningar

Mycket vanliga:

Hypokalcemi

Vanliga:

Hypofosfatemi

Biverkningar med en frekvens < 5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämmer

överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra (se avsnitt 4.8)

Hos barn med svår osteogenesis imperfecta, verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer

uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med

pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

zoledronsyra, för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad

hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade

benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg

zoledronsyra, till 64 patienter med benmetastaser, genererade följande farmakokinetiska data, vilka

konstaterades vara oberoende av dos.

Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt

och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av

toppvärdet efter 4 timmar och < 1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med

mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av

zoledronsyra på dag 28.

Intravenöst administrerad zoledronsyra uppvisar en plasmakoncentrations/tidskurva med tre faser: ett

snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med halveringstider för t

1/2α

på 0,24 timmar

och t

1/2β

på 1,87 timmar, följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid t

1/2γ

146 timmar. Det skedde ingen ackumulation av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av

zoledronsyra givet var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad

form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39

16 % av den tillförda dosen i urinen,

medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran

mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är

5,04

2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Vid

ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av

infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).

Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna är hög, vilket också noterats

för andra bisfosfonater.

Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med

hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer

in vitro

uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns < 3 % av den administrerade dosen i feces,

vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyrans farmakokinetik.

Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar

33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84

29 ml/min (intervall 22 till

143 ml/min) hos de 64 cancerpatienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en

patient med kreatininclearance 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig

nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av

värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetiska data

finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min).

I en

in vitro

-studie uppvisade zoledronsyra låg affinitet för de cellulära komponenterna i humant

blod,med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncentration på 0,59 inom ett

koncentrationsspann av 30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna

fraktionen sträcker sig från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att

farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid motsvarande

mg/kg dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska

exponeringen av zoledronsyra.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus

och 0,6 mg/kg hos råtta.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i

doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till

råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor

tolererades också väl.

Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i

rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens

farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling i

djurstudier var små. Vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06–

0,6 mg/kg/dag) i upp till en månad (en dosering lika hög eller högre än de terapeutiska doser som är

avsedda att administreras till patienter) kunde man vid observation av dosnivå utan observerade

biverkningar (NOAEL) inte se någon effekt på njurarna.

Långtidsbehandling med upprepade doser, omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till

människa gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som mag-tarmkanalen, levern, mjälten,

lungorna och vid injektionsställena.

Reproduktionstoxicitet

Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser

0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen

teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning

observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga

hållpunkter för någon karcinogen potential.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

För att undvika potentiella inkompatibiliteter skall Zoledronic Acid Teva koncentrat spädas med steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 % w/v).

Detta läkemedel får inte blandas med kalcium eller infusionslösningar som innehåller andra divalenta

katjoner såsom Ringerlaktatlösning utan skall administreras som en separat infusion i en särskild

infusionsslang.

Studier med glasflaskor, såväl som ett flertal typer av infusionspåsar och infusionsslangar av

polyvinylklorid, polyeten och polypropen (förfyllda med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvätska eller 5% w/v glukoslösning), visade inte på några inkompatibiliteter med

zoledronsyra.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter spädning: Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 24 timmar vid 2°C–8°C och 25°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda infusionslösningen användas omgående. Om

användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsvillkoren innan administrering

användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C–8°C. Den kylda lösningen

skall sedan återfå rumstemperatur innan administrering.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för den beredda infusionslösningen, finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av Cyklisk Olefin Polymer (COP) eller klart glas (typ I) med grå klorbutyl/butyl

flurotec-propp och aluminiumkapsyl med flip-off lock i plast.

Varje injektionsflaska innehåller 5 ml koncentrat.

Förpackningar om 1, 4 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Innan administrering, skall 5 ml koncentrat från en injektionsflaska eller den volym från koncentratet

som krävs för att upp nå önskad dos spädas med 100 ml kalciumfri infusionsvätska

(natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning (5% w/v).

Ytterligare information om hantering av Zoledronic Acid Teva, inklusive riktlinjer för beredning av

reducerade doser, finns i avsnitt 4.2.

Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. Endast för engångsbruk.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/771/001-006

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 16 Augusti 2012

Datum för den senaste förnyelsen: 22 maj 2017

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

BILAGA II

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR

TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET

FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN

SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet

av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén 4.2).

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över

referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och

eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel

.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter

och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan,

RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande

överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till

betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för

farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Ytterligare riskminimeringsåtgärder

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska säkerställa att ett påminnelsekort till patient rörande

osteonekros i käken införs.

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

YTTERKARTONG

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

zoledronsyra

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat).

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Hjälpämnen: mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 x 5 ml injektionsflaska

4 x5 ml injektionsflaskor

10 x5 ml injektionsflaskor

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Endast för engångsbruk.

Läs bipacksedeln före användning.

Intravenös användning efter spädning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

Används omedelbart efter utspädning

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/771/001 1 injektionsflaska av plast

EU/1/12/771/002 4 injektionsflaskor av plast

EU/1/12/771/003 10 injektionsflaskor av plast

EU/1/12/771/004 1 injektionsflaska av glas

EU/1/12/771/005 4 injektionsflaskor av glas

EU/1/12/771/006 10 injektionsflaskor av glas

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

Receptbelagt läkemedel.

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Braille krävs ej

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

PC {nummer}

SN {nummer}

NN {nummer}

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR

FLASKETIKETT

1.

LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska

zoledronsyra

I.V.

2.

ADMINISTRERINGSSÄTT

Spädes före användning.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

Lot.

5.

MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET

5 ml

6.

ÖVRIGT

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

zoledronsyra

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information.Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Zoledronic Acid Teva är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du får Zoledronic Acid Teva

Hur Zoledronic Acid Teva används

Eventuella biverkningar

Hur Zoledronic Acid Teva ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Zoledronic Acid Teva är och vad det används för

Den aktiva substansen i Zoledronic Acid Teva är zoledronsyra som tillhör en grupp ämnen som kallas

bisfosfonater. Zoledronsyra verkar genom att den binds till benvävnad och sänker hastigheten för

omsättningen av ben. Den används till:

Att förebygga benkomplikationer

, t ex frakturer, hos vuxna patienter med benmetastaser

(spridd cancer från primärt cancerställe till benvävnad).

Att minska mängden kalcium

i blodet hos vuxna patienter i de fall när denna är för hög på

grund av en tumör. Tumörer kan accelerera den normala benomsättningshastigheten på ett

sådant sätt att frisättningen av kalcium från benvävnaden ökar. Detta tillstånd kallas

tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

2.

Vad du behöver veta innan du får Zoledronic Acid Teva

Följ noga de instruktioner du har fått av din läkare.

Din läkare kommer att ta blodprov innan du börjar behandlingen med Zoledronic Acid Teva och

kommer regelbundet att följa upp hur du svarar på behandlingen.

Du skall inte få Zoledronic Acid Teva:

om du ammar.

om du är allergisk mot zoledronsyra, andra bisfosfonater (den grupp av substanser som

zoledronsyra tillhör), eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare

innan du får Zoledronic Acid Teva:

om du har eller har haft någon

njursjukdom

om du har eller har haft

smärta, svullnad eller domningar

i käken, en känsla av ”tung käke”

eller att någon tand lossnat. Din läkare kan rekommendera dig att genomgå en

tandundersökning innan du börjar behandlingen med Zoledronic Acid Teva.

om du är under

tandbehandling

eller skall genomgå tandkirurgi, informera din tandläkare att

du behandlas med Zoledronic Acid Teva och informera din läkare om din tandbehandling.

Medan du behandlas med Zoledronic Acid Teva bör du upprätthålla en god munhygien (inklusive

ordinarie tandborstning) och gå på regelbundna tandkontroller.

Kontakta din läkare och tandläkare omedelbart om du upplever några problem med din mun eller

tänder såsom lösa tänder, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar, eftersom dessa

kan vara tecken på ett tillstånd som kallas osteonekros i käken.

Patienter som genomgår kemoterapi och/eller strålbehandling, som tar steroider, som genomgår

tandkirurgi, som inte får regelbunden tandvård, som har tandköttsproblem, som är rökare eller som

tidigare behandlats med en bisfosfonat (används för att behandla eller förhindra bensjukdomar) kan ha

en högre risk att utveckla osteonekros i käken.

Minskade kalciumnivåer i blodet (hypokalcemi) som ibland kan leda till muskelkramper, torr hud och

brännande känsla har rapporterats hos patienter som behandlats med Zoledronic Acid Teva.

Oregelbunden hjärtrytm (hjärtarytmi), kramper, spasm och ryckningar (tetani) har rapporterats till

följd av svår hypokalcemi. I vissa fall kan hypokalcemi vara livshotande. Om något av detta inträffar,

tala omedelbart med din läkare. Om du har en befintlig hypokalcemi måste den åtgärdas innan du

påbörjar den första dosen med Zoledronic Acid Teva. Du kommer att ges tillräckligt tillskott av

kalcium och vitamin D.

Patienter som är 65 år och äldre

Zoledronic Acid Teva kan ges till personer som är 65 år och äldre. Det finns inget som talar för att

några extra försiktighetsåtgärder skulle behövas.

Barn och ungdomar

Zoledronic Acid Teva är inte rekommenderad för användning hos ungdomar och barn under 18 år.

Andra läkemedel och Zoledronic Acid Teva

Tala om för läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria

sådana. Det är särskilt viktigt att du informerar din läkare om du också tar:

Aminoglykosider (läkemedel som används för behandling av allvarliga infektioner), calcitonin

(en typ av läkemedel som används för att behandla benskörhet hos kvinnor efter klimakteriet

och hyperkalcemi), loopdiuretika (en typ av läkemedel som används för att behandla högt

blodtryck eller svullad orsakad av vätskeansamling (ödem)) eller andra läkemedel som sänker

kalciumnivåer, eftersom dessa i kombination med bisfosfonater kan ha effekten att

kalciumnivån i blodet sänks till en alltför låg nivå.

Talidomid (ett läkemedel som används för att behandla en viss typ av blodcancer som

involverar benvävnad) eller något annat läkemedel som kan skada njurarna.

Andra läkemedel som också innehåller zoledronsyra och används för att behandla osteoporos

och andra icke-cancersjukdomar i benvävnad, eller någon annan bisfosfonat, eftersom

effekterna vid kombination av dessa läkemedel med Zoledronic Acid Teva är okända.

Antiangiogena läkemedel (används för behandling av cancer), eftersom kombination av dessa

med zoledronsyra har förknippats med en ökad risk för benskada (osteonekros) i käken (ONJ).

Graviditet och amning

Du bör inte behandlas med Zoledronic Acid Teva om du är gravid. Informera din läkare om du tror att

du kan vara gravid.

Du får inte behandlas med Zoledronic Acid Teva om du ammar.

Rådfråga läkare innan du tar något läkemedel om du är gravid eller ammar.

Körförmåga och användning av maskiner

Det har i mycket sällsynta fall förekommit slöhet och sömnighet i samband med användningen av

zoledronsyra. Du bör därför vara försiktig när du kör bil, använder maskiner eller utför andra

aktiviteter som kräver din fulla koncentration.

Zoledronic Acid Teva innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

3.

Hur Zoledronic Acid Teva används

Zoledronsyra skall endast ges av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av

bisfosfonater intravenöst, dvs genom en ven.

Din läkare kommer att rekommendera att du dricker tillräckligt med vatten innan varje

behandling för att det hjälper till att förhindra uttorkning.

Följ noga alla andra instruktioner från din läkare, farmaceut eller sjuksköterska.

Hur stor dos Zoledronic Acid Teva ges?

Den engångsdos som vanligtvis ges är 4 mg.

Om du har nedsatt njurfunktion, kommer din läkare att ge dig en lägre dos, vilken beror på

allvarlighetsgraden av dina njurproblem.

Hur ofta kommer du att behandlas med Zoledronic Acid Teva?

Om du behandlas för förebyggande av benvävnadskomplikationer på grund av metastaser i

benvävnaden, får du en infusion av Zoledronic Acid Teva var tredje till fjärde vecka.

Om du behandlas för att minska mängden kalcium i ditt blod, får du normalt bara en enda

infusion av Zoledronic Acid Teva.

Hur ges Zoledronic Acid Teva?

Zoledronic Acid Teva ges som dropp (infusion) i en ven under åtminstone 15 minuter och skall

ges intravenöst som en separat infusion i en särskild infusionsslang.

Patienter, som inte har för mycket kalcium i blodet, kommer också att få recept på tillskott av kalcium

och vitamin D, vilka skall tas dagligen.

Om du har fått för stor mängd av Zoledronic Acid Teva

Om du har fått doser som är högre än de som rekommenderas måste du noggrant undersökas av din

läkare. Detta eftersom du kan få onormala mängder av elektrolyter i blodet (t.ex. onormala mängder av

kalcium, fosfor och magnesium) och/eller förändringar i njurfunktionen, inklusive allvarligt nedsatt

njurfunktion. Om din kalciumnivå blir för låg, kan du behöva få tillägg av kalcium genom infusion.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem. De vanligaste av dessa är oftast lindriga och försvinner med stor sannolikhet efter en kort tid.

Informera din läkare snarast om du upplever några av följande allvarliga biverkningar:

Vanliga (förekommer hos upp till 1 av 10 patienter):

Svår njurfunktionsnedsättning (fastställs normalt av din läkare med hjälp av vissa specifika

blodprover).

Låga nivåer av kalcium i blodet.

Mindre vanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 patienter):

Smärta i munnen, tänder och/eller käke, svullnad eller sår som inte läker på insidan av munnen

eller käken, varbildning, domningar eller en känsla av tung käke eller tandlossning. Dessa kan

vara tecken på benskada i käken (osteonekros). Informera omedelbart din läkare och tandläkare

om du upplever sådana symtom medan du behandlas med Zoledronic Acid Teva eller efter

avslutad behandling.

Oregelbunden hjärtrytm (förmaksflimmer) har observerats hos patienter som får zoledronsyra

för osteoporos efter klimakteriet. Det är för tillfället oklart om zoledronsyra orsakar denna

oregelbundna hjärtrytm men du bör rapportera det till din läkare om du upplever sådana symtom

efter att du har fått zoledronsyra.

Allvarlig allergisk reaktion: andnöd, svullnad främst av ansikte och hals.

Sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1 000 patienter):

Till följd av låga kalciumnivåer: oregelbunden hjärtrytm (hjärtarytmi; till följd av hypokalcemi).

En njurfunktionssjukdom som kallas Fanconis syndrom (fastställs normalt av din läkare med

urinprover).

Mycket sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 10 000 patienter):

Till följd av låga kalciumnivåer: kramper, domningar och ryckningar (till följd av hypokalcemi).

Tala med läkare om du har öronsmärta, flytning från örat och/eller en öroninfektion. Detta kan

vara tecken på en benskada i örat.

Osteonekros har i mycket sällsynta fall också observerats i andra ben än käken, särskilt i höft

eller lår. Informera omedelbart din läkare om du upplever symtom som nytillkommen eller

förvärrad värk, smärta eller stelhet under behandling med Zoledronic Acid Teva eller efter

avslutad behandling.

Informera din läkare så snabbt som möjligt om du upplever någon av följande biverkningar:

Mycket vanliga (förekommer hos fler än 1 av 10 patienter):

Låg nivå av fosfat i blodet.

Vanliga (förekommer hos upp till 1 av10 patienter):

Huvudvärk och ett influensaliknande tillstånd som består av feber, trötthet, svaghet, dåsighet,

köldrysningar och värk i skelett, leder och/eller muskler. I de flesta fall krävs ingen behandling

och symtomen försvinner efter en kort tid (några timmar eller dagar).

Reaktioner från mag-tarmkanalen, t.ex. illamående och kräkningar, såväl som aptitförlust.

Låg nivå av röda blodkroppar (anemi).

Inflammation i ögats bindhinna.

Mindre vanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 patienter):

Överkänslighetsreaktioner.

Lågt blodtryck.

Bröstsmärta.

Hudreaktioner (rodnad och svullnad) vid infusionsstället, utslag, klåda.

Högt blodtryck, andfåddhet, yrsel, ångest, sömnstörningar, smakförändringar, darrningar,

stickningar eller domningar i händer och fötter, diarré, förstoppning, magont, muntorrhet.

Lågt antal vita blodkroppar och blodplättar.

Låg nivå i blodet av magnesium och kalium. Din läkare kommer att kontrollera detta och vidta

nödvändiga åtgärder.

Viktökning.

Ökad svettning.

Sömnighet.

Suddig syn, tårande ögon, ögonkänslighet för ljus.

Plötslig köldkänsla med svimning, slapphet eller kollaps.

Svårigheter att andas med väsningar eller hosta.

Nässelutslag.

Sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1000 patienter):

Långsam puls.

Förvirring.

Ovanliga lårbensbrott särskilt hos patienter som långtidsbehandlas mot benskörhet kan

förekomma i sällsynta fall. Kontakta din läkare om du upplever smärta, svaghet eller obehag i

lår, höft eller ljumske eftersom detta kan vara ett tidigt tecken på ett eventuellt lårbensbrott.

Interstitiell lungsjukdom (inflammation i vävnaden runt lungblåsorna).

Influensaliknande symtom inklusive artrit och ledsvullnad.

Smärtande röda och/eller svullna ögon.

Mycket sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 10 000 patienter):

Svimningsanfall på grund av lågt blodtryck.

Allvarlig värk i skelett, leder och/eller muskler, vilket i enstaka fall kan vara invalidiserande.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Zoledronic Acid Teva ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd före utgångsdatum som anges på kartongen och injektionsflaskans etikett efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Efter spädning bör den spädda infusionslösningen användas omgående. Om användning inte sker

omgående, är förvaringstider och förvaringsvillkoren innan administrering användarens ansvar. Den

totala tiden mellan utspädning, förvaring i kylskåp vid 2°C-8°C och avslutad administrering får inte

överskrida 24 timmar.

Använd inte detta läkemedel om du ser några partiklar eller missfärgning i lösningen.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är zoledronsyra. En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra, (som

monohydrat)

Övriga innehållsämnen är: mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Zoledronic Acid Teva tillhandahålls som ett

koncentrat (lösning) till infusionsvätska

. Varje

injektionsflaska av plast eller klart glas innehåller 5 ml av ett klart, färglöst koncentrat.

Zoledronic Acid Teva tillhandahålls i förpackningar om 1, 4 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 19127700

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos,

Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 19127700

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

Teva Finland Oy

Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Hur man bereder och administrerar Zoledronic Acid Teva

För att bereda en infusionslösning innehållande 4 mg zoledronsyra, späd Zoledronic Acid Teva

koncentrat (5 ml) ytterligare med 100 ml infusionsvätska fri från kalcium eller andra divalenta

katjoner. Om en lägre dos av zoledronsyra krävs måste först rätt volym tas upp enligt nedan och

sedan spädas ytterligare med 100 ml infusionsvätska. För att undvika eventuella

inkompatibiliteter måste infusionslösningen som används för spädning vara antingen 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 5 % w/v glukoslösning.

Blanda inte Zoledronic Acid Teva koncentrat med lösning innehållande kalcium eller andra

divalenta katjoner såsom Ringerlaktatlösning.

Instruktioner för beredning reducerade doser av Zoledronic Acid Teva:

Dra upp lämplig volym av koncentratet, enligt följande:

4,4 ml för 3,5 mg dos

4,1 ml för 3,3 mg dos

3,8 ml för 3,0 mg dos

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning skall kasseras. Endast klar lösning fri från partiklar

och missfärgning skall användas. Aseptiska tekniker måste följas vid beredning av infusionen.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda infusionslösningen användas omgående. Se

nedan angående maximala förvaringstider vid användning.

Lösningen innehållande zoledronsyra ges i form av en engångs 15-minuters intravenös infusion

i en separat infusionsslang. Patientens vätskestatus måste kontrolleras innan och efter

administrationen av Zoledronic Acid Teva för att säkerställa att patienten är tillräckligt

hydrerad.

Studier med flertalet typer av infusionsslangar av polyvinylklorid, polyetylen och polypropylen

visade inte på några inkompatibiliteter med zoledronsyra.

Då det inte finns några data avseende zoledronsyras kompatibilitet med andra intravenöst

administrerade substanser, får zoledronsyra inte blandas med andra läkemedel/substanser och

bör alltid ges via en separat infusionsslang.

Förvaring av Zoledronic Acid Teva

Oöppnad injektionsflaska

Förvara Zoledronic Acid Teva utom syn-och räckhåll för barn.

Använd Zoledronic Acid Teva före utgångsdatum som anges på injektionsflaskan och kartongen

efter EXP.

Utspädd lösning

Utspädd Zoledronic Acid Teva infusionslösning bör användas omedelbart. Om den inte används

omgående är förvaringstider och förvaringsvillkor fram till användning, användarens ansvar och

ska normalt förvaras i kylskåp vid 2°C – 8°C.

Den totala tiden mellan utspädning, förvaring i kylskåp och slutadministration får inte

överskrida 24 timmar.

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/552883/2014

EMEA/H/C/002439

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Zoledronic acid Teva

zoledronsyra

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Zoledronic

acid Teva. Det förklarar hur kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den

kommit fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina

rekommendationer om hur läkemedlet ska användas

Vad är Zoledronic acid Teva?

Zoledronic acid Teva är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen zoledronsyra. Det finns

som koncentrat (4 mg/5 ml) som bereds till en infusionsvätska, lösning (ges som dropp i en ven) och

som infusionsvätska, lösning (4 mg/100 ml).

Zoledronic acid Teva är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att det liknar ett referensläkemedel som

redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Zometa. Mer information om generiska läkemedel finns i

dokumentet med frågor och svar här

Vad används Zoledronic acid Teva för?

Zoledronic acid Teva kan användas för att förebygga benkomplikationer hos vuxna med avancerad

cancer som drabbar benvävnaden. I detta ingår frakturer (brott på skelettben), ryggradskompression

(när ryggmärgen trycks ihop av skelettet), rubbningar i benvävnaden som kräver strålbehandling eller

kirurgiskt ingrepp samt hyperkalcemi (hög kalciumhalt i blodet). Zoledronic acid Teva kan också

användas för att behandla hyperkalcemi som orsakas av tumörer.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Zoledronic acid Teva?

Zoledronic acid Teva får endast ges av läkare som har erfarenhet av att ge denna typ av läkemedel

intravenöst.

Zoledronic acid Teva

EMA/552883/2014

Sida 2/3

Den normala dosen Zoledronic acid Teva är en infusion med 4 mg under minst 15 minuter. När den

används för att förebygga skelettkomplikationer kan infusionen upprepas var tredje till var fjärde

vecka och patienterna bör också ta tillskott av kalcium och D-vitamin. En lägre dos rekommenderas för

patienter med benvävnadsmetastaser (när cancern har spridit sig till benvävnaden) om de har lindriga

till måttliga njurproblem. Zometa rekommenderas inte till patienter med svåra njurproblem.

Hur verkar Zoledronic acid Teva?

Den aktiva substansen i Zoledronic acid Teva, zoledronsyra, är en bisfosfonat. Den blockerar effekten

av osteoklasterna, de celler i kroppen som medverkar till att bryta ned benvävnaden. Detta minskar

förlusten av benvävnad. Den minskade benvävnadsförlusten gör att skelettbenen bryts mindre lätt,

vilket bidrar till att förebygga frakturer hos cancerpatienter med benvävnadsmetastaser.

Patienter med tumörer kan ha hög kalciumhalt i blodet eftersom kalcium frisätts från skelettbenen.

Genom att Zoledronic acid Teva förhindrar nedbrytningen av benvävnad bidrar det också till att mindre

kalcium frisätts till blodet.

Hur har Zoledronic acid Tevas effekt undersökts?

Inga ytterligare studier behövs eftersom Zoledronic acid Teva är ett generiskt läkemedel som ges

genom infusion och innehåller samma aktiva substans som referensläkemedlet Zometa.

Vilka är fördelarna och riskerna med Zoledronic acid Teva?

Eftersom Zoledronic acid Teva är ett generiskt läkemedel anses dess fördelar och risker vara desamma

som för referensläkemedlet.

Varför har Zoledronic acid Teva godkänts?

CHMP fann att det styrkts att Zoledronic acid Teva i enlighet med EU:s krav är likvärdigt med Zometa

Kommittén fann därför att fördelarna är större än de konstaterade riskerna, liksom för Zometa.

Kommittén rekommenderade att Zoledronic acid Teva skulle godkännas för försäljning.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Zoledronic acid

Teva?

En riskhanteringsplan har tagits fram för att se till att Zoledronic acid Teva används så säkert som

möjligt. I enlighet med denna plan har säkerhetsinformation tagits med i produktresumén och

bipacksedeln för Zoledronic acid Teva. Där anges också lämpliga försiktighetsåtgärder som

vårdpersonal och patienter ska vidta.

Mer information om Zoledronic acid Teva

Den 16 augusti 2012 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning för

Zoledronic acid Teva som gäller i hela EU.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Mer information

om behandling med Zoledronic acid Teva finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också

kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Zoledronic acid Teva

EMA/552883/2014

Sida 3/3

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMEA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 08-2014.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen