Tredaptive

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

31-05-2012

Aktiva substanser:
laropiprant, nikotinsyra
Tillgänglig från:
Merck Sharp Dohme Ltd.
ATC-kod:
C10AD52
INN (International namn):
laropiprant, nicotinic acid
Terapeutisk grupp:
Lipidmodifierande medel
Terapiområde:
dyslipidemi
Terapeutiska indikationer:
Tredaptive är indicerat för behandling av dyslipidemi, särskilt hos patienter med kombinerade blandad dyslipidemi (karakteriseras av förhöjda nivåer av låg-density-lipoprotein (LDL) kolesterol och triglycerider och låg hög-density-lipoprotein (HDL ) kolesterol) och hos patienter med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär). Tredaptive bör användas till patienter i kombination med 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-co-enzymet A (HMG-CoA)-reduktashämmare (statin), när den kolesterolsänkande effekten av HMG-CoA-reduktas-hämmare som monoterapi är otillräcklig. Det kan användas som monoterapi i patienter som HMG-CoA-reduktas-hämmare anses olämplig eller inte tolereras. Diet och andra icke-farmakologiska behandlingar (e. motion, viktminskning) bör fortsätta under behandling med Tredaptive.
Produktsammanfattning:
Revision: 11
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000889
Tillstånd datum:
2008-07-03
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000889

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - danska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - franska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - polska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - finska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

31-05-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

11-07-2008

Bipacksedel Bipacksedel - norska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

31-05-2012

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

31-05-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

31-05-2012

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till patienten

Tredaptive 1 000 mg/20 mg tabletter med modifierad frisättning

nikotinsyra/laropiprant

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Tredaptive är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Tredaptive

Hur du tar Tredaptive

Eventuella biverkningar

Hur Tredaptive ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Tredaptive är och vad det används för

Namnet på ditt läkemedel är Tredaptive och det innehåller två olika aktiva substanser:

nikotinsyra, ett lipidmodifierande läkemedel och

laropiprant, som minskar symtom på flush (hudrodnad, värmekänsla, klåda eller stickningar,

särskilt på huvud, hals, bröst och övre rygg), vilket är en vanlig biverkning av nikotinsyra.

Hur Tredaptive fungerar

Tredaptive används som tillägg till kost

för att sänka nivån av ditt "onda" kolesterol. Läkemedlet gör detta genom att sänka nivåerna av

totalkolesterol, LDL-kolesterol, fettsubstanser som kallas triglycerider och apoB (en del av

LDL) i blodet

för att öka nivåerna av det "goda" kolesterolet (HDL-kolesterol) och apoA-I (en del av HDL).

Vad bör jag veta om kolesterol och triglycerider?

Kolesterol är ett av flera fetter som finns i ditt blod. Ditt totalkolesterol består huvudsakligen av det

"onda" (LDL) och det "goda" (HDL) kolesterolet.

LDL-kolesterol kallas ofta det "onda" kolesterolet eftersom det orsakar fettinlagring i dina kärlväggar

och bildar plack. Denna plack-inlagring kan så småningom leda till förträngningar av dina kärl. Denna

förträngning kan minska eller blockera blodflödet till viktiga organ som hjärta och hjärna. Blockad av

blodflödet kan resultera i en hjärtinfarkt eller stroke.

HDL-kolesterol kallas ofta det "goda" kolesterolet eftersom det hjälper till att förhindra det "onda"

kolesterolet från att lagras in i kärlen och för att det skyddar mot hjärt-kärlsjukdom.

Triglycerider är en annan typ av fett i ditt blod. Dessa kan öka din risk för hjärtbesvär.

Hos de flesta ger högt kolesterol inga omedelbara symtom. Din läkare kan mäta dina kolesterolvärden

med ett enkelt blodprov. Besök din läkare regelbundet, följ upp dina kolesterolvärden och diskutera

vilka värden du bör ha med din läkare.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tredaptive används som tillägg till kost och motion hos patienter med

primär

hyperkolesterolemi

eller kombinerad dyslipidemi:

när du inte uppnår tillfredsställande kontroll av dina kolesterolnivåer med enbart en statin (en

grupp kolesterolsänkande läkemedel som verkar i levern)

när du inte tolererar en statin eller en statin inte rekommenderas.

Patienter med kombinerad dyslipidemi (rubbning av blodfetter) har höga blodvärden av det "onda"

LDL-kolesterolet och triglycerider (en typ av fett) och låga nivåer av det "goda" HDL-kolesterolet.

Vid primär hyperkolesterolemi är kolesterolnivåerna i blodet höga. Med primär menas att

hyperkolesterolemin inte har någon identifierbar orsak.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Tredaptive

Ta inte Tredaptive om

du är allergisk mot nikotinsyra, mot laropiprant eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6)

du har leverbesvär

du har magsår

du har någon blödning från en artär.

Ta inte Tredaptive om något av ovanstående gäller dig. Om du är osäker tala med din läkare eller

apotekspersonal innan du tar Tredaptive.

Varningar och försiktighet

Informera läkaren om alla dina medicinska besvär. Rådfråga din läkare eller apotekspersonal före och

under behandling med ditt läkemedel om:

du har allergier

du har eller tidigare har haft någon leversjukdom, ikterus (gulsot; ett tillstånd i levern som

orsakar gulfärgning av hud och ögonvitor) eller hepatobiliär (lever och gallgång) sjukdom.

du har njurbesvär

du har besvär med sköldkörteln

du har hög alkoholkonsumtion

du eller någon nära släkting har en ärftlig muskelsjukdom eller om du tidigare har haft

muskelbesvär under behandling med kolesterolsänkande läkemedel, så kallade statiner eller

fibrater

du har oförklarlig muskelsmärta, muskelömhet eller muskelsvaghet. Om du har dessa symtom

tala med din läkare omedelbart.

du har högt blodsocker eller diabetes

du har hjärtbesvär

du ska genomgå ett kirurgiskt ingrepp

du har gikt

du har låga fosfatvärden

du är äldre än 70 år

du tar simvastatin (en statin) eller ett läkemedel som innehåller simvastatin och du är av

kinesiskt ursprung.

Om du är osäker på om något av ovanstående gäller dig, tala med din läkare eller apotekspersonal

innan du tar Tredaptive.

Blodprov och kontroller

Träffa din läkare regelbundet för att kontrollera dina kolesterolnivåer, det "onda" (LDL) och det

"goda" (HDL), samt dina triglyceridvärden.

Din läkare bör ta ett blodprov för att kontrollera din leverfunktion innan du börjar ta

Tredaptive.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Din läkare kan också regelbundet behöva ta blodprov för att kontrollera din leverfunktion och

för andra biverkningar efter att du börjat ta Tredaptive.

Barn och ungdomar

Tredaptive har inte studerats hos barn och ungdomar under 18 års ålder. Tredaptive bör därför inte

användas hos barn och ungdomar under 18 års ålder.

Andra läkemedel och Tredaptive

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana, inkluderande vitaminer och naturmedel.

Tala särskilt om för läkaren eller apotekspersonal om du tar något av följande:

blodtryckssänkande läkemedel

kolesterolsänkande läkemedel, s k resiner, såsom kolestyramin

zidovudin, ett läkemedel mot HIV

midazolam, ett läkemedel som får dig att somna innan vissa medicinska ingrepp

vitaminer eller tillägg som innehåller nikotinsyra

clopidogrel och acetylsalicylsyra, blodproppsförebyggande läkemedel

kolesterolsänkande läkemedel, s k statiner.

Tala också om för din läkare om du tar simvastatin (en statin) eller ett läkemedel som innehåller

simvastatin och du är av kinesiskt ursprung.

Om du är osäker på om något av ovanstående gäller dig, tala med din läkare eller apotekspersonal

innan du tar Tredaptive.

Tredaptive med mat, dryck och alkohol

För att minska risken för flush, undvik intag av alkohol, varma drycker och kryddstark mat i

samband med intag av Tredaptive.

Det är viktigt att följa råden som ges under avsnitt 3

Hur du tar Tredaptive

Graviditet och amning

Tredaptive bör inte användas av gravida om det inte är helt nödvändigt.

Tala med din läkare innan du tar Tredaptive om:

du är gravid eller planerar att bli gravid. Det är okänt om Tredaptive är skadligt för ditt ofödda

barn.

du ammar eller planerar att amma. Det är okänt om Tredaptive utsöndras i bröstmjölk.

Nikotinsyra, som ingår i Tredaptive, utsöndras dock i bröstmjölk.

Rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Din läkare avgör om

Tredaptive är rätt för dig.

Körförmåga och användning av maskiner

Vissa personer blir yra då de tagit Tredaptive. Kör inte bil eller använd maskiner om du känner dig yr

efter att ha tagit Tredaptive.

Tredaptive innehåller laktos

Tredaptive innehåller en sockerart som kallas laktos. Om din läkare har talat om för dig att du inte tål

vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Tredaptive

Ta alltid detta läkemedel enligt din läkares anvisningar. Rådfråga din läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hur mycket du ska ta

Du ska börja med att ta en tablett dagligen.

Efter fyra veckor kan din läkare höja din dos till två tabletter en gång dagligen.

Om du byter från ett läkemedel som innehåller 2 000 mg eller mer nikotinsyra med långsam

frisättning, kan din läkare inleda din behandling med två tabletter Tredaptive per dag. Om du

byter från ett läkemedel som innehåller mindre än 2 000 mg nikotinsyra med långsam

frisättning, bör du inleda din behandling med en tablett Tredaptive per dag. Efter fyra veckor

kan din läkare höja dosen av Tredaptive till två tabletter per dag.

Hur du ska ta Tredaptive

Ta Tredaptive en gång dagligen, på kvällen eller vid sänggåendet.

Ta Tredaptive tillsammans med mat.

Svälj varje tablett hel. För att ditt läkemedel ska fungera som avsett, ska tabletten inte delas,

brytas, krossas eller tuggas innan den sväljs.

Undvik intag av alkohol, varma drycker och kryddstark mat i samband med intag av Tredaptive.

På så sätt minskar risken för flush (hudrodnad, värmekänsla, klåda eller stickningar, särskilt på

huvud, hals, bröst och övre rygg).

Att ta acetylsalicylsyra före du tar Tredaptive minskar inte risken för flush mer än när du tar

Tredaptive ensamt. Att ta acetylsalicylsyra för att minska flush är därför inte nödvändigt. Om du

tar acetylsalicylsyra av någon annan orsak, fortsätt att följa din läkares råd.

Om du har tagit för stor mängd av Tredaptive

I händelse av överdos rapporterades följande biverkningar: flush, huvudvärk, pruritus (klåda),

illamående, yrsel, kräkningar, diarré, magont/besvär och ryggvärk.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel kontakta genast läkare eller apotekspersonal.

Om du har glömt att ta Tredaptive

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Fortsätt med din vanliga dos nästa kväll

eller vid sänggåendet. Om du inte tar Tredaptive under 7 dagar eller mer i rad, tala med din

läkare innan du åter börjar ta Tredaptive.

Om du slutar att ta Tredaptive

Sluta inte att ta Tredaptive utan att ha rådfrågat din läkare. Dina kolesterolnivåer kan öka igen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

Biverkningar med Tredaptive är:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

flush (vilken vanligtvis inkluderar hudrodnad, värmekänsla, klåda eller stickningar särskilt på

huvud, hals, bröst och övre rygg). Om flush uppkommer är symtomen ofta märkbara i början

och avtar sedan efter en tid.

Vanliga

(kan förekomma hos färre än 1 av 10 användare)

huvudvärk

stickningar eller domning i händer eller fötter

buksmärta

diarré

magbesvär eller halsbränna

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

illamående

kräkningar

pruritus (klåda)

utslag

nässelfeber

Mindre vanliga

(kan förekomma hos färre än 1 av 100 användare)

gikt

sömnlöshet

yrsel

palpitation (hjärtklappning)

lågt blodtryck

andfåddhet

torr hud

utslag med platta, röda prickar

muskelsmärta eller ömhet

frossa

smärta

svullnad av fingrar, tår eller vrister

En eller flera av följande symtom har dessutom rapporterats som en del av en allergisk reaktion mot

Tredaptive.

svullnad av ansikte, läppar, tunga och/eller svalg som kan orsaka andnings- eller

sväljsvårigheter (angioödem, vilket kan kräva omedelbar behandling)

svimning

andnöd

oförmåga att hålla urin och avföring

kallsvettning

rysningar

frossa

ökat blodtryck

svullnad av läppar

brännande känsla

utslag på hela kroppen

ledvärk

bensvullnad

ökad hjärtrytm.

Sällsynta

(kan förekomma hos färre än 1 av 1 000 användare)

rinnsnuva

nedsatt glukostolerans (sockertolerans)

ångest

migrän

svimning

snabba eller oregelbundna hjärtslag

yrsel vid stående

rapning

magsår

hudproblem med mörka, sammetslika plack som kallas acanthosis nigricans

mörka hudfläckar

svettning

muskelsvaghet

svaghet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

generell svullnad

Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data

Efter godkännandet finns dessutom följande rapporterat med Tredaptive och/eller andra

nikotinsyraprodukter (med eller utan vissa andra kolesterolsänkande läkemedel):

en plötslig och allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock). Symtomen bestod i svimning,

andnöd, väsande andning eller svårighet att andas, svullnad i ansikte, läppar, tunga, hudbesvär

som klåda eller nässelfeber.

Detta tillstånd kräver omedelbar sjukvård.

ögonsjukdom som kallas toxisk amblyopi och cystoid maculaödem som kan leda till dimsyn,

försämrad eller förlorad syn

gulfärgning av huden och/eller ögonen (gulsot)

utslag med blåsor

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

5.

Hur Tredaptive ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret (Utg. dat. respektive EXP).

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30ºC. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är nikotinsyra och laropiprant. Varje tablett innehåller 1 000 mg

nikotinsyra och 20 mg laropiprant.

Övriga innehållsämnen är: hypromellos (E464), vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551),

natriumstearylfumarat, hydroxipropylcellulosa (E463), mikrokristallin cellulosa (E460),

kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat och magnesiumstearat.

Detta läkemedel är en tablett med modifierad frisättning. Det betyder att en eller flera aktiva

substanser långsamt frisätts över en tidsperiod.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Varje tablett med modifierad frisättning är kapselformad, vit till benvit tablett, märkt "552" på ena

sidan.

Ogenomskinlig PVC/Aclar blister med genomtryckbar aluminiumförslutning i förpackningsstorlekar

om 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 tabletter med modifierad frisättning, multipelförpackning innehållande

196 (2 förpackningar med 98) tabletter med modifierad frisättning och 49 x 1 tabletter med modifierad

frisättning i perforerad endosblister.

Aluminium/Aluminium blister med genomtryckbar förslutning i förpackningsstorlekar om 14, 28, 56,

168 tabletter med modifierad frisättning och 32 x 1 tabletter med modifierad frisättning i perforerad

endosblister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Tillverkare

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Shotton Lane, Cramlington

Hertfordshire EN11 9BU

Northumberland NE23 3 JU

Storbritannien

Storbritannien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)27766211)

dpoc_belux@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)27766211)

dpoc_belux@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

msd_cr@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: +8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673; (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

Eλλάδα

BIANEΞ Α.Ε

Τηλ: +3 0210 80091 11

Mailbox@vianex.gr

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465808

clic@merck.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

France

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: +4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

msd_sk@merck.com

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp and Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tredaptive 1 000 mg/20 mg tabletter med modifierad frisättning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett med modifierad frisättning innehåller 1 000 mg nikotinsyra och 20 mg laropiprant.

Hjälpämne(n)

med känd effekt:

En tablett innehåller 128,4 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett med modifierad frisättning.

Kapselformad, vit till benvit tablett, märkt "552" på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Tredaptive är indicerat för behandling av dyslipidemi, särskilt hos vuxna patienter med kombinerad

dyslipidemi (vilken karakteriseras av förhöjda nivåer av LDL-kolesterol och triglycerider och lågt

HDL-kolesterol) samt hos vuxna patienter med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och

icke-familjär).

Tredaptive bör användas i kombination med HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) när den

kolesterolsänkande effekten av HMG-CoA-reduktashämmare i monoterapi är otillräcklig. Tredaptive

bör endast användas som monoterapi hos patienter hos vilka HMG-CoA-reduktashämmare anses

olämpliga eller inte tolereras. Kost och andra icke-farmakologiska behandlingar (t ex motion,

viktminskning) ska fortsätta under behandling med Tredaptive.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Startdosen är en tablett med modifierad frisättning (1 000 mg nikotinsyra/20 mg laropiprant) en gång

dagligen. Efter fyra veckor rekommenderas att patienten dosjusteras upp till underhållsdosen

2 000 mg/40 mg genom att ta två tabletter med modifierad frisättning (1 000 mg/20 mg vardera) en

gång dagligen. En daglig dos över 2 000 mg/40 mg har inte studerats och rekommenderas därför inte.

Om man missar att ta Tredaptive under färre än 7 dagar i följd, kan patienten fortsätta behandlingen

enligt den senaste ordinerade dosnivån. Om man missar att ta Tredaptive under 7 dagar eller mer i

följd, bör behandlingen återupptas med doseringen 1 000 mg/20 mg under en vecka, innan doseringen

ökas till underhållsdosen 2 000 mg/40 mg.

De patienter som byter från 2 000 mg eller en högre dos av depotpreparat med nikotinsyra kan inleda

behandling med Tredaptive med dosen 2 000 mg/40 mg. Patienter som byter från en lägre dos än

2 000 mg av depotpreparat med nikotinsyra bör inleda behandlingen med startdosen 1 000 mg/20 mg

och efter 4 veckor dosjusteras upp till underhållsdosen 2 000 mg/40 mg. Hos patienter som byter från

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ett nikotinsyraläkemedel med omedelbar frisättning till Tredaptive, bör behandlingen inledas med

dosen 1 000 mg/20 mg och efter 4 veckor dosjusteras upp till underhållsdosen 2 000 mg/40 mg.

Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tredaptive för barn under 18 år har inte fastställts. Det finns inga data

tillgängliga.

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Användning av Tredaptive hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats.

Liksom andra nikotinsyraläkemedel är Tredaptive kontraindicerat hos patienter med signifikant eller

oförklarad leverfunktionsnedsättning. Tredaptive bör användas med försiktighet hos patienter med

njurfunktionsnedsättning, då nikotinsyra och dess metaboliter huvudsakligen utsöndras via njurarna

(se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Annan samtidig behandling

Acetylsalicylsyra ger ingen ytterligare minskning av flush utöver den som uppnås med Tredaptive.

Behandling med acetylsalicylsyra för att mildra flushsymtom är därför inte nödvändig (se avsnitt 5.1).

Då samtidig behandling med gallsyrabindande resiner kan minska biotillgängligheten för sura

läkemedel såsom nikotinsyra, bör intag av Tredaptive ske antingen >1 timme före eller >4 timmar

efter intag av gallsyrabindande resiner (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Tabletterna ska tas hela, tillsammans med mat, på kvällen eller vid sänggåendet. För att bibehålla

egenskaperna av modifierad frisättning, får tabletterna inte delas, brytas, krossas eller tuggas innan de

sväljs. För att undvika flush bör intag av alkohol, varma drycker och kryddstark mat undvikas i

samband med intag av läkemedlet.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Signifikant eller oförklarad leverfunktionsnedsättning.

Aktivt magsår.

Arteriell blödning.

4.4

Varningar och försiktighet

När Tredaptive ges tillsammans med en statin, hänvisas till produktresumén för det aktuella

läkemedlet.

Lever

Byte från nikotinsyra med omedelbar frisättning (kristallin nikotinsyra) till Tredaptive har inte

studerats. Fall av svår levertoxicitet, inkluderande fulminant levernekros, har dock förekommit hos

patienter som har bytt från nikotinsyra med omedelbar frisättning till depotpreparat med nikotinsyra

vid ekvivalenta doser. Patienter som byter från nikotinsyra med omedelbar frisättning till Tredaptive

bör därför inleda behandlingen med dosen 1 000 mg/20 mg.

Tredaptive bör användas med försiktighet hos patienter som konsumerar stora mängder alkohol

och/eller har leversjukdom i anamnesen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nikotinsyraläkemedel har liksom andra lipidsänkande läkemedel associerats med förhöjda

levertransaminasvärden (se avsnitt 4.8). Transaminasstegringarna var reversibla vid utsättande av

behandlingen.

Leverfunktionstester rekommenderas före påbörjad behandling, var 6-12 vecka under det första året

och därefter regelbundna (t ex halvårsvisa) kontroller. Patienter som utvecklar förhöjda

transaminasnivåer bör följas till dess att de förhöjda nivåerna har normaliserats. I de fall förhöjda

nivåer av alaninaminotransferas (S-ALAT) eller aspartataminotransferas (S-ASAT) kvarstår vid

≥3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN), rekommenderas sänkt dos alternativt utsättande

av Tredaptive.

Skelettmuskulatur

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med nikotinsyra

(≥1 000 mg dagligen) och HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) (se avsnitt 4.8).

Läkare som överväger en kombinationsbehandling med statiner och Tredaptive bör noga väga de

potentiella fördelarna mot riskerna och bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och

symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -svaghet. Detta gäller särskilt under de första

behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av läkemedelsdoserna. Regelbunden kontroll av

serumkreatinfosfokinas (S-CK) bör övervägas i sådana situationer, men detta är ingen garanti för att

förhindra uppkomsten av allvarlig myopati.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys.

ålder >70 år

nedsatt njurfunktion

okontrollerad hypotyreoidism

egen eller familjär anamnes på ärftlig muskelsjukdom

anamnes på muskeltoxicitet med en statin eller fibrat

alkoholmissbruk.

Om muskelvärk, -svaghet eller kramper uppstår då patienten behandlas med Tredaptive tillsammans

med en statin, bör CK-värdet kontrolleras. Om detta värde, i frånvaro av ansträngande träning, visar

sig kraftigt förhöjt (>5 X ULN) bör behandlingen avbrytas.

Etniskt ursprung

I en preliminär analys av en pågående klinisk studie har en oberoende säkerhetsövervakningskommitté

identifierat en högre än förväntad incidens av myopati hos kinesiska patienter som behandlas med

Tredaptive tillsammans med simvastatin 40 mg. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig

behandling med Tredaptive och simvastatin eller ezetimib/simvastatin (särskilt simvastatin i doser om

40 mg eller högre) hos kinesiska patienter. Eftersom risken för myopati med statiner är dosrelaterad,

rekommenderas inte samtidig användning av Tredaptive och simvastatin 80 mg eller

ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg hos kinesiska patienter. Det är okänt om det finns en ökad risk för

myopati hos andra asiatiska patienter vid samtidig behandling med Tredaptive och simvastatin eller

ezetimib/simvastatin.

Nedsatt njurfunktion

Då nikotinsyra och dess metaboliter utsöndras via njurarna, bör Tredaptive användas med försiktighet

hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Glukosintolerans

Nikotinsyraläkemedel har associerats med ökningar av fasteblodglukosnivåer (se avsnitt 4.8).

Diabetiker eller potentiella diabetiker bör observeras noga. Justering av kost och/eller hypoglykemisk

behandling kan bli nödvändig.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Akut koronarsyndrom

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel bör försiktighet iakttas när Tredaptive används hos patienter

med instabil angina eller under den akuta fasen av hjärtinfarkt, särskilt när sådana patienter också får

vasoaktiva läkemedel, såsom nitrater, kalciumblockerare eller alfa- och/eller betareceptorblockerande

medel.

Hematologi

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel är Tredaptive (2 000 mg/40 mg) associerat med liten

minskning av antalet blodplättar (se avsnitt 4.8). Patienter som ska genomgå kirurgi bör därför

utvärderas noga.

Urinsyra

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel är Tredaptive (2 000 mg/40 mg) associerat med lätt förhöjda

urinsyranivåer (se avsnitt 4.8). Tredaptive bör därför användas med försiktighet hos patienter med

eller predisponerade för gikt.

Hypofosfatemi

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel är Tredaptive associerat med små minskningar av

fosfornivåerna. Patienter med risk för hypofosfatemi bör därför följas noggrant.

Övrigt

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel, bör patienter med anamnes på ikterus, hepatobiliär sjukdom

eller magsår övervakas noggrant (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Hjälpämnen

Tredaptive innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total

laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidigt intag av alkohol, varma drycker och kryddstark mat kan förstärka flushsymptom och bör

undvikas i samband med intag av Tredaptive.

Nikotinsyra

Effekten av nikotinsyra på andra läkemedel

Blodtryckssänkande behandling:

Nikotinsyra kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av

ganglieblockerande läkemedel och vasoaktiva läkemedel såsom nitrater, kalciumblockerare och alfa-

och/eller betareceptorblockerande läkemedel, vilket kan resultera i postural hypotension.

HMG-CoA-reduktashämmare:

När simvastatin kombinerades med nikotinsyra, observerades en

modest ökning av AUC och C

för simvastatinsyra (den aktiva formen av simvastatin), vilken inte

behöver ha klinisk betydelse. Den farmakokinetiska interaktionen mellan Tredaptive och statiner har

endast studerats med simvastatin (se avsnitt 4.4).

Effekten av andra läkemedel på nikotinsyra

Gallsyrabindande resiner:

Då samtidig behandling med gallsyrabindande resiner kan minska

biotillgängligheten för sura läkemedel såsom nikotinsyra, bör intag av Tredaptive ske antingen

>1 timme före eller >4 timmar efter intag av gallsyrabindande resiner.

Nikotinsyrasupplement:

Vitaminer eller andra näringssupplement innehållande (≥50 mg/dag)

nikotinsyra (eller nikotinamid) har inte studerats med Tredaptive. Intag av nikotinsyra från vitaminer

och näringssupplement bör tas i beaktande vid förskrivning av Tredaptive.

Läkemedel/laboratorievärden:

Nikotinsyra kan också ge falskt positiva reaktioner med

kopparsulfatlösning (Benedicts reagens) vid uringlukosprov.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Laropiprant

Effekten av laropiprant på andra läkemedel

Midazolam:

Multipla doser av laropiprant 40 mg påverkade inte farmakokinetiken för midazolam, ett

känsligt CYP3A4 substrat. Laropiprant är därför inte en inducerare eller hämmare av CYP3A4.

Plasmakoncentrationen av en metabolit till midazolam, 1'-hydroximidazolam, ökade dock cirka

2-faldigt med multipla doser av laropiprant. Då 1'-hydroximidazolam är en aktiv metabolit, kan den

sedativa effekten av midazolam öka. Försiktighet bör iakttas när laropiprant ges tillsammans med

midazolam.

Andra läkemedel:

Samtidig behandling med laropiprant 40 mg och midazolam ökade AUC

0-∞

och C

för 1'-hydroximidazolam, en midazolam-metabolit, med 98% respektive 59%. 1'-hydroximidazolam

metaboliseras huvudsakligen genom uridindifosfat-glukuronyltransferas (UGT) 2B4 och 2B7.

Kliniska studier och

in vitro

studier stödjer slutsatsen att laropiprant är en svag till måttlig hämmare

av UGT2B4/UGT2B7. Väldigt få läkemedel är kända för att huvudsakligen metaboliseras av UGT2B4

eller UGT2B7. Försiktighet bör iakttas när Tredaptive ges tillsammans med läkemedel som

huvudsakligen metaboliseras av UGT2B4 eller UGT2B7, t ex zidovudin.

I interaktionsstudier sågs ingen kliniskt signifikant effekt av laropiprant på farmakokinetiken för

följande läkemedel: simvastatin, warfarin, perorala antikonceptionsmedel, rosiglitazon och digoxin.

Baserat på dessa data, förväntas inte laropiprant orsaka några interaktioner med substrat för

CYP-isozymer 3A4, 2C9, 2C8 och humant P-glykoprotein (P-gp). I

in vitro

studier hämmade inte

laropiprant CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C19-, CYP2D6- eller CYP2E1-medierade reaktioner.

Clopidogrel:

I en klinisk studie observerades ingen betydelsefull effekt av laropiprant på hämningen

av ADP-inducerad aggregation av blodplättar med clopidogrel, men en modest ökning av hämningen

av kollagen-inducerad aggregation av blodplättar med clopidogrel observerades. Det är osannolikt att

denna effekt har någon klinisk betydelse eftersom blödningstiden inte ökade vid samtidig behandling

med laropiprant och clopidogrel för hela dosintervallet.

Acetylsalicylsyra:

I en klinisk studie med samtidig behandling med laropiprant och acetylsalicylsyra

observerades ingen effekt på kollagen-inducerad aggregation av blodplättar eller på blödningstid

jämfört med acetylsalicylsyra i monoterapi (se avsnitt 5.1).

Acetylsalicylsyra och clopidogrel:

I en klinisk studie hos patienter med dyslipidemi som fick både

acetylsalicylsyra (81 mg) och clopidogrel (75 mg) inducerade laropiprant övergående hämning

(4 timmar efter dosering) av trombocytfunktionen

in vivo

(utvärderat i studier avseende blödningstid

och trombocyteraggregation), men hade liten effekt över hela doseringsintervallet. Patienter som får

Tredaptive tillsammans med acetylsalicylsyra och clopidogrel bör följas noga i enlighet med

rekommendation i produktresuméerna för dessa läkemedel och bör informeras att det kan ta längre tid

än vanlig att sluta blöda och att de bör rapportera alla ovanliga blödningar (ställe eller duration) till

sin läkare.

Effekten av andra läkemedel på laropiprant

CYP3A4 hämmare:

Klaritromycin (en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp) hade ingen kliniskt

betydelsefull effekt på farmakokinetiken för laropiprant. Laropiprant är inte ett substrat för humant

P-gp, vilket betyder att andra hämmare av CYP3A4 och/eller P-gp inte heller förväntas ha en kliniskt

betydelsefull påverkan på farmakokinetiken för laropiprant.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Tredaptive

Data från samtidig behandling med nikotinsyra och laropiprant saknas hos gravida kvinnor. Inga

reproduktionstoxikologiska studier har utförts på kombinationen med nikotinsyra och laropiprant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Risken för människa är okänd. Tredaptive ska därför inte användas under graviditet såvida det inte är

absolut nödvändigt.

Nikotinsyra

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med högdos nikotinsyra saknas. Djurstudier har

visat toxikologiska effekter på fosterutveckling vid höga doser nikotinsyra (se avsnitt 5.3).

Laropiprant

Data från behandling av gravida kvinnor med laropiprant saknas. Djurstudier har visat toxikologiska

effekter på fosterutveckling vid höga doser av laropiprant (se avsnitt 5.3).

Amning

Tredaptive

Inga studier har utförts med Tredaptive hos digivande djur. Ett beslut bör tas om att antingen avstå

från amningen eller avstå från behandlingen, med hänsyn taget till barnets behov av amning och

moderns behov av behandling.

Nikotinsyra

Nikotinsyra utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Laropiprant

Det är inte känt om laropiprant utsöndras i bröstmjölk hos människa. I djurstudier har man påvisat

laropiprant i bröstmjölk.

Fertilitet

Djurstudier avseende ev nedsatt fertilitet är ofullständiga (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det tas i beaktande att yrsel har rapporterats

(se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

I kliniska studier har över 5 700 patienter behandlats med Tredaptive i monoterapi eller tillsammans

med en HMG-CoA-reduktashämmare.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Flush är den vanligaste biverkningen av Tredaptive. Flush är mest framträdande på huvud, hals och

övre bål. I en sammanslagen analys av fyra aktivt- eller placebokontrollerade studier (N=4 747,

n=2 548 som behandlades med Tredaptive), rapporterades flush hos 12,3% av patienterna som

behandlades med Tredaptive. I dessa studier var procentandelen patienter som behandlades med

Tredaptive, nikotinsyra eller placebo/simvastatin som avbröt behandlingen på grund av flushrelaterade

symtom (dvs rodnad, värmekänsla, klåda och stickningar) 7,2%, 16,6% respektive 0,4% (analys gjord

genom sammanslagning av depotpreparat med nikotinsyra respektive placebo/simvastatin).

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier och/eller användning av Tredaptive efter

godkännandet (med eller utan en statin).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde enligt följande indelning:

Mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1 000, <1100); sällsynta

(>1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Överkänslighetsreaktioner

En uppenbar överkänslighetsreaktion har rapporterats (<1%). Denna kännetecknas av flera symtom

som kan innefatta: angioödem, klåda, erytem, parestesier, medvetandeförlust, kräkningar, urtikaria,

flush, dyspné, illamående, urin- och avföringsinkontinens, kallsvettning, rysningar, frossa, förhöjt

Systemorganklass

Biverkning

Infektioner och infestationer

Sällsynta

: rinit

Immunsystemet

Mindre vanliga

: överkänslighetsreaktion (se nedan)

Sällsynta

: angioödem, typ-1 överkänslighet

Ingen känd frekvens

: anafylaktisk chock

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

: gikt

Sällsynta

: nedsatt glukostolerans

Psykiska störningar

Mindre vanliga

: insomni

Sällsynta

: ångest

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

: huvudvärk, parestesi

Mindre vanliga

: yrsel

Sällsynta

: migrän, synkope

Hjärtat

Mindre vanliga

: palpitationer

Sällsynta

: förmaksflimmer och andra hjärtarytmier,

takykardi

Blodkärl

Mycket vanliga

: flush

Mindre vanliga

: hypotension

Sällsynta

: ortostatisk hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Mindre vanliga

: dyspné

Magtarmkanalen

Vanliga

: buksmärta, diarré, dyspepsi, illamående,

kräkning

Sällsynta

: munödem, rapningar, peptiskt sår

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

: ikterus

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

: erytem, klåda, utslag, urticaria

Mindre vanliga

: torr hud, makulära utslag

Sällsynta

acanthosis nigricans, hyperpigmentering,

svettningar (nattliga- eller kallsvettningar)

Ingen känd frekvens

: vesikulära eller

vesikulobullösa utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

: myalgi

Sällsynta

: muskelsvaghet

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Vanliga

: värmekänsla

Mindre vanliga

: frossa, smärta, perifert ödem

Sällsynta

: asteni, ansiktsödem, generaliserat ödem

Undersökningar

Vanliga

: stegringar av ALAT och/eller ASAT

(≥3 X ULN i följd), fasteglukos (se nedan)

Mindre vanliga

: stegringar av CK (≥10 X ULN),

LDH, urinsyra (se nedan)

Sällsynta

: stegringar i totalbilirubin, amylas,

sänkningar av fosfatvärden och antalet blodplättar

(se nedan)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

blodtryck, svullnad av läppar, brännande känsla, utslag orsakade av läkemedel, artralgi, bensvullnad

och takykardi.

Undersökningar

I sällsynta fall har markanta och kvarstående förhöjningar av serumtransaminasnivåer rapporterats

(se avsnitt 4.4). I kontrollerade kliniska studier, var förekomsten av kliniskt betydelsefulla stegringar

av serumtransaminaser (S-ALAT och/eller S-ASAT ≥3 gånger den övre gränsen för normalvärdet

(ULN) i följd) 1,0% hos patienter som behandlades med Tredaptive med eller utan en statin. Dessa

stegringar var generellt asymtomatiska och återgick till utgångsvärdet efter utsättande av

behandlingen eller vid fortsatt behandling.

Kliniskt betydelsefulla stegringar av CK (≥10 X ULN) sågs hos 0,3% av patienterna som behandlades

med Tredaptive med eller utan en statin (se avsnitt 4.4).

Andra rapporterade avvikande laboratoriefynd var stegringar av LDH, fasteglukos, urinsyra,

totalbilirubin, amylas och sänkningar av fosfatvärden och antalet blodplättar (se avsnitt 4.4).

Liksom med andra nikotinsyraläkemedel har ökningar av fasteblodglukosnivåer (en medianökning

med cirka 0,2 mmol/l), urinsyra (en genomsnittlig förändring från utgångsvärdet med +14,7%) och

sänkningar av antalet blodplättar (en genomsnittlig förändring från utgångsvärdet med -14,0%)

rapporterats i kontrollerade kliniska studier med Tredaptive (2 000 mg/40 mg) (se avsnitt 4.4). Hos

diabetiker observerades en medianökning av HbA1

med 0,2% (i de fall där korrigering av

hypoglykemisk behandling var tillåten).

Ytterligare biverkningar som rapporterats med andra nikotinsyraläkemedel

Ytterligare biverkningar som rapporterats med andra nikotinsyraläkemedel (med eller utan en statin)

vid användning efter godkännandet eller i kliniska studier utgörs av:

Ögon:

cystoid maculaödem, toxisk amblyopi.

4.9

Överdosering

Tredaptive

I händelse av överdos ska vanliga symptomatiska och understödjande åtgärder vidtagas. Fall av

överdos har rapporterats; den högsta dosen av Tredaptive som intagits är 5 000 mg/100 mg. Samtliga

patienter återhämtade sig utan kvarstående men. De vanligaste rapporterade biverkningarna hos

patienter som fick den högsta dosen överensstämde med dem vid hög dos nikotinsyra och inkluderade:

flush, huvudvärk, klåda, illamående, yrsel, kräkningar, diarré, epigastrisk och abdominell

smärta/obehag och ryggvärk. Avvikande laboratoriefynd inkluderade förhöjda amylas- och

lipasvärden, minskad hematokrit och ockult blod i avföringen.

Nikotinsyra

Vid överdosering av nikotinsyra ska understödjande åtgärder vidtagas.

Laropiprant

I kontrollerade kliniska studier med friska individer tolererades enskilda doser på upp till 900 mg av

laropiprant väl, liksom multipla doser upp till 450 mg en gång dagligen under 10 dagar. Erfarenhet

saknas av doser högre än 900 mg hos människa. Man observerade en förlängd kollagen-inducerad

trombocytaggregation hos individer som fick multipla doser om 300 mg eller högre (se avsnitt 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Lipidmodifierande läkemedel, nikotinsyra och derivat,

ATC-kod C10AD52.

Tredaptive innehåller nikotinsyra som vid terapeutiska doser är en lipidmodifierande substans, samt

laropiprant, en potent, selektiv antagonist av prostaglandin D

(PGD

)-receptor subtyp 1 (DP

Nikotinsyra sänker LDL (low density lipoprotein)-kolesterolnivåerna, totalkolesterol, VLDL (very

low density lipoprotein)-kolesterol, apolipoprotein B (apoB, det främsta LDL-proteinet), triglycerider

och lipoprotein(a) (Lp(a), en modifierad LDL-partikel). Nikotinsyra höjer HDL (high density

lipoprotein)-kolesterolnivåerna och apolipoprotein A-I (apoA-I, den främsta proteinkomponenten av

HDL). Laropiprant minskar den PGD

-medierade flushen som är associerad med behandling med

nikotinsyra. Laropiprant har ingen effekt på lipidnivåer och interfererar inte med nikotinsyras effekt

på lipider.

Nikotinsyra

Verkningsmekanism

Den verkningsmekanism genom vilken nikotinsyra modifierar lipidprofilen i plasma har inte helt

klarlagts. Nikotinsyra hämmar frisättningen av fria fettsyror (FFA) från fettvävnad, vilket kan bidra

till sänkningen av LDL-kolesterol, totalkolesterol, VLDL-kolesterol, apoB, triglycerider och Lp(a) i

plasma, men även ökningar av HDL-kolesterol och apoA-I, vilka alla är förenade med en lägre risk för

hjärt-kärlsjukdom. Ytterligare förklaringar, som inte innefattar sänkningar av fria fettsyror i plasma

som den huvudsakliga orsaken till lipidprofilmodifikation, inkluderar nikotinsyramedierad hämmning

de novo

lipogenesen eller esterfiering av fettsyror till triglycerider i levern.

Farmakodynamiska effekter

Nikotinsyra förskjuter LDL-sammansättningen från små, täta (främst aterogena) LDL-partiklar till

större LDL-partiklar. Nikotinsyra ökar också HDL

-subfraktionen i större utsträckning än

-subfraktionen och därmed ökas kvoten HDL

/HDL

, vilket är förenat med en minskad risk för

hjärt-kärlsjukdom. HDL antas bidra till transporten av kolesterol från vävnaden tillbaka till levern,

hämma vaskulär inflammation förenad med ateroskleros och inneha antioxidativa och antitrombotiska

effekter.

Liksom LDL kan kolesterolrika triglyceridrika lipoproteiner, inklusive VLDL, IDL

(intermediate-density lipoproteins) och s k remnanter, också främja ateroskleros. Ökade

plasmatriglyceridnivåer observeras ofta i en kombination av låga HDL-kolesterolnivåer och små

LDL-partiklar samt även i association med metabola, icke-lipidberoende, riskfaktorer för koronar

hjärtsjukdom.

Behandling med nikotinsyra minskar risken för död och kardiovaskulära händelser och minskar

progressionen eller främjar regressionen av aterosklerotiska lesioner. The Coronary Drug Project, en

femårig studie som avslutades 1975, visade att nikotinsyra hade en statistiskt signifikant positiv effekt

i att minska ickefatala, återkommande hjärtinfarkter hos män i åldern 30-64 år med hjärtinfarkt i

anamnesen. Trots att totalmortaliteten var likvärdig i de båda grupperna efter 5 år, visade en 15-årig

kumulativ uppföljning 11% färre dödsfall i gruppen som fått nikotinsyra jämfört med placebo.

Laropiprant

Verkningsmekanism

Nikotinsyrainducerad flush medieras huvudsakligen genom frisättning av prostaglandin D

(PGD

huden. Genetiska och farmakologiska studier i djurmodeller har påvisat att PGD

, genom DP

, en av

de två receptorerna för PGD

, spelar en nyckelroll för nikotinsyra-inducerad flush. Laropiprant är en

potent och selektiv DP

-antagonist. Laropiprant förväntas inte hämma prostaglandinproduktionen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Farmakodynamiska effekter

Laropiprant har visats vara effektiv i att minska nikotinsyra-inducerade flushsymtom. Minskningen av

flushsymtom (utvärderad genom patientenkät) var korrelerad med en minskning i

nikotinsyra-inducerad vasodilatation (utvärderad genom att mäta blodflödet i huden). Hos friska

individer som fick Tredaptive och förbehandling med acetylsalicylsyra 325 mg, observerades inga

ytterligare positiva effekter på minskningen av nikotinsyra-inducerade flushsymtom jämfört med

Tredaptive i monoterapi (se avsnitt 4.8).

Laropiprant har också affinitet till tromboxan A

-receptorn (TP) (även om den har väsentligt svagare

bindning till TP jämfört med DP

). TP medverkar i blodplättarnas funktion, terapeutiska doser av

laropiprant hade dock ingen kliniskt relevant effekt på blödningstid och kollageninducerad

aggregation av blodplättar (se avsnitt 4.5).

Kliniska studier

Effekt på lipider

Tredaptive var genomgående effektiv i alla förspecificerade patient-subgrupper definierade efter

etnisk bakgrund, kön, utgångsvärde för LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglyceridnivåer, ålder

samt diabetesstatus.

I en multicenter, dubbel-blind, 24-veckors placebokontrollerad studie visade patienter som

behandlades med Tredaptive (2 000 mg/40 mg) med eller utan en statin, signifikanta sänkningar av

LDL-kolesterol (-18,9% respektive -0,5%), triglycerider (-21,7% respektive 3,6%), kvoten

LDL-kolesterol/HDL-kolesterol (-28,9% respektive 2,3%), non-HDL-kolesterol (-19,0% respektive

0,8%), apoB (-16,4% respektive 2,5%), totalkolesterol (-9,2% respektive -0,6%), Lp(a) (-17, 6%

respektive 1,1%) och kvoten totalkolesterol/HDL-kolesterol (-21,2% respektive 1,9%) jämfört med

placebo. Likaså visades signifikanta ökningar av HDL-kolesterol (18,8% respektive -1,2%) och

apoA-I (11,2% respektive 4,3%) mätt som procentuell förändring från utgångsvärdet. Skillnaden i

behandlingseffekt mellan grupperna, avseende samtliga lipidparametrar, överrensstämde i allmänhet i

alla patient-subgrupper som undersöktes. Patienter som fick Tredaptive, nikotinsyra (depotpreparat)

eller placebo fick också statiner (29% atorvastatin [5-80 mg], 54% simvastatin [10-80 mg], 17% andra

statiner [2,5-180 mg](pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin)), av vilka 9% också fick

ezetimib [10 mg]. Effekten på lipider var likvärdig oavsett om Tredaptive gavs i monoterapi eller gavs

som tilläggsbehandling till pågående statinbehandling, med eller utan ezetimib.

De placebojusterade svaren för LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider visade sig vara

större hos kvinnor jämfört med män och visade sig vara större hos äldre patienter (≥65 år) jämfört med

yngre patienter (<65 år).

I en dubbel-blind, 12-veckors faktoriell multicenterstudie sänkte Tredaptive 1 000 mg/20 mg i

kombination med simvastatin, jämfört med simvastatin i monoterapi eller Tredaptive 1 000 mg/20 mg

i monoterapi under fyra veckor, signifikant LDL-kolesterol (-44,2%, -37,4% respektive -8,2%),

triglycerider (-25,8%, -15,7% respektive -18,7%) totalkolesterol (-27,9%, -25,8% respektive -4,9%)

och ökade signifikant HDL-kolesterol (19,2%, 4,2% respektive 12,5%).

Tredaptive 2 000 mg/40 mg i kombination med simvastatin jämfört med simvastatin i monoterapi eller

Tredaptive 2 000 mg/40 mg i monoterapi under 12 veckor, sänkte signifikant LDL-kolesterol (-47,9%,

-37,0% respektive -17,0%), triglycerider (-33,3%, -14,7% respektive -21,6%), apoB (-41,0%, -28,8%

respektive -17,1%) och totalkolesterol (-29,6%, -24,9% respektive -9,1%) och även kvoten

LDL-kolesterol/HDL-kolesterol (-57,1%, -39,8% respektive -31,2%), non-HDL-kolesterol (-45,8%,

33,4% respektive -18,

1%) och kvoten totalkolesterol/HDL-kolesterol (-43,0%, -28,0% respektive -

24,9%) och ökade signifikant HDL-kolesterol (27,5%, 6,0% respektive 23,4%). Ytterligare analyser

visade att Tredaptive 2 000 mg/40 mg i kombination med simvastatin i jämförelse med simvastatin i

monoterapi, signifikant ökade apoA-I (8,6% respektive 2,3%) och signifikant minskade Lp(a) (-19,8%

respektive 0,0%). Säkerhet och effekt med Tredaptive i kombination med simvastatin >40 mg ingick

inte i denna studie.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Flush

I tre stora kliniska studier där man utvärderade patienter som rapporterade flushsymtom, upplevde

patienter som behandlades med Tredaptive mindre flush än de som behandlades med nikotinsyra

(depotpreparat). Hos patienter som behandlades med Tredaptive och som fortsatte i den första studien

(24 veckor) minskade förekomsten av måttlig till kraftig flush och närmade sig den för patienter som

fick placebo (se Bild 1). Hos patienter som behandlades med nikotinsyra (depotpreparat) förblev

frekvensen flush konstant (efter Vecka 6).

Bild 1. Antal dagar, i genomsnitt per vecka, med måttliga till kraftiga

flushsymtom

Vecka 1-24

Tredaptive (1 000 mg/20 mg till 2 000 mg/40 mg vid vecka 5)

▲ Nikotinsyra (depotpreparat 1 000 mg till 2 000 mg vid vecka 5)

Placebo

* Inkluderar patienter med måttliga, svåra eller extrema flushsymtom

Dostitrering vid vecka 5

I den andra studien (16 veckor) i vilken acetylsalicylsyra var tillåten, upplevde patienter som

behandlades med Tredaptive signifikant färre dagar per vecka med måttlig till kraftig flush jämfört

med patienter som behandlades med nikotinsyra (depotpreparat med nikotinsyra tagen som en

12 veckors flerstegstitrering från 500 mg till 2 000 mg) (p<0,001).

En multicenter, randomiserad, dubbel-blind, 32-veckors placebokontrollerad studie för att utvärdera

effekterna av avslutad behandling med laropiprant visade att patienter med dyslipidemi, som efter

20 veckors behandling med Tredaptive avslutade behandling med laropiprant, upplevde signifikant

mer flush jämfört med patienter som fortsatte behandling med Tredaptive avseende antal dagar per

vecka med måttlig till kraftig flush, p<0,001, Bild 2. För patienter behandlade med Tredaptive under

hela studieperioden minskade incidensen och frekvensen av måttlig till kraftig flush.

Behandlingsveckor

Antal dagar per vecka

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bild 2

Procentandel patienter, med måttliga till kraftiga flushsymtom

Vecka 1-32

Tredaptive

▲ Tredaptive

nikotinsyra (avslutad behandling med laropiprant vid Vecka 21)

Placebo

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Tredaptive, för alla grupper av den pediatriska populationen för homozygot familjär

hyperkolesterolemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tredaptive

för pediatriska patienter i åldersgruppen 7-18 år för heterozygot familjär hyperkolesterolemi

(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Nikotinsyra

Efter peroral administration av 2 000 mg nikotinsyra taget som två tabletter med modifierad frisättning

med nikotinsyra/laropiprant tillsammans med mat, absorberades nikotinsyra med ett medianvärde på

tid till högsta plasmakoncentration (T

) på 4 timmar, ett medelvärde på ytan under

plasmakoncentrationstidskurvan (AUC

0-last

) på cirka 58,0 μM

tim och ett medelvärde på högsta

plasmakoncentration (C

) på cirka 20,2 μM. Biotillgängligheten med eller utan mat är minst 72%

baserat på nikotinsyrados återfunnen i urin. Den perorala biotillgängligheten för nikotinsyra förändras

inte i samband med en fettrik måltid.

Laropiprant

Efter peroral administration av 40 mg laropiprant taget som två tabletter med modifierad frisättning

med nikotinsyra/laropiprant tillsammans med mat, absorberas laropiprant snabbt med ett medianvärde

på T

på 1 timme, ett medelvärde på AUC

0-∞

på cirka 13 μM

tim och ett medelvärde på C

cirka 1,6 μM. Absorptionshastigheten och absorptionsgraden förändras inte i samband med en fettrik

måltid. Farmakokinetiken för laropiprant är linjär, uppvisar ungefärliga dosproportionella ökningar av

AUC och C

och visar inga tecken på tidsberoende clearance.

Medelvärdet på absolut biotillgänglighet är cirka 71% efter en 40 mg dos administrerat som två

tabletter med modifierad frisättning med nikotinsyra/laropiprant efter en natts fasta.

Avslutad behandling med

laropiprant

Behandlingsveckor

Procentandel patienter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Nikotinsyra

Proteinbindningsgraden för nikotinsyra är mindre än 20%.

Laropiprant

Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter en enkeldos av 40 mg laropiprant,

administrerat intravenöst till friska individer, är cirka 70 liter. Laropiprant binds i hög grad (>99%) till

plasmaproteiner och dess bindning är oberoende av koncentration. Laropiprant passerar placenta hos

råtta och kanin.

Metabolism

Nikotinsyra

Nikotinsyra genomgår en omfattande första-passage-metabolism genom två metabolismvägar som är

dos och doshastighetsberoende. Den första metabolismvägen leder till bildandet av

nikotinamid-adenindinukleotid (NAD) och nikotinamid. Hos människa metaboliseras nikotinamid

vidare till framför allt N-metylnikotinamid (MNA) och N-metyl-2-pyridon-5-karboxamid (2PY). I den

andra metaboliseringsvägen konjugerar nikotinsyra med glycin och bildar nikotin-urinsyra (NUA).

Vid låga doser av nikotinsyra eller låga absorptionshastigheter överväger den första metabolismvägen.

Vid höga doser eller höga absorptionshastigheter är metabolismsvägen för NAD mättnadsbar och en

ökad andel av den orala dosen når blodbanan oförändrad som nikotinsyra. Metabolismvägen för

glycinkonjugeringen är inte mättnadsbar inom det kliniskt relevanta dosintervallet, baserat på dos-

proportionella ökningar av plasmakoncentrationer av NUA från 1 000 mg till 2 000 mg.

in vitro

studier hämmade inte nikotinsyra och dess metaboliter CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-,

CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A4-medierade reaktioner eller UGT1A1-medierad

3-glukuronidering av estradiol.

Laropiprant

Laropiprant metaboliseras huvudsakligen via acyl-glukuronidering, med en mindre andel av oxidativ

metabolism, följt av utsöndring av glukuroniden i feces (via gallan) och urin. Laropiprant och dess

acyl-glukuronidkonjugat är de huvudsakliga komponenter som cirkulerar i plasma hos människa.

In

vitro

studier har visat att acyl-glukuronidkonjugatet av laropiprant hade åtminstone en 65-faldig

minskad affinitet för DP

jämfört med laropiprant, vilket betyder att den inte förväntas bidra till den

totala DP

-aktiviteten för laropiprant. Den huvudsakliga komponenten (73% av radioaktivitet) i feces

är laropiprant (utgjort av oabsorberad aktiv substans och/eller hydrolyserat glukuronidsyrakonjugat). I

urin är den primära komponenten acyl-glukuronidkonjugatet (64% av radioaktivitet) med mindre

bidrag från modersubstansen (5%). Den oxidativa metabolismen av laropiprant katalyseras primärt av

CYP3A4, medan flera isoformer av UGT (1A1, 1A3, 1A9 och 2B7) katalyserar

acyl-glukuronideringen.

Eliminering

Nikotinsyra

Nikotinsyra utsöndras huvudsakligen i urinen som metaboliter.

Laropiprant

Laropiprant elimineras primärt via acyl-glukuronidering, följt av utsöndring av glukuroniden i feces

(via gallan) och urin. Efter peroral administrering av

C-laropiprant hos människa, återfanns cirka

68% av dosen i feces (huvudsakligen som modersubstans, utgjort av oabsorberad aktiv substans

och/eller hydrolyserat glukuronidsyrakonjugat) och 22% återfanns i urinen (huvudsakligen som

metaboliter). Huvuddelen av dosen utsöndrades inom 96 timmar. Den apparenta terminala

halveringstiden (t

) efter en dos av 40 mg laropiprant administrerat som två tabletter med modifierad

frisättning med nikotinsyra/laropiprant tillsammans med mat, var cirka 17 timmar. Steady-state uppnås

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

inom 2 dagar vid dosering en gång dagligen av laropiprant, med minimal ackumulering av AUC (cirka

1,3-faldig) och C

(cirka 1,1-faldig).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Tredaptive:

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nikotinsyra:

se avsnitt 4.4.

Laropiprant:

Administrering av laropiprant 40 mg till icke dialyserade patienter med kraftigt nedsatt

njurfunktion resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull förändring av AUC och C

för laropiprant

jämfört med hos friska individer. Då ingen påverkan observerades hos patienter med kraftigt nedsatt

njurfunktion, förväntas inte någon påverkan hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Man kan dock inte dra några slutsatser från denna studie huruvida terminal njursvikt och dialys

påverkar farmakokinetiken för laropiprant.

Nedsatt leverfunktion

Tredaptive:

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Nikotinsyra:

se avsnitt 4.3 och 4.4.

Laropiprant:

I överensstämmelse med egenskaper för läkemedel som primärt elimineras via

metabolism, har en måttligt nedsatt leverfunktion påverkan på farmakokinetiken för laropiprant, med

en ökning av AUC och C

med cirka 2,8 respektive 2,2 gånger.

Könsskillnader

Nikotinsyra:

Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på kön. Kön har ingen kliniskt

betydelsefull påverkan på farmakokinetiken för nikotinsyra (depotpreparat). Det finns ingen skillnad i

oral biotillgänglighet för nikotinsyra hos män och kvinnor som intar Tredaptive. Kvinnor får en liten

ökning av plasmakoncentrationen av nikotin-urinsyra och nikotinsyra jämfört med män.

Laropiprant:

Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på kön. Kön har ingen kliniskt

betydelsefull påverkan på laropiprants farmakokinetik.

Äldre

Nikotinsyra:

Farmakokinetikdata för äldre (≥65 år) saknas. Ålder har ingen kliniskt betydelsefull

påverkan på farmakokinetiken för nikotinsyra (depotpreparat) baserat på en sammanslagen analys av

patienter i åldern 18-65 år. Ingen förändring i oral biotillgänglighet sker för nikotinsyra med stigande

ålder.

Laropiprant:

Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på ålder. Ålder har ingen kliniskt

betydelsefull påverkan på laropiprants farmakokinetik.

Pediatrisk population

Tredaptive:

Användning hos pediatriska patienter har inte studerats.

Etniskt ursprung

Nikotinsyra:

Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på etniskt ursprung. Etniskt ursprung har

ingen kliniskt betydelsefull påverkan på farmakokinetiken för nikotinsyra (depotpreparat) baserat på

farmakokinetikdata inkluderande latinamerikanska, vita, svarta och inhemska amerikanska etniska

grupper. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling av Tredaptive och simvastatin eller

ezetimib/simvastatin hos kinesiska patienter (särskilt med simvastatin i doser om 40 mg eller högre)

(Se avsnitt 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Laropiprant:

Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på etniskt ursprung. Etniskt ursprung har

ingen kliniskt betydelsefull påverkan på laropiprants farmakokinetik baserat på en sammanslagen

analys av farmakokinetikdata inkluderande vita, latinamerikanska, svarta, asiatiska och inhemska

amerikanska etniska grupper.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Tredaptive

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering.

Dessa effekter bedöms därför ha liten klinisk relevans.

Säkerhet vid samtidig behandling med nikotinsyra och laropiprant utvärderades i hund och råtta.

Toxikologiska fynd i dessa studier med kombinationsbehandling överrensstämde med de som

observerades för nikotinsyra och laropiprant givet var för sig.

Nikotinsyra

Degeneration i magen och vakuolisering av hepatocyter observerades i råtta efter 6 månaders dosering

vid systemiska exponeringsnivåer på minst 179 gånger den för människa, baserat på AUC för den

dagliga rekommenderade dosen för människa. Retinopati och/eller korneala lesioner observerades i

hund efter 6 månaders dosering vid systemiska exponeringsnivåer på minst 240 gånger den för

människa, baserat på AUC för den dagliga rekommenderade dosen för människa.

Nikotinsyra var inte cancerogen i mus vid behandling under total livstid. I denna studie fick mössen

cirka 9 till 13 gånger den nikotinsyrados för människa om 2 000 mg/dag, vid beräkning baserad på

mg/m

. Nikotinsyra uppvisade inga mutagena effekter i

in vitro

analyserna.

Inga nikotinsyrarelaterade biverkningar avseende fertilitet sågs hos han- och honråttor vid

exponeringsnivåer som var ca 391 gånger humant AUC (area under the curve) för nikotinsyra baserat

på AUC vid rekommenderad human dygnsdos.

Nikotinsyra var inte teratogent hos råtta och kanin vid exponeringsnivåer upp till ca 253 respektive

104 gånger humant AUC för nikotinsyra vid den rekommenderade humana dygnsdosen. Hos råtta sågs

fostertoxiska effekter (signifikant minskad fostervikt tillsammans med minskat antal sakrokaudala

ryggkotor som förbenats och ökad incidens av foster med ställen där benbildningen var ofullständig)

vid exponering som var ca 959 gånger humant AUC för nikotinsyra vid rekommenderad human

dygnsdos. Här sågs ingen påverkan på moderdjuren. Liknande behandlingsrelaterade förändringar

observerades hos kaninfoster vid exponeringsnivåer om ca 629 gånger humant AUC för nikotinsyra

vid rekommenderad human dygnsdos, hos kanin sågs däremot toxiska effekter på moderdjuren.

Laropiprant

Ketonuri och hepatocellulär centrilobulär hypertrofi observerades i råtta i toxicitetsstudier med

upprepad dos och upp till 6 månaders dosering. Den hepatocellulära centrilobulära hypertrofin var

överrensstämmande med gnagarspecifik enzyminducering. Exponeringsnivån för

icke-observerade-biverkningar (no-observed-adverse-effect level, NOEL) var minst 118 gånger den

för människa, baserat på AUC för den dagliga rekommenderade dosen för människa.

Ökningar av serumalanintransferas (S-ALAT)-nivåer observerades i alla hund-studier vid systemiska

exponeringsnivåer på minst 14 gånger den för människa, baserat på AUC för den dagliga

rekommenderade dosen för människa. Inga andra biverkningar observerades i hundstudierna vid

exponeringsnivåer på minst 100 gånger den för människa, baserat på AUC för den dagliga

rekommenderade dosen för människa.

Laropiprant var inte cancerogen i 2-års-studier på mus och råtta vid den högsta testade dosen, vilken

motsvarade minst 218 till 289 gånger exponeringsnivån för människa, baserat på AUC för den dagliga

rekommenderade dosen för människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Laropiprant var inte mutagen eller klastogen i ett antal genotoxiska studier.

Inga biverkningar observerades på fertilitet hos hon- eller hanråtta som behandlades med laropiprant

före och under parning vid systemiska exponeringsnivåer på minst 289 gånger den för människa,

baserat på AUC för den dagliga rekommenderade dosen för människa.

Laropiprant var inte teratogen hos råtta eller kanin vid systemiska exponeringsnivåer på minst 153

respektive 438 gånger exponeringsnivån för människa, baserat på AUC för den dagliga

rekommenderade dosen för människa. Reproduktionstoxikologiska studier visade en liten

behandlingsrelaterad minskning av medelvärdet på maternell viktuppgång och kroppsvikt hos fostret,

en liten ökning av mortalitet hos ungar och en ökad förekomst av extra revben och ofullständig

ossifikation av sternebra hos råttfostret observerades vid systemiska exponeringsnivåer på minst

513 gånger den för människa, baserat på AUC för den dagliga rekommenderade dosen för människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Hypromellos (E464)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551)

Natrium stearylfumarat

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

PVC/Aclar blister: 2 år

Aluminium/Aluminium blister: 18 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig PVC/Aclar blister, med genomtryckbar aluminiumförlutning, innehållande 14 tabletter

med modifierad frisättning. Förpackningsstorlekar om 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 tabletter med

modifierad frisättning, multipelförpackning innehållande 196 (2 förpackningar med 98) tabletter med

modifierad frisättning och 49 x 1 tabletter med modifierad frisättning i en perforerad endosblister.

Aluminium/Aluminium blister med genomtryckbar förslutning, innehållande 7 tabletter med

modifierad frisättning. Förpackningsstorlekar om 14, 28, 56, 168 tabletter med modifierad frisättning

och 32 x 1 tabletter med modifierad frisättning i en perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/459/001

EU/1/08/459/002

EU/1/08/459/003

EU/1/08/459/004

EU/1/08/459/005

EU/1/08/459/006

EU/1/08/459/007

EU/1/08/459/008

EU/1/08/459/009

EU/1/08/459/010

EU/1/08/459/011

EU/1/08/459/012

EU/1/08/459/013

EU/1/08/459/014

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 3 juli 2008

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, England

Tel. +44 207 418 84 00 Fax +44 207 418 84 16

E-post: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/889

OFFENTLIGT EUROPEISKT UTREDNINGSPROTOKOLL (EPAR)

TREDAPTIVE

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Tredaptive?

Tredaptive är ett läkemedel som innehåller två aktiva substanser:

nikotinsyra (som också kallas niacin

eller vitamin B

) och laropiprant. Det finns som tabletter med modifierad frisättning. Modifierad

frisättning innebär att de båda aktiva substanserna frisätts med olika hastighet från tabletten under

loppet av några timmar.

Vad används Tredaptive till?

Tredaptive används som komplement till kost och motion hos patienter med dyslipidemi (onormalt

höga blodfetter), särskilt patienter med kombinerad dyslipidemi och med primär hypokolesterolemi.

Patienter med kombinerad dyslipidemi har hög halt av ”skadligt” LDL-kolesterol och triglycerider (en

typ av fett) och låg halt av ”nyttigt” HDL-kolesterol i blodet. Primär hyperkolesterolemi innebär att

kolesterolhalten i blodet är hög. ”Primär” innebär att orsaken till hyperkolesterolamin inte går att

identifiera.

Tredaptive ges normalt tillsammans med en statin (standardläkemedlet för att sänka blodkolesterolet)

när effekten av enbart statin inte räcker. Patienter som inte kan ta statiner får enbart Tredaptive.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Tredaptive?

Startdosen av Tredaptive är en tablett en gång dagligen i fyra veckor, varefter dosen ökas till två

tabletter dagligen. Det tas via munnen, tillsammans med mat, på kvällen eller före sänggåendet.

Tabletterna ska sväljas hela och får inte delas, brytas sönder, krossas eller tuggas.

Tredaptive rekommenderas inte för barn under 18 års ålder eftersom uppgifter om säkerhet och effekt

saknas för denna grupp. Läkemedlet ska användas med försiktighet av patienter som har njurproblem

och ska inte användas av patienter med leverproblem.

Hur verkar Tredaptive?

De två aktiva substanserna i Tredaptive, nikotinsyra och laropiprant, har olika verkningssätt.

Nikotinsyra är ett naturligt förekommande ämne som används i låga doser som vitamin. I högre doser

sänker nikotinsyra fetthalten i blodet genom en mekanism som inte är helt klarlagd. Det användes för

första gången som läkemedel för att påverka blodfetthalten i mitten av 1950-talet, men användningen

har varit begränsad på grund av biverkningarna, särskilt i form av blodvallningar (flush).

Man tror att de blodvallningar nikotinsyra kan ge beror på att ett ämne som kallas prostaglandin D2

(PGD

) frisätts från hudcellerna och gör att blodkärlen i huden vidgar sig. Laropiprant blockerar de

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

receptorer till vilka PGD

normalt binder. När receptorerna är blockerade kan PGD

inte vidga

blodkärlen i huden, vilket innebär att blodvallningar inträffar mindre ofta och blir mindre intensiva.

I Tredaptive-tabletterna finns laropiprant i ett av skikten och nikotinsyra i det andra. När patienten tar

tabletten frisätts först laropiprant till blodcirkulationen och blockerar PGD

-receptorerna. Nikotinsyran

frisätts långsammare från det andra skiktet och har den avsedda effekten på blodfetthalten.

Hur har Tredaptives effekt undersökts?

Effekterna av Tredaptive prövades först i olika experimentmodeller innan de studerades på människor.

Tredaptive undersöktes i fyra huvudstudier med patienter med hyperkolesterolemi eller kombinerad

dyslipidemi.

I två studier undersöktes Tredaptives effekt på blodfetthalten. I den första studien jämfördes

Tredaptives LDL-kolesterolsänkande effekt med effekten av enbart nikotinsyra och med effekten av

placebo (en overksam behandling) hos sammanlagt 1 613 patienter. I studien kartlade man också

blodvallningssymtomen med hjälp av ett specialdesignat frågeformulär.

I den andra studien jämfördes kombinationen Tredaptive och simvastatin (en statin) med Tredaptive

enbart och simvastatin enbart hos 1 398 patienter. Huvudeffektmåttet var förändringen av LDL-

kolesterolhalten i blodet efter 12 veckor.

I den tredje och den fjärde studien undersöktes i hur hög grad laropiprant minskade de blodvallningar

som orsakas av nikotinsyra. Sammanlagt 2 349 patienter som tog antingen Tredaptive eller nikotinsyra

deltog i dessa studier. Blodvallningarna mättes med frågeformuläret om blodvallningssymtom.

Vilken nytta har Tredaptive visat vid studierna?

Tredaptive sänkte LDL-kolesterolhalten i blodet. I den första studien sänktes LDL-kolesterolet med

19 % hos patienter som fick Tredaptive jämfört med 1 % hos dem som fick placebo. Den andra

studien visade att LDL-kolesterolet minskade ytterligare när Tredaptive togs tillsammans med

simvastatin (48 % minskning) jämfört med Tredaptive enbart (17 % minskning) eller simvastatin

enbart (37 % minskning).

Tillägg av laropiprant till nikotinsyra minskade blodvallningssymtomen av nikotinsyra. I den första

och den tredje studien rapporterade färre av de patienter som tog Tredaptive måttliga, svåra eller

mycket svåra blodvallningssymtom än de som tog enbart nikotinsyra. I den fjärde studien var de dagar

då blodvallningar uppträdde färre hos patienter som tog Tredaptive än hos dem som tog enbart

nikotinsyra.

Vilka är riskerna med Tredaptive?

Den vanligaste biverkningen av Tredaptive (uppträder hos fler än 1 patient av 10) är blodvallningar.

Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för Tredaptive finns i bipacksedeln.

Tredaptive ska inte användas av personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot nikotinsyra,

laropiprant eller något annat innehållsämne. Det ska inte heller ges till patienter som har leverproblem,

aktivt magsår eller blödning från en artär.

Varför har Tredaptive godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med Tredaptive är större än riskerna vid

behandling av dyslipidemi, särskilt hos patienter med kombinerad dyslipidemi och hos patienter med

primär hyperkolesterolemi. Kommittén rekommenderade att Tredaptive skulle godkännas för

försäljning.

Mer information om Tredaptive:

Den 3 juli 2008 beviljade Europeiska kommissionen Merck Sharp & Dome ett godkännande för

försäljning av Tredaptive som gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet

här

Denna sammanfattning aktualiserades senast 05-2008.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen