Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

22-04-2018

Aktiva substanser:
acetylsalicylsyra; atorvastatinkalciumtrihydrat; ramipril
Tillgänglig från:
Ferrer Internacional, SA.
ATC-kod:
C10BX06
INN (International namn):
acetylsalicylic acid; atorvastatin calcium trihydrate; ramipril
Dos:
100 mg/40 mg/10 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
ramipril 10 mg Aktiv substans; acetylsalicylsyra 50 mg Aktiv substans; acetylsalicylsyra 50 mg Aktiv substans; atorvastatinkalciumtrihydrat 21,69 mg Aktiv substans; atorvastatinkalciumtrihydrat 21,69 mg Aktiv substans; propylenglykol Hjälpämne; sojalecitin Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
54440
Tillstånd datum:
2017-03-16

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

acetylsalicylsyra/atorvastatin/ramipril

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Trinomia är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Trinomia

Hur du tar Trinomia

Eventuella biverkningar

Hur Trinomia ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Trinomia är och vad det används för

Trinomia-kapslar innehåller tre substanser som kallas acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril.

Acetylsalicylsyra tillhör en grupp av substanser som kallas trombocytaggregationshämmande

medel som hjälper till att förhindra att dina blodplättar binder till varandra och bildar en

blodpropp.

Atorvastatin tillhör en grupp av substanser som kallas statiner som är läkemedel som reglerar

lipider (fetter) och som används för att sänka nivån av lipider kända som kolesterol och

triglycerider i blodet när en låg fettdiet och förändringar av livsstil har misslyckats. Om du löper

en ökad risk för hjärtsjukdom kan atorvastatin även användas för att minska en sådan risk även

om dina kolesterolnivåer är normala. Du bör fortsätta att hålla en standardmässig

kolesterolsänkande diet under behandlingen.

Ramipril tillhör en grupp av substanser som kallas ACE-hämmare (angiotensinomvandlande

enzymhämmare) som fungerar genom att minska kroppens produktion av substanser som kan

höja ditt blodtryck genom att göra så att dina blodkärl slappnar av och utvidgas, vilket gör det

enklare för ditt hjärta att pumpa runt blod i kroppen.

Trinomia används som ersättningsbehandling för vuxna patienter som redan behandlas med de tre

substanserna (acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril), som tas samtidigt i motsvarande doser, för

att minimera risken för att hjärt/kärlsjukdom ska inträffa hos patienter som redan tidigare har drabbats

av hjärt/kärlsjukdom.

Acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril som finns i Trinomia kan också vara godkända för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Trinomia

Ta inte Trinomia:

om du är allergisk mot acetylsalicylsyra, andra salicylater eller tartrazin (färgämne). Tecken på

en allergisk reaktion kan omfatta utslag, problem att svälja eller andas, svullnad i läppar,

ansikte, hals eller tunga.

om du är allergisk mot ramipril eller något annat läkemedel med ACE-hämmare.

om du är allergisk mot atorvastatin, andra liknande läkemedel som används för att sänka

lipidnivåerna i blodet eller något annat innehållsämne i detta läkemedel(anges i avsnitt 6).

om du är allergisk mot soja eller jordnötter.

om du har haft astmaattacker eller andra överkänslighetsreaktioner för vissa läkemedel mot

smärta, feber eller inflammation (salicylater eller andra icke-steroida antiinflammatoriska

läkemedel) tidigare.

om du har eller har haft magsår i och/eller mag-/tarmblödning eller andra slags blödningar

såsom hjärnblödning.om du har en hög benägenhet för blödning (hemofili).

om du har hjärtsjukdom som inte hålls tillräckligt under kontroll (allvarlig hjärtsvikt).

om du tar 15

mg eller mer av metotrexat per vecka.

om du har diabetes eller nedsatt njurfunktion och behandlas med ett blodtryckssänkande

läkemedel som innehåller aliskiren.

om du har näspolyper (inflammerade svullnader inne i näsan

som är förknippade med astma.

om du har allvarlig lever- eller njursjukdom.

om du har haft några oförklarligt onormala blodprover för leverfunktion.

om du är kvinna i fertil ålder som inte använder tillförlitlig preventivmetod.

om du är gravid eller försöker att bli gravid.

om du ammar.

om du tar:

HIV-proteashämmare som tipranavir eller ritonavir (läkemedel som används för att

behandla HIV).

ciklosporin (ett läkemedel som ofta används för organtransplanterade patienter).

om du någon gång har haft en allvarlig allergisk reaktion som kallas "angioödem". Tecken på

detta omfattar klåda, nässelfeber (urtikaria), röda märken på händer, fötter och hals, svullnad i

hals och tunga, svullnad runt ögon och läppar samt svårighet att andas och svälja.

om du går på dialys eller en annan typ av blodfiltrering. Beroende på maskinen som används så

är Trinomia kanske inte lämpligt för dig.

om du har njurproblem då blodtillförseln till dina njurar är lägre (njurartärstenos).

om ditt blodtryck är onormalt lågt eller instabilt. Din läkare kommer att behöva göra denna

bedömning.

om du är yngre än 18

år. Det föreligger en risk för Reyes syndrom för barn yngre än 16

år med

feber, influensa eller vattkoppor.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Trinomia:

om du är allergisk mot andra smärtstillande eller antiinflammatoriska läkemedel, andra

läkemedel än acetylsalicylsyra mot feber eller reumatism eller andra substanser som orsakar

allergier.

om du har andra allergier (t.ex. hudreaktioner, klåda eller nässelfeber).

om du har astma, hösnuva, svullnad i näsans slemhinnor eller kroniska lungsjukdomar.

före kirurgiska ingrepp eller mindre åtgärder, t.ex. tandutdragning, eftersom det kan föreligga en

ökad risk för blödning. Du måste kanske avbryta behandlingen med Trinomia under en kort tid.

om du har haft mag- eller tarmsår eller blödning tidigare.

om du får samtidig behandling med läkemedel för att förhindra blodproppar, läkemedel mot

smärta, feber eller inflammation (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, t.ex. ibuprofen),

kortikosteroider (används för att behandla allergi eller inflammation), antidepressiva läkemedel,

t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).

om du tar eller under de senaste 7

dagarna har tagit ett läkemedel som kallas fusidinsyra (ett

läkemedel för bakteriell infektion) oralt eller genom injektion. Kombinationen av fusidinsyra

och Trinomia kan leda till allvarliga muskelproblem (rabdomyolys).

om du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:

-

en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) (kallas även för sartaner – till exempel

valsartan, telmisartan, irbesartan), särskilt om du har diabetesrelaterade njurproblem.

-

aliskiren

Din läkare kan behöva kontrollera njurfunktion, blodtryck och mängden elektrolyter (t.ex.

kalium) i blodet med jämna mellanrum. Se även informationen under rubriken ”Ta inte

Trinomia”.

om du har eller har haft hjärt-, lever- eller njurproblem. Trinomia är kanske inte lämpligt för dig.

om du har brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas.

om du löper risk för gikt, eftersom acetylsalicylsyra kan minska utsöndringen av urinsyra. Under

vissa förhållanden kan detta orsaka ett giktanfall.

Din läkare bör ta ett blodprov innan du börjar ta Trinomia och sedan regelbundet under

behandlingen. Detta för att kontrollera hur din lever fungerar.

om du dricker stora mängder alkohol.

om du har allvarlig andningssvikt.

om du har förlorat stora mängder kroppssalter eller -vätskor (på grund av att du har varit sjuk

(kräkts), haft diarré, svettats mer än vanligt, följt en diet med lågt saltinnehåll, tagit urindrivande

medel under en lång tid eller har genomgått dialys).

om du ska genomgå behandling för att minska din allergi för bi- eller getingstick

(desensibilisering).

om du har stora mängder av kalium i ditt blod (påvisas genom resultat av blodprov).

om du har kollagen kärlsjukdom, t.ex. systemisk skleros eller systemisk lupus erythematosus.

Kontakta läkare omedelbart om du upplever oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet.

Gör detta eftersom muskelproblem kan vara allvarliga i sällsynta fall, inklusive

muskelnedbrytning som resulterar i njurskada, och mycket sällsynta dödsfall har inträffat.

Tala om för läkaren eller apotekspersonalen om du har en ihållande muskelsvaghet. Ytterligare tester

och läkemedel kan behövas för att undersöka och behandla detta.

Risken för muskelnedbrytning är större för vissa patienter. Tala om för läkare om något av följande

gäller dig:

om du har haft en tidigare stroke med blödning i hjärnan, eller har små fickor av

vätska i hjärnan från tidigare stroke

du har njurproblem.

du har sköldkörtelproblem.

du någonsin haft muskelproblem under behandling med andra

lipidsänkande läkemedel (t.ex. andra läkemedel med "-statin" eller "-fibrat").

du eller nära familjemedlemmar har en ärftlig muskelrubbning.

du regelbundet dricker stora mängder alkohol.

du är äldre än 70

år.

Om något av ovanstående gäller dig måste din läkare ta ett blodprov före och troligtvis under

behandlingen för att kunna förutsäga risken för muskelrelaterade biverkningar i ditt fall. Risken för

muskelrelaterade biverkningar, t.ex. rabdomyolys, är känd för att öka när vissa läkemedel tas samtidigt

(se avsnitt 2 ”Andra läkemedel och Trinomia”).

Under behandlingen med detta läkemedel kommer läkaren att kontrollera dig noggrant om du har

diabetes eller löper risk att få diabetes. Det är mer troligt att du löper risk att få diabetes om du har

höga blodsocker- och blodfettnivåer, är överviktig och har högt blodtryck.

I allmänhet rekommenderas att man åtgärdar uttorkning, låg blodvolym eller saltbrist innan

behandlingen påbörjas (hos patienter med hjärtsvikt måste denna korrigerande åtgärd emellertid

övervägas gentemot risken för volymöverbelastning).

Andra läkemedel och Trinomia

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Trinomia kan påverka sättet som andra läkemedel verkar på. Vissa läkemedel kan också

påverka sättet som Trinomia verkar på.

Trinomia innehåller acetylsalicylsyra och denna substans kan påverka sättet som vissa läkemedel

verkar på. Vissa läkemedel kan också påverka sättet som acetylsalicylsyra verkar på. Tala om för

läkare om du tar något av följande läkemedel som kan öka risken för biverkningar:

-

Antikoagulationsläkemedel (t.ex. kumarin och heparin) och läkemedel som löser upp

blodproppar kan öka risken för blödning. Var noga uppmärksam på tecken på inre och yttre

blödning (t.ex. blåmärken) före behandling med dessa läkemedel.

-

Andra hämmare av trombocytaggregation (läkemedel som hämmar bildningen av blodproppar)

som tiklopidin och klopidogrel kan öka risken för blödning.

-

Läkemedel som innehåller kortison eller substanser som liknar kortison som prednisolon (med

undantag för produkter som appliceras på huden eller kortisonbehandling för Addisons

sjukdom) ökar risken för biverkningar i magtarmkanalen.

-

Andra läkemedel mot smärta eller inflammation (icke-steroida smärtstillande medel som

ibuprofen eller indometacin) och andra reumatismläkemedel i allmänhet ökar risken för

blödning och magsår.

-

Läkemedel som minskar blodsockernivån (diabetesmedel) kan orsaka låga blodsockernivåer.

-

Digoxin (läkemedel för att stärka hjärtat).

-

Metotrexat (behandling av cancer och vissa reumatiska sjukdomar).

-

Valproinsyra för behandling av konvulsionsattacker (epilepsi).

-

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (för behandling av depressioner) kan öka risken för

blödning i magtarmkanalen.

-

Cyklosporin (ett läkemedel som ofta används för organtransplanterade patienter).

-

Vankomycin (en typ av antibiotika) kan orsaka hörselproblem.

Tala om för läkare om du tar något av följande läkemedel som kan göra att acetylsalicylsyra fungerar

sämre:

-

Vissa läkemedel som resulterar i en ökad urinutsöndring (urindrivande medel (diuretika),

aldosteronantagonister som spironolakton och kanrenoat, loopdiuretika som furosemid).

-

Läkemedel som gynnar utsöndring av urinsyra (t.ex. probenecid och bensbromaron).

Tala om för läkare om du tar något av följande läkemedel. De kan påverkas av acetylsalicylsyra:

-

Ibuprofen: acetylsalicylsyra minskar aktiviteten av ibuprofen.

-

alfaInterferon: acetylsalicylsyra minskar aktiviteten av alfainterferon.

-

Läkemedel för att behandla manodepressiv sjukdom (litium).

-

Syraneutraliserande medel (används för att behandla magbesvär).

-

Barbiturater (används för att behandla krampanfall).

-

Zidovudin (används för att behandla HIV).

-

Fenytoin (ett läkemedel som används för att behandla epilepsi).

-

Acetylsalicylsyra kan förändra blod- och urinprover.

Trinomia innehåller atorvastatin och denna substans kan också påverka sättet som vissa läkemedel

verkar på. Vissa läkemedel kan också påverka sättet som atorvastatin verkar på. Alternativt kan det

öka risken för eller svårighetsgraden av biverkningar, inklusive det allvarliga muskelnedbrytande

tillståndet som beskrivs i avsnitt "Varningar och försiktighet" ovan.. Tala om för läkare om du tar

något av följande läkemedel:

-

Cyklosporin (ett läkemedel som ofta används för organtransplanterade patienter).

-

Vissa antibiotika eller svampdödande medel, t.ex. erytromycin, klaritromycin, telitromycin,

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin.

-

Om du behöver ta fusidinsyra oralt för att behandla en bakterieinfektion, måste du tillfälligt sluta

att använda detta läkemedel. Din läkare kommer att tala om för dig när det är riskfritt att

återuppta intaget av Trinomia. Intag av Trinomia samtidigt med fusidinsyra kan i sällsynta fall

leda till muskelsvaghet, ömhet eller smärta (rabdomyolys). Se mer information om rabdomyolys

i avsnitt 4.

-

Läkemedel som används för att behandla HIV, t.ex. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,

darunavir, sakvinavir, efavirenz, kombinationen av tipranavir/ritonavir osv.

-

Andra läkemedel som reglerar lipidnivåer, t.ex. gemfibrozil, andra fibrater och kolestipol.

-

Vissa läkemedel som används vid behandlingen av hepatit C t.ex. telaprevir

-

Vissa kalciumkanalblockerare som används mot kärlkramp eller högt blodtryck, t.ex. amlodipin

och diltiazem, läkemedel som reglerar hjärtrytmen, t.ex. digoxin, verapamil och amiodaron.

-

Andra läkemedel som är kända för att påverka eller påverkas av atorvastatin, är ezetimib (som

sänker kolesterolnivån), warfarin (som minskar blodkoagulering), p-piller, stiripentol (ett

kramplösande medel mot epilepsi), fenazon (smärtstillande), cimetidin (mot magsyra), colchicin

(används för att behandla gikt) och syraneutraliserande medel (produkter mot magbesvär

innehållande aluminium eller magnesium).

-

Receptfria läkemedel: Johannesört

Trinomia innehåller ramipril och denna substans kan också påverka sättet som vissa läkemedel verkar

på. Vissa läkemedel kan också påverka sättet som ramipril verkar på. Tala om för läkare om du tar

något av följande läkemedel som kan öka risken för biverkningar:

-

Läkemedel mot cancer (kemoterapi).

-

Läkemedel för att stoppa avstötning av organ efter en transplantation, t.ex. cyklosporin.

-

Urindrivande läkemedel, t.ex. furosemid.

-

Läkemedel som kan öka mängden av kalium i blodet, t.ex. spironolakton, triamteren, amilorid,

kaliumsalter och heparin (blodförtunnande medel).

-

Steroidläkemedel mot inflammation, t.ex. prednisolon.

-

Allopurinol (används för att sänka nivån av urinsyra i blodet).

-

Prokainamid (mot hjärtrytmproblem).

Tala om för läkare om du tar något av följande läkemedel som kan göra att ramipril fungerar sämre:

-

Läkemedel som används för behandling av lågt blodtryck, chock, hjärtsvikt, astma eller

allergier, t.ex. efedrin, noradrenalin eller adrenalin. Din läkare måste kontrollera ditt blodtryck.

Tala om för läkare om du tar något av följande läkemedel. De kan påverkas av ramipril:

-

Läkemedel mot diabetes, t.ex. blodsockersänkande tabletter och insulin. Ramipril kan minska

mängden av blodsocker. Kontrollera ditt blodsocker noga medan du tar Trinomia.

-

Litium (mot mentala problem). Ramipril kan öka mängden av litium i blodet. Din litiumnivå

måste kontrolleras noga av din läkare.

Din läkare kan behöva ändra din dos och/eller vidta andra försiktighetsåtgärder:

Om du tar en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) eller aliskiren (se även informationen under

rubrikerna ”Ta inte Trinomia”och ”Varningar och försiktighet”).

Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker), tala med läkare innan du tar Trinomia.

Trinomia med mat, dryck och alkohol

Alkohol ökar risken för mag-/tarmsår och blödning. Dessutom kan alkohol förstärka effekten av

läkemedel som används för att sänka blodtrycket. Därför rekommenderas inte intag av alkohol medan

du tar Trinomia.

Grapefruktjuice innehåller ett eller flera ämnen som kan förändra hur kroppen använder vissa

läkemedel, inklusive Trinomia. Undvik att dricka grapefruktjuice.

Trinomia ska helst tas efter en måltid (se avsnitt 3).

Graviditet, amning och fertilitet

Ta inte Trinomia om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn. Om du blir

gravid medan du tar Trinomia ska du omedelbart avbryta behandlingen och kontakta läkare. Ett byte

till en lämplig alternativ behandling ska genomföras före en planerad graviditet.

Ta inte Trinomia om du ammar.

Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna av yrsel medan du tar Trinomia. Det är troligare att detta sker när du byter från andra

läkemedel till Trinomia eller när du tar en högre dos. Om detta sker ska du inte framföra fordon eller

använda verktyg eller maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Trinomia innehåller laktos och sojalecitin

Trinomia innehåller en sockerart som kallas laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta

din läkare innan du tar detta läkemedel.

Trinomia innehåller sojaolja. Om du är allergisk mot jordnötter eller soja ska du inte använda detta

läkemedel.

3.

Hur du tar Trinomia

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Ta detta läkemedel

-

Ta detta läkemedel via munnen helst efter en måltid.

-

Svälj kapslarna hela med vätska.

-

Du får inte öppna, krossa eller tugga kapslarna.

Hur mycket ska du ta

Den vanliga dosen är en kapsel en gång dagligen.

Din läkare bestämmer den lämpliga styrkan för dig, beroende på ditt tillstånd, din nuvarande

behandling och din personliga riskstatus.

Om du har tagit för stor mängd av Trinomia

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Yrsel och öronsusningar, särskilt hos äldre patienter, kan vara tecken på en allvarlig förgiftning.

Tala med en läkare eller ta dig omedelbart till akutavdelningen på närmaste sjukhus. Kör inte bil till

sjukhuset utan se till att någon kör dig dit eller ring efter en ambulans. Ta läkemedelsförpackningen

med dig så att läkaren får veta vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Trinomia

-

Om du glömmer en dos ska du ta din normala dos när det är dags för den nästa gång.

-

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd kapsel.

Om du slutar att ta Trinomia

Gör inte uppehåll eller avbryt inte behandlingen med Trinomia förrän du har talat med läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Utvärderingen av biverkningar baseras på följande frekvenser:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

Mycket sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

Har rapporterats

(förekommer hos ett okänt antal användare)

Sluta att ta Trinomia och uppsök läkare omedelbart om du upplever någon av följande

allvarliga biverkningar – du kan behöva akut medicinsk behandling:

-

I mycket sällsynta fall har tjärliknande avföring eller kräkning av blod (tecken på allvarlig

magblödning) rapporterats.

-

I sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner i huden, andningsvägarna, magtarmkanalen och

hjärta/kärlsystemet, särskilt för astmapatienter, rapporterats. Följande sjukdomssymtom kan

inträffa: lågt blodtryck, andnödsattacker, rinit, nästäppa, allergisk chock, svullnad i ansikte,

tunga och hals (Quinckes ödem).

-

Allvarlig blödning, t.ex. hjärnblödning, har rapporterats som sällsynt eller mycket sällsynt och

särskilt hos patienter med okontrollerat högt blodtryck och/eller samtidig behandling med

antikoagulanter (läkemedel som förhindrar blodproppar) kan det vara livshotande.

-

Muskelsmärta, ömhet, svaghet eller kramper. I sällsynta fall kan dessa muskelproblem vara

allvarliga, inklusive muskelnedbrytning som resulterar i njurskada, och mycket sällsynta

dödsfall har inträffat.

-

I sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner (allergi) rapporterats, inklusive: svullnad i ansikte,

tunga och hals som gör det svårt att svälja eller andas samt klåda och utslag.

-

Allvarligt sjukdomstillstånd som svår fjällning och svullnad i huden, blåsor på huden, i mun, i

ögon, på genitalier och feber. Hudutslag med rosaröda fläckar, särskilt på handflator eller

fotsulor, som kan ge upphov till blåsor.

-

Sällsynta fall av leverinflammation med gulfärgning av hud och ögon, klåda, mörkfärgad urin

eller ljusfärgad avföring, leversvikt (mycket sällsynt).

-

Sällsynta fall av bukspottkörtelinflammation, ofta med allvarlig buksmärta.

Tala omedelbart om för läkare om du upplever:

-

Snabbare hjärtslag, ojämna eller kraftiga hjärtslag (hjärtklappning), bröstsmärta, tryck över

bröstet eller allvarliga problem, inklusive hjärtattack och stroke.

-

Andnöd eller hosta. Dessa kan vara tecken på lungproblem.

-

Att du får blåmärken lättare, längre blödningstid än normalt, tecken på blödning (t.ex.

tandköttsblödning), lila fläckar, hudfläckar eller att du får infektioner lättare än vanligt, halsont

och feber, trötthet, svimningskänsla, yrsel eller blek hud. Dessa kan vara tecken på blod- eller

benmärgsproblem.

-

Allvarlig magsmärta som kan nå ryggen. Detta kan vara tecken på pankreatit

(bukspottkörtelinflammation).

-

Feber, frossa, trötthet, aptitförlust, magsmärta, sjukdomskänsla, gulfärgning av hud eller ögon

(gulsot). Dessa kan vara tecken på leverproblem, t.ex. hepatit (leverinflammation) eller

leverskada.

Biverkningar med enbart acetylsalicylsyra, atorvastatin eller ramipril:

Tala om för läkare om någon av följande biverkningar blir allvarligare eller varar längre tid än några få

dagar.

Acetylsalicylsyra

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Besvär från mage och tarm, t.ex. halsbränna, illamående, kräkningar, magsmärta och diarré.

Mindre blodförlust från magtarmkanalen (mikroblödning).

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Blödning från mage och tarm och magsår.

Efter långvarig användning av Trinomia kan järnbrist inträffa på grund av dolda blodförluster från

magtarmkanalen.

Mag-/tarmsår kan inträffa men de gör mycket sällan hål på slemhinnan.

Inflammation i mage och tarm.

Hudreaktioner.

Sällsynta till mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Blödning, t.ex. näsblod, tandköttsblödning, blödning i huden eller blödning i urinvägarna och

könsorganen, kan även ge en utdragen blödningstid. Denna effekt kan fortsätta i fler än 4

och upp

till 8

dagar efter behandlingen.

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Förhöjda värden av leverprover.

Njurfunktionsrubbningar.

Minskad nivå av blodsocker (hypoglykemi).

Acetylsalicylsyra i små doser minskar utsöndringen av urinsyra. För riskutsatta patienter kan detta

orsaka ett giktanfall under vissa förhållanden.

Hudutslag med feber som även inbegriper slemhinnor (erythema multiforme).

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

Huvudvärk, yrsel, mental förvirring, hörselrubbningar eller öronsusningar (tinnitus), särskilt hos äldre

patienter, kan vara symtom på en överdos (se avsnittet "Om du har tagit för stor mängd av Trinomia").

Atorvastatin

Eventuella biverkningar som rapporterats för vissa statiner:

Sexuella svårigheter.

Depression.

Andningsbesvär inklusive ihållande hosta och/eller andnöd eller feber.

Diabetes. Detta är mer troligt om du har höga blodsocker- och blodfettnivåer, är överviktig

och har högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera dig medan du tar detta läkemedel.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Inflammation i näsgången, halssmärta och näsblod.

Allergiska reaktioner.

Förhöjda blodsockernivåer (om du har diabetes ska du fortsätta att noggrant övervaka dina

blodsockernivåer) och förhöjd nivå av kreatinkinas i blodet.

Huvudvärk.

Illamående, förstoppning, gaser, magbesvär och diarré.

Ledsmärta, muskelsmärta och ryggsmärta.

Resultat av blodprover som visar att leverfunktionen kan vara onormal.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Anorexi (aptitförlust), viktökning, minskad nivå av blodsocker (om du har diabetes ska du

noggrant övervaka dina blodsockernivåer).

Mardrömmar och sömnsvårigheter.

Yrsel, domningar eller stickande känsla i fingrar och tår, minskad känsla av smärta eller beröring,

förändringar i smaksinnet och minnesförlust.

Dimsyn.

Öron- och/eller huvudsusningar.

Kräkningar, rapningar, övre och nedre magsmärta, pankreatit (bukspottkörtelinflammation som

leder till magsmärta).

Hepatit (leverinflammation).

Utslag, hudutslag och klåda, nässelfeber och håravfall.

Nacksmärta och muskelsvaghet.

Trötthet, sjukdomskänsla, svaghet, bröstsmärta, svullnad särskilt i vristerna (ödem) och förhöjd

kroppstemperatur.

Prover som visar förekomst av vita blodkroppar i urinen.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Synrubbningar.

Domningar eller stickande känsla i fingrar och tår.

Oväntad blödning eller oväntade blåmärken.

Kolestas (gulfärgning av hud och ögonvitor).

Senskada.

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

En allergisk reaktion - symtom kan omfatta plötslig väsande andning och bröstsmärta eller tryck

över bröstet, svullnad i ögonlock, läppar, mun, tunga eller hals, andningssvårigheter eller kollaps.

Hörselförlust.

Gynekomasti (bröstförstoring hos män och kvinnor).

Allvarliga leverproblem.

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

Muskelsvaghet som är ihållande.

Ramipril

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Huvudvärk eller trötthet.

Yrsel. Det är troligare att detta sker när du börjar ta Trinomia eller börjar ta en högre dos.

Svimningskänsla, hypotoni (onormalt lågt blodtryck), särskilt när du står eller sätter dig upp

snabbt.

Torr rethosta, bihåleinflammation (sinuit) eller luftrörskatarr och andnöd.

Mag- eller buksmärta, diarré, magbesvär, sjukdomskänsla.

Hudutslag med eller utan svullnad.

Bröstsmärta.

Kramper eller smärta i muskler.

Blodprover som visar mer kalium än vanligt i blodet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Balansproblem (svindel).

Klåda eller ovanliga känsloreaktioner i huden, t.ex. domningar, stickande, pirrande eller brännande

känsla eller krypningar (parestesi).

Förändrad eller förlorad smakupplevelse.

Sömnsvårigheter.

Känsla av depression, ångest, mer nervös än vanligt eller rastlös.

Nästäppa, andningssvårigheter eller förvärrad astma.

Svullnad i magen som kallas "intestinalt angioödem" uppvisar symtom som buksmärta, kräkningar

och diarré.

Halsbränna, förstoppning eller muntorrhet.

Mer frekvent urinering än vanligt under en dag.

Mer svettning än vanligt.

Aptitförlust eller minskad aptit (anorexi).

Ökade eller oregelbundna hjärtslag.

Svullna armar och ben. Detta kan vara ett tecken på att din kropp behåller mer vatten än vanligt.

Blodvallning.

Dimsyn.

Ledsmärta.

Feber.

Sexuell oförmåga hos män, minskad sexlust hos män eller kvinnor.

Ett ökat antal av vissa vita blodkroppar (eosinofili) i blodprov.

Blodprover som visar förändringar av hur levern, bukspottkörteln eller njurarna fungerar.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Känna sig uppskakad eller förvirrad.

Röd och svullen tunga.

Allvarlig fjällning av huden, kliande och knottriga utslag.

Nagelproblem (t.ex. att nageln lossnar helt eller delvis).

Hudutslag eller blåmärken.

Hudfläckar och kalla händer och fötter.

Röda, kliande, svullna eller vattniga ögon.

Hörselrubbningar och öronsusningar.

Svaghetskänsla.

Blodprover som visar en minskning av antalet röda blodkroppar, vita blodkroppar eller blodplättar

eller minskad mängd av hemoglobin.

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Mer solkänslig än vanligt.

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

Uppmärksamhetsstörning.

Svullen mun.

Blodprover som visar för låg halt av blodkroppar i blodet.

Blodprover som visar lägre halt av natrium än vanligt i blodet.

Fingrar och tår ändrar färg när du är kall och sedan en stickande känsla eller smärta när du blir

varm igen (Raynauds fenomen).

Bröstförstoring hos män.

Långsammare eller försämrade reaktioner.

Brännande känsla.

Förändring av luktsinnet.

Håravfall.

Biverkningar av Trinomia (acetylsalicylsyra, atorvastatin eller ramipril)

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Besvär från mage och tarm, t.ex. halsbränna, illamående, kräkningar, magsmärta och diarré.

Obetydlig blodförlust från magtarmkanalen (mikroblödning).

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Inflammation i näsgångarna, ont i halsen och näsblod.

Torr rethosta, bihåleinflammation (sinuit) eller luftrörskatarr och andnöd.

Bröstsmärta.

Förstoppning, gasbildning, matsmältningsbesvär.

Magont eller tarmsmärta, sjukdomskänsla.

Huvudvärk eller trötthetskänsla.

Yrsel. Det är troligare att detta sker när du börjar ta Trinomia eller om du börjar ta en högre dos.

Svimning, hypotoni (onormalt lågt blodtryck), särskilt när du ställer eller sätter dig upp snabbt.

Allergiska reaktioner.

Hudutslag med eller utan svullnad.

Muskelkramper eller smärta i musklerna.

Ledvärk och ryggsmärta.

Resultat av blodprover som visar att leverfunktionen kan bli onormal.

Förhöjda blodsockernivåer (om du har diabetes ska du fortsätta att noggrant övervaka dina

blodsockernivåer) och förhöjd nivå av kreatinkinas i blodet.

Blodprover som visar mer kalium än vanligt i blodet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Mag-/tarmsår kan inträffa men de gör mycket sällan hål på slemhinnan.

Inflammation i mage och tarm.

Aptitlöshet, viktökning, minskad blodsockernivå (om du har diabetes ska du noggrant övervaka

dina blodsockernivåer).

Kräkningar, rapningar, övre och nedre magsmärta, pankreatit (inflammation i bukspottkörteln som

leder till magsmärta).

Svullnad i magen som kallas "intestinalt angioödem", som ger symtom som buksmärta, kräkningar

och diarré.

Efter långvarig användning av Trinomia kan järnbrist inträffa på grund av dolda blodförluster från

magtarmkanalen.

Hudreaktioner.

Utslag, klåda, nässelfeber och håravfall.

Mardrömmar och sömnlöshet.

Sömnsvårigheter.

Yrsel, domningar eller stickande känsla i fingrar och tår, minskad känsla av smärta eller beröring,

förändringar i smaksinnet och minnesförlust.

Balansproblem (svindel).

Dimsyn.

Öron- och/eller huvudsusningar.

Förändrad eller förlorad smakupplevelse.

Klåda eller ovanliga känsloreaktioner i huden, t.ex. domningar, stickande, pirrande eller brännande

känsla eller krypningar (parestesi).

Nedstämdhet, ångest, mer nervös än vanligt eller rastlös.

Hepatit (leverinflammation).

Nacksmärta och muskelsvaghet.

Trötthet, sjukdomskänsla, svaghet, svullnad särskilt i vristerna (ödem) och förhöjd

kroppstemperatur.

Nästäppa, andningssvårigheter eller förvärrad astma.

Muntorrhet.

Svettas mer än vanligt.

Mer frekvent urinering än vanligt under en dag.

Svullna armar och ben. Detta kan vara ett tecken på att kroppen behåller mer vatten än vanligt.

Blodvallning.

Feber.

Ökade eller oregelbundna hjärtslag.

Sexuell oförmåga hos män, minskad sexlust hos män eller kvinnor.

Prover som visar förekomst av vita blodkroppar i urinen.

Ett ökat antal av vissa vita blodkroppar (eosinofili) i blodprov.

Blodprover som visar förändringar av hur levern, bukspottkörteln eller njurarna fungerar.

Sällsynta till mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Blödning, t.ex. näsblod, tandköttsblödning, blödning i huden eller blödning i urinvägarna och

könsorganen, kan även ge en förlängd blödningstid. Denna effekt kan fortsätta i fler än 4

och upp

till 8

dagar efter behandlingen.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Domningar eller stickande känsla i fingrar och tår.

Oväntad blödning eller oväntade blåmärken.

Kolestas (gulfärgning av hud och ögonvitor).

Senskada.

Känna sig uppskakad eller förvirrad.

Röd och svullen tunga.

Allvarlig fjällning av huden, kliande och knottriga utslag.

Nagelproblem (t.ex. att nageln lossnar helt eller delvis).

Hudfläckar och kalla händer och fötter.

Röda, kliande, svullna eller rinnande ögon.

Hörselnedsättning.

Blodprover som visar en minskning av antalet röda blodkroppar, vita blodkroppar eller blodplättar

eller minskad mängd av hemoglobin.

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Förhöjda värden i leverfunktionsprover.

Allvarliga leverproblem.

Acetylsalicylsyra i små doser minskar utsöndringen av urinsyra. För riskutsatta patienter kan detta

orsaka ett giktanfall under vissa förhållanden.

En allergisk reaktion - symtom kan omfatta plötslig väsande andning och bröstsmärta eller tryck

över bröstet, svullnad i ögonlock, läppar, mun, tunga eller hals, andningssvårigheter eller kollaps.

Mer känslig för solen än vanligt.

Hörselförlust.

Gynekomasti (bröstförstoring hos män och kvinnor).

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

Uppmärksamhetsstörning.

Svullen mun.

Fingrar och tår ändrar färg när du är kall och sedan en stickande känsla eller smärta när du blir

varm igen (Raynauds fenomen).

Långsammare eller försämrade reaktioner.

Brännande känsla.

Förändring av luktsinnet.

Blodprover som visar för låg halt av blodkroppar i blodet.

Blodprover som visar lägre halt av natrium än vanligt i blodet.

Följande biverkningar har också rapporterats:

Sexuella svårigheter.

Depression.

Andningsbesvär inklusive ihållande hosta och/eller andnöd eller feber.

Diabetes: detta är mer troligt om du har höga blodsocker- och blodfettnivåer, är överviktig och

har högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera dig medan du tar detta läkemedel.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03

Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Trinomia ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Används före det utgångsdatum som anges på kartongen och blistret. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

De aktiva substanserna är acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril. Varje kapsel innehåller

mg acetylsalicylsyra, 40

mg atorvastatin (som atorvastatinkalciumtrihydrat) och 10

ramipril.

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

De aktiva substanserna är acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril. Varje kapsel innehåller

mg acetylsalicylsyra, 40

mg atorvastatin (som atorvastatinkalciumtrihydrat) och 5

ramipril.

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

De aktiva substanserna är acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril. Varje kapsel innehåller

mg acetylsalicylsyra, 40

mg atorvastatin (som atorvastatinkalciumtrihydrat) och 2,5

ramipril.

Övriga innehållsämnen är:

Kärna: mikrokristallin cellulosa (E460), talk (E553), natriumstärkelseglykolat (typ A),

laktosmonohydrat, pregelatiniserad stärkelse (majs), kalciumkarbonat (E170),

hydroxipropylcellulosa (E463), polysorbat 80 (E433), krospovidon (typ A), vattenfri kolloidal

kiseldioxid, magnesiumstearat, hypromellos (E464) och natriumstearylfumarat.

Filmdragering: polyvinylalkohol, titandioxid (E171), talk (E553), sojalecitin (E322),

xantangummi (E415), hypromellos (E464), trietylcitrat (E1505), povidon, gul järnoxid (E172)

och svart järnoxid (E172).

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Kapselskal: gelatin (E441), titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172),

shellack, svart järnoxid.

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Kapselskal: gelatin (E441), titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172),

shellack, svart järnoxid.

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

Kapselskal: gelatin (E441), titandioxid (E171), shellack, svart järnoxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Trinomia 100

mg/40

mg/10

mg är

hårda gelatinkapslar

storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7

orange ogenomskinlig överdel och underdel tryckta med "AAR 100/40/10" innehållande två

mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två

mg rosafärgade filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 10

mg svagt

gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med "R1".

Trinomia 100

mg/40

mg/10

mg hårda kapslar finns tillgängliga i blisterförpackningar på 7, 14, 28, 56,

eller 98

kapslar.

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg är hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med

orange ogenomskinlig överdel och vit ogenomskinlig underdel tryckta med "AAR

100/40/5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra

märkta med "AS", två 20 mg rosafärgade filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT"

och en 5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med "R5".

Trinomia 100

mg/40

mg/5

mg hårda kapslar finns tillgängliga i blisterförpackningar på 7, 14, 28, 56,

eller 98

kapslar.

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

Trinomia 100

mg/40

mg/2,5

mg är hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7

mm) med vit

ogenomskinlig överdel och underdel tryckta med "AAR 100/40/2,5" innehållande två 50

mg vita eller

nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 20

mg rosafärgade

filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 2,5

mg svagt gul filmdragerad

tablett med ramipril märkt med "R2".

Trinomia 100

mg/40

mg/2,5

mg hårda kapslar finns tillgängliga i blisterförpackningar på 7, 14, 28, 56,

eller 98

kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för

försäljning:

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028

Barcelona (Spanien)

Tillverkare:

Ferrer Internacional, S.A.

Joan Buscallà, 1-9

08173

Sant Cugat del Vallès (Barcelona, Spanien)

För upplysningar om detta läkemedel kontakta innehavaren av godkännande för försäljning.

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under följande

namn:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Belgien:

Trinomia 100

mg/40 mg/10 mg gélule

Bulgarien:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg твърди капсули

Tyskland:

Iltria 100 mg/40 mg/10 mg hartkapseln

Finland:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg kapseli, kova

Frankrike:

Iltria 100 mg/40 mg/10 mg gélules

Grekland:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg καψάκια σκληρά

Irland:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hard capsules

Italien:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg capsule rigide

Österrike:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hartkapseln

Portugal:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg cápsulas

Rumänien:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg capsule

Spanien:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg cápsulas duras

Sverige:

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Belgien:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg gélule

Bulgarien:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg твърди капсули

Tyskland:

Iltria 100 mg/40 mg/5 mg hartkapseln

Finland:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg kapseli, kova

Frankrike:

Iltria 100 mg/40 mg/5 mg gélules

Grekland:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg καψάκια σκληρά

Irland:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hard capsules

Italien:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg capsule rigide

Österrike:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hartkapseln

Portugal:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg cápsulas

Rumänien:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg capsule

Spanien:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg cápsulas duras

Sverige:

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

Belgien:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg gélule

Bulgarien:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg твърди капсули

Tyskland:

Iltria 100 mg/40 mg/2.5 mg hartkapseln

Finland:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg kapseli, kova

Frankrike:

Iltria 100 mg/40 mg/2.5 mg gélules

Grekland:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg καψάκια σκληρά

Irland:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg hard capsules

Italien:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg capsule rigide

Österrike:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg hartkapseln

Portugal:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg cápsulas

Rumänien:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg capsule

Spanien:

Trinomia 100 mg/40 mg/2.5 mg cápsulas duras

Sverige:

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

Denna bipacksedel ändrades senast 2017-09-26

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg hårda kapslar

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Trinomia 100

mg/40

mg/10

mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 40 mg atorvastatin (som 43,38 mg

atorvastatinkalciumtrihydrat) och 10 mg ramipril.

Trinomia 100

mg/40

mg/5

mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 40 mg atorvastatin (som 43,38 mg

atorvastatinkalciumtrihydrat) och 5 mg ramipril.

Trinomia 100

mg/40

mg/2,5

mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 40 mg atorvastatin (som 43,38 mg

atorvastatinkalciumtrihydrat) och 2,5 mg ramipril.

Hjälpämne(n) med känd effekt: innehåller79,40 mg laktosmonohydrat och 0,48 mg sojalecitin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Trinomia 100

mg/40

mg/10

mg hårda kapslar

Hårda gelatinkapslar

storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm)

med orange ogenomskinlig överdel och

underdel tryckta med "AAR 100/40/10" innehållande två 50

mg vita eller nästan vita

filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 20

mg rosafärgade

filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 10

mg svagt gul filmdragerad

tablett med ramipril märkt med "R1".

Trinomia 100

mg/40

mg/5

mg hårda kapslar

Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med orange ogenomskinlig överdel och

vit ogenomskinlig underdel tryckta med "AAR 100/40/5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita

filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 20 mg rosafärgade filmdragerade

tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril

märkt med "R5".

Trinomia 100

mg/40

mg/2,5

mg hårda kapslar

Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med vit ogenomskinlig överdel och

underdel tryckta med "AAR 100/40/2,5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita filmdragerade

tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 20 mg rosafärgade filmdragerade tabletter med

atorvastatin märkta med "AT" och en 2,5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med

"R2".

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trinomia är avsett för sekundärprevention av kardiovaskulära händelser hos vuxna. Trinomia är en

ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas med monokomponenterna och när

dessa ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Patienter som redan behandlas med motsvarande terapeutiska doser av acetylsalicylsyra, atorvastatin

och ramipril kan direkt byta till Trinomia-kapslar.

Start av behandlingen ska ske under medicinskt överinseende (se avsnitt 4.4).

Måldosen av ramipril är 10 mg en gång dagligen för förebyggande av kardiovaskulära händelser.

Pediatrisk population

Trinomia är kontraindicerat för barn och ungdomar yngre än 18 år (se avsnitt 4.3).

Speciella populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion: Daglig dos för patienter med nedsatt njurfunktion bör baseras

på kreatininclearance (se avsnitt 5.2):

- om kreatininclearance är ≥ 60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 10 mg

- om kreatininclearance är 30–60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 5 mg

Trinomia är kontraindicerat för patienter under hemodialys och/eller med svårt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Trinomia bör administreras med försiktighet i händelse av

nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Leverprover ska tas före insättande av behandlingen

och därefter med regelbundna intervall. Leverprover ska ordineras på patienter som utvecklar

eventuella tecken eller symtom som tyder på leverskada. Patienter som utvecklar förhöjda

transaminasnivåer ska monitoreras tills dessa har normaliserats. Om en förhöjning av

transaminasnivåer över 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) kvarstår rekommenderas

utsättning av Trinomia (se avsnitt 4.8).

Därutöver är den maximala dagliga dosen av ramipril 2,5 mg för dessa patienter och behandling

måste initieras endast under noggrann medicinsk övervakning.

Trinomia är kontraindicerat för patienter med svårt nedsatt leverfunktion eller aktiv leversjukdom

(se avsnitt 4.3).

- Äldre

Behandling bör påbörjas med försiktighet för mycket gamla och svaga patienter på grund av större

risk för biverkningar.

Administreringssätt

Trinomia hårda kapslar är avsedda för oral användning.

Trinomia ska tas oralt som en enda kapsel per dag, helst efter måltid.

Trinomia måste sväljas med vätska. Läkemedlet får inte tuggas eller krossas före sväljning. Kapseln

får inte öppnas. Förslutningssystemet säkerställer de aktiva läkemedlens farmakologiska egenskaper.

Undvik grapefruktjuice vid användning av Trinomia.

4.3

Kontraindikationer

- Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller

mot andra salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), andra ACE

(Angiotensin Converting Enzyme) -hämmare eller tartrazin.

- Överkänslighet mot soja eller jordnötter.

- I händelse av en anamnes med tidigare astmaattacker eller andra allergiska reaktioner mot

salicylsyra eller andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska medel.

- Aktivt, eller historik med återkommande magsår och/eller mag-/tarmblödning eller andra typer av

blödningar såsom cerebrovaskulära blödningar.

- Hemofili och andra blödningsrubbningar.

- Svårt nedsatt njur- och leverfunktion (se avsnitt 4.2).

-Patienter under hemodialys (se avsnitt 4.2).

- Allvarlig hjärtsvikt.

- Samtidig behandling med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka (se avsnitt 4.5).

- Samtidig användning av Trinomia och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.5

och 5.1)

- Patienter med näspolyper förknippade med astma som induceras eller förvärras av acetylsalicylsyra.

- Aktiv leversjukdom eller oförklarliga ihållande förhöjningar av serumtransaminaser som överstiger

3 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt 4.4).

- Vid graviditet, amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmetoder

(se avsnitt 4.6).

- Samtidig behandling med tipranavir eller ritonavir på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt

4.4 och 4.5).

- Samtidig behandling med cyklosporin på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt 4.4 och 4.5).

- Anamnes med angioödem (ärftligt, idiopatiskt eller på grund av tidigare angioödem med ACE-

hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)).

- Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor (se avsnitt

4.5).

- Betydande bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en enda fungerande njure.

- Ramipril får inte användas för patienter med blodtryckssänkande eller hemodynamiska instabila

tillstånd.

- Barn och ungdomar yngre än 18 år. Risk för Reyes syndrom föreligger för barn yngre än 16 år med

feber, influensa eller vattkoppor.

4.4

Varningar och försiktighet

Trinomia ska endast användas som ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas

med monokomponenterna och när dessa ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.

Varningar för speciella populationer

Särskilt noggrant medicinskt överinseende krävs i händelse av:

- överkänslighet mot andra analgetika/antiinflammatoriska/antipyretiska/antireumatiska medel eller

andra allergener (se avsnitt 4.3)

- andra kända allergier (t.ex. hudreaktioner, pruritus, urtikaria), bronkialastma, hösnuva, svullna

slemhinnor i näsan (adenoid hyperplasi) och andra kroniska andningssjukdomar (se avsnitt 4.3)

- patienter med en anamnes med mag- och tarmsår eller gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.3)

- patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion (se avsnitt 4.2)

- patienter med en särskild risk för hypotoni: hos patienter med avsevärt aktiverat renin-angiotensin-

aldosteron-system, övergående eller ihållande hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, patienter med risk för

hjärtischemi eller cerebral ischemi och i händelse av akut hypotoni krävs medicinskt överinseende,

inklusive övervakning av blodtryck, för att minska risken för ett akut uttalat blodtrycksfall och

försämring av njurfunktion på grund av ACE-hämning (se avsnitt 4.3)

- försämring av kardiovaskulär cirkulation (njurkärlssjukdom, kronisk hjärtinsufficiens,

volymminskning, större kirurgiskt ingrepp, sepsis eller allvarliga blödningshändelser)

- patienter med brist på 6-fosfatdehydrogenas

- patienter med risk för förhöjda nivåer av urinsyra

- patienter som konsumerar stora mängder alkohol och/eller har haft en leversjukdom

- diagnostiserad graviditet då behandlingen ska avbrytas omedelbart och alternativ behandling ska

påbörjas, om lämpligt (se avsnitt 4.3 och 4.6)

- ACE-hämmare som orsakar en högre förekomst av angioödem hos färgade patienter än icke-färgade

patienter.

Precis som för andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt för att sänka blodtryck hos

färgade personer troligen på grund av en högre prevalens av hypertoni med låg reninnivå hos den

färgade populationen med högt blodtryck.

Övervakning under behandling krävs i händelse av:

samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kortikosteroider,

selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), trombocytaggregationshämmande läkemedel och

antikoagulanter

samtidig behandling med ibuprofen

patienter som utvecklar tecken eller symtom som tyder på eventuell leverskada

Kirurgi:

Behandling med Trinomia ska tillfälligt avbrytas några dagar före ett elektivt större

kirurgiskt ingrepp och när ett betydande medicinskt eller kirurgiskt tillstånd uppkommer. I

händelse av mindre ingrepp, t.ex. tandutdragningar, kan Trinomia bidra till en längre

blödningstid.

Särskilt noggrann övervakning krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det

finns risk för försämring av njurfunktionen, särskilt hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens

eller efter en njurtransplantation.

Regelbunden övervakning av kaliumnivån i serum rekommenderas för patienter med risk för att

utveckla hyperkalemi, dvs. njurinsufficiens, med en ålder > 70 år, okontrollerad diabetes mellitus,

tillstånd som uttorkning, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos eller de som samtidigt

använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar

kaliumnivån i plasma (se avsnitt 4.5).

Varning för specifika biverkningar:

- Effekter i levern:

Leverfunktionsprover skall tas innan behandling med atorvastatin inleds och därefter med

regelbundna intervall. Patienter som utvecklar symtom som tyder på leverskada skall undersökas med

avseende på leverfunktionen. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasvärden skall följas

noggrant tills nivåerna återgått till det normala. Om förhöjda transaminas-nivåer över 3 gånger den

övre gränsen för normalvärdet (ULN) kvarstår, rekommenderas dosminskning eller utsättande av

Trinomia (se avsnitt 4.8).

Trinomia bör användas med försiktighet hos patienter med betydande alkoholintag och/eller

leversjukdom i anamnesen.

- Stroke-prevention genom aggressiv reduktion av kolesterolnivåer (SPARCL):

Vid en post-hoc-analys av subtyper av stroke hos patienter utan kranskärlssjukdom (CDH) som

nyligen haft en stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), sågs en högre incidens av hemorragisk

stroke hos patienter behandlade med 80 mg atorvastatin jämfört med placebo. Den ökade risken sågs i

synnerhet hos patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen vid studiestart.

Nytta/risk-balansen för atorvastatin 80 mg är inte fastställd för patienter med hemorragisk stroke eller

lakunär infarkt i anamnesen. Den potentiella risken för hemorragisk stroke ska noga övervägas före

behandlingsstart.

- Effekter i skelettmuskulatur:

Atorvastatin, precis som andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka

skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett

potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av markant förhöjda nivåer av kreatinkinas (CK) (>

10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.

Före behandling:

Atorvastatin bör förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för

rabdomyolys. En CK-nivå ska i följande situationer mätas innan behandling med statiner påbörjas:

Nedsatt njurfunktion

Hypotyroidism

Vid muskelsjukdom eller ärftlig disposition för sådan.

Anamnes på muskulär toxicitet med statiner eller fibrater.

Anamnes på leversjukdom och/eller vid hög alkoholkonsumtion.

Hos äldre (>70 år) ska behovet av mätningar övervägas beroende på andra förekommande

predisponerande faktorer för rabdomyolys.

Situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå, t.ex. interaktioner (se avsnitt 4.5)

och särskilda patientgrupper inklusive genetiska subpopulationer (se avsnitt 5.2).

I dessa situationer ska risken med behandling vägas mot förväntad nytta och klinisk uppföljning

rekommenderas.

Om CK-nivåer är avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) vid baslinjen ska behandlingen inte påbörjas.

Kreatinkinas-mätningar:

Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning, eller då någon annan möjlig orsak till

förhöjt CK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras. Om CK-nivåerna är signifikant

förhöjda vid insättande (> 5 gånger ULN) bör ny analys ske inom 5 – 7 dagar för att bekräfta

resultaten.

Under behandling:

Patienter ska uppmanas att omgående rapportera muskelsmärta, kramper eller svaghet,

särskilt om dessa symtom åtföljs av sjukdomskänsla eller feber.

Om sådana symtom inträffar medan en patient får behandling med atorvastatin ska CK-

nivåer mätas. Om dessa nivåer befinns vara avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) ska

behandlingen avbrytas.

Om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagligt obehag, även om CK-nivåerna är

förhöjda till 5 x ULN, ska man överväga att avbryta behandlingen.

Om symtomen går över och CK-nivåerna återgår till de normala kan man överväga att sätta

in atorvastatin igen eller sätta in en alternativ statin med noggrann övervakning.

Trinomia måste utsättas om kliniskt signifikant förhöjning av CK-nivåer (> 10 x ULN)

inträffar eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har

rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och

förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

Samtidig behandling med andra läkemedel

Risken för rabdomyolys ökar när atorvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka

plasmakoncentrationen av atorvastatin, såsom potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner

(t. ex. ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,

itrakonazol, posakonazol och HIV-proteashämmare inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir etc). Risken för myopati kan också öka när atorvastatin ges tillsammans med

gemfibrozil och andra fribrinsyraderivat, erytromycin, niacin och ezetimib. Om möjligt, ska annan (ej

interagerande) behandling övervägas istället.

I fall då samtidig behandling med dessa läkemedel och atorvastatin är nödvändig, ska nyttan och

risken med behandlingen noga övervägas. En lägre maximal dos av atorvastatin rekommenderas vid

behandlingsstart, då patienten samtidigt intar läkemedel som höjer plasmakoncentrationen av

atorvastatin. Dessutom bör en lägre startdos av atorvastatin övervägas vid samtidig användning av

potenta CYP3A4-hämmare, och lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas (se

avsnitt 4.5).

Trinomia får inte ges tillsammans med systemiskt administrerade beredningar av fusidinsyra eller

inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användningen av systemisk

fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det

har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått

fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt 4.5). Patienten ska rådas att kontakta läkare omedelbart

om de upplever några symptom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall, där det behövs förlängd behandling med systemisk fusidinsyra, t.ex. vid behandling

av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Trinomia och fusidinsyra endast

övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

- Interstitiell lungsjukdom:

Exceptionella fall av lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt med långvarig

behandling (se avsnitt 4.8). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom

ska behandling med statiner avbrytas.

- Diabetes mellitus

Vissa tecken tyder på att statiner höjer blodets glukosvärde och hos patienter som löper hög risk för

framtida diabetes kan detta orsaka hyperglykeminivåer där formell diabetesvård är nödvändig. Denna

risk uppvägs dock av minskningen av vaskulär risk med statiner och bör därför inte vara ett skäl till att

avbryta statinbehandling. Patienter med risk för diabetes (fasteglukosvärde på 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI

> 30 kg/m2, förhöjda nivåer av triglycerider och hypertoni) ska övervakas både kliniskt och

biokemiskt enligt nationella riktlinjer.

- Angioödem:

Angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive ramipril (se

avsnitt 4.8).

Trinomia måste utsättas i händelse av angioödem.

Akutbehandling ska sättas in omgående. Patienten ska hållas under observation under minst 12 till

24 timmar och skrivas ut efter att symtomen gått över fullständigt.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive

ramipril (se avsnitt 4.8). Dessa patienter rapporterade om buksmärta (med eller utan illamående eller

kräkningar).

- Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller

aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt).

Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-

receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning

av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion,

elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med

diabetesnefropati.

- Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering:

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner mot insektsgift

och andra allergener ökar vid ACE-hämning. Ett tillfälligt utsättande av Trinomia bör övervägas före

desensibilisering.

- Neutropeni/agranulocytos

Fall av neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har varit sällsynta och

benmärgsdepression har rapporterats. Det rekommenderas att övervaka antalet vita blodkroppar. Mer

frekvent övervakning rekommenderas i början av behandlingen och hos patienter med nedsatt

njurfunktion, patienter med samtidig kollagensjukdom (t.ex. lupus erythematosus eller systemisk

skleros) och patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar av blodbilden

(se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karakteristiskt är hostan torr, ihållande och

går över efter avbrytande av behandlingen. Hosta som inducerats av ACE-hämmare ska anses som en

del av differentialdiagnosen av hosta.

Trinomia innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel:galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Acetylsalicylsyra: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner:

- Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på acetylsalicylsyra

Annan trombocytaggregationshämmande behandling:

Trombocytaggregationshämmande behandling

med t.ex. tiklopidin och klopidogrel kan leda till utdragen koagulationstid.

Andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska och antireumatiska medel:

Dessa läkemedel ökar

risken för gastrointestinal blödning och mag-/tarmsår.

Systemiska glukokortikoider (med undantag för hydrokortison som ersättningsbehandling vid

Addisons sjukdom):

Systemiska glukokortikoider ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal

blödning.

Diuretika:

NSAID kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos uttorkade patienter. I händelse av samtidig

användning av Trinomia och diuretika rekommenderas övervakning av lämplig hydratiseringsnivå för

patienterna.

Alkohol:

Alkohol ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal blödning.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI):

SSRI ökar risken för blödning, särskilt

gastrointestinal blödning, på grund av de synergistiska effekterna.

Medel som ökar utsöndringen av urinsyra:

Samtidig behandling med Trinomia minskar effekten av

dessa medel och ökar acetylsalicylsyranivåerna i plasma genom att minska utsöndringen.

- Effekt av acetylsalicylsyra på samtidigt administrerade läkemedel

Antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling:

Acetylsalicylsyra kan öka risken för

blödning om substansen tas före eller samtidigt som antikoagulationsbehandling och trombolytisk

behandling. Därför måste patienter som kräver antikoagulationsbehandling och trombolytisk

behandling övervakas för tecken på yttre eller inre blödning.

Digoxin:

NSAID ökar plasmanivåerna av digoxin. Övervakning av digoxinnivåer i plasma

rekommenderas vid den samtidiga behandlingen eller utsättningen av Trinomia.

Diabetesmedel, inklusive insulin:

Samtidig administrering av Trinomia och diabetesmedel, inklusive

insulin, ökar den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel. Blodsockerkontroll rekommenderas.

(Se underavsnittet

Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner av ramipril:

Försiktighetsåtgärder vid användning

nedan.)

Metotrexat

: Salicylater kan ersätta metotrexat på plasmabindande proteiner och minska substansens

eliminering från njurarna vilket leder till giftiga metotrexatkoncentrationer i plasma. Samtidig

behandling med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka är kontraindicerad (se avsnitt

4.3). Om dosen av metotrexat är lägre än 15 mg per vecka bör övervakning av njurfunktion och

fullständig blodstatus utföras, särskilt i början av behandlingen.

Valproinsyra

: Salicylater kan ersätta valproinsyra på plasmabindande proteiner och minska

metabolismen av substansen vilket ökar valproinsyrakoncentrationer i plasma.

Ibuprofen:

Det finns inget avgörande bevis beträffande risken för interaktion när acetylsalicylsyra

används samtidigt som långvarig användning av ibuprofen, även om vissa experimentella data

uppvisade en minskad effekt på trombocytaggregation (se avsnitt 5.1).

Syraneutraliserande medel

Syraneutraliserande medel kan öka elimineringen av salicylater från

njurarna genom alkalisering av urin.

ACE-hämmare:

Även om det har rapporterats att acetylsalicylsyra kan minska den nyttiga effekten av

ACE-hämmare genom att minska syntesen av kärlvidgande prostaglandiner har flera studier påvisat

att en negativ interaktion med ACE-hämmare förekommer vid höga doser av aspirin (dvs. ≥ 325 mg)

men inte vid låga doser av aspirin (dvs. ≤ 100 mg).

Ciklosporin:

NSAID kan öka nefrotoxiciteten av cyklosporin på grund av effekter förmedlade av

njurprostaglandiner. Det rekommenderas att noggrant övervaka njurfunktionen, särskilt hos äldre

patienter.

Vankomycin:

Acetylsalicylsyra kan öka risken för ototoxicitet av vankomycin.

Interferon α:

Acetylsalicylsyra minskar aktiviteten av interferon α.

Litium:

NSAID minskar elimineringen av litium och ökar nivåerna av litium i plasma som kan uppnå

giftiga värden. Samtidig användning av litium och NSAID AINE rekommenderas inte. Om denna

kombination är nödvändig ska litiumkoncentrationen i plasma övervakas noggrant i början av, vid

justering av och vid avbrytande av behandlingen.

Barbiturater:

Acetylsalicylsyra ökar nivåerna av barbiturater i plasma.

Zidovudin:

Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av zidovudin i plasma eftersom substansen kompetitivt

hämmar glukuronidering eller direkt hämmar mikrosomal metabolism i levern.

Fenytoin:

Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av fenytoin i plasma.

Laboratorietester:

Acetylsalicylsyra kan förändra följande analytiska tester:

Blod: förhöjda nivåer (biologiskt) av transaminaser (ALAT och ASAT), alkalisk fosfatas,

ammoniak, bilirubin, kolesterol, kreatinkinas, digoxin, fritt tyroxin, laktatdehydrogenas

(LDH), tyroxinbindande globulin, triglycerider, urinsyra och valproinsyra, förhöjda nivåer

(analytisk interferens) av glukos, paracetamol och totalproteiner, sänkta nivåer (biologiskt)

av fritt tyroxin, glukos, fenytoin, TSH, TSH-RH, tyroxin, triglycerider, trijodotyronin,

urinsyra och kreatinineliminering, sänkta nivåer (analytisk interferens) av transaminaser

(ALAT), albumin, alkalisk fosfatas, kolesterol, kreatinkinas, laktatdehydrogenas (LDH) och

totalproteiner.

Urin: sänkt nivå (biologiskt) av östriol och sänkta nivåer (analytisk interferens) av 5-

hydroxyindolättiksyra, 4-hydroxy-3-metoxymandelsyra, totalöstrogener och glukos.

Atorvastatin: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner

- Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatin

Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för

transportproteiner, t.ex. leverupptagstransportören OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel

som är hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner kan leda till förhöjda

atorvastatinkoncentrationer i plasma och en ökad risk för myopati. Risken kan även öka vid samtidig

administrering av atorvastatin och andra läkemedel som har en potential att inducera myopati, t.ex.

derivat av fibrinsyra, fusidinsyra och ezetimib (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-hämmare:

Potenta CYP3A4-hämmare har påvisats leda till markant förhöjda koncentrationer av atorvastatin (se

tabell 1 och specifik information nedan). Man ska undvika samtidig administrering av potenta

CYP3A4-hämmare (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV-proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinavir,

atazanavir, indinavir, darunavir osv.) om möjligt. I fall då man inte kan undvika samtidig

administrering av dessa läkemedel och atorvastatin rekommenderas lämplig klinisk övervakning av

patienten (se tabell 1).

Måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka

atorvastatinkoncentrationerna i plasma (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid

användning av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier som utvärderar effekterna

av amiodaron eller verapamil på atorvastatin har inte utförts. Både amiodaron och verapamil är kända

för att hämma CYP3A4-aktiviteten och samtidig administrering med atorvastatin kan resultera i ökad

exponering för atorvastatin. Vid samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare bör därför en

lägre maximaldos av atorvastatin övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten

rekommenderas. Lämplig klinisk övervakning rekommenderas efter insättning av eller efter

dosjusteringar av den hämmande substansen.

CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A (t.ex. efavirenz,

rifampin och johannesört) kan leda till varierande sänkningar av atorvastatinkoncentrationer i plasma.

På grund av den dubbla interaktionsmekanismen av rifampin (cytokrom P450 3A-induktion och

hämning av leverupptagstransportören OATP1B1) rekommenderas samtidig administrering av

atorvastatin och rifampin, eftersom fördröjd administrering av atorvastatin efter administrering av

rifampin har förknippats med en betydande sänkning av atorvastatinkoncentrationer i plasma.

Effekten av rifampin på atorvastatinkoncentrationer i leverceller är emellertid okänd och om samtidig

administrering inte kan undvikas ska patienter övervakas noggrant för effekt.

Hämmare av transportprotein

Hämmare av transportproteiner (t.ex. cyklosporin) kan öka den systemiska exponeringen för

atorvastatin (se tabell 1). Effekten av hämning av leverupptagstransportörer på

atorvastatinkoncentrationer i leverceller är okänd. Om samtidig administrering inte kan undvikas

rekommenderas klinisk övervakning för effekt (se tabell 1).

Gemfibrozil/derivat av fibrinsyra

Användning av enbart fibrater förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive

rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av derivat av fibrinsyra

och atorvastatin. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienter övervakas på lämpligt

sätt (se avsnitt 4.4).

Ezetimib

Användning av enbart ezetimib förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive

rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av ezetimib och

atorvastatin. Lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.

Kolestipol

Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter var lägre (med cirka 25 %) när

kolestipol administrerades samtidigt med atorvastatin. Lipideffekterna var emellertid större när

atorvastatin och kolestipol administrerades samtidigt än när endera läkemedel administrerades var för

sig.

Fusidinsyra

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidigt intag av fusidinsyra med statiner.

Mekanismen för denna ömsesidiga påverkan (om det är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller

båda) är ännu okänd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos

patienter som får denna kombination.

Om systemisk behandling med fusidinsyra är nödvändig, bör behandling med atorvastatin avbrytas

och inte återupptas förrän fusidinsyrabehandlingen avslutats. Se även avsnitt 4.4.

Colchicin

Även om interaktionsstudier med atorvastatin och colchicin inte har genomförts, har fall av myopati

rapporterats där atorvastatin har administrerats tillsammans med colchicin, och försiktighet bör iakttas

vid förskrivning av atorvastatin med colchicin.

- Effekt av atorvastatin på samtidigt administrerade läkemedel

Digoxin

När flera doser av digoxin och 10 mg atorvastatin administrerades samtidigt ökade

digoxinkoncentrationerna vid jämvikt något. Patienter som tar digoxin ska övervakas på lämpligt sätt.

Orala preventivmedel

Samtidig administrering av atorvastatin och ett oralt preventivmedel gav ökade plasmakoncentrationer

av noretindron och etinylöstradiol.

Warfarin

I en klinisk studie med patienter som fick kronisk behandling med warfarin orsakade en samtidig

administrering av atorvastatin 80 mg dagligen och warfarin en liten minskning på cirka 1,7 sekunder

av protrombintiden under de första 4 doseringsdagarna, vilken återgick till ett normalt värde inom

15 dagar av behandling med atorvastatin. Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt

signifikanta antikoagulantinteraktioner har rapporterats, ska protrombintiden fastställas före

behandling med atorvastatin för patienter som tar kumarinantikoagulanter och tillräckligt ofta under

tidig behandling för att säkerställa att ingen betydande förändring av protrombintiden inträffar. När en

stabil protrombintid har dokumenterats kan protrombintiderna övervakas vid intervall som vanligtvis

rekommenderas för patienter på kumarinantikoagulanter. Om Trinomia utsätts ska samma förfarande

upprepas. Behandling med atorvastatin har inte förknippats med blödning eller förändringar av

protrombintid för patienter som inte tar antikoagulanter.

Tabell 1: Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatins farmakokinetik

Atorvastatin

Samtidigt administrerat läkemedel och

dosregim

Dos (mg)

Förändring

av AUC

&

Klinisk rekommendation

#

Tipranavir 500

mg BID/ritonavir 200

BID, 8

dagar (dagar 14 till 21)

mg dag 1,

mg dag 20

↑ 9,4-faldig

Telaprevir 750

mg q8 h, 10

dagar

mg SD

↑ 7,9-faldig

Cyklosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil dos

mg OD i

dagar

↑ 8,7-faldig

Trinomia är kontraindicerat i

dessa fall.

Lopinavir 400

mg BID/ritonavir 100

BID, 14

dagar

mg OD i

dagar

↑ 5,9-faldig

Klaritromycin 500

mg BID, 9

dagar

mg OD i

dagar

↑ 4,4-faldig

I fall då samtidig administrering

med atorvastatin är nödvändig,

rekommenderas lägre

underhållsdoser av atorvastatin.

Klinisk övervakning av dessa

patienter rekommenderas vid

atorvastatindoser som överstiger

Sakvinavir 400

mg BID/ritonavir (300

BID från dag 5–7, höjd dos till 400

BID dag 8), dag 5–18, 30

min. efter

atorvastatindosering

mg OD i

dagar

↑ 3,9-faldig

Darunavir 300

mg BID/ritonavir 100

BID, 9

dagar

mg OD i

dagar

↑ 3,3-faldig

Itrakonazol 200

mg OD, 4

dagar

mg SD

↑ 3,3-faldig

Fosamprenavir 700

mg BID/ritonavir

mg OD i

↑ 2,5-faldig

I fall då samtidig administrering

med atorvastatin är nödvändig,

rekommenderas lägre

underhållsdoser av atorvastatin.

Vid atorvastatin-doser som

överstiger 40

mg, rekommenderas

klinisk uppföljning av patienterna.

Samtidigt administrerat läkemedel och

dosregim

Atorvastatin

Dos (mg)

Förändring

av AUC

&

Klinisk rekommendation

#

mg BID, 14

dagar

dagar

Fosamprenavir 1 400

mg BID, 14

dagar

mg OD i

dagar

↑ 2,3-faldig

Nelfinavir 1 250

mg BID, 14

dagar

mg OD i

dagar

↑ 1,7-faldig^

Ingen specifik rekommendation.

Grapefruktjuice, 240

ml OD*

mg SD

↑ 37

Samtidigt intag av stora mängder

grapefruktjuice och atorvastatin

rekommenderas inte.

Diltiazem 240

mg OD, 28

dagar

mg SD

↑ 51

Lämplig klinisk övervakning av

dessa patienter rekommenderas

efter insättning av eller efter

dosjusteringar av diltiazem.

Erytromycin 500

mg QID, 7

dagar

mg SD

↑ 33

Lägre maximaldos och klinisk

uppföljning av dessa patienter

rekommenderas.

Amlodipin 10

mg, engångsdos

mg SD

↑ 18

Ingen specifik rekommendation.

Cimetidin 300

mg QID, 2

veckor

mg OD i

veckor

↓ mindre än 1

Ingen specifik rekommendation.

Syraneutraliserande suspension av

magnesium och

aluminiumhydroxider, 30

ml QID,

veckor

mg OD i

veckor

↓ 35%^

Ingen specifik rekommendation.

Efavirenz 600

mg OD, 14

dagar

mg OD i

dagar

↓ 41

Ingen specifik rekommendation.

Rifampin 600

mg OD, 7

dagar (samtidig

administrering)

mg SD

↑ 30

Rifampin 600

mg OD, 5

dagar (separerade

doser)

mg SD

↓ 80

Samtidig administrering av

atorvastatin och rifampin med

klinisk övervakning

rekommenderas om samtidig

administrering inte kan undvikas.

Gemfibrozil 600

mg BID, 7

dagar

mg SD

↑ 35

Lägre startdos och klinisk

uppföljning av dessa patienter

rekommenderas.

Fenofibrat 160

mg OD, 7

dagar

mg SD

↑ 3

Lägre startdos och klinisk

uppföljning av dessa patienter

rekommenderas.

Boceprevir 800

mg TID, 7

dagar

mg SD

↑ 2,3-faldig

Lägre startdos och klinisk

uppföljning av dessa patienter

rekommenderas. Dosen av

atorvastatin bör inte överskrida en

daglig dos på 20

mg under

samtidig administrering av

boceprevir.

&

Data som anges som x-faldig förändring representerar en enkel kvot mellan samtidig administrering och

administrering med enbart atorvastatin (dvs. 1-faldig = ingen förändring). Data som anges som %

förändring representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0 % = ingen förändring).

Se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5 för klinisk signifikans.

Innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av

läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Intag av 240

ml grapefruktjuice resulterade även i en

minskning av AUC på 20,4

% för den aktiva ortohydroxy-metaboliten. Stora mängder av grapefruktjuice

(över 1,2

liter dagligen i 5

dagar) ökade AUC för atorvastatin 2,5-faldigt och AUC för den aktiva

substansen (atorvastatin och metaboliter).

Total atorvastatin-ekvivalent aktivitet

Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"

OD = en gång dagligen, SD = engångsdos, BID = två gånger dagligen, TID = tre gånger dagligen, QID =

fyra gånger dagligen

Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel

Samtidigt administrerat läkemedel

Atorvastatin och dosregim

Läkemedel/dos (mg)

Förändring av

AUC&

Klinisk rekommendation

mg OD i 10

dagar

Digoxin 0,25

mg OD, 20

dagar

↑ 15

Patienter som tar digoxin

ska övervakas på lämpligt

sätt.

mg OD i 22

dagar

Oralt preventivmedel OD, 2 månader

– noretindron 1

– etinylöstradiol 35

↑ 28

↑ 19

Ingen specifik

rekommendation.

mg OD i 15

dagar

* Fenazon, 600

mg SD

↑ 3,0

Ingen specifik

rekommendation.

mg SD

Tipranavir 500

mg BID/ritonavir

mg BID, 7

dagar

Ingen förändring

Ingen specifik

rekommendation.

mg OD i 4

dagar

Fosamprenavir 1 400

mg BID,

dagar

↓ 27

Ingen specifik

rekommendation.

mg OD i 4

dagar

Fosamprenavir 700

BID/ritonavir 100

mg BID, 14

dagar

Ingen förändring

Ingen specifik

rekommendation.

&

Data som anges som % förändring representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0

% = ingen

förändring).

Samtidig administrering av flera doser av atorvastatin och fenazon uppvisade liten eller icke-detekterbar

effekt på elimineringen av fenazon.

Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"

OD = en gång dagligen, SD = engångsdos

Ramipril: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner

Kontraindicerade kombinationer

Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor som vid

dialys eller hemofiltrering med vissa högflödesmembran (t.ex. polyakrylonitrilmembran) och aferes

med lätta lipoproteiner och dextransulfat på grund av ökad risk för allvarliga anafylaktoida reaktioner

(se avsnitt 4.3). Om sådan behandling krävs ska man överväga att använda en annan typ av

dialysmembran eller en annan klass av blodtryckssänkande medel.

Försiktighetsåtgärder vid användning

- Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i

plasma (inklusive angiotensin II-antagonister, trimetoprim och takrolimus): Hyperkalemi kan inträffa

och därför krävs noggrann övervakning av kalium i serum.

- Blodtryckssänkande medel (t.ex. diuretika) och andra substanser som kan sänka blodtrycket (t.ex.

nitrater, tricykliska antidepressiva medel, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin och terazosin): Man bör förvänta en möjlig risk för hypotoni.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi

och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-

aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-

receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS

(se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

- Kärlsammandragande sympatomimetiska medel och andra substanser (t.ex. isoproterenol,

dobutamin, dopamin och adrenalin) som kan minska den blodtryckssänkande effekten av ramipril:

Övervakning av blodtryck rekommenderas.

- Allopurinol, immunsuppressiva medel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra

substanser som kan förändra antalet blodkroppar: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se

avsnitt 4.4).

- Litiumsalter: Utsöndring av litium kan minska på grund av ACE-hämmare och därför kan

litiumtoxicitet öka. Litiumnivån måste övervakas.

- Diabetesmedel, inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Övervakning av

blodsocker rekommenderas.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder bör använda preventivmedel under behandlingen (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Trinomia är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare

är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt

behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla

alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en

alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare och AIIRA (Angiotensin II receptor Antagonist) under

andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion,

oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni,

hyperkalemi) (se även 5.3 "Prekliniska säkerhetsuppgifter"). Om exponering för ACE-hämmare har

skett från graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktion och

skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på

hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Under första och andra trimestern av graviditeten bör acetylsalicylsyra endast tas i de fall då det

verkligen är nödvändigt.

Hämning av prostaglandinsyntesen kan ha negativa effekter på graviditeten och/eller embryo-

/fosterutvecklingen. Data från epidemiologiska studier påvisar en ökad risk för fosterdödsfall samt

hjärtdefekter och gastroschis efter administrering av hämmare av prostaglandinsyntes under tidig

graviditet. Det antas att risken ökar i relation till dosstyrka och behandlingslängd.

Tidigare erfarenhet med dagliga doser av 50–150 mg acetylsalicylsyra administrerad till gravida

kvinnor under den andra och tredje trimestern uppvisade ingen hämning av värkar, ökad

blödningstendens eller för tidig ocklusion av

ductus arteriosus.

Det finns inte tillräckliga data som kan bekräfta eller förkasta associationen mellan acetylsalicylsyra

och en ökad risk för missfall. Dessutom finns inga data som påvisar associationen mellan

acetylsalicylsyra och missbildning, även om en ökad risk för gastroschis inte kan uteslutas.

I en metaanalys som omfattade 6 kohortstudier, 1 kontrollerad och randomiserad studie och 15

fallkontrollstudier (Kozer et al, 2002) om relationen mellan missbildningar och behandlingen med

acetylsalicylsyra under den första graviditetstrimestern påvisades ingen signifikant ökning av risken

för missbildningar (oddskvot (OR) = 1,33, 95 % KI: 0,94–1,89). Den viktigaste kohortstudien

omfattade cirka 15 000 gravida kvinnor som hade tagit acetylsalicylsyra under den första

graviditetstrimestern.

Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet angående de aktiva substanserna acetylsalicylsyra,

atorvastatin och ramipril (se avsnitt 5.3).

Behandlingslängden med acetylsalicylsyra ska vara så kort som möjligt för kvinnor som planerar att

bli gravida eller för gravida kvinnor under den första eller andra trimestern.

På grund av användningen av hämmare av prostaglandinsyntes kan fostret exponeras för följande

under den tredje graviditetstrimestern:

- kardiopulmonal toxicitet (för tidig förslutning av ductus arteriosus och pulmonal hypertoni)

- njurinsufficiens som kan resultera i njursvikt och oligohydramnios.

Modern och fostret kan exponeras för följande i slutet av graviditeten:

- möjlig utdragen blödningstid, en aggregationshämmande effekt som kan inträffa även vid lägre doser

- hämning av livmodersammandragningar som resulterar i ett fördröjt eller utdraget

förlossningsarbete.

Säkerhet för atorvastatin för gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska

prövningar med atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda

abnormiteter efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har mottagits. Djurstudier

har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Behandling med atorvastatin för modern kan minska fosternivåerna av mevalonat som är en

föregångare till kolesterolbiosyntes. Ateroskleros är en kronisk process och vanligtvis bör avbrytande

av behandling med lipidsänkande läkemedel under graviditet ha liten påverkan på den långsiktiga

risken förknippad med primär hyperkolesterolemi.

Av dessa skäl får Trinomia inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller

misstänker att de är gravida. Behandling med Trinomia måste skjutas upp under graviditeten eller tills

det har fastställts att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Små mängder av acetylsalicylsyra och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det är inte känt om

atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationen av

atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk (se avsnitt 5.3). Dessutom finns

otillräcklig information tillgänglig beträffande användning av ramipril under amning (se avsnitt 5.2).

På grund av risken för allvarliga biverkningar, ska kvinnor som tar Trinomia inte amma sina spädbarn.

Trinomia är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Både acetylsalicylsyra och atorvastatin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra

fordon och använda maskiner.

På grund av ramiprilkomponenten kan vissa biverkningar (t.ex. symtom på sänkt blodtryck som yrsel)

försämra patientens förmåga till koncentration och reaktion och därför medföra en risk i situationer då

dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. att framföra ett fordon eller använda maskiner).

Detta kan särskilt inträffa när man byter från andra beredningar och när dosen höjs. Därför är det inte

rekommenderat att framföra fordon eller använda maskiner under flera timmar när man tar Trinomia.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Trinomia bör endast användas som en ersättningsbehandling hos patienter som kontrolleras tillräckligt

med monokomponenter, som ges samtidigt vid motsvarande terapeutiska doser.

De vanligaste biverkningarna i samband med aspirinbehandling är magbesvär. Sår och blödning är

ovanliga (mindre än 1 fall av 100). Perforation av mag-tarmkanalen är mycket sällsynt (mindre än 1

fall av 10 000). Meddela din läkare omedelbart om du märker svart avföring eller blod i dina

uppkastningar (tecken på allvarlig mag-/tarmblödning).

Kända biverkningar av ramiprilbehandling inkluderar ihållande torrhosta och reaktioner på grund av

hypotension. Mindre vanliga (mindre än 1 fall av 100) biverkningar i samband med

ramiprilbehandling, inklusive angioödem, nedsatt njur- och leverfunktion. Neutropeni och

agranulocytos uppstår sällan (mindre än 1 fall av 1 000).

Myalgi (muskelsmärta, muskelspasmer, ledsvullnad) är en vanlig biverkning med statinbehandling.

Myopati och rabdomyolys är sällsynta (mindre än 1 fall av 1 000). Övervakning av CK bör anses som

en del av utvärderingen av patienter med avsevärt förhöjda CK-nivåer vid baslinjen (> 5 gånger

ULN).

I databasen för placebokontrollerade kliniska prövningar med atorvastatin med 16 066 (8 755

atorvastatin jämfört med 7 311 placebo) patienter som behandlades under en genomsnittlig period på

53 veckor avbröt 5,2 % av patienterna på atorvastatin på grund av biverkningar jämfört med 4,0 % av

patienterna på placebo.

Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare har förhöjda nivåer av serumtransaminaser

rapporterats hos patienter som fick atorvastastin. Dessa förändringar var vanligtvis lindriga,

övergående och krävde inget avbrytande av behandlingen. Kliniskt viktiga (> 3 gånger den övre

normalgränsen) förhöjningar av serumtransaminaser inträffade hos 0,8 % av patienterna på

atorvastatin. Dessa förhöjningar var dosrelaterade och var reversibla för alla patienter.

Förhöjda nivåer av serumkreatinkinas (CK) mer än 3 gånger den övre normalgränsen inträffade hos

2,5 % av patienterna på atorvastatin, liknande som för andra HMG-CoA-reduktashämmare i kliniska

prövningar. Nivåer över 10 gånger den övre normalgränsen inträffade hos 0,4 % av patienterna på

atorvastatin (se avsnitt 4.4).

Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:

Sexuell dysfunktion

Depression

Exceptionella fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt med långvarig behandling (se avsnitt 4.4).

Diabetes mellitus: Frekvensen beror på förekomst eller frånvaro av riskfaktorer (fasteblodsocker

≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, förhöjda nivåer av triglycerider och anamnes med hypertoni).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

Frekvens

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Ramipril

Atorvastatin

ASA

Eosinofili.

Mindre

vanliga

Blodet och

lymfsystemet

Minskat antal vita blodkroppar (inklusive

neutropeni eller agranulocytos), minskat

antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin,

minskat antal trombocyter (trombocytopeni).

Sällsynta

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Ramipril

Atorvastatin

ASA

Allvarliga blödningar, som kan vara

livshotande i vissa fall, till exempel

hjärnblödning, har rapporterats, särskilt hos

patienter med okontrollerad hypertoni

och/eller samtidig behandling med

antikoagulantia.

Sällsynta

Blödning såsom näsblod, blödande tandkött,

blödning i huden eller urogenital blödning

observeras, med en möjlig förlängning av

koagulationstiden (se avsnitt 4.4). Denna

effekt kan pågå i 4 till 8

dagar efter intag.

Sällsynta

Trombocytopeni.

Sällsynta

Benmärgssvikt, pancytopeni, hemolytisk

anemi.

Ingen känd

frekvens

Magbesvär såsom halsbränna, illamående,

kräkningar, magont och diarré.

Mycket

vanliga

Mindre blodförlust från mag-tarmkanalen

(mikroblödning).

Mycket

vanliga

Dyspepsi, illamående, diarré.

Vanliga

Vanliga

Kräkningar.

Vanliga

Mindre

vanliga

Matsmältningsrubbningar, bukobehag.

Vanliga

Inflammation i mag-tarmkanalen.

Vanliga

Mindre

vanliga

Förstoppning.

Mindre

vanliga

Vanliga

Gasbildning.

Vanliga

Gastrointestinala sår.

Mindre

vanliga

Gastrointestinal blödning.

Mindre

vanliga

Järnbristanemi på grund av dold blodförlust

från mag-tarmkanalen efter långvarig

användning.

Mindre

vanliga

Övre och nedre buksmärta, rapningar och

pankreatit.

Mindre

vanliga

Pankreatit (sällsynta fall med dödlig utgång

har rapporterats med ACE-hämmare), ökade

pankreasenzymer, angioödem i tunntarmen,

övre buksmärta, inklusive gastrit, muntorrhet.

Mindre

vanliga

Glossit.

Sällsynta

Perforation av ett gastrointestinalt sår.

Meddela din läkare omedelbart om du

märker svart avföring eller blod i dina

uppkastningar (tecken på allvarlig mag-

/tarmblödning).

Mycket

sällsynta

Mag-tarmkanalen

Aftös stomatit.

Ingen känd

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Ramipril

Atorvastatin

ASA

frekvens

Paroxysmal bronkospasm, allvarlig dyspné,

snuva, nästäppa.

Vanliga

Faryngolaryngeal smärta, näsblod.

Vanliga

Icke-produktiv rethosta, bronkit, sinuit,

dyspné.

Vanliga

Andningsvägar,

brötskorg och

mediastinum

Bronkospasm inklusive försämrad astma,

nästäppa.

Mindre

vanliga

Infektioner och

infestationer

Nasofaryngit.

Vanliga

Huvudvärk.

Vanliga

Vanliga

Yrsel.

Vanliga

Mindre

vanliga

Svindel, ageusi.

Mindre

vanliga

Parestesi, dysgeusi.

Mindre

vanliga

Mindre

vanliga

Hypoestesi, amnesi.

Mindre

vanliga

Perifer neuropati.

Sällsynta

Tremor, balansstörning.

Sällsynta

Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke

och transitorisk ischemisk attack, försämring

av psykomotorisk förmåga, brännande

känsla, parosmi.

Ingen känd

frekvens

Centrala och

perifera

nervsystemet

Huvudvärk, yrsel, försämrad hörsel eller

öronsusningar (tinnitus) och mental

förvirring

Inte tillämpbar

(kan vara

symtom på

överdos. Se

avsnitt 4.9)

Hudutslag, särskilt makulopapulära.

Vanliga

Hudreaktioner.

Mindre

vanliga

Urtikaria, hudutslag, pruritus, alopeci.

Mindre

vanliga

Angioödem; i mycket sällsynta fall kan

obstruktion i luftvägarna p g a angioödem få

en dödlig utgång; pruritus, hyperhidros.

Mindre

vanliga

Angioneurotiskt ödem, bullös dermatit, inkl.

erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom och toxisk hudnekrolys.

Sällsynta

Exfoliativ dermatit, urtikaria, onykolys.

Sällsynta

Ljuskänslighetsreaktion.

Mycket

sällsynta

Erythema multiforme.

Ingen känd

frekvens

Mycket

sällsynta

Hud och subkutan

vävnad

Stevens-Johnsons syndrom och toxisk

Ingen känd

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Ramipril

Atorvastatin

ASA

hudnekrolys.

frekvens

Pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasiform

hudreaktion, pemfigoid eller lichenoid

exantem eller enantem, alopeci.

Ingen känd

frekvens

Allergiska reaktioner.

Vanliga

Överkänsliga reaktioner i huden, luftvägarna,

mag-tarmkanalen och det kardiovaskulära

systemet, särskilt hos astmapatienter (med

dessa följande eventuella symptom:

blodtrycksfall, dyspné, snuva, nästäppa,

anafylaktisk chock, Quinckes ödem).

Sällsynta

Anafylaxi.

Mycket

sällsynta

Immunsystemet

Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner,

ökning i antinukleära antikroppar.

Ingen känd

frekvens

Hepatit.

Mindre

vanliga

Ökning av leverenzymer och/ eller

konjugerat bilirubin.

Mindre

vanliga

Kolestas.

Sällsynta

Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada.

Sällsynta

Leversvikt.

Mycket

sällsynta

Förhöjda levervärden i blodprover.

Mycket

sällsynta

Lever och

gallvägar

Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk

hepatit (fatal utgång har varit mycket

sällsynt).

Ingen känd

frekvens

Njursvikt, inklusive akut njursvikt, ökad

urinproduktion, försämring av en befintlig

proteinuri, ökad urea i blodet, ökat kreatinin i

blodet.

Mindre

vanliga

Njurar och

urinvägar

Nedsatt njurfunktion

Mycket

sällsynta

Hyperglykemi.

Vanliga

Ökat kalium i blodet.

Vanliga

Hypoglykemi.

Mindre

vanliga

Mycket

sällsynta

Viktökning.

Mindre

vanliga

Anorexi.

Mindre

vanliga

Mindre

vanliga

Minskad aptit.

Mindre

vanliga

Metabolism och

nutrition

Vid låga doser minskar acetylsalicylsyra

utsöndringen av urinsyra. Hos mottagliga

Mycket

sällsynta

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Ramipril

Atorvastatin

ASA

patienter kan detta orsaka giktanfall.

Minskat natrium i blodet.

Ingen känd

frekvens

Mardrömmar, sömnlöshet.

Mindre

vanliga

Nedstämdhet, oro, nervositet, rastlöshet,

sömnstörningar inklusive somnolens.

Mindre

vanliga

Förvirringstillstånd.

Sällsynta

Psykiska

störningar

Uppmärksamhetsstörning.

Ingen känd

frekvens

Dimsyn.

Mindre

vanliga

Mindre

vanliga

Synrubbningar.

Mindre

vanliga

Sällsynta

Ögon

Konjunktivit.

Sällsynta

Tinnitus.

Sällsynta

Mindre

vanliga

Försämrad hörsel.

Sällsynta

Öron och

balansorgan

Hörselnedsättning.

Mycket

sällsynta

Myalgi, muskelspasmer.

Vanliga

Vanliga

Smärta i extremiteter, ledsvullnad, ryggont.

Vanliga

Artralgi.

Mindre

vanliga

Vanliga

Nacksmärta, muskeltrötthet.

Mindre

vanliga

Myopati, myosit, rabdomyolys, tendonopati,

ibland komplicerat av bristning.

Sällsynta

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Immunmedierad nekrotiserande myopati (se

avsnitt 4.4)

Ingen känd

frekvens

Övergående erektil impotens, minskat libido.

Mindre

vanliga

Reproduktionsorg

an och bröstkörtel

Gynekomasti.

Ingen känd

frekvens

Mycket

sällsynta

Bröstsmärta, trötthet.

Vanliga

Mindre

vanliga

Pyrexi.

Mindre

vanliga

Mindre

vanliga

Allmän sjukdomskänsla, perifert ödem.

Mindre

vanliga

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Asteni.

Sällsynta

Mindre

vanliga

Onormalt leverfunktionstest, ökat

blodkreatinkinas.

Vanliga

Undersökningar

Vita blodkroppar urinpositiva

Mindre

vanliga

Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)

MedDRA

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Ramipril

Atorvastatin

ASA

Hjärtat

Myokardisk ischemi inklusive angina

pectoris eller myokardinfarkt, takykardi,

arytmi, palpitationer, perifert ödem

Mindre

vanliga

Hypotoni, ortostatiskt blodtrycksfall,

synkope.

Vanliga

Blodvallning.

Mindre

vanliga

Vaskulär stenos, hypoperfusion, vaskulit.

Sällsynta

Blodkärl

Raynauds fenomen.

Ingen känd

frekvens

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Acetylsalicylsyra

Vid kronisk överdos av acetylsalicylsyra överväger symtom i det centrala nervsystemet, t.ex. dåsighet,

yrsel, förvirring eller illamående (salicylism). Akut acetylsalicylförgiftning medför å andra sidan en

allvarlig störning av syra-basjämvikten. Ökad andning leder till respiratorisk alkalos, även inom det

terapeutiska dosintervallet, vilket kompenseras genom ökad utsöndring av vätekarbonat via njurarna

för att bibehålla ett normalt pH-värde i blodet. Vid giftiga doser är kompensationen inte längre

tillräcklig och pH-värdet i blodet minskar liksom koncentrationen av vätekarbonat. Ibland kan pCO

plasma vara normalt. Tillståndet verkar vara metabolisk acidos, även om det är en kombination av

respiratorisk och metabolisk acidos. Orsakerna till detta är: begränsning av andningen genom giftiga

doser, ansamling av syra, delvis beroende på minskad eliminering via njurarna (svavel- och fosforsyra

samt salicylsyra, mjölksyra, acetoättiksyra och andra substanser) på grund av en allvarlig störning i

metabolismen av kolhydrater. Dessutom observeras en elektrolytobalans och stora förluster av kalium.

Symtom på akut förgiftning

Utöver syra-basobalanser, elektrolytobalanser (t.ex. kaliumförlust), hypoglykemi, hudutslag och

gastrointestinal blödning kan även symtom som hyperventilation, tinnitus, illamående, kräkningar,

syn- och hörselrubbningar, huvudvärk, yrsel och desorientering observeras. Allvarlig förgiftning (över

400 μg/ml) kan resultera i delirium, tremor, andnöd, svettningar, uttorkning, hypertermi och koma.

För dödliga förgiftningar orsakas dödsfall vanligtvis av andningssvikt.

Behandling av förgiftning

Omfattningen av terapeutiska alternativ för förgiftning med acetylsalicylsyra bestäms med avseende

på svårighetsgraden, stadium och kliniska symtom på förgiftningen. De motsvarar

standardförfaranden för att minska absorption av substansen, balansera hydratisering och elektrolyter

samt kontrollera den störda värmeregleringen och andningsfunktionen. Behandlingarna går

huvudsakligen ut på att accelerera elimineringen och normalisera syra-bas- och elektrolytbalansen.

Dessutom administreras även infusioner av natriumbikarbonat och kaliumklorid samt diuretika. pH-

värdet i urin ska vara basiskt för att öka graden av jonisering av salicylsyran och som ett resultat

minska tubulär återabsorption. Kontroll av blodkemin (pH-värde, pCO2, bikarbonat, kalium osv.)

rekommenderas i hög grad. Allvarliga fall kan kräva hemodialys.

I händelse av en misstänkt överdos ska patienten hållas under observation under 24 timmar eftersom

uppvisande av symtom och salicylatnivåer i plasma kan ta flera timmar.

Atorvastatin

Specifik behandling finns inte tillgänglig för överdos av atorvastatin. Om en överdos inträffar ska

patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder ska sättas in efter behov.

Leverfunktionstester ska utföras och CK-nivåer i serum ska övervakas. På grund av betydande

bindning mellan atorvastatin och plasmaproteiner förväntas inte hemodialys avsevärt förbättra

elimineringen av atorvastatin.

Ramipril

Symtom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan omfatta betydande perifer kärlvidgning

(med betydande hypotoni och chock), bradykardi, elektrolytstörningar och njursvikt. Patienten ska

övervakas noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder

omfattar primär avgiftning (magsköljning och administrering av adsorberande medel) och åtgärder för

att återställa den hemodynamiska stabiliteten, inklusive administrering av alfa 1-adrenerga agonister

eller angiotensin II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, elimineras

dåligt från den allmänna cirkulationen genom hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare, övriga kombinationer.

ATC-kod: C10BX06

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trinomia för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av ischemisk

hjärtsjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra hämmar trombocytaggregation irreversibelt. Denna effekt på trombocyter beror på

cyklooxygenasacetylering. Detta hämmar irreversibelt syntesen av tromboxan A

trombocytaggregationsinducerande och kärlsammandragande prostaglandin) i trombocyterna. Denna

effekt är permanent och varar vanligtvis under hela den 8 dagar långa livslängden för en trombocyt.

Paradoxalt nog hämmar acetylsalicylsyra även syntesen av prostacyklin (en

trombocytaggregationshämmande prostaglandin men med kärlvidgande effekter) i endotelceller i

blodkärlen. Denna effekt är tillfällig. Så snart som acetylsalicylsyra har eliminerats från blodet

syntetiserar de kärnförsedda endotelcellerna prostacyklin igen. Som ett resultat innebär en låg daglig

engångsdos av acetylsalicylsyra (< 100 mg/dag) en hämning av tromboxan A

i trombocyterna utan att

påtagligt påverka syntesen av prostacyklin.

Acetylsalicylsyra tillhör även gruppen av syrabildande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

med analgetiska, antipyretiska och antiinflammatoriska egenskaper. Verkningsmekanismen utgörs av

irreversibel hämning av cyklooxygenasenzymer som är involverade i syntesen av prostaglandin. Vid

högre doser används acetylsalicylsyra för behandling av lindrig till måttlig smärta, förhöjd

kroppstemperatur och för behandling av akuta och kroniska inflammationssjukdomar som reumatoid

artrit.

Experimentella data påvisade att ibuprofen kan hämma acetylsalicylsyrans effekt på

trombocytaggregation vid lägre doser vid samtidig administrering. I en studie som jämförde effekten

av administrering av en engångsdos ibuprofen 400 mg 8 timmar före eller 30 minuter före

administrering av 81 mg acetylsalicylsyra (i en tablett för omedelbar frisättning) observerades en

minskning av effekten av acetylsalicylsyra på bildningen av tromboxan eller trombocytaggregation.

Dessa data är emellertid begränsade eftersom det finns osäkerhet om extrapoleringen av dessa data till

klinisk tillämpning. Därför finns ingen relevant slutsats om den regelbundna användningen av

ibuprofen och det finns inte heller någon relevant klinisk effekt som kan anses förknippad med den

enstaka användningen av ibuprofen.

Atorvastatin

Atorvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det

hastighetsbegränsande enzymet som svarar för omvandlingen av 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-coenzym

A till mevalonat, en föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern

inkorporeras i mycket lätta lipoproteiner (VLDL) och frisätts i plasma för transport till perifera

vävnader. Lätta lipoproteiner (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras primärt genom receptorn

med hög affinitet för LDL (LDL-receptor).

Atorvastatin sänker serumkoncentrationerna av kolesterol och lipoprotein genom att hämma HMG-

CoA-reduktas och sedan kolesterolbiosyntesen i levern och ökar antalet LDL-receptorer på cellytan i

levern för förbättrat upptag och katabolism av LDL.

Atorvastatin minskar LDL-produktionen och antalet LDL-partiklar. Atorvastatin ger en djup och

bibehållen ökning av LDL-receptoraktivitet tillsammans med en fördelaktig förändring av kvaliteten

på cirkulerande LDL-partiklar. Atorvastatin är effektivt när det gäller att minska nivån av LDL-C hos

patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte har svarat på

lipidsänkande läkemedel.

Atorvastatin har befunnits minska koncentrationerna av total-C (30-46 %), LDL-C (41-61 %),

apolipoprotein B (34–50 %) och triglycerider (14–33 %) medan substansen gav varierande ökningar

av HDL-C och apolipoprotein A1 i en dosresponsstudie. Dessa resultat är konsekventa hos patienter

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och

blandad hyperlipidemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Minskningar av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har befunnits minska risken för kardiovaskulära

händelser och kardiovaskulär mortalitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Prevention av kardiovaskulär sjukdom

Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kranskärlssjukdom utvärderades i en randomiserad,

dubbelblind, placebokontrollerad studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm

Trial (ASCOT-LLA). Patienterna var hypertensiva, 40-79 år, utan tidigare hjärtinfarkt eller

behandling av angina och med TC nivåer ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alla patienter hade åtminstone 3

av de predefinierade kardiovaskulära riskfaktorerna; manligt kön, ≤ 55 års ålder, rökning, diabetes,

kranskärlssjukdom hos en släkting i första ledet, TC:HDL-C > 6, perifer vaskulär sjukdom,

vänsterkammarhypertrofi, tidigare cerebrovaskulär händelse, specifik EKG-abnormalitet,

proteinuri/albuminuri. Inte alla inkluderade patienter ansågs ha en hög risk för en första

kardiovaskulär händelse.

Patienter behandlades med antihypertensiv terapi (antingen amlodipin eller atenololbaserad

behandling) och antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=5168) eller placebo (n=5137).

Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var enligt följande:

Händelse

Relativ

riskreduktion (%)

Antal händelser

(atorvastatin /

placebo)

Absolut

riskreduktion

p-värde

Fatal kranskärlssjukdom och icke-

fatal hjärtinfarkt

36 %

100 / 154

1,1 %

0,0005

Totala kardiovaskulära händelser

och revaskulariseringsprocedurer

20 %

389 / 483

1,9 %

0,0008

Totala kranskärlshändelser

29 %

178 / 247

1,4 %

0,0006

Baserat på skillnad i totala antalet händelser under en uppföljningsperiod på 3,3 år (medianvärde).

Total mortalitet och kardiovaskulär mortalitet reducerades inte signifikant (185/212 händelser, p=0,17

och 74/82 händelser, p=0,51). I subgruppsanalys av kön (81 % män, 19 % kvinnor) sågs en

fördelaktig effekt av atorvastatin hos män men kunde inte bekräftas hos kvinnor, möjligen på grund av

det låga antalet händelser i gruppen kvinnor. Den totala och kardiovaskulära mortaliteten var

numeriskt högre hos kvinnliga patienter (38/30 och 17/12), men det var inte statistiskt signifikant. En

signifikant behandlingsinteraktion sågs med antihypertensiv studiebehandling. Primär endpoint (fatal

kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt) reducerades signifikant av atorvastatin hos patienter

som behandlades med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men inte hos patienter som

behandlade med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kardiovaskulär sjukdom utvärderades även i en

randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad multicenterstudie, Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study (CARDS) hos patienter med typ 2 diabetes i åldern 40-75 år, utan tidigare

kardiovaskulär sjukdom och med LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) och TG ≤ 6,78 mmol/l

(600 mg/dl). Alla patienter hade åtminstone en av följande riskfaktorer: hypertoni, rökning, retinopati,

mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Patienterna behandlades med antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=1428) eller placebo (n=1410)

under 3,9 år (medianvärde).

Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var enligt följande:

Händelse

Relativ

riskreduktion

Antal händelser

(atorvastatin/

placebo)

Absolut

riskreduktion

p-värde

Större kardiovaskulär händelse

(fatal och icke-fatal akut

hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt, död i

akut kranskärlssjukdom, instabil

angina, CABG, PTCA,

revaskularisering, stroke)

37 %

83 / 127

3,2 %

0,0010

Hjärtinfarkt (fatal och icke-fatal

akut hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt)

42 %

38 / 64

1,9 %

0,0070

Stroke (Fatal och icke-fatal)

48 %

21 / 39

1,3 %

0,0163

Baserat på skillnad i totala antalet händelser under en uppföljningsperiod på 3,9 år (medianvärde).

CABG = kranskärlskirurgi, PTCA = perkutan transluminal kranskärlsangioplastik.

Ingen skillnad sågs i behandlingseffekt avseende patientens kön, ålder eller baselinevärdet av LDL-C.

En fördelaktig trend sågs avseende mortalitetsförekomsten (82 dödsfall i placebogruppen/61 dödsfall i

atorvastatingruppen, p=0,0592).

Ramipril

Verkningsmekanism

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrug ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxypeptidas I

(synonymer: angiotensinomvandlande enzym, kininas II). I plasma och vävnad katalyserar detta

enzym omvandlingen av angiotensin I till den aktiva kärlsammandragande substansen angiotensin II

samt nedbrytningen av den aktiva kärlvidgande substansen bradykinin. Minskad bildning av

angiotensin II och hämning av nedbrytningen av bradykinin leder till kärlvidgning.

Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron orsakar ramiprilat en minskning av

insöndringen av aldosteron. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre

hos färgade (afrokaribiska) patienter med högt blodtryck (vanligtvis en population med låg reninnivå

och högt blodtryck) än hos icke-färgade patienter.

Farmakodynamisk effekt

Blodtryckssänkande egenskaper:

Administrering av ramipril orsakar en avsevärd minskning av perifert arteriellt motstånd. I allmänhet

förekommer inga större förändringar av plasmaflöde och glomerulär filtreringshastighet i njurarna.

Administrering av ramipril till patienter med hypertoni leder till en minskning av liggande och stående

blodtryck utan en kompensationsökning av hjärtfrekvens.

I de flesta patienter blir början av den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos tydlig 1 till 2

timmar efter oral administrering. Den maximala effekten av en engångsdos uppnås vanligtvis 3 till

6 timmar efter oral administrering. Den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos varar

vanligtvis i 24 timmar.

Den maximala blodtryckssänkande effekten av fortsatt behandling med ramipril blir vanligtvis tydlig

efter 3 till 4 veckor. Det har visat sig att den blodtryckssänkande effekten bibehålls vid långvarig

behandling som varar i 2 år.

Plötslig utsättning av ramipril ger inte upphov till en snabb och för stor rekylökning av blodtrycket.

Hjärtsvikt:

Utöver konventionell behandling med diuretika och valfria hjärtglykosider har ramipril visat sig vara

effektiv hos patienter med de funktionella klasserna II–IV fastställda av New York Heart Association.

Läkemedlet hade fördelaktiga effekter på hjärthemodynamik (minskade fyllnadstryck för vänster och

höger kammare, minskat totalt perifert kärlmotstånd, ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex).

Det minskade även neuroendokrin aktivering.

Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulärt förebyggande/nefroskydd:

En förebyggande placebokontrollerad studie (HOPE-studien) utfördes där ramipril lades till

standardbehandling hos fler än 9 200 patienter. Patienter med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom

efter antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (anamnes med kranskärlssjukdom, stroke eller

perifer kärlsjukdom) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad

mikroalbuminuri, hypertoni, förhöjd nivå av totalkolesterol, låg nivå av tunga lipoproteiner eller

rökare) inkluderades i studien.

Studien påvisade att ramipril statistiskt signifikant minskade förekomsten av hjärtinfarkt, dödsfall på

grund av kardiovaskulära orsaker och stroke, var för sig och i kombination (primära kombinerade

händelser).

Tabell 8: HOPE-studien: huvudsakliga resultat

Ramipril

Placebo

Relativ risk

(95 % konfidensintervall)

p-värde

Alla patienter

n = 4 645

N = 4

652

Primära kombinerade händelser

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Hjärtinfarkt

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Dödsfall på grund av

kardiovaskulära händelser

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Stroke

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundära resultatmått

Dödsfall av vilken orsak som helst

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Behov av revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Sjukhusinläggning för instabil

angina

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NS

Sjukhusinläggning för hjärtsvikt

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Komplikationer relaterade till

diabetes

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03

MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad understudie från HOPE, undersökte effekten av tillägget av

ramipril 10 mg till den aktuella medicinska regimen jämfört med placebo hos 3 577 patienter som var

minst ≥ 55 år (utan någon övre åldersgräns) med en majoritet med diabetes typ 2 (och minst en annan

kardiovaskulär riskfaktor), med normalt eller högt blodtryck.

Den primära analysen påvisade att 117 (6,5 %) deltagare på ramipril och 149 (8,4 %) på placebo

utvecklade uppenbar nefropati som motsvarar RRR på 24 %, 95 % KI [3–40], p = 0,027.

REIN-studien, en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupperad och placebokontrollerad

multicenterstudie, syftade till att bedöma effekten av behandling med ramipril på

minskningshastigheten för glomerulär filtreringshastighet (GFR) hos 352 patienter med normalt eller

högt blodtryck (18–70 år) med lindrig (dvs. genomsnittlig urinproteinutsöndring > 1 och < 3 g/24

tim.) eller allvarlig proteinuri (≥ 3 g/24 tim.) på grund av kronisk icke-diabetisk nefropati. Båda

underpopulationerna stratifierades prospektivt.

Den huvudsakliga analysen av patienter med allvarligast proteinuri (stratum avbröts för tidigt på

grund av uppnådd fördel i ramiprilgruppen) visade att den genomsnittliga hastigheten för GFR-

minskning per månad var lägre med ramipril än med placebo: -0,54 (0,66) jämfört med -0,88 (1,03)

ml/min/månad, p = 0,038. Skillnaden mellan grupper var därför 0,34 [0,03–0,65] per månad och cirka

4 ml/min/år. I ramiprilgruppen uppnådde 23,1 % av patienterna det kombinerade sekundära

resultatmåttet med fördubbling av kreatininkoncentrationen i serum vid baslinjen och/eller

njursjukdom i slutskedet (ESRD) (behov av dialys eller njurtransplantation) jämfört med 45,5 % i

placebogruppen (p = 0,02).

Sekundärt förebyggande efter akut hjärtinfarkt:

AIRE-studien inkluderade fler än 2 000 patienter med övergående/ihållande kliniska tecken på

hjärtsvikt efter dokumenterad hjärtinfarkt. Behandling med ramipril påbörjades 3 till 10 dagar efter

den akuta hjärtinfarkten. Studien påvisade att efter en genomsnittlig uppföljningstid på 15 månader

var mortaliteten hos ramiprilbehandlade patienter 16,9 % och hos placebobehandlade patienter

22,6 %. Detta betyder en minskning av absolut mortalitet på 5,7 % och en minskning av den relativa

risken på 27 % (95 % KI [11 40 %]).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en

angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och

cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA

NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och

mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades

jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat

även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter

med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en

ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom

det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i

aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av

intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-

gruppen än i placebo-gruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra metaboliseras till sin huvudsakliga aktiva metabolit, salicylsyra, före, under och

efter absorption. Metaboliterna elimineras huvudsakligen via njurarna. Utöver salicylsyra är

acetylsalicylsyrans huvudsakliga metaboliter glycinkonjugatet av salicylsyra (salicylurinsyra),

glukuronideter och -ester av salicylsyra (salicylfenol- och salicylacylglukuronid) samt gentisinsyra

som bildas genom oxidation av salicylsyra och dess glycinkonjugat.

Absorptionen av acetylsalicylsyra efter oral administrering är snabb och fullständig, beroende på den

galeniska formuleringen. Hydrolys av acetylresten från acetylsalicylsyra sker faktiskt i viss

utsträckning under passage genom den gastrointestinala slemhinnan. Maximala plasmanivåer uppnås

efter 10–20 minuter (acetylsalicylsyra) respektive efter 0,3–2 timmar (totalsalicylat).

Efter administrering av enkeldos har mat ingen effekt på den totala läkemedelsexponeringen, men

fördröjer tiden till maximal koncentration (tmax) av acetylsalicylsyra med 1,1 timmar och minskar

Cmax med cirka 42 %.

Elimineringskinetiken för salicylsyra beror till stor del på doseringen, eftersom kapaciteten att

metabolisera salicylsyra är begränsad (elimineringshalveringstiden varierar mellan 2 och 30 timmar).

Elimineringshalveringstiden för acetylsalicylsyra är endast några få minuter.

Elimineringshalveringstiden för salicylsyra är 2 timmar efter administrering av en dos på 0,5 g

acetylsalicylsyra, 4 timmar efter administrering av 1 g och ökar till 20 timmar efter en engångsdos på

5 g.

Plasmaproteinbindning hos försökspersoner är koncentrationsberoende. Värden från 49 % till mer än

70 % (acetylsalicylsyra) respektive från 66 % till 98 % (salicylsyra) har rapporterats. Salicylsyra är

mätbar i cerebrospinal- och synovialvätska efter administrering av acetylsalicylsyra. Salicylsyra

passerar genom placentan och överförs till bröstmjölk.

Atorvastatin

Absorption:

Atorvastatin absorberas snabbt efter oral administrering och maximala plasmakoncentrationer (Cmax)

inträffar inom 1 till 2 timmar. Omfattningen av absorption ökar proportionellt mot dosen av

atorvastatin. Efter oral administrering är atorvastatin filmdragerade tabletter biotillgängliga med 95 %

till 99 % jämfört med den orala lösningen. Den absoluta biotillgängligheten för atorvastatin är cirka

12 % och den systemiska tillgängligheten av den hämmande HMG-CoA-reduktasaktiviteten är cirka

30 %. Den låga systemiska tillgängligheten hänförs till den försystemiska elimineringen i

gastrointestinal slemhinna och/eller första passage-metabolism i levern.

Efter administrering av enkeldos har föda ingen effekt på den totala läkemedelsexponeringen, men

fördröjer tiden till maximal koncentration (tmax) av atorvastatin med 1,7 timmar och minskar Cmax

med cirka 47 %.

Distribution:

Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är cirka 381 liter. Atorvastatin är bundet

med ≥ 98 % till plasmaproteiner.

Metabolism:

Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 till orto- och parahydroxylerade derivat och olika

beta-oxidationsprodukter. Bortsett från andra reaktionsvägar metaboliseras dessa produkter vidare via

glukuronidering. Hämning av HMG-CoA-reduktas av orto- och parahydroxylerade metaboliter

in

vitro

är jämförbar med den för atorvastatin. Cirka 70 % av den cirkulerande hämmande aktiviteten för

HMG-CoA-reduktas hänförs till aktiva metaboliter.

Eliminering:

Atorvastatin elimineras primärt i galla efter hepatisk och/eller extrahepatisk metabolism. Atorvastatin

verkar emellertid inte genomgå betydande enterohepatisk återcirkulation. Genomsnittlig

elimineringshalveringstid i plasma för atorvastatin i människor är cirka 14 timmar. Halveringstiden

för den hämmande aktiviteten för HMG-CoA-reduktas är cirka 20 till 30 timmar på grund av bidraget

av aktiva metaboliter.

Speciella populationer

Äldre: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är högre hos friska äldre

försökspersoner än hos unga vuxna medan lipideffekterna var jämförbara med de som uppvisas hos

yngre patientpopulationer.

Pediatrisk population: I en öppen studie på 8 veckor behandlades pediatriska patienter i Tanner-stadie

1 (N = 15) och Tanner-stadie ≥ 2 (N = 24) (6–17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och

LDL-C ≥ 4 mmol/l vid baslinjen med 5 eller 10 mg tuggbara respektive 10 eller 20 mg filmdragerade

tabletter med atorvastatin en gång dagligen. Kroppsvikt var den enda betydande samvariabeln i

atorvastatinpopulationens farmakokinetiska modell. Tydlig oral eliminering av atorvastatin hos

pediatriska försökspersoner verkade likna den hos vuxna vid allometrisk skalning efter kroppsvikt.

Konsekventa minskningar av LDL-C och TC observerades över exponeringsintervallet för

atorvastatin och o-hydroxyatorvastatin.

Kön: Koncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från män

(kvinnor: cirka 20 % högre för Cmax och cirka 10 % lägre för AUC). Dessa skillnader var utan klinisk

signifikans och resulterade i inga kliniskt signifikanta skillnader i lipideffekter mellan män och

kvinnor.

Nedsatt njurfunktion: Njursjukdom har ingen påverkan på plasmakoncentrationer eller lipideffekter av

atorvastatin och dess aktiva metaboliter.

Nedsatt leverfunktion: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar

avsevärt (cirka 16-faldigt för Cmax och cirka 11-faldigt för AUC) hos patienter med kronisk

alkoholberoende leversjukdom (Child-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfism: Leverupptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive atorvastatin,

inbegriper OATP1B1-transportören. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det risk för

ökad exponering för atorvastatin som kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4).

Polymorfism i genen som kodar för OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) förknippas med en 2,4-faldigt

högre exponering för atorvastatin (AUC) än hos personer utan denna genotypvariant (c.521TT). Ett

genetiskt försämrat leverupptag av atorvastatin är också möjligt hos dessa patienter. Möjliga

effektkonsekvenser är inte kända.

Ramipril

Absorption:

Efter oral administrering absorberas ramipril snabbt från magtarmkanalen: maximala

plasmakoncentrationer av ramipril uppnås inom en timme. Baserat på urinutbyte är omfattningen av

absorption minst 56 % och den påverkas inte signifikant av förekomsten av föda i magtarmkanalen.

Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten, ramiprilat, efter oral administrering av 2,5 och 5 mg

ramipril är 45 %.

Efter administrering av enkeldos minskar föda genomsnittlig AUC med 26 % och fördröjer tiden till

maximal koncentration (tmax) av ramipril med 1,2 timmar och minskar Cmax med cirka 69 %.

Effekten av födapå rampiril AUC och Cmax anses inte vara kliniskt relevant.

Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, den enda aktiva metaboliten av ramipril, uppnås 2–4

timmar efter intag av ramipril. Plasmakoncentrationer av ramiprilat vid jämvikt efter en dosering en

gång dagligen med de vanliga doserna av ramipril uppnås under cirka den fjärde behandlingsdagen.

Distribution:

Serumproteinbindningen av ramipril är cirka 73 % och för ramiprilat är den cirka 56 %.

Metabolism:

Ramipril metaboliseras nästan helt till ramiprilat samt till diketopiperazinester, diketopiperazinsyra

och glukuronider av ramipril och ramiprilat.

Eliminering:

Utsöndringen av metaboliterna sker huvudsakligen via njurarna.

Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar på ett polyfasiskt sätt. På grund av den potenta och

mättnadsbara bindningen till ACE och långsamma dissociationen från enzymet, uppvisar ramiprilat en

utdragen slutlig elimineringsfas vid mycket låga plasmakoncentrationer.

Efter flera doser av ramipril en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för

ramiprilatkoncentrationer 13–17 timmar för 5–10 mg doser och längre för de lägre 1,25–2,5 mg

doserna. Skillnaden är relaterad till den mättnadsbara kapaciteten för enzymet att binda ramiprilat.

En enstaka oral dos av ramipril gav upphov till en odetekterbar nivå av ramipril och dess metabolit i

bröstmjölk. Effekten av flera doser är emellertid inte känd.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2): Utsöndring av ramiprilat via njurarna minskar hos

patienter med nedsatt njurfunktion och eliminering av ramiprilat via njurarna är proportionellt

relaterad till kreatinineliminering. Detta resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av ramiprilat

vilka minskar långsammare än hos försökspersoner med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2): Hos patienter med nedsatt leverfunktion

fördröjdes metabolismen av ramipril till ramiprilat på grund av den minskade aktiviteten för

leveresteraser och plasmanivåer av ramipril steg hos dessa patienter. Maximala koncentrationer av

ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från de som påvisas hos försökspersoner med

normal leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga icke-kliniska säkerhetsstudier har genomförts med de aktiva substanserna i kombination.

Acetylsalicylsyra

Den prekliniska säkerhetsprofilen för acetylsalicylsyra är väldokumenterad. I djurstudier har

salicylater inte visat sig orsaka någon organskada förutom njurskada vid höga doser.

Acetylsalicylsyra har undersökts grundligt

in vitro

in vivo

för möjliga mutagena effekter. I sin

helhet anger inte resultaten någon misstanke om eventuella mutagena effekter. Detsamma gäller för

studier som undersökte risken för eventuella carcinogena effekter.

I djurstudier har teratogena effekter av salicylater rapporterats för flera arter. Försämrad implantation,

embryo- och fetotoxiska effekter och försämrad inlärningsförmåga för avkommor som exponerats före

födseln har beskrivits.

Atorvastatin

Atorvastatin var negativt för mutagen och klastogen potential i ett batteri av 4

in vitro

-tester och 1

in

vivo

-analys. Atorvastatin befanns inte vara carcinogent för råttor men höga doser i möss (resulterade i

ett 6 till 11 gånger så högt värde för AUC0-24h som erhölls för människor vid den högsta

rekommenderade dosen) påvisade hepatocellulära adenom i hanar och hepatocellulära karcinom i

honor.

Det finns bevis från experimentella djurstudier att HMG-CoA-reduktashämmare kan påverka

utvecklingen av embryon eller foster. I råttor, kaniner och hundar hade atorvastatin ingen effekt på

fertilitet och var inte teratogen men fostertoxicitet vid toxiska doser för modern observerades

emellertid för råttor och kaniner. Utvecklingen av råttavkomman fördröjdes och överlevnad efter

födsel minskade under mödrarnas exponering för höga doser av atorvastatin. I råttor finns det tecken

på placentaöverföring. I råttor är koncentrationerna av atorvastatin i plasma liknande dem i mjölk. Det

är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Ramipril

Oral administrering av ramipril har befunnits sakna akut toxicitet för gnagare och hundar. Studier som

inbegrep kronisk oral administrering har utförts på råttor, hundar och apor. Indikationer på

förskjutningar av plasmaelektrolyter och förändringar av blodbilden har påvisats för de tre arterna.

Som ett uttryck av farmakodynamisk aktivitet för ramipril har en betydande förstoring av den

juxtaglomerulära apparaten noterats för hund och apa från dagliga doser av 250 mg/kg/d. Råttor,

hundar och apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/d utan skadliga effekter. Det

observerades irreversibel njurskada för unga råttor som administrerades med en engångsdos av

ramipril.

Reproduktionstoxikologiska studier på råtta, kanin och apa avslöjade inga teratogena egenskaper.

Fertiliteten försämrades varken för han- eller honråttor. Administreringen av ramipril till honråttor

under fosterperioden och digivande gav upphov till irreversibel njurskada (dilatation av njurbäcken) i

avkomman vid dagliga doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.

Utförliga mutagenitetstester med användning av flera testsystem har inte gett någon indikation på att

ramipril har mutagena eller genotoxiska egenskaper. Långsiktiga carcinogenicitetsstudier på möss och

råttor gav inga belägg för en carcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Trinomia 100

mg/40

mg/10

mg hårda kapslar

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxipropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Kapselskal:

Gelatin

Titandioxid

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Shellack

Svart järnoxid

Trinomia 100

mg/40

mg/5

mg hårda kapslar

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxipropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Kapselskal:

Gelatin

Titandioxid

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Shellack

Svart järnoxid

Trinomia 100

mg/40

mg/2,5

mg hårda kapslar

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxipropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Kapselskal:

Gelatin

Titandioxid

Shellack

Svart järnoxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterkartor (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 7, 14, 28, 56, 84 eller 98 hårda kapslar i en

kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028 Barcelona (Spanien)

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

100

mg/40

mg/10

mg:

54440

100

mg/40

mg/5

mg:

54439

100

mg/40

mg/2,5

mg:

54438

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2017-03-16

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2017-03-16

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen