Votubia

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

21-06-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Novartis Europharm Limited
ATC-kod:
L01XE10
INN (International namn):
everolimus
Terapeutisk grupp:
Antineoplastiska medel,
Terapiområde:
Tuberös skleros
Terapeutiska indikationer:
Renal angiomyolipoma i samband med tuberös skleros complex (TSC)Votubia är indicerat för behandling av vuxna patienter med njursvikt angiomyolipoma i samband med tuberös skleros complex (TSC) som är i riskzonen för komplikationer (baserat på faktorer som tumörens storlek eller förekomst av aneurysm, eller förekomst av flera eller bilaterala tumörer) men som inte kräver omedelbar operation. Bevisen bygger på analys av förändring i summan av angiomyolipoma volym. Subependymalt giant cell astrocytom (SEGA) i samband med tuberös skleros complex (TSC)Votubia är indicerat för behandling av patienter med subependymalt giant cell astrocytom (SEGA) i samband med tuberös skleros complex (TSC) som kräver terapeutisk intervention, men inte lämpar sig för kirurgi. Bevisen bygger på analys av förändring i SEGA volym. Ytterligare klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom, har inte visats.
Produktsammanfattning:
Revision: 28
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002311
Tillstånd datum:
2011-09-02
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002311

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

15-06-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

21-06-2021

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

21-06-2021

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

21-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

21-06-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

15-06-2018

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Votubia 2,5 mg tabletter

Votubia 5 mg tabletter

Votubia 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Votubia 2,5 mg tabletter

En tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 74 mg laktos.

Votubia 5 mg tabletter

En tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 149 mg laktos.

Votubia 10 mg tabletter

En tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Votubia 2,5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 10,1 mm i längd och 4,1 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”LCL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Votubia 5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 12,1 mm i längd och 4,9 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Votubia 10 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 15,1 mm i längd och 6,0 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”UHE” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Renalt angiomyolipom associerat med tuberös skleroskomplexet (TSC)

Votubia är indicerat för behandling av vuxna patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC

med risk för komplikationer (baserat på faktorer som tumörstorlek, förekomst av aneurysm, multipla

eller bilaterala tumörer) men för vilka omedelbar kirurgi inte krävs.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av angiomyolipomens totala volym.

Subependymalt jättecellsastrocytom (SEGA) associerat med TSC

Votubia är indicerat för behandling av vuxna och barn med SEGA associerat med TSC som kräver

terapeutisk intervention, men för vilka kirurgi inte är lämpligt.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av SEGA-volym. Annan klinisk nytta, såsom

förbättring av sjukdomsrelaterade symtom, har inte visats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Votubia ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med TSC

och koncentrationsbestämning.

Dosering

Renalt angiomyolipom associerat med TSC

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen.

Behandlingen ska fortgå så länge klinisk

nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

SEGA associerat med TSC

Noggrann titrering kan vara nödvändigt för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Vilka doser som

tolereras och är effektiva varierar mellan patienter. Samtidig behandling med antiepileptika kan

påverka metabolismen av everolimus och kan bidra till sådana variationer (se avsnitt 4.5).

Doseringen är individuell och baseras på kroppsyta (body surface area, BSA) enligt Dubois formel,

med vikt (W) i kg och höjd (H) i centimeter:

BSA = (W

0,425

0,725

) x 0,007184

Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med SEGA är 4,5 mg/m

. En högre

startdos om 7 mg/m

rekommenderas för patienter mellan 1 och 3 år, baserat på farmakokinetiska

modeller (se avsnitt 5.2). Olika styrkor av Votubia tabletter kan kombineras för att uppnå önskad dos.

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter behandlingsstart.

Dosen ska titreras till en dalkoncentration på 5 till 15 ng/ml. Dosen kan höjas för att uppnå en högre

dalkoncentration inom målintervallet för att uppnå optimal effekt, med förbehåll för tolerabiliteten.

Dosen ska titreras individuellt med en dosökning på 2,5 mg åt gången i syfte att nå dalkoncentrationen

för optimalt kliniskt svar. Vid planering av dostitreringen ska effekt, säkerhet, samtidig medicinering

och aktuell dalkoncentration beaktas. Individuellt anpassad dostitrering kan baseras på det enkla

förhållandet:

Ny everolimusdos = nuvarande dos x (målkoncentration / nuvarande koncentration)

Exempel: patientens nuvarande dos utifrån kroppsytan är 2,5 mg och steady state-koncentrationen är

4 ng/ml. I syfte att nå en målkoncentration som är högre än den lägsta koncentrationen C

5 ng/ml, t.ex. 8 ng/ml, blir den nya everolimusdosen 5 mg (en ökning med 2,5 mg jämfört med

nuvarande dagliga dos). I de fall där den nya dosen är inte en multipel av 2,5 mg, bör den avrundas till

närmast tillgängliga tablettstyrka.

Doseringsrekommendationerna för barn med SEGA är desamma som för vuxna, förutom hos patienter

mellan 1 och 3 år och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion”

nedan och avsnitt 5.2).

SEGA-volymen ska utvärderas ca 3 månader efter behandlingsstart med Votubia och efterföljande

dosjusteringar ska göras med hänsyn till SEGA-volym, motsvarande dalkoncentration och tolerabilitet.

När en stabil dos har uppnåtts bör dalkoncentrationen monitoreras, var 3:e till 6:e månad hos patienter

med föränderlig kroppsyta (BSA), och var 6:e till 12:e månad hos patienter med stabil BSA, under

hela behandlingen.

Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av Votubia vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen

dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare. För dosreduktion som understiger lägsta tillgängliga styrka bör dosering

varannan dag övervägas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationer för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se

även avsnitt 4.4).

Tabell 1

Rekommendationer för dosjustering av Votubia

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Votubia

Icke-infektiös

pneumonit

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom

4 veckor.

grad 3

Gör uppehåll med Votubiabehandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Överväg återinsättning av Votubia med en cirka 50 % lägre

dos än den som administrerades tidigare. Om toxicitet av

grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Stomatit

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1. Återinsätt Votubia i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Övrig

icke-hematologisk

toxicititet

(exklusive

metabola

händelser)

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

Votubia i samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

Votubiabehandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Överväg att återinsätta Votubia med en cirka 50 % lägre dos

än den som administrerades tidigare. Om toxicitet av grad 3

återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Metabola

händelser

(t.ex.

hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Trombocytopeni

grad 2

(<75, ≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt Votubia i samma dos som

tidigare.

grad 3 och 4

(<50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt Votubia med en cirka 50 %

lägre dos än den som administrerades tidigare.

Neutropeni

grad 2

(≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(<1, ≥0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt Votubia i samma dos som

tidigare.

grad 4

(<0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt Votubia med en cirka 50 %

lägre dos än den som administrerades tidigare.

Febril neutropeni

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Koncentrationsbestämning

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod

krävs

Dalkoncentrationen ska fastställas senast 1 vecka efter den första dosen, efter eventuella dosändringar

eller byte av beredningsform, efter eventuell behandlingsstart av CYP3A4-hämmare, ändrad dosering

av dessa (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverfunktionsstatus (Child-Pugh) (se

avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2). Dalkoncentrationen ska fastställas 2-4 veckor

efter påbörjad eller ändrad samtidig behandling med CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.4 och 4.5) för

att ta hänsyn till den naturliga nedbrytningstiden av inducerade enzymer.

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod är ett

alternativ

bör övervägas för patienter som behandlas för renalt angiomyolipom associerat med TSC (se

avsnitt 5.1) efter initiering eller förändring av samtidig administrering med CYP3A4-inducerare eller –

hämmare (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverstatus (Child-Pugh) (se avsnitt ”Nedsatt

leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).

När så är möjligt bör samma analys och laboratorium för koncentrationsbestämning användas under

hela behandlingen.

Byte av beredningsform

Votubia finns i två beredningsformer: tabletter och dispergerbara tabletter. Votubia tabletter och

Votubia dispergerbara tabletter får

inte

användas omväxlande. De två beredningsformerna får inte

kombineras för att uppnå önskad dos. Samma beredningsform ska användas genomgående, lämplig för

den indikation som behandlas.

Vid byte av beredningsform bör dosen justeras till närmaste milligramstyrka av den nya

beredningsformen och dalkoncentrationen av everolimus ska fastställas senast 1 vecka senare (se

”Koncentrationsbestämning” ovan).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC:

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): rekommenderad dos är 7,5 mg dagligen.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): rekommenderad dos är 5 mg dagligen.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Votubia rekommenderas enbart om den

förväntade nyttan överväger den eventuella risken. I dessa fall ska en dos om 2,5 mg dagligen

inte överskridas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om patientens leverfunktionstatus (Child-Pugh) förändras under behandlingen rekommenderas

dosjustering.

Patienter med SEGA associerat med TSC:

Patienter <18 år:

Votubia rekommenderas inte hos patienter <18 år med SEGA och nedsatt leverfunktion.

Patienter ≥18 år:

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): 75 % av den rekommenderade startdosen

beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): 50 % av den rekommenderade startdosen

beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Votubia rekommenderas endast om den

förväntade nyttan överväger risken. I dessa fall får dosen inte överstiga 25 % av den

rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter förändrad

leverfunktionsstatus (Child-Pugh).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Votubia för barn i åldern 0 till 18 år med renalt angiomyolipom associerat med

TSC utan SEGA har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia för barn under 1 års ålder med SEGA

associerat med TSC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Kliniska studieresultat för Votubia har inte visat någon påverkan på tillväxt och pubertal utveckling.

Administreringssätt

Votubia ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag och alltid på samma sätt,

antingen med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Votubia tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna får inte tuggas eller krossas. För patienter med TSC som har SEGA och som inte kan

svälja tabletter kan Votubia-tabletten/tabletterna lösas upp helt i ett glas med ca 30 ml vatten genom

varsam omrörning tills tabletten/tabletterna har sönderfallit fullständigt (cirka 7 minuter) omedelbart

före intag. Efter att lösningen intagits måste kvarvarande rester lösas upp med samma mängd vatten

och därefter intas (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av

icke-infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits som mycket vanlig hos

patienter med framskriden njurcellscancer (RCC) som behandlas med everolimus (se avsnitt 4.8).

Vissa fall har varit svåra och i sällsynta fall har fatal utgång observerats. Diagnosen icke-infektiös

pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom

hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra

icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av

icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci

(carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se avsnitt "Infektioner" nedan). Patienterna ska rådas att

omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Votubia-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är

måttliga ska behandlingsavbrott övervägas tills symtomen förbättras. Behandling med kortikosteroider

kan vara indicerad. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som

gavs tidigare.

Om symtomen på icke-infektiös pneumonit är svåra ska Votubia utsättas, och behandling med

kortikosteroider kan vara tillrådlig tills de kliniska symtomen avklingar. Votubia kan återinsättas med

en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare, beroende på de individuella kliniska

omständigheterna.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar everolimus. Hos vuxna och barn har vissa av dessa infektioner varit svåra (t.ex. orsakat sepsis

inklusive septisk chock, andnings- eller leversvikt) och har i några fall varit fatala (se avsnitt 4.8).

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Votubia.

Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling

med Votubia påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med

Votubia. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra

uppehåll eller avsluta behandlingen med Votubia.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Votubia omedelbart

och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom

de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter

som behandlades med Afinitor (everolimus) plus exemestan, tyder på att användning av en alkoholfri

oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna

kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan

därmed innefatta profylaktisk (hos vuxna) och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri

oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol,

väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och

behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Blödning

Allvarliga fall av blödning, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats

med everolimus vid användning inom onkologi. Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterats

vid användning inom TSC.

Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar Votubia, särskilt vid samtidig behandling med

aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning,

samt hos patienter med anamnes på blödningsrubbningar. Vårdpersonal och patienter bör vara

uppmärksamma på tecken och symtom på blödning under hela behandlingsperioden, särskilt om flera

riskfaktorer för blödning föreligger.

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats hos patienter

som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av

blodureakväve (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av

behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats hos patienter som använder Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av

fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter

med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Votubia ges samtidigt med andra

läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås

innan behandling med Votubia sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats hos patienter

som använder Votubia. Monitorering av kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av

behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk

behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats hos

patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus

rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4- och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, kan dosjustering av Votubia vara nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4-hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Votubia och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Votubia tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat med

smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Votubia tas tillsammans med något

sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivat av ergotalkaloider eller

karbamazepin), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Votubia rekommenderas inte för användning hos patienter:

≥18 år

och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) såvida inte den förväntade nyttan

överväger den eventuella risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

<18 år med SEGA

och nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, B och C) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Votubia (se avsnitt 4.5). För

barn med SEGA som inte kräver omedelbar behandling rekommenderas att

barnvaccinationsprogrammet med levande vacciner fullföljs innan behandling med Votubia påbörjas, i

enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive Votubia. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Votubia tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Strålbehandlingskomplikationer

Allvarliga och kraftiga strålreaktioner (som t.ex. strålningsesofagit, strålningspneumonit och

strålningsskada i huden), inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats när everolimus tagits under

eller en kort tid efter strålbehandling. Försiktighet ska därför iakktas för potentiering av

strålbehandlingstoxicitet hos patienter som tar everolimus i nära tidsmässig relation till

strålbehandling.

Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome, RRS) har dessutom rapporterats hos

patienter som tagit everolimus och fått strålbehandling tidigare. Vid RRS ska uppehåll eller utsättning

av behandlingen med everolimus övervägas.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Votubia 2,5 mg tabletter

Votubia 5 mg tabletter

Votubia 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Votubia 2,5 mg tabletter

En tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 74 mg laktos.

Votubia 5 mg tabletter

En tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 149 mg laktos.

Votubia 10 mg tabletter

En tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Votubia 2,5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 10,1 mm i längd och 4,1 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”LCL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Votubia 5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 12,1 mm i längd och 4,9 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Votubia 10 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, cirka 15,1 mm i längd och 6,0 mm i bredd, med fasade kanter och

utan skåra, präglade med ”UHE” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Renalt angiomyolipom associerat med tuberös skleroskomplexet (TSC)

Votubia är indicerat för behandling av vuxna patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC

med risk för komplikationer (baserat på faktorer som tumörstorlek, förekomst av aneurysm, multipla

eller bilaterala tumörer) men för vilka omedelbar kirurgi inte krävs.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av angiomyolipomens totala volym.

Subependymalt jättecellsastrocytom (SEGA) associerat med TSC

Votubia är indicerat för behandling av vuxna och barn med SEGA associerat med TSC som kräver

terapeutisk intervention, men för vilka kirurgi inte är lämpligt.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av SEGA-volym. Annan klinisk nytta, såsom

förbättring av sjukdomsrelaterade symtom, har inte visats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Votubia ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med TSC

och koncentrationsbestämning.

Dosering

Renalt angiomyolipom associerat med TSC

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen.

Behandlingen ska fortgå så länge klinisk

nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

SEGA associerat med TSC

Noggrann titrering kan vara nödvändigt för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Vilka doser som

tolereras och är effektiva varierar mellan patienter. Samtidig behandling med antiepileptika kan

påverka metabolismen av everolimus och kan bidra till sådana variationer (se avsnitt 4.5).

Doseringen är individuell och baseras på kroppsyta (body surface area, BSA) enligt Dubois formel,

med vikt (W) i kg och höjd (H) i centimeter:

BSA = (W

0,425

0,725

) x 0,007184

Rekommenderad startdos av Votubia för behandling av patienter med SEGA är 4,5 mg/m

. En högre

startdos om 7 mg/m

rekommenderas för patienter mellan 1 och 3 år, baserat på farmakokinetiska

modeller (se avsnitt 5.2). Olika styrkor av Votubia tabletter kan kombineras för att uppnå önskad dos.

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter behandlingsstart.

Dosen ska titreras till en dalkoncentration på 5 till 15 ng/ml. Dosen kan höjas för att uppnå en högre

dalkoncentration inom målintervallet för att uppnå optimal effekt, med förbehåll för tolerabiliteten.

Dosen ska titreras individuellt med en dosökning på 2,5 mg åt gången i syfte att nå dalkoncentrationen

för optimalt kliniskt svar. Vid planering av dostitreringen ska effekt, säkerhet, samtidig medicinering

och aktuell dalkoncentration beaktas. Individuellt anpassad dostitrering kan baseras på det enkla

förhållandet:

Ny everolimusdos = nuvarande dos x (målkoncentration / nuvarande koncentration)

Exempel: patientens nuvarande dos utifrån kroppsytan är 2,5 mg och steady state-koncentrationen är

4 ng/ml. I syfte att nå en målkoncentration som är högre än den lägsta koncentrationen C

5 ng/ml, t.ex. 8 ng/ml, blir den nya everolimusdosen 5 mg (en ökning med 2,5 mg jämfört med

nuvarande dagliga dos). I de fall där den nya dosen är inte en multipel av 2,5 mg, bör den avrundas till

närmast tillgängliga tablettstyrka.

Doseringsrekommendationerna för barn med SEGA är desamma som för vuxna, förutom hos patienter

mellan 1 och 3 år och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion”

nedan och avsnitt 5.2).

SEGA-volymen ska utvärderas ca 3 månader efter behandlingsstart med Votubia och efterföljande

dosjusteringar ska göras med hänsyn till SEGA-volym, motsvarande dalkoncentration och tolerabilitet.

När en stabil dos har uppnåtts bör dalkoncentrationen monitoreras, var 3:e till 6:e månad hos patienter

med föränderlig kroppsyta (BSA), och var 6:e till 12:e månad hos patienter med stabil BSA, under

hela behandlingen.

Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av Votubia vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen

dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare. För dosreduktion som understiger lägsta tillgängliga styrka bör dosering

varannan dag övervägas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationer för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se

även avsnitt 4.4).

Tabell 1

Rekommendationer för dosjustering av Votubia

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Votubia

Icke-infektiös

pneumonit

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom

4 veckor.

grad 3

Gör uppehåll med Votubiabehandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Överväg återinsättning av Votubia med en cirka 50 % lägre

dos än den som administrerades tidigare. Om toxicitet av

grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Stomatit

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1. Återinsätt Votubia i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Övrig

icke-hematologisk

toxicititet

(exklusive

metabola

händelser)

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

Votubia i samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

Votubiabehandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Överväg att återinsätta Votubia med en cirka 50 % lägre dos

än den som administrerades tidigare. Om toxicitet av grad 3

återuppträder, överväg utsättning.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Metabola

händelser

(t.ex.

hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Trombocytopeni

grad 2

(<75, ≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt Votubia i samma dos som

tidigare.

grad 3 och 4

(<50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt Votubia med en cirka 50 %

lägre dos än den som administrerades tidigare.

Neutropeni

grad 2

(≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(<1, ≥0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt Votubia i samma dos som

tidigare.

grad 4

(<0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt Votubia med en cirka 50 %

lägre dos än den som administrerades tidigare.

Febril neutropeni

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt Votubia med en cirka 50 % lägre dos än den som

administrerades tidigare.

grad 4

Sätt ut Votubia.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Koncentrationsbestämning

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod

krävs

Dalkoncentrationen ska fastställas senast 1 vecka efter den första dosen, efter eventuella dosändringar

eller byte av beredningsform, efter eventuell behandlingsstart av CYP3A4-hämmare, ändrad dosering

av dessa (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverfunktionsstatus (Child-Pugh) (se

avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2). Dalkoncentrationen ska fastställas 2-4 veckor

efter påbörjad eller ändrad samtidig behandling med CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.4 och 4.5) för

att ta hänsyn till den naturliga nedbrytningstiden av inducerade enzymer.

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod är ett

alternativ

bör övervägas för patienter som behandlas för renalt angiomyolipom associerat med TSC (se

avsnitt 5.1) efter initiering eller förändring av samtidig administrering med CYP3A4-inducerare eller –

hämmare (se avsnitt 4.4 och 4.5) eller efter förändrad leverstatus (Child-Pugh) (se avsnitt ”Nedsatt

leverfunktion” nedan och avsnitt 5.2).

När så är möjligt bör samma analys och laboratorium för koncentrationsbestämning användas under

hela behandlingen.

Byte av beredningsform

Votubia finns i två beredningsformer: tabletter och dispergerbara tabletter. Votubia tabletter och

Votubia dispergerbara tabletter får

inte

användas omväxlande. De två beredningsformerna får inte

kombineras för att uppnå önskad dos. Samma beredningsform ska användas genomgående, lämplig för

den indikation som behandlas.

Vid byte av beredningsform bör dosen justeras till närmaste milligramstyrka av den nya

beredningsformen och dalkoncentrationen av everolimus ska fastställas senast 1 vecka senare (se

”Koncentrationsbestämning” ovan).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC:

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): rekommenderad dos är 7,5 mg dagligen.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): rekommenderad dos är 5 mg dagligen.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Votubia rekommenderas enbart om den

förväntade nyttan överväger den eventuella risken. I dessa fall ska en dos om 2,5 mg dagligen

inte överskridas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om patientens leverfunktionstatus (Child-Pugh) förändras under behandlingen rekommenderas

dosjustering.

Patienter med SEGA associerat med TSC:

Patienter <18 år:

Votubia rekommenderas inte hos patienter <18 år med SEGA och nedsatt leverfunktion.

Patienter ≥18 år:

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): 75 % av den rekommenderade startdosen

beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): 50 % av den rekommenderade startdosen

beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Votubia rekommenderas endast om den

förväntade nyttan överväger risken. I dessa fall får dosen inte överstiga 25 % av den

rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter förändrad

leverfunktionsstatus (Child-Pugh).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Votubia för barn i åldern 0 till 18 år med renalt angiomyolipom associerat med

TSC utan SEGA har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för Votubia för barn under 1 års ålder med SEGA

associerat med TSC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Kliniska studieresultat för Votubia har inte visat någon påverkan på tillväxt och pubertal utveckling.

Administreringssätt

Votubia ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag och alltid på samma sätt,

antingen med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Votubia tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna får inte tuggas eller krossas. För patienter med TSC som har SEGA och som inte kan

svälja tabletter kan Votubia-tabletten/tabletterna lösas upp helt i ett glas med ca 30 ml vatten genom

varsam omrörning tills tabletten/tabletterna har sönderfallit fullständigt (cirka 7 minuter) omedelbart

före intag. Efter att lösningen intagits måste kvarvarande rester lösas upp med samma mängd vatten

och därefter intas (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av

icke-infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits som mycket vanlig hos

patienter med framskriden njurcellscancer (RCC) som behandlas med everolimus (se avsnitt 4.8).

Vissa fall har varit svåra och i sällsynta fall har fatal utgång observerats. Diagnosen icke-infektiös

pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom

hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra

icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av

icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci

(carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se avsnitt "Infektioner" nedan). Patienterna ska rådas att

omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Votubia-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är

måttliga ska behandlingsavbrott övervägas tills symtomen förbättras. Behandling med kortikosteroider

kan vara indicerad. Votubia kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som

gavs tidigare.

Om symtomen på icke-infektiös pneumonit är svåra ska Votubia utsättas, och behandling med

kortikosteroider kan vara tillrådlig tills de kliniska symtomen avklingar. Votubia kan återinsättas med

en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare, beroende på de individuella kliniska

omständigheterna.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar everolimus. Hos vuxna och barn har vissa av dessa infektioner varit svåra (t.ex. orsakat sepsis

inklusive septisk chock, andnings- eller leversvikt) och har i några fall varit fatala (se avsnitt 4.8).

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Votubia.

Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling

med Votubia påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med

Votubia. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra

uppehåll eller avsluta behandlingen med Votubia.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Votubia omedelbart

och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom

de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter

som behandlades med Afinitor (everolimus) plus exemestan, tyder på att användning av en alkoholfri

oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna

kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan

därmed innefatta profylaktisk (hos vuxna) och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri

oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol,

väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och

behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Blödning

Allvarliga fall av blödning, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats

med everolimus vid användning inom onkologi. Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterats

vid användning inom TSC.

Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar Votubia, särskilt vid samtidig behandling med

aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning,

samt hos patienter med anamnes på blödningsrubbningar. Vårdpersonal och patienter bör vara

uppmärksamma på tecken och symtom på blödning under hela behandlingsperioden, särskilt om flera

riskfaktorer för blödning föreligger.

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med Votubia (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats hos patienter

som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av

blodureakväve (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av

behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats hos patienter som använder Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av

fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter

med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Votubia ges samtidigt med andra

läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås

innan behandling med Votubia sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats hos patienter

som använder Votubia. Monitorering av kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av

behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk

behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats hos

patienter som behandlas med Votubia (se avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus

rekommenderas före insättning av behandling med Votubia och därefter med jämna mellanrum.

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4- och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, kan dosjustering av Votubia vara nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4-hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Votubia och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Votubia tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat med

smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Votubia tas tillsammans med något

sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivat av ergotalkaloider eller

karbamazepin), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Votubia rekommenderas inte för användning hos patienter:

≥18 år

och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) såvida inte den förväntade nyttan

överväger den eventuella risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

<18 år med SEGA

och nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, B och C) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Votubia (se avsnitt 4.5). För

barn med SEGA som inte kräver omedelbar behandling rekommenderas att

barnvaccinationsprogrammet med levande vacciner fullföljs innan behandling med Votubia påbörjas, i

enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive Votubia. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Votubia tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Strålbehandlingskomplikationer

Allvarliga och kraftiga strålreaktioner (som t.ex. strålningsesofagit, strålningspneumonit och

strålningsskada i huden), inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats när everolimus tagits under

eller en kort tid efter strålbehandling. Försiktighet ska därför iakktas för potentiering av

strålbehandlingstoxicitet hos patienter som tar everolimus i nära tidsmässig relation till

strålbehandling.

Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome, RRS) har dessutom rapporterats hos

patienter som tagit everolimus och fått strålbehandling tidigare. Vid RRS ska uppehåll eller utsättning

av behandlingen med everolimus övervägas.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/229443/2018

EMEA/H/C/002311

Votubia (everolimus)

Sammanfattning av Votubia och varför det är godkänt inom EU

Vad är Votubia och vad används det för?

Votubia är ett läkemedel som används för att behandla följande godartade tumörer (icke

cancertumörer) som orsakas av den genetiska sjukdomen tuberös skleros:

Subependymalt jättecellsastrocytom (SEGA), en godartad hjärntumör. Läkemedlet ges till vuxna

och barn vars hjärntumör inte kan opereras bort.

Renalt angiomyolipom, en godartad njurtumör. Läkemedlet ges till vuxna som löper risk att få

komplikationer men inte behöver opereras akut.

Läkemedlet ges också som tilläggsbehandling till patienter från två års ålder som drabbas av anfall

kopplade till tuberös skleros och som inte svarat på andra behandlingar. Votubia används för

behandling av partiella anfall (anfall som startar i en del av hjärnan). Dessa kan sprida sig och påverka

hela hjärnan (sekundär generalisering).

Votubia innehåller den aktiva substansen everolimus.

Tuberös skleros är sällsynt och Votubia klassificerades som särläkemedel (ett läkemedel som används

vid sällsynta sjukdomar) den 4 augusti 2010.

Hur används Votubia?

Behandling med Votubia ska inledas av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med tuberös

skleros och av att fastställa koncentrationen i blodet av läkemedlet. Votubia finns som tabletter

(2,5 mg, 5 mg och 10 mg) och som dispergerbara tabletter (1 mg, 2 mg, 3 mg och 5 mg) och tas via

munnen en gång dagligen vid samma tid varje dag, konsekvent endera med eller utan mat.

För SEGA, och för användning som tilläggsbehandling för anfall, beror startdosen på kroppsytan

(beräknas utifrån patientens längd och vikt) och på patientens ålder, men läkaren kommer att justera

dosen utifrån halten läkemedel i patientens blod och hur väl patienten tolererar läkemedlet.

För patienter med renalt angiomyolipom är den rekommenderade dosen 10 mg en gång dagligen. Om

patienten får allvarliga biverkningar kan läkaren behöva minska dosen eller avbryta behandlingen

tillfälligt.

Votubia (everolimus)

EMA/229443/2018

Sida 2/4

För patienter med nedsatt leverfunktion kan det bli nödvändigt att minska startdoserna eller avstå från

behandlingen, beroende på hur allvarlig nedsättningen är, hur gammal patienten är och för vilket

tillstånd patienten behandlas. När Votubia tas tillsammans med andra läkemedel, till exempel som

tilläggsbehandling för anfall, kan dosen också komma att avgöras av de andra läkemedlen.

För mer information om hur du använder Votubia, läs bipacksedeln eller tala med läkare eller

apotekspersonal.

Hur verkar Votubia?

Den aktiva substansen i Votubia, everolimus, är ett läkemedel mot tumörer som verkar genom att

hämma enzymet mTOR (mammalian target of rapamycin), som är särskilt aktivt i tumörceller hos

patienter med SEGA eller renalt angiomyolipom. I kroppen binds everolimus först till proteinet

FKBP-12, som finns inne i cellerna och bildar ett så kallat komplex. Detta komplex blockerar sedan

mTOR. Eftersom mTOR är inblandat i kontrollen av celldelningen och tillväxten av blodkärl förhindrar

Votubia att tumörcellerna delar sig och minskar blodtillförseln till cellerna. mTOR antas också spela en

roll i de anfall som drabbar patienter med tuberös skleros, men det är inte helt klarlagt hur Votubia

verkar för att förhindra anfallen.

Vilken nytta med Votubia har visats i studierna?

Votubia har visat sig vara effektivt för att behandla patienter med SEGA och renalt angiomyolipom

genom att krympa tumörernas volym. Votubia har också visat sig vara effektivt för att minska partiella

anfall kopplade till tuberös skleros.

SEGA

Vid SEGA orsakat av tuberös skleros har Votubia undersökts i två huvudstudier. Den första studien

omfattade 28 vuxna och barn från tre års ålder. Huvudeffektmåttet baserades på hur mycket

patientens huvudsakliga hjärntumör krympte efter sex månaders behandling. Den huvudsakliga

hjärntumören krympte med hälften hos omkring 30 procent av patienterna och med omkring en

tredjedel hos omkring 70 procent av patienterna. I den andra studien ingick 117 patienter (däribland

20 barn yngre än tre år) och i den jämfördes Votubia med placebo (overksam behandling).

Huvudeffektmåttet var andelen patienter som svarade på behandlingen och vars hjärntumör krympte

med minst hälften efter sex månaders behandling. Detta skedde hos 35 procent av patienterna (27 av

78 patienter) som behandlades med Votubia, jämfört med ingen av de 39 patienter som fick placebo.

Renalt angiomyolipom

Vid renalt angiomyolipom orsakat av tuberös skleros har Votubia jämförts med placebo i en studie med

118 vuxna. Huvudeffektmåttet var andelen patienter som svarade på behandlingen och vars njurtumör

krympte med minst hälften, vilket sågs hos 42 procent av patienterna (33 av 79) som behandlades

med Votubia, jämfört med ingen av de 39 patienter som fick placebo.

Partiella anfall

Nyttan med Votubia som tilläggsbehandling för partiella anfall kopplade till tuberös skleros som inte

kunnat kontrolleras tillräckligt med andra behandlingar har visats i en huvudstudie. Den omfattade

366 vuxna och minst två år gamla barn. Två olika doseringsscheman för tilläggsbehandling med

Votubia (anpassade för att ge lägre eller högre nivåer av läkemedlet i blodet) jämfördes med placebo.

Innan behandlingen fick patienterna i genomsnitt 16–17 anfall per vecka och behandlingssvaret ansågs

Votubia (everolimus)

EMA/229443/2018

Sida 3/4

vara uppnått om anfallen minskade med minst 50 procent. Detta sågs hos 28 procent (33 av

117 patienter) i gruppen för lägre nivåer i blodet och hos 40 procent (52 av 130 patienter) i gruppen

för högre nivåer i blodet, jämfört med 15 procent (18 av 119 patienter) av dem som fick placebo.

Generellt minskade antalet anfall med 29 respektive 40 procent hos patienterna som behandlades med

Votubia, jämfört med 15 procent hos patienterna som fick placebo.

Vilka är riskerna med Votubia?

De vanligaste biverkningarna som orsakas av Votubia (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är

akne, stomatit (inflammation i munslemhinnan), övre luftvägsinfektion (förkylningar), nasofaryngit

(inflammation i näsan och halsen), sinusit (bihåleinflammation), hosta, lunginflammation,

urinvägsinfektion, förhöjt kolesterol i blodet, oregelbundna menstruationer, amenorré (uteblivna

menstruationer), huvudvärk, diarré, kräkningar, hudutslag, trötthet, feber och nedsatt aptit. En

fullständig förteckning över biverkningar som rapporterats för Votubia finns i bipacksedeln.

Votubia får inte ges till personer som är överkänsliga (allergiska) mot everolimus, besläktade

läkemedel som t.ex. sirolimus och temsirolimus, eller något annat innehållsämne.

Varför är Votubia godkänt i EU?

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) fann att Votubia har visat sig minska hjärntumörers storlek

hos vuxna och barn med tuberös skleros och att detta förväntas minska tecken och symtom på SEGA

såsom anfall, hydrocefalus (ansamling av vätska i hjärnan) och ökat tryck inne i hjärnan. Kirurgi är

fortfarande standardbehandlingen för denna sjukdom men Votubia förväntas vara till nytta för

patienter vars tumörer inte kan opereras. Votubia har också visat sig minska storleken på njurtumörer

hos patienter med renalt angiomyolipom och har visat sig vara fördelaktigt som tilläggsbehandling för

att hantera partiella anfall kopplade till med tuberös skleros när annan behandling inte har varit

tillräckligt effektiv. Läkemedlets biverkningar ansågs vara hanterbara och var i allmänhet lindriga eller

måttliga. Myndigheten fann därför att nyttan med Votubia är större än riskerna och rekommenderade

att Votubia godkänns för försäljning.

Votubia godkändes ursprungligen enligt reglerna om ”villkorat godkännande”, då det väntades komma

ytterligare uppgifter om läkemedlet, särskilt när det gäller dess långsiktiga effekter. Eftersom företaget

har lämnat den ytterligare information som krävdes har godkännandet ändrats från villkorat till

fullständigt godkännande.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Votubia?

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdpersonal och patienter ska iaktta

för säker och effektiv användning av Votubia har tagits med i produktresumén och bipacksedeln.

Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för läkemedlet kontinuerligt.

Biverkningar som har rapporterats för Votubia utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder för att

skydda patienter vidtas.

Votubia (everolimus)

EMA/229443/2018

Sida 4/4

Mer information om Votubia

Den 2 september 2011 beviljades Votubia ett villkorat godkännande för försäljning som gäller i hela

EU. Den 16 november 2015 ändrades detta godkännande till ett fullständigt godkännande för

försäljning.

Mer information om Votubia finns på EMA:s webbplats:

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Mer information om behandling med Votubia finns i

bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Sammanfattningen av ställningstagandet om Votubia från kommittén för särläkemedel finns på EMA:s

webbplats: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designations

Denna sammanfattning uppdaterades senast 04-2018.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen