Tenofovir disoproxil STADA 245 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Köp det nu

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

20-04-2021

Aktiva substanser:
tenofovirdisoproxilsuccinat
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
J05AF07
INN (International namn):
tenofovirdisoproxilsuccinat
Dos:
245 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
laktos (vattenfri) Hjälpämne; tenofovirdisoproxilsuccinat 300,6 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Burk, 30 tabletter; Burk, 90 (3 x 30) tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
52698
Tillstånd datum:
2016-06-23

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Tenofovir disoproxil STADA 245 mg filmdragerade tabletter

tenofovirdisoproxil

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Tenofovir disoproxil Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Tenofovir disoproxil Stada

Hur du tar Tenofovir disoproxil Stada

Eventuella biverkningar

Hur Tenofovir disoproxil Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Om ditt barn har ordinerats Tenofovir disoproxil Stada, observera att all information i denna

bipacksedel riktar sig till ditt barn (läs i så fall ”ditt barn” istället för ”du”).

1.

Vad Tenofovir disoproxil Stada är och vad det används för

Tenofovir disoproxil Stada innehåller den aktiva substansen

tenofovirdisoproxilsuccinat

. Denna

aktiva substans är ett

antiretroviralt

eller antiviralt läkemedel som används för att behandla hiv- eller

HBV-infektion eller båda. Tenofovir är en

omvänd transkriptashämmare av nukleotidtyp

, allmänt

kallad en NRTI, och verkar genom att påverka den normala funktionen hos enzymer (vid hiv

omvänd

transkriptas

; vid HBV

DNA-polymeras

) som virusen behöver för sin reproduktion (förökning). Vid

hiv skall Tenofovir disoproxil Stada alltid tas i kombination med andra läkemedel mot hiv.

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletter är en behandling för hiv-

(humant immunbristvirus)

infektion. Tabletterna är lämpliga för:

vuxna

ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som redan har behandlats

med andra hiv-läkemedel

som inte längre har fullgod effekt på grund av resistensutveckling eller har orsakat biverkningar

.

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletter används även som behandling för kronisk hepatit

B, en infektion med HBV

(hepatit B-virus). Tabletterna är lämpliga för:

vuxna

ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år

Du behöver inte ha hiv för att behandlas med Tenofovir disoproxil Stada för HBV.

Detta läkemedel botar inte hiv-infektion. Medan du tar Tenofovir disoproxil Stada kan du fortfarande

utveckla infektioner eller andra sjukdomar som förknippas med hiv-infektion. Du kan också föra hiv

eller HBV vidare till andra, och det är därför viktigt att du vidtar försiktighetsåtgärder för att undvika

att smitta andra människor.

Tenofovirdisoproxil som finns i Tenofovir disoproxil Stada kan också vara godkänd för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks-

eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras

instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Tenofovir disoproxil Stada

Ta inte Tenofovir disoproxil Stada:

om du är allergisk

mot tenofovir, tenofovirdisoproxilsuccinat eller något annat innehållsämne i

detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ska du informera din läkare omedelbart och låta bli att ta Tenofovir

disoproxil Stada.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Tenofovir disoproxil Stada.

Var noga med att inte smitta andra personer.

Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du tar

detta läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din

läkare nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra. Tenofovir disoproxil Stada minskar

inte risken för att överföra HBV till andra via sexuell kontakt eller blodsmitta. Du måste

fortfarande vidta försiktighetsåtgärder för att undvika detta.

Tala med läkare eller apotekspersonal om du tidigare har haft njursjukdomar eller om

prover har visat att du har problem med njurarna.

Tenofovir disoproxil Stada ska inte ges till

ungdomar med njurproblem. Innan du börjar med behandlingen kan din läkare ordinera några

blodprov för att bedöma att dina njurar fungerar normalt. Tenofovir disoproxil Stada kan påverka

dina njurar under behandlingen. Din läkare kan ordinera blodprover under behandlingen för att

kontrollera hur dina njurar fungerar. Om du är vuxen kan din läkare råda dig att ta tabletterna

mindre ofta. Minska inte den ordinerade dosen om inte din läkare har sagt till dig att göra det.

Tenofovir disoproxil Stada tas vanligen inte tillsammans med andra läkemedel som kan skada

njurarna (se

Andra läkemedel och Tenofovir disoproxil Stada

). Om detta inte kan undvikas,

kommer din läkare att kontrollera njurfunktionen en gång i veckan.

Skelettproblem.

Vissa vuxna patienter med hiv som får antiretroviral kombinationsterapi kan

utveckla en skelettsjukdom som heter osteonekros (benvävnad dör på grund av förlorad

blodtillförsel till benet). Några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är:

långvarig antiretroviral kombinationsterapi, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion,

svår nedsättning av immunförsvaret och högre kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är

stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för

din läkare om du upplever några av dessa symtom.

För vuxna patienter:

Skelettproblem (som yttrar sig som ihållande eller förvärrad skelettsmärta och som ibland leder

till frakturer) kan också förekomma på grund av skada på njurtubuliceller (se avsnitt 4,

Eventuella

biverkningar)

. Tala om för din läkare om du har skelettsmärta eller frakturer.

Tenofovirdisoproxil kan också orsaka förlust av benmassa. Den mest uttalade förlusten av

benmassa sågs i kliniska studier när patienter behandlades med tenofovirdisoproxil i kombination

med en förstärkt proteashämmare.

Sammantaget är effekterna av tenofovirdisoproxil på långvarig skeletthälsa och framtida

frakturrisk hos vuxna och barn ovissa.

Tala om för din läkare om du vet att du lider av benskörhet. Patienter med benskörhet löper högre

risk för frakturer.

Barn och ungdomar:

Skelettproblem (som yttrar sig som ihållande eller förvärrad skelettsmärta och som ibland leder

till frakturer) kan också förekomma på grund av skada på njurtubuliceller (se avsnitt 4,

Eventuella biverkningar

). Tala om för ditt barns läkare om ditt barn har skelettsmärta eller

frakturer.

Tenofovirdisoproxil kan också orsaka förlust av benmassa. Den mest uttalade förlusten av

benmassa sågs i kliniska studier när patienter behandlades med tenofovirdisoproxil i kombination

med en förstärkt proteashämmare.

Sammantaget är effekterna av tenofovirdisoproxil på långvarig skeletthälsa och framtida

frakturrisk hos vuxna och barn ovissa.

Tala om för ditt barns läkare om ditt barn lider av benskörhet. Patienter med benskörhet löper

högre risk för frakturer.

Informera din läkare om du sedan tidigare har eller har haft en leversjukdom, inklusive

hepatit.

Patienter med leversjukdom, inklusive kronisk hepatit B eller C, som behandlas med

antiretrovirala medel löper ökad risk för svåra och eventuellt dödliga leverkomplikationer. Om du

har hepatit B, kommer din läkare att omsorgsfullt välja den bästa behandlingen för dig. Om du har

eller har haft en leversjukdom eller kronisk hepatit B, kan din läkare ta blodprov för att

kontrollera leverns funktion.

Var observant på infektioner.

Om du har hiv-infektion i framskridet stadium (AIDS) och har en

infektion, kan du utveckla symtom på infektion och inflammation eller försämring av symtomen

på en befintlig infektion när behandlingen med Tenofovir disoproxil Stada påbörjas. Dessa

symtom kan tyda på att din kropps förbättrade immunsystem bekämpar infektion. Var observant

på tecken på inflammation eller infektion under den första perioden efter det att du börjar ta

Tenofovir disoproxil Stada. Om du upptäcker tecken på inflammation eller infektion,

ska du

omedelbart informera din läkare.

Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar (tillstånd där immunsystemet

attackerar frisk kroppsvävnad) också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att behandla

din hiv-infektion. Autoimmuna störningar kan inträffa flera månader efter att behandlingen

påbörjades. Om du märker något symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet,

svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig mot bålen, hjärtklappning, darrhänthet

eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för att få nödvändig behandling.

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du är över 65 år.

Tenofovir disoproxil Stada

har inte studerats hos patienter över 65 år. Om du är äldre än så och har ordinerats Tenofovir

disoproxil Stada, kommer din läkare att kontrollera dig noga.

Barn och ungdomar

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletter är

lämpliga

för:

hiv-1-infekterade ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som väger minst 35 kg och som

redan har behandlats

med andra hiv-läkemedel som inte längre har fullgod effekt på grund av

resistensutveckling eller har orsakat biverkningar.

HBV-infekterade ungdomar i ålder 12 år till yngre än 18 år som väger minst 35 kg

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletter är

inte

lämpliga för följande grupper:

Inte för hiv-1-infekterade barn

under 12 år

Inte för HBV-infekterade barn

under 12 år.

För dosering, se avsnitt 3,

Hur du tar Tenofovir disoproxil Stada.

Andra läkemedel och Tenofovir disoproxil Stada

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Sluta inte att ta något läkemedel mot hiv

som din läkare ordinerat när du börjar ta Tenofovir

disoproxil Stada, om du har både HBV och hiv.

Ta inte Tenofovir disoproxil Stada

, om du redan tar andra läkemedel som innehåller

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid. Ta inte Tenofovir disoproxil Stada tillsammans

med läkemedel som innehåller adefovirdipivoxil (ett läkemedel som används för att behandla

kronisk hepatit B).

Det är mycket viktigt att du talar om för din läkare om du tar andra läkemedel som kan

skada dina njurar.

Sådana läkemedel är:

aminoglykosider, pentamidin eller vankomycin (mot bakteriell infektion),

amfotericin B (mot svampinfektion),

foskarnet, ganciklovir eller cidofovir (mot virusinfektion),

interleukin-2 (för behandling av cancer),

adefovirdipivoxil (för HBV),

takrolimus (för suppression av immunsystemet),

icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID-preparat, för att lindra skelett- eller

muskelsmärta).

Andra läkemedel som innehåller didanosin (mot hiv-infektion):

Om du tar Tenofovir

disoproxil Stada tillsammans med andra antivirala läkemedel som innehåller didanosin kan

blodnivåerna av didanosin öka och CD4-celltalet sjunka. Sällsynta fall av

bukspottkörtelinflammation och laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet), i vissa fall med

dödlig utgång, har rapporterats vid samtidig behandling med läkemedel innehållande

tenofovirdisoproxil och didanosin. Din läkare kommer noggrant att överväga om du kan

behandlas med en kombination av tenofovir och didanosin.

Det är också viktigt att du talar om för din läkare

om du tar ledipasvir/sofosbuvir för att

behandla hepatit C-infektion.

Tenofovir disoproxil Stada med mat och dryck

Ta Tenofovir disoproxil Stada tillsammans med föda

(t.ex. en måltid eller ett mellanmål).

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.

Om du är gravid får du inte ta Tenofovir disoproxil Stada

förrän du har diskuterat detta

särskilt med din läkare. Även om det finns begränsade kliniska data om användning av Tenofovir

disoproxil Stada under graviditet, används det vanligen inte om det inte är absolut nödvändigt.

Försök att undvika att bli gravid

medan du behandlas med Tenofovir disoproxil Stada. Du

måste använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet.

Om du blir

eller om du planerar att bli

gravid

, måste du kontakta din läkare för att diskutera

potentiella fördelar och risker med din antiretrovirala behandling för dig och ditt barn.

Om du har tagit Tenofovir disoproxil Stada

under din graviditet, kan läkaren begära att du

regelbundet lämnar blodprover och genomgår andra diagnostiska undersökningar för kontroll av

barnets utveckling. För barn med en mamma som tagit NRTIer under graviditeten är fördelen med

skyddet mot hiv större än risken för biverkningar.

För vuxna patienter:

Om du är en moder och du har HBV och ditt barn har fått behandling för att förhindra överföring

av hepatit B vid födseln, kanske du kan amma ditt barn, men tala först med din läkare för att få mer

information.

Om du är en hiv-infekterad moder ska du inte amma ditt spädbarn för att undvika överföring av

viruset till barnet genom bröstmjölken.

Barn och ungdomar:

Om ditt barn har HBV och hennes barn har fått behandling för att förhindra överföring av hepatit

B vid födseln, kanske ditt barn kan amma sitt barn, men prata först med ditt barns läkare för att få

mer information.

Om ditt barn har hiv ska hon inte amma sitt spädbarn för att undvika överföring av viruset till

barnet genom bröstmjölken.

Körförmåga och användning av maskiner

Tenofovir disoproxil Stada kan orsaka yrsel.

Kör inte bil eller cykla

och använd inte verktyg eller

maskiner om du känner att du blir yr när du tar Tenofovir disoproxil Stada.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Tenofovir disoproxil Stada innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Tenofovir disoproxil Stada innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Tenofovir disoproxil Stada

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar

. Rådfråga läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är:

Vuxna:

1 tablett om dagen tillsammans med föda (t.ex. en måltid eller ett mellanmål).

Ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som väger minst 35 kg:

1 tablett om dagen med föda

(t.ex. en måltid eller ett mellanmål).

Om du har särskilda svårigheter att svälja kan du krossa tabletten med spetsen av en sked. Blanda

sedan pulvret med cirka 100 ml (ett halvt glas) vatten, apelsinjuice eller druvjuice och drick

omedelbart.

Ta alltid den dos som läkaren har ordinerat

för att garantera att läkemedlet är effektivt och för

att minska utvecklingen av resistens mot behandlingen. Ändra inte dosen såvida inte läkaren säger

åt dig att göra det.

Om du är vuxen och har problem med njurarna,

kan din läkare råda dig att ta Tenofovir

disoproxil Stada mindre ofta.

Om du har HBV, kan läkaren erbjuda dig ett hiv-test för att se om du har både HBV och hiv. Läs

de andra antiretrovirala läkemedlens bipacksedlar för information om hur dessa läkemedel skall

tas.

Om du har tagit för stor mängd av Tenofovir disoproxil Stada

Om du har fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn har fått i sig läkemedlet av

misstag kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du av misstag tar för många tabletter Tenofovir disoproxil Stada kan du riskera att få eventuella

biverkningar av detta läkemedel (se avsnitt 4,

Eventuella biverkningar

). Kontakta läkare eller

närmaste akutmottagning för att få råd. Spara burken så att du enkelt kan beskriva vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Tenofovir disoproxil Stada

Det är viktigt att du inte missar någon dos Tenofovir disoproxil Stada. Om du missar en dos ska du

räkna ut när du skulle ha tagit den.

Om det har gått mindre än 12 timmar

efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ta den så snart

som möjligt, och ta sedan nästa dos vid dess ordinarie tidpunkt.

Om det har gått mer än 12 timmar

sedan du skulle ha tagit den, ta inte den missade dosen.

Vänta och ta nästa dos vid dess ordinarie tidpunkt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för

glömd tablett.

Om du kräks inom mindre än 1 timme efter en dos Tenofovir disoproxil Stada,

ta en ny tablett.

Du behöver inte ta en ny tablett om du kräks efter mer än 1 timme efter det att du tagit Tenofovir

disoproxil Stada.

Om du slutar att ta Tenofovir disoproxil Stada

Sluta inte att ta Tenofovir disoproxil Stada utan att rådfråga läkare. Att avsluta behandlingen med

Tenofovir disoproxil Stada kan resultera i en minskad effekt i den behandling som din läkare har

rekommenderat.

Om du har hepatit B eller hiv-infektion och hepatit B-infektion samtidigt,

är det mycket viktigt

att du inte avslutar Tenofovir disoproxil Stada -behandlingen utan att först prata med din läkare. Vissa

patienters blodprover eller symtom har visat att deras hepatit har försämrats när behandlingen med

Tenofovir disoproxil Stada har avslutats. Du kan behöva lämna blodprover i flera månader efter

avslutad behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte att

behandlingen avslutas eftersom detta kan leda till en försämring av hepatitinfektionen hos vissa

patienter.

Tala med din läkare innan du slutar att ta Tenofovir disoproxil Stada av något skäl, särskilt om du

upplever någon biverkning eller har någon annan sjukdom.

Informera din läkare omedelbart om varje nytt och oväntat symtom som uppträder efter avslutad

behandling, särskilt symtom som du vanligtvis förknippar med din hepatit B-infektion.

Kontakta din läkare innan du börjar ta Tenofovir disoproxil Stada igen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana

förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Eventuella allvarliga biverkningar: informera omedelbart din läkare

Laktacidos

(överskott av mjölksyra i blodet) är en

sällsynt

(kan förekomma hos upp till 1 av 1

000 användare) men allvarlig biverkning som kan ha dödlig utgång. Följande biverkningar kan

vara tecken på laktacidos:

djup, snabb andning

dåsighet

illamående, kräkningar och buksmärta.

Om du tror att du kan ha

laktacidos, skall du omedelbart kontakta din läkare.

Andra eventuella allvarliga biverkningar

Följande biverkningar är

mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

smärta i magen

(buken) orsakad av inflammation i bukspottkörteln

skada i njuren (njurtubuliceller).

Följande biverkningar är

sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

njurinflammation, att du

kissar mycket och att du känner dig törstig

förändringar i urinen

ryggsmärta

orsakad av njurbesvär, inklusive njursvikt

nedsatt benhårdhet (som orsakar

bensmärta

och ibland leder till frakturer), som kan förekomma

på grund av skada på njurtubuliceller

fettlever.

Om du tror att du kan ha någon av dessa allvarliga biverkningar, tala med din läkare.

De vanligaste biverkningarna

Följande biverkningar är

mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

diarré, kräkningar, illamående, yrsel, hudutslag, svaghetskänsla

Prover kan också visa:

sänkning av fosfathalten i blodet.

Andra eventuella biverkningar

Följande biverkningar är

vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

huvudvärk, smärta i magen, trötthetskänsla, känsla av uppsvälldhet, gasbildning

Prover kan också visa:

leverbesvär.

Följande biverkningar är

mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

muskelnedbrytning, muskelsmärta eller muskelsvaghet

Prover kan också visa:

sänkta kaliumhalter i blodet

förhöjd kreatininhalt i blodet

bukspottkörtelbesvär.

Nedbrytningen av muskler, nedsatt benhårdhet (som orsakar bensmärta och ibland leder till frakturer),

muskelsmärta, muskelsvaghet och sänkta kalium- eller fosfathalter i blodet kan förekomma på grund

av skada på njurtubuliceller.

Följande biverkningar är

sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

smärta i magen (buken) orsakad av inflammation i levern

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller hals.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal

. Detta gäller även biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Tenofovir desoproxil Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på burken och kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är

den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar

Öppnad förpacking ska användas inom 30 dagar och förvaras vid högst 25

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är

tenofovir.

Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (som succinat).

Övriga innehållsämnen är:

Laktos vattenfritt, mikrokristallin cellulosa 112 (E460), pregelatiniserad stärkelse,

kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat (E470b) vilka utgör tablettkärnan och indigokarmin

(E132),

itandioxid (E171), polyvinyl alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521) och talk (E553b)

vilka utgör tablettdrageringen. Se avsnitt 2 ”Tenofovir disoproxil Stada innehåller laktos”.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter är ljusblå, mandelformade med

dimensionerna ca 17,0 mm x 10,5 mm.

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i burkar som innehåller 30

tabletter. Varje burk innehåller torkmedel (kiselgel) som måste vara kvar i burken för att skydda

tabletterna. Torkmedlet (kiselgel) finns i en separat behållare och ska inte sväljas.

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

30 (1 x 30) filmdragerade tabletter

90 (3 x 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare:

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol

Cypern

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9, 4879 AC Etten-Leur

Nederländerna

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2, 1190 Wien

Österrike

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-04-19

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tenofovir disoproxil STADA 245 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (som succinat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 105 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Ljusblå, mandelformade, filmdragerade tabletter med dimensionerna ca 17,0 mm x 10,5 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Hiv-1-infektion

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter är avsedda att användas i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-1-infekterade vuxna.

Hos vuxna baseras den påvisade fördelen med tenofovir vid hiv-1-infektion på resultat från en studie

med tidigare obehandlade patienter, inklusive patienter med hög virusmängd (>100 000 kopior/ml)

och studier där tenofovir gavs som tillägg till en stabil bakgrundsterapi (huvudsakligen

trippelbehandling) till patienter med tidig virologisk terapisvikt (<10 000 kopior/ml, där majoriteten

av patienterna hade <5 000 kopior/ml) vilka tidigare behandlats med antiretrovirala medel.

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter är även avsedda för behandling av hiv-1-

infekterade ungdomar, med NRTI-resistens eller toxiciteter som utesluter behandling med första

linjens substanser, i åldern 12 till <18 år.

Valet av Tenofovir disoproxil Stada för behandling av antiretroviralt behandlade patienter med hiv-1-

infektion bör baseras på individuell virusresistenstestning och/eller patientens tidigare behandling.

Hepatit B-infektion

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter är avsedda för behandling av kronisk

hepatit B hos vuxna med:

kompenserad leversjukdom, med tecken på aktiv virusreplikation, varaktigt förhöjd

alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiska tecken på aktiv inflammation

och/eller fibros (se avsnitt 5.1).

tecken på lamivudinresistent hepatit B-virus (se avsnitt 4.8 och 5.1).

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter är avsedda för behandling av kronisk

hepatit B hos ungdomar 12 till <18 år med:

kompenserad leversjukdom och tecken på immunaktiv sjukdom, dvs. aktiv virusreplikation,

varaktigt förhöjd nivå av ALAT i serum och histologiska tecken på aktiv inflammation och/eller

fibros (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion och/eller behandling för

kronisk hepatit B.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos av Tenofovir disoproxil Stada för behandling av hiv eller för behandling av

kronisk hepatit B är 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda.

Kronisk hepatit B

Optimal behandlingsduration är okänd. Utsättande av behandling kan övervägas enligt följande:

Hos HBeAg-positiva patienter utan cirros skall behandling ges i minst 6-12 månader efter

bekräftad HBe-serokonversion (HBeAg-förlust och HBV-DNA-förlust med anti-HBe-detektion)

eller tills HBs-serokonversion eller till dess att effekten går förlorad (se avsnitt 4.4). Serum-ALAT

och HBV-DNA-nivåer skall kontrolleras regelbundet efter utsättande av behandling för att

upptäcka eventuellt sent virologiskt recidiv.

Hos HBeAg-negativa patienter utan cirros skall behandling ges minst tills HBs-serokonversion

eller till dess att effektförlust påvisas. Vid långvarig behandling i mer än 2 år rekommenderas

regelbundna bedömningar för att bekräfta att den valda behandlingen fortfarande är lämplig för

patienten.

Pediatrisk population

Hiv-1:

Hos ungdomar i åldern 12 till <18 år som väger ≥35 kg är den rekommenderade dosen av

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda (se

avsnitt 4.8 och 5.1).

Reducerad dos av tenofovirdisoproxil används för behandling av hiv-1-infekterade pediatriska

patienter i åldern 2 till <12 år. Eftersom Tenofovir disoproxil Stada endast finns tillgänglig som 245

mg filmdragerade tabletter, är det inte lämpligt för användning till pediatriska patienter i åldern 2 till

<12 år. Andra lämpliga formuleringar kan finnas tillgängliga.

Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för hiv-1-infekterade barn under 2 års ålder har inte

fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Kronisk hepatit B:

Hos ungdomar i åldern 12 till <18 år som väger ≥35 kg är den rekommenderade

dosen av Tenofovir disoproxil Stada 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband

med föda (se avsnitt 4.8 och 5.1). Optimal behandlingsduration är för närvarande okänd.

Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för barn med kronisk hepatit B i åldern 2 till <12 år eller

som väger <35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Missad dos

Om en patient missar en dos av Tenofovir disoproxil Stada inom 12 timmar efter den tidpunkt då den

vanligtvis tas, skall patienten ta Tenofovir disoproxil Stada tillsammans med föda så snart som möjligt

och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Tenofovir

disoproxil Stada med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta

den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Stada, skall en ny tablett tas.

Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Stada behöver han/hon

inte ta ännu en dos.

Särskilda populationer

Äldre

Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för tenofovir ökar hos patienter med

renal dysfunktion.

Vuxna

Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos vuxna patienter med

måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min) och långsiktiga säkerhetsdata

har inte utvärderats för lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Hos vuxna

patienter med nedsatt njurfunktion skall därför tenofovirdisoproxil endast användas om den

potentiella fördelen med behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken.

Dosintervalljusteringar rekommenderas för vuxna patienter med kreatininclearance <50 ml/min.

Lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50-80 ml/min)

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång om dagen av 245 mg

tenofovirdisoproxil till patienter med lätt njurfunktionsnedsättning.

Måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-49 ml/min)

Om administrering av en lägre dos inte är möjlig kan förlängda dosintervall med 245 mg

filmdragerade tabletter användas. Administrering av 245 mg tenofovirdisoproxil var 48:e timme kan

användas baserat på modulering av farmakokinetiska singeldos-data hos hiv-negativa och icke HBV-

infekterade försökspersoner med varierande grad av njurfunktionsnedsättning, inklusive

hemodialyskrävande kronisk njursvikt, men har inte bekräftats i kliniska studier. Det kliniska

behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt

4.4 och 5.2).

Svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <30 ml/min) och hemodialyspatienter

Om administrering av en lägre dos inte är möjligt, och om det inte finns något behandlingsalternativ

kan förlängda dosintervall med 245 mg filmdragerade tabletter användas enlig följande:

Svår njurfunktionsnedsättning: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var 72:a-96:e timme

(dosering två gånger i veckan).

Hemodialyspatienter: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var 7:e dag efter fullföljd

hemodialysomgång*.

Dessa dosintervalljusteringar har inte bekräftats i kliniska studier. Simulationer tyder på att det

förlängda dosintervallet med tenofovir 245 mg filmdragerade tabletter inte är optimalt och kan leda

till ökad toxicitet och möjligen inadekvat svar. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen

skall därför övervakas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).

* I allmänhet dosering en gång per vecka utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à cirka 4

timmar vardera eller efter 12 timmar av kumulativ hemodialys.

Inga dosrekommendationer kan ges för patienter som inte får hemodialys och som har

kreatininclearance <10 ml/min.

Pediatrisk population

Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om behandlingen med tenofovir sätts ut hos patienter med kronisk hepatit B med eller utan samtidig

hiv-infektion, skall dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt

4.4).

Administreringssätt

Tenofovir disoproxil Stada tabletter ska tas en gång dagligen oralt i samband med föda.

För patienter som har svårt att svälja filmdragerade tabletter kan Tenofovir disoproxil Stada 245 mg

filmdragerade tabletter i undantagsfall krossas och sedan dispergeras i åtminstone 100 ml vatten,

apelsinjuice eller druvjuice och drickas omedelbart.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Hiv-antikroppstest skall erbjudas alla HBV-infekterade patienter innan behandling med

tenofovirdisoproxil inleds (se nedan

Samtidig infektion med hiv-1 och hepatit B

Hiv-1

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Kronisk hepatit B

Patienter måste underrättas om att tenofovirdisoproxil inte har visats förhindra risken för överföring

av HBV till andra genom sexuell kontakt eller blodkontamination. Lämpliga försiktighetsåtgärder

måste fortfarande iakttas.

Samtidig administrering av andra läkemedel

Tenofovir disoproxil Stada skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil Stada skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Trippelbehandling med nukleosider/nukleotider

Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och av resistensutveckling, i ett tidigt

stadium hos hiv-patienter, när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med

lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen.

Effekter på njurarna och skelettet hos en vuxen population

Effekter på njurarna

Tenofovir elimineras främst via njurarna. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin,

hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning

av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

Kontroll av njurarna

Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med

tenofovirdisoproxil sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras

efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var

sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt

njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen.

Hantering av njurarna

Om serumfosfatvärdet är <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance har minskat till <50

ml/min hos vuxna patienter som får tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en

vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati).

Man bör också överväga att avbryta behandling med tenofovirdisoproxil hos vuxna patienter med

kreatininclearancesänkning till <50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Man bör också överväga att avbryta behandlingen med tenofovirdisoproxil vid fortskridande

försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling

med något nefrotoxiskt läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,

pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2). Om samtidig behandling med

tenofovirdisoproxil och nefrotoxiska medel inte kan undvikas, bör njurfunktionen övervakas varje

vecka.

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel

(NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har

riskfaktorer för renal dysfunktion. Om tenofovirdisoproxil administreras samtidigt med ett NSAID bör

njurfunktionen på ett övervakas adekvat sätt.

En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som får tenofovirdisoproxil i

kombination med en ritonavir- eller kobicistatboostrad proteashämmare. Noggrann övervakning av

njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Hos patienter med renala riskfaktorer bör

samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en boostrad proteashämmare utvärderas

omsorgsfullt.

Tenofovirdisoproxil har inte utvärderats kliniskt hos patienter som får läkemedel som utsöndras via

samma renala väg, som inbegriper transportproteinerna

human organic anion transporter

(hOAT) 1

och 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir, ett känt nefrotoxiskt läkemedel). Dessa renala transportproteiner

kan vara ansvariga för tubulär sekretion och till en del för renal eliminering av tenofovir och

cidofovir. Följaktligen är det möjligt att farmakokinetiken av dessa läkemedel, som utsöndras via

samma renala väg som inbegriper transportproteinerna hOAT 1 och 3 eller MRP 4, kan förändras om

de ges samtidigt. Såvida det inte är helt nödvändigt rekommenderas inte samtidig användning av dessa

läkemedel, som utsöndras via samma renala väg, men om sådan användning ej kan undvikas bör

njurfunktionen övervakas varje vecka (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion

Tenofovirdisoproxil renala säkerhet har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos vuxna

patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80 ml/min).

Vuxna patienter med kreatininclearance <50 ml/min, inklusive hemodialyspatienter

Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos patienter med nedsatt

njurfunktion. Därför skall tenofovirdisoproxil endast användas om den potentiella fördelen med

behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken. Tenofovirdisoproxil rekommenderas inte

till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) och patienter som

behöver hemodialys. Om det inte finns något behandlingsalternativ, måste dosintervallet justeras och

njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Effekter på skelettet

Skelettabnormiteter som osteomalaci, som kan manifestera sig som ihållande eller förvärrad

skelettsmärta, och som vid sällsynta tillfällen kan bidra till frakturer, kan associeras med

tenofovirdisoproxil-inducerad proximal renal tubulopati (se avsnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kan också orsaka en minskning av skelettets bentäthet (BMD). I en 144-veckors

kontrollerad klinisk studie (GS-99-903) på hiv-infekterade patienter, som jämförde

tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos vuxna patienter som

tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av skelettets BMD i

höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av BMD i ryggraden och

förändringarna i skelettbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp

som fick tenofovirdisoproxil. Minskningarna av BMD i höften var signifikant större i den här gruppen

fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga

tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter i denna studie.

I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos

patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en boostrad

proteashämmare. Sammantaget med tanke på de skelettabnormiteter som associerades med

tenofovirdisoproxil och begränsningarna med långtidsdata på effekten av tenofovirdisoproxil på

skeletthälsa och frakturrisk, ska alternativa behandlingsregimer övervägas för patienter med

osteoporos och hög risk för frakturer.

Om skelettabnormitet misstänks eller påvisas bör lämplig specialist konsulteras.

Effekter på njurarna och skelettet hos den pediatriska populationen

Det råder osäkerhet kring de långsiktiga effekterna på skelettet och njurtoxicitet. Dessutom är det inte

säkert att njurtoxiciteten är reversibel. Därför rekommenderas ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt

för att i det enskilda fallet väga fördelen mot risken med behandlingen, fatta beslut om kontroller

under behandlingen (inklusive beslut om utsättande) och överväga behovet av komplettering.

Effekter på njurarna

Renala biverkningar överensstämmande med proximal renal tubulopati har rapporterats hos hiv-1-

infekterade pediatriska patienter i åldern 2 till <12 år i den kliniska studien GS-US-104-0352 (se

avsnitt 4.8 och 5.1).

Kontroll av njurarna

Njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) bör utvärderas före behandling och kontrolleras

under behandling på samma sätt som hos vuxna (se ovan).

Hantering av njurarna

Om serumfosfatvärdet bekräftas vara <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får

tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av

blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Om njurabnormitet

misstänks eller påvisas bör en nefrolog konsulteras för att ta ställning till om behandlingen med

tenofovirdisoproxil ska avbrytas.

Man bör också överväga att avbryta behandlingen med tenofovirdisoproxil vid fortskridande

försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se ovan).

Nedsatt njurfunktion

Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.2). Behandling med tenofovirdisoproxil skall inte sättas in hos pediatriska

patienter med njurfunktionsnedsättning och skall sättas ut hos pediatriska patienter som utvecklar

njurfunktionsnedsättning under behandling med tenofovirdisoproxil.

Effekter på skelettet

Tenofovir kan orsaka en minskning av BMD. Det är ovisst vilka effekter tenofovirdisoproxil-

associerade förändringar av BMD har på den långsiktiga skeletthälsan och den framtida risken för

frakturer (se avsnitt 5.1).

Om skelettabnormitet påvisas eller misstänks hos pediatriska patienter bör en endokrinolog och/eller

nefrolog konsulteras.

Leversjukdom

Data om säkerhet och effekt är mycket begränsade för levertransplanterade patienter.

Det finns begränsade data om säkerhet och effekt med tenofovirdisproxil hos HBV-infekterade

patienter med dekompenserad leversjukdom som har en Child-Pugh-Turcotte-poäng (CPT) >9. Dessa

patienter kan löpa större risk att drabbas av allvarliga biverkningar i levern eller njurarna. Därför skall

hepatobiliära och renala parametrar kontrolleras noga hos denna patientpopulation.

Exacerbationer av hepatit

Uppblossning vid behandling:

Spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanliga och

karakteriseras av övergående förhöjning av serum-ALAT. Efter insättandet av antiviral behandling

kan serum-ALAT stiga hos vissa patienter (se avsnitt 4.8). Hos patienter med kompenserad

leversjukdom åtföljs vanligen en sådan förhöjning av serum-ALAT inte av en förhöjning av

bilirubinkoncentrationen i serum eller leverdekompensation. Patienter med cirros kan löpa större risk

för leverdekompensation efter en hepatitexacerbation och skall därför övervakas noggrant under

behandling.

Uppblossning efter utsättande av behandling:

Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos

patienter efter utsättande av hepatit B-behandling. Exacerbationer efter behandling är vanligen

associerade med stigande HBV-DNA och majoriteten förefaller vara självbegränsande. Allvarliga

exacerbationer, inklusive dödsfall, har dock rapporterats. Leverfunktionen skall övervakas med

upprepade kliniska och laboratoriemässiga kontroller under minst 6 månader efter utsättande av

hepatit B-behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos

patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling

eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.

Leverexacerbationer är särskilt allvarliga och leder ibland till döden hos patienter med

dekompenserad leversjukdom.

Samtidig infektion med hepatit C eller D:

Det finns inga data om tenofovirs effekt hos patienter med

samtidig hepatit C- eller D-infektion.

Samtidig infektion med hiv-1 och hepatit B:

På grund av risken för utveckling av hivresistens, skall

tenofovirdisoproxil endast användas som komponent i en lämplig antiretroviral kombinationsregim

hos patienter med samtidig hiv-/HBV-infektion. Hos patienter med leverdysfunktion, inklusive

kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral

kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på

förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen

övervägas. Det skall emellertid noteras att ALAT-förhöjning kan ingå som del i sänkningen av HBV

under behandling med tenofovir, se ovan

Exacerbationer av hepatit

Användning med vissa antivirala medel mot hepatit C

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med ledipasvir/sofosbuvir har visats höja

plasmakoncentrationerna av tenofovir, särskilt när de använts tillsammans med en hiv-behandling som

innehåller tenofovirdisoproxil och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat).

Säkerheten för tenofovirdisoproxil i samband med ledipasvir/sofosbuvir och en farmakokinetisk

förstärkare har inte fastställts. De eventuella riskerna och fördelarna som är förenade med samtidig

administrering av ledipasvir/sofosbuvir med tenofovirdisoproxil givna tillsammans med en förstärkt

hiv-proteashämmare (t.ex. atazanavir eller darunavir) bör tas under övervägande, särskilt hos patienter

som löper ökad risk för renal dysfunktion. Patienter som får ledipasvir/sofosbuvir samtidigt med

tenofovirdisoproxil och en förstärkt hiv-proteashämmare ska övervakas med avseende på biverkningar

relaterade till tenofovirdisoproxil.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på

ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering

in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med

stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa

spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger

in utero

och/eller postnatalt; dessa har främst avsett

behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är

hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi,

hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska

rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana

neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska

övervägas för alla barn som

in utero

exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga

kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella

nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra

vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella

infektioner och

Pneumocystis jirovecii

pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och

behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit)

har också rapporterats förekomma i miljöer med immunreaktivering; men den rapporterade tiden till

debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för

CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra

sig.

Äldre

Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter

har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med

tenofovirdisoproxil.

Hjälpämnen

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg filmdragerade tabletter innehåller laktos. Därför bör patienter med

något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total

laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Baserat på resultaten av

in vitro

-experiment och den kända elimineringsvägen för tenofovir, är

potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel.

Samtidig användning rekommenderas inte

Tenofovir disoproxil Stada skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller

tenofovirdisoproxil och tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil Stada skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och

tabell 1).

Läkemedel som elimineras via njurarna

Eftersom tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av tenofovirdisoproxil

och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion via

transportproteinerna hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av

tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.

Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling

med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till

aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och

interleukin-2 (se avsnitt 4.4).

Med tanke på att takrolimus kan påverka njurfunktionen, rekommenderas noggrann övervakning när

det administreras samtidigt med tenofovirdisoproxil.

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och andra läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning visas som

“↑”, minskning som “↓”, oförändrat som “↔”, två gånger dagligen som “b.i.d.” och en gång dagligen

som “q.d.”).

Tabell 1: Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

(dos i

mg)

Påverkan på

läkemedelskoncentrationer

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

,

C

min

Rekommendation

avseende samtidig

administrering med

245 mg tenofovirdisoproxil

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare

Atazanavir/

Ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen skall övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4)

Lopinavir/Ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

Ingen signifikant effekt på

farmakokinetiska parametrar

för lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen skall övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4).

Darunavir/Ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir:

Ingen signifikant effekt på

farmakokinetiska parametrar

för darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen skall övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4).

NRTI

Didanosine

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och

didanosin resulterar i att den

systemiska exponeringen för

didanosin ökar med 40-60 %.

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och

didanosin rekommenderas inte

(se avsnitt 4.4)

Ökad systemisk exponering för

didanosin kan öka risken för

didanosinrelaterade

biverkningar. Sällsynta fall av

pankreatit och laktacidos, ibland

dödliga, har rapporterats.

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och

didanosin i en daglig dos på 400

mg har associerats med en

signifikant sänkning av CD4-

celltalet, möjligen beroende på

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

(dos i

mg)

Påverkan på

läkemedelskoncentrationer

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

,

C

min

Rekommendation

avseende samtidig

administrering med

245 mg tenofovirdisoproxil

en intracellulär interaktion som

ökar mängden fosforylerat (dvs.

aktivt) didanosin. En sänkt dos

på 250 mg didanosin given

samtidigt med

tenofovirdisoproxil har

associerats med rapporter om

höga frekvenser av virologisk

terapisvikt för flera testade

kombinationer för behandling av

hiv-1-infektion.

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxil skall inte

administreras samtidigt med

adefovirdipivoxil (se avsnitt 4.4)

Entecavir

AUC: ↔

: ↔

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och entecavir

ledde inte till några signifikanta

farmakokinetiska interaktioner.

Virushämmande medel mot hepatit C-virus

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 %

: ↑ 68 %

: ↑ 118 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 %

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 %

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 %

Emtricitabine:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir och

atazanavir/ritonavir kan öka

förekomsten av biverkningar

relaterade till

tenofovirdisoproxil, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Säkerheten för

Tenofovirdisoproxil vid

användning med

ledipasvir/sofosbuvir och en

farmakokinetisk förstärkare

(t.ex. ritonavir eller kobicistat)

har inte fastställts

.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen,

om andra alternativ inte är

tillgängliga (se avsnitt 4.4).

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

(dos i

mg)

Påverkan på

läkemedelskoncentrationer

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

,

C

min

Rekommendation

avseende samtidig

administrering med

245 mg tenofovirdisoproxil

: ↑ 47 %

: ↑ 47 %

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 %

: ↓ 37 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 %

: ↑ 64 %

: ↑ 59 %

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir och

darunavir/ritonavir kan öka

förekomsten av biverkningar

relaterade till

tenofovirdisoproxil,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Säkerheten för

tenofovirdisoproxil vid

användning med

ledipasvir/sofosbuvir och en

farmakokinetisk förstärkare

(t.ex. ritonavir eller kobicistat)

har inte fastställts

.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen,

om andra alternativ inte är

tillgängliga (se avsnitt 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir

skulle kunna förstärka

biverkningar associerade med

tenofovirdisoproxil, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska kontrolleras

noggrant (se avsnitt 4.4).

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

(dos i

mg)

Påverkan på

läkemedelskoncentrationer

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

,

C

min

Rekommendation

avseende samtidig

administrering med

245 mg tenofovirdisoproxil

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 %

: ↑ 79 %

: ↑ 163 %

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka biverkningar

associerade med

tenofovirdisoproxil, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska kontrolleras

noggrant (se avsnitt 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 %

Efavirenz:

Ingen dosjustering krävs.

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

(dos i

mg)

Påverkan på

läkemedelskoncentrationer

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

,

C

min

Rekommendation

avseende samtidig

administrering med

245 mg tenofovirdisoproxil

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 %

: ↔

Data genererade från samtidig dosering med ledipasvir/sofosbuvir. Administrering med 12 timmars

mellanrum gav liknande resultat.

Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.

Studier utförda med andra läkemedel

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz,

nelfinavir, saquinavir (boostrat ritonavir) metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimus eller det

hormonella antikonceptionsmedlet norgestimat/etinylöstradiol ledde inte till några signifikanta

farmakokinetiska interaktioner.

Tenofovirdisoproxil måste tas tillsammans med föda, eftersom föda ökar biotillgängligheten av

tenofovir (se avsnitt 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1 000 graviditeter) tyder inte på några

missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med tenofovirdisoproxil. Djurstudier tyder

inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av tenofovirdisoproxil kan

övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

I litteraturen har exponering för tenofovirdisoproxil under den tredje trimestern av graviditeten visats

minska risken för överföring av HBV från moder till spädbarn om tenofovirdisoproxil ges till mödrar i

tillägg till immunglobulin mot hepatit B och hepatit B-vaccin hos spädbarn.

I tre kontrollerade kliniska studier administrerades tenofovirdisoproxil (245 mg) en gång dagligen från

28 till 32 graviditetsveckan fram till 1 till 2 månader post partum hos totalt 327 gravida kvinnor med

kronisk HBV-infektion. Kvinnorna och deras spädbarn följdes under upp till 12 månader efter

förlossningen. Dessa data har inte lett till några säkerhetssignaler.

Amning

Om det nyfödda barnet behandlas på tillbörligt sätt för förebyggande av hepatit B vid födseln, kan en

moder med hepatit B generellt amma sitt barn.

Mycket låga nivåer av tenofovir utsöndras i bröstmjölk och nyfödda/spädbarns exponering via

bröstmjölken anses vara försumbar. Även om långtidsdata är begränsade har inga biverkningar

rapporterats hos ammande spädbarn, och HBV-infekterade mödrar som använder tenofovirdisoproxil

kan amma.

Generellt sett, bör hiv-infekterade mödrar enligt rekommendation inte amma sina spädbarn för att

undvika överföring av hiv till barnet.

Fertilitet

Det finns begränsade kliniska data om effekten av tenofovirdisoproxil på fertilitet hos människor.

Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av tenofovirdisoproxil på fertiliteten

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med

tenofovirdisoproxil.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Hiv-1 och hepatit B:

Hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil har sällsynta fall av

nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som

ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) rapporterats.

Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får tenofovir (se avsnitt 4.4).

Hiv-1:

Cirka en tredjedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med

tenofovirdisoproxil i kombination med andra antiretrovirala medel. Reaktionerna är normalt lätta till

måttliga gastrointestinala biverkningar. Cirka 1 % av de tenofovirdisoproxilbehandlade vuxna

patienterna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala biverkningar.

Hepatit B:

Cirka en fjärdedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med

tenofovirdisoproxil, varav de flesta är lätta. I kliniska studier av HBV-infekterade patienter var

illamående den vanligaste biverkningen av tenofovirdisoproxil (5,4 %).

Akut exacerbation av hepatit har rapporterats hos patienter på behandling liksom hos patienter efter

utsättande av hepatit B-behandling (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Bedömningen av biverkningar av tenofovirdisoproxil baseras på säkerhetsdata från kliniska studier

och erfarenhet efter introduktion på marknaden. Alla biverkningar visas i tabell 2.

Kliniska studier av hiv-1:

Bedömningen av biverkningarna från kliniska hiv-1-studiedata baseras på

erfarenhet från två studier med 653 tidigare behandlade patienter som behandlades med

tenofovirdisoproxil (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel i 24 veckor samt även från en dubbelblind, jämförande, kontrollerad studie där 600 tidigare

obehandlade patienter behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) eller stavudin (n = 301)

i kombination med lamivudin och efavirenz i 144 veckor.

Kliniska studier av hepatit B:

Bedömningen av biverkningarna från kliniska HBV-studiedata baseras i

första hand på erfarenhet från två dubbelblinda, jämförande, kontrollerade studier i vilka 641 vuxna

patienter med kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom fick behandling med

tenofovirdisoproxil 245 mg dagligen (n = 426) eller adefovirdipivoxil 10 mg dagligen (n = 215) i 48

veckor. De biverkningar som observerades vid fortsatt behandling i 384 veckor överensstämde med

säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxil. Efter initial minskning med ungefär -4,9 ml/min (vid

användning av Cockroft-Gault-ekvationen) eller -3,9 ml/min/1,73 m

(vid användning av ekvationen

för kostmodifiering vid kronisk njursvikt [modification of diet in renal disease

,

MDRD]) efter de

första 4 behandlingsveckorna var den årliga minskningen av njurfunktionen efter baseline, som

rapporterades hos patienter behandlade med tenofovirdisporoxil, -1,41 ml/min per år (vid användning

av Cockroft-Gault-ekvationen) och -0,74 ml/min/1,73 m

per år (vid användning av MDRD-

ekvationen).

Patienter med dekompenserad leversjukdom:

Säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxil hos patienter

med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie (GS-US-

174-0108) i vilken vuxna patienter fick behandling med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller emtricitabin

plus tenofovirdisoproxil (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 veckor.

I den arm som fick tenofovirdisoproxil avbröt 7 % av patienterna behandlingen på grund av en

biverkning; 9 % av patienterna upplevde en bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller

bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl till och med vecka 48; det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad

mellan kombinerad tenofovirarmen och entecavirarmen. Efter 168 veckor drabbades 16 % (7/45) i

gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 4 % (2/45) i gruppen som fick emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil och 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir av tolerabilitetssvikt. Tretton

procent (6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 13 % (6/45) i gruppen som fick emtricitabin

plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir hade bekräftad höjning av

serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl.

I denna population med dekompenserad leversjukdom var dödsfallsfrekvensen vid vecka 168 13 %

(6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 11 % (5/45) i gruppen som fick emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil och 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir. Frekvensen hepatocellulärt

karcinom var 18 % (8/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 7 % (3/45) i gruppen som fick

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir.

Försökspersoner med hög CPT-poäng vid baseline löpte större risk att utveckla allvarliga biverkningar

(se avsnitt 4.4).

Patienter med lamivudinresistent kronisk hepatit B:

Inga nya biverkningar mot tenofovirdisoproxil

identifierades i en randomiserad, dubbelblind studie (GS-US-174-0121) i vilken 280

lamivudinresistenta patienter fick behandling med tenofovirdisoproxil (n = 141) eller

emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n = 139) i 240 veckor.

Biverkningar med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen redovisas för varje

organsystem samt med frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som:

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <

1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil

baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden

Frekvens

Tenofovirdisoproxil

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga:

hypofosfatemi

Mindre vanliga:

hypokalemi

Sällsynta:

laktacidos

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

yrsel

Vanliga:

huvudvärk

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

diarré, kräkning, illamående

Vanliga:

buksmärta, uppsvälld buk, flatulens

Mindre vanliga:

pankreatit

Lever och gallvägar:

Vanliga:

förhöjda transaminaser

Sällsynta:

leversteatos, hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga:

hudutslag

Sällsynta:

angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga:

rabdomyolys

, muskelsvaghet

Sällsynta:

osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som I sällsynta fall bidrar till

frakturer)

1, 2

, myopati

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga:

förhöjda kreatininvärden, proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis

syndrom)

Sällsynta:

aktut njursvikt, njursvikt, akut tubulär nekros, nefrit (inclusive akut

interstitiell nefrit)

, nefrogen diabetes insipidus

Allmäna symptom och/eller symptom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:

asteni

Vanliga:

trötthet

Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha

något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden

men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier eller programmet för utökad

tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning

baserad på det totala antalet patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i randomiserade

kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hiv-1 och hepatit B:

Nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovir kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt

4.4 och 4.8

Sammanfattning av säkerhetsprofil

). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras

efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av

kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för

nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baseline, framskriden hiv-sjukdom,

eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning

av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Laktacidos

Fall av laktacidos har rapporterats med tenofovirdisoproxil enbart eller i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel. Patienter som har predisponerande faktorer, såsom patienter med

dekompenserad leversjukdom eller patienter som samtidigt får läkemedel som är kända för att

inducera laktacidos, löper ökad risk för svår laktacidos under behandling med tenofovirdisoproxil,

inklusive dödlig utgång.

Hiv-1:

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en

inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå.

Autoimmuna sjukdom (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den

rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter

behandling satts in (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-

sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Hepatit B:

Exacerbationer av hepatit under behandling

I studier på patienter som inte tidigare behandlats med nukleosider uppträdde ALAT-förhöjningar

under behandling >10 gånger ULN (övre normalgränsen) och >2 gånger baseline hos 2,6 % av de

tenofovirdisoproxilbehandlade. ALAT-förhöjning under behandling hade en mediantid till debut på 8

veckor, försvann vid fortsatt behandling och var, hos majoriteten av fallen, associerad med en

sänkning med ≥2 log

kopior/ml av den virusmängd som föregick eller sammanföll med ALAT-

förhöjningen. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandling (se avsnitt

4.4).

Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling

Hos HBV-infekterade patienter har kliniska och laboratoriemässiga exacerbationer av hepatit uppträtt

efter utsättande av HBV-behandling (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Hiv-1

Bedömningen av biverkningar baseras på två randomiserade studier (studie GS-US-104-0321 och GS-

US-104-0352) på 184 hiv-1-infekterade pediatriska patienter (i åldern 2 till <18 år) som behandlades

med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktivt jämförelseläkemedel (n = 91) i kombination med

antiretrovirala medel i 48 veckor (se avsnitt 5.1). De biverkningar som observerades hos pediatriska

patienter som fått behandling med tenofovirdisoproxil överensstämde med dem som observerades i

kliniska studier av tenofovirdisoproxil hos vuxna (se avsnitt 4.8

Sammanfattning av biverkningar i

tabellform

och 5.1).

Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar var

de BMD Z-poäng som observerades hos patienter som fick tenofovirdisoproxil lägre än de som

observerades hos patienter som fick placebo. Hos hiv-1-infekterade barn var de BMD Z-poäng som

observerades hos patienter som gick över till tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos

patienter som stod kvar på sin behandlingsregim innehållande stavudin eller zidovudin (se avsnitt 4.4

och 5.1).

I studie GS-US-104-0352 avbröt 4 av 89 pediatriska patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil

(medianexponering för tenofovirdisoproxil 312 veckor) på grund av biverkningar som

överensstämmer med renal tubulopati. Sju patienter hade uppskattade värden för glomerulär

filtrationshastighet (GFR) mellan 70 och 90 ml/min/1,73 m

. Av dessa fick två patienter en kliniskt

betydelsefull sänkning av uppskattat GFR vilket förbättrades efter att tenofovirdisoproxil satts ut.

Kronisk hepatit B

Bedömningen av biverkningar baseras på en randomiserad studie (studie GS-US-174-0115) på 106

ungdomar (12 till <18 år) med kronisk hepatit B som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (n

= 52) eller placebo (n = 54) i 72 veckor. De biverkningar som observerades hos ungdomar som

behandlades med tenofovirdisoproxil överensstämde med de som observerades i kliniska studier av

tenofovirdisoproxil hos vuxna (se avsnitt 4.8

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

och 5.1).

Minskningar av BMD har observerats hos HBV-infekterade ungdomar. De BMD Z-poäng som

observerades hos patienter som fick tenofovirdisoproxil var lägre än de som observerades hos

patienter som fick placebo (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Andra särskilda populationer

Äldre

Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter

har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med

tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av

njurfunktionen hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med tenofovir (se avsnitt

4.2, 4.4 och 5.2). Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter

med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8

och 5.3) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.

Behandling

Tenofovir kan elimineras med hemodialys; medianvärdet för clearance av tenofovir vid hemodialys är

134 ml/min. Det är inte känt om tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp

:

Virushämmande medel för systemiskt bruk; omvända

transkriptashämmare av nukleosid- och nukleotidtyp, ATC-kod: J05AF07

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Tenofovirdisoproxilsuccinat är succinatsaltet av prodrugen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil

absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-

(nukleotid)-analog. Tenofovir omvandlas därefter till den aktiva metaboliten, tenofovirdifosfat, en

obligat kedjeterminator, genom konstitutivt uttryckta cellulära enzymer. Tenofovirdifosfat har en

intracellulär halveringstid på 10 timmar i aktiverade och 50 timmar i vilande perifera mononukleära

blodceller (PBMC). Tenofovirdifosfat hämmar hiv-1-omvänd transkriptas och HBV-polymeras via

kompetitiv hämning med det naturliga deoxyribonukleotidsubstratet och, efter inkorporering i DNA,

via DNA-kedjeavbrott. Tenofovirdifosfat är en svag inhibitor av cellulära polymeraser α, β och γ. Vid

koncentrationer på upp till 300 μmol/l har tenofovir även visat sig sakna effekt på syntesen av

mitokondrie-DNA eller produktionen av mjölksyra i

in vitro

-analyser.

Data avseende hiv

Antiviral aktivitet mot hiv in vitro:

Den koncentration av tenofovir som krävs för 50 % inhibition

(EC50) av laboratoriestammen hiv-1

IIIB

av vildtyp är 1–6 μmol/l i lymfoida cellinjer och 1,1 μmol/l

mot primära hiv-1 subtyp B-isolat i PBMC. Tenofovir är också aktivt mot hiv-1 subtyp A, C, D, E, F,

G och O och mot hiv

i primära monocyt-/makrofagceller. Tenofovir visar aktivitet

in vitro

mot hiv-

2 med en EC

på 4,9 μmol/l i MT-4-celler.

Resistens:

Stammar av hiv-1 med reducerad känslighet för tenofovir och en K65R-mutation i

omvända transkriptasen har selekterats

in vitro

och hos vissa patienter (se Klinisk effekt och

säkerhet). Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter som har stammar

innehållande K65R-mutationen (se avsnitt 4.4). Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1 omvänt

transkriptas selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för tenofovir.

Kliniska studier på tidigare behandlade patienter har skattat anti-hiv-aktiviteten hos

tenofovirdisoproxil 245 mg mot stammar av hiv-1 med resistens mot nukleosidhämmare. Resultaten

tyder på att hiv-patienter vilkas virusuttryck omfattade 3 eller fler tymidinanalog-associerade

mutationer

(Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs)

som inkluderade antingen M41L eller

L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med

tenofovirdisoproxil 245 mg.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekterna av tenofovirdisoproxil hos tidigare behandlade och tidigare obehandlade hiv-1-infekterade

vuxna har visats i studier med 48 veckors respektive 144 veckors varaktighet.

I studie GS-99-907 behandlades 550 tidigare behandlade vuxna patienter med placebo eller

tenofovirdisoproxil 245 mg i 24 veckor. Genomsnittlig baseline CD4-celltal var 427 celler/mm

genomsnittlig baseline plasma hiv-1-RNA-nivå var 3,4 log

kopior/ml (78 % av patienterna hade en

virusmängd på <5 000 kopior/ml) och genomsnittlig längd av tidigare hiv-behandling var 5,4 år.

Baseline genotypisk analys av hiv-isolat från 253 patienter avslöjade att 94 % av patienterna hade hiv-

1-resistensmutationer associerade med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp, 58 % hade

mutationer associerade med proteashämmare och 48 % hade mutationer associerade med omvända

transkriptashämmare av icke-nukleosidtyp.

Vecka 24 var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i log

plasma hiv-1-RNA-nivåer

(DAVG

) -0,03 log

kopior/ml och -0,61 log

kopior/ml för de som fick placebo respektive de som

fick tenofovirdisoproxil 245 mg (p <0,0001). En statistiskt signifikant förändring till fördel för

tenofovirdisoproxil 245 mg sågs i den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline vecka 24

(DAVG

) för CD4-tal (+13 celler/mm

för tenofovirdisoproxil 245 mg mot -11 celler/mm

för

placebo, p-värde = 0,0008). Den antivirala responsen på tenofovirdisoproxil varade 48 veckor

(DAVG

var -0,57 log

kopior/ml, andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 eller 50 kopior/ml

var 41 % respektive 18 %). Åtta (2 %) patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil 245 mg

utvecklade K65R-mutationen inom de 48 första veckorna.

Den 144-veckors dubbelblinda aktivt kontrollerade fasen av studien GS-99-903 utvärderade effekt och

säkerhet av tenofovirdisoproxil 245 mg mot stavudin när det används i kombination med lamivudin

och efavirenz hos hiv-1-infekterade vuxna patienter, tidigare obehandlade med antiretroviral terapi.

Genomsnittligt baseline CD4-celltal var 279 celler/mm

, genomsnittlig baseline plasma hiv-1-RNA-

nivå var 4,91 log10 kopior/ml, 19 % av patienterna hade symtomatisk hiv-1-infektion och 18 % hade

AIDS. Patienterna var indelade efter baseline hiv-1-RNA och CD4-tal.

Fyrtiotre procent av patienterna hade vid baseline virusmängd >100 000 kopior/ml och 39 % hade

CD4-celltal <200 celler/ml.

intent to treat

analys (avsaknad av data och byte av antiretroviral terapi betraktades som

misslyckande) var andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml vid 48

veckors behandling 80 % respektive 76 % i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245

mg, jämfört med 84 % respektive 80 % i gruppen som behandlades med stavudin. Vid 144 veckor var

andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml 71 % respektive 68 % i

gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg, jämfört med 64 % respektive 63 % i

gruppen som behandlades med stavudin.

Den genomsnittliga ändringen från baseline av hiv-1-RNA och CD4-talet vid 48 veckors behandling

var likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,09 och -3,09 log10 kopior/ml; +169 och 167 celler/mm

gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg respektive stavudingruppen). Vid 144 veckors behandling var

den genomsnittliga ändringen från baseline fortfarande likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,07

och -3,03 log10 kopior/ml; +263 och +283 celler/mm

i gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg

respektive stavudingruppen). En genomgående behandlingsrespons på tenofovirdisoproxil 245 mg

observerades oberoende av baseline hiv-1-RNA och CD4-tal.

K65R-mutationen inträffade hos en något högre procentuell andel patienter i gruppen med

tenofovirdisoproxil än i den aktiva kontrollgruppen (2,7 % mot 0,7 %). Efavirenz- eller lamuvidin-

resistens antingen föregick eller inträffade samtidigt med utvecklingen av K65R i samtliga fall. Åtta

patienter hade hiv med K65R i gruppen som fick tenofovirdisoproxil 245 mg, 7 av dessa fall

inträffade under de första 48 behandlingsveckorna och det sista fallet under vecka 96. Fram till vecka

144 observerades ingen ytterligare utveckling av K65R. En patient i gruppen som fick

tenofovirdisoproxil utvecklade K70E-substitutionen i viruset. Vid såväl genotyp- som fenotypanalys

fanns inga tecken på andra resistensvägar mot tenofovir.

Data avseende HBV

Antiviral aktivitet mot HBV in vitro:

Tenofovirs antivirala aktivitet

in vitro

mot HBV skattades i

cellinjen HepG2 2.2.15. EC

-värdena för tenofovir låg i intervallet från 0,14 till 1,5 μmol/l, med

CC50-värden (50 % cytotoxicitetskoncentration) >100 μmol/l.

Resistens:

Inga HBV-mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil har identifierats

(se Klinisk effekt och säkerhet). I cellbaserade analyser visade HBV-stammar som uttryckte

mutationerna rtV173L, rtL180M och rtM204I/V, associerade med resistens mot lamivudin och

telbivudin, en mottaglighet för tenofovir som var mellan 0,7- och 3,4-faldig den hos vildtypviruset.

HBV-stammar som uttryckte mutationerna rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V och rtM250V,

associerade med resistens mot entecavir, visade en mottaglighet för tenofovir som var mellan 0,6- och

6,9-faldig den hos vildtypviruset. HBV-stammar som uttryckte de adefovir-associerade

resistensmutationerna rtA181V och rtN236T visade en mottaglighet för tenofovir som var mellan 2,9-

och 10-faldig den hos vildtypviruset. Virus innehållande mutationen rtA181T förblev mottagliga för

tenofovir med EC

-värden som var 1,5-faldiga den hos vildtypviruset.

Klinisk effekt och säkerhet

Den påvisade fördelen med tenofovirdisoproxil vid kompenserad och dekompenserad sjukdom bygger

på virologiska, biokemiska och serologiska svar hos vuxna med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ

kronisk hepatit B. Behandlade patienter inkluderade tidigare obehandlade patienter, patienter som

tidigare behandlats med lamivudin, eller adefovirdipivoxil samt patienter med resistensmutationer mot

lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline. Fördel har också påvisats på basis av histologiska

svar hos kompenserade patienter.

Erfarenhet hos patienter med kompenserad leversjukdom vid vecka 48 (studierna GS-US-174-0102

och GS-US-174-0103)

I tabell 3 nedan visas 48-veckorsresultaten från två randomiserade, dubbelblinda, fas 3-studier som

jämförde tenofovirdisoproxil med adefovirdipivoxil hos vuxna patienter med kompenserad

leversjukdom. Studie GS-US-174-0103 genomfördes på 266 (randomiserade och behandlade) HBeAg-

positiva patienter medan studie GS-US-174-0102 genomfördes på 375 (randomiserade och

behandlade) patienter negativa för HBeAg och positiva för HBeAb.

I båda dessa studier var tenofovirdisoproxil signifikant överlägset adefovirdipivoxil med avseende på

det primära effektmåttet med fullständigt svar (definierat som HBV-DNA-nivå <400 kopior/ml och

förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells

fibrosskala). Behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg var även associerad med signifikant större

andel patienter med HBV-DNA <400 kopior/ml, jämfört med behandling med adefovirdipivoxil 10

mg. Båda behandlingarna gav likartade resultat vad gäller histologiskt svar (definierat som förbättring

med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala)

vecka 48 (se tabell 3 nedan).

I studie GS-US-174-0103 hade en signifikant större andel patienter i tenofovirdisoproxilgruppen

jämfört med adefovirdipivoxilgruppen normaliserat ALAT och en uppnådd HBsAg-förlust vid vecka

48 (se tabell 3 nedan).

Tabell 3: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-negativa och HBeAg-positiva patienter

vid vecka 48

Studie 174-0102

(HBeAg negativa)

Studie 174-0103

(HBeAg positiva)

Parameter

Tenofovir

disoproxil

Adefovir-

dipivoxil

10 mg

Tenofovir-

disoproxil 245

Adefovir-

dipivoxil

Fullständigt svar

Histologi

Histologiskt svar (%)

Mediansänkning av HBV-

DNA från baseline

(log

kopior/ml)

-4.7*

-4.0

-6.4*

-3.7

HBV DNA (%)

<400 kopior/ml (<69 IU/ml)

ALAT (%)

Normaliserat ALAT

Serologi (%)

HBeAg-förlust/

serokonversion

HBsAg-förlust/

serokonversion

Ej relevant

Ej relevant

22/21

3*/1

18/18

p-värde mot adefovirdipivoxil <0,05.

Fullständigt svar definierat som HBV-DNA-nivå <400 kopior/ml och förbättring med minst 2

poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.

Förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells

fibrosskala.

Medianförändring av HBV-DNA från baseline speglar endast skillnaden mellan HBV-DNA vid

baseline och analysens detektionsgräns (LOD).

Populationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med

ALAT över ULN vid baseline.

Tenofovirdisoproxil var associerat med signifikant större andelar patienter med ej påvisbart HBV-

DNA (<169 kopior/ml [<29 IE/ml]; gränsen för kvantifiering med Roche Cobas Taqman HBV-

analys), jämfört med adefovirdipivoxil (studie GS-US-174-0102; 91 % respektive 56 % och studie

GS-US-174-0103; 69 % respektive 9 %).

Svaret på behandling med tenofovirdisoproxil var jämförbart hos patienter som tidigare behandlats

med nukleosider (n = 51) och tidigare obehandlade patienter (n = 375) samt hos patienter med normalt

ALAT (n = 21) respektive onormalt ALAT (n = 405) vid baseline när studierna GS-US-174-0102 och

GS-US-174-0103 slogs samman. Fyrtionio av de 51 patienter som tidigare behandlats med

nukleosider hade behandlats med lamivudin. Sjuttiotre procent av dem som tidigare behandlats med

nukleosider och 69 % av de tidigare obehandlade patienterna uppnådde fullständigt behandlingssvar;

90 % av de tidigare behandlade och 88 % av de tidigare obehandlade patienterna uppnådde

suppression av HBV-DNA <400 kopior/ml. Samtliga patienter med normalt ALAT vid baseline och

88 % av patienterna med onormalt ALAT vid baseline uppnådde suppression av HBV-DNA <400

kopior/ml.

Erfarenhet av behandling efter 48 veckor i studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103

I studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 gick patienterna efter dubbelblind behandling i 48

veckor (antingen tenofovirdisoproxil 245 mg eller adenofovirdipivoxil 10 mg) utan

behandlingsavbrott över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil. I studierna GS-US-174-0102

och GS-US-174-0103 fortsatte 77 % respektive 61 % av patienterna i studien till och med vecka 384.

Vid vecka 96, 144, 192, 240, 288 och 384 upprätthölls virussuppression, biokemiska och serologiska

svar med fortsatt behandling med tenofovirdisoproxil (se tabell 4 och 5 nedan).

Tabell 4: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-negativa patienter vid vecka 96, 144,

192, 240, 288 och 384 i öppen behandling

Studie 174-0102 (HBeAg-negativa)

Parameter

Tenofovirdisoproxil 245 mg

n = 250

Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till

tenofovirdisoproxil 245 mg

n = 125

Vecka

HBV DNA (%)

<400 kopior/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliserat ALAT

Serologi (%)

HBeAg-förlust/

serokonversion

HBsAg-förlust/

serokonversion

Baserat på LTE-analys (

Long Term Evaluation

-algoritm) – Patienter som avbröt studien vid någon

tidpunkt före vecka 384 på grund av ett i protokollet definierat effektmått, liksom de som slutförde

vecka 384, är inkluderade i nämnaren.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling

med tenofovirdisoproxil.

Populationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med

ALAT över ULN vid baseline.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling

med tenofovirdisoproxil.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

En patient i denna grupp blev HBsAg-negativ för första gången, när denne besöktes vecka 240 och

detta pågick vid sista tidpunkten för datainsamling i studien. Patientens HBsAg-förlust bekräftades

dock slutligen vid det följande besöket.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

Siffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som

exkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med

tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

Tabell 5: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-positiva patienter vid vecka 96, 144, 192,

240, 288 och 384 i öppen behandling

Studie 174-0103 (HBeAg-positiva)

Parameter

Tenofovirdisoproxil 245 mg

n = 176

Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till

tenofovirdisoproxil 245 mg

n = 90

Vecka

HBV-DNA (%)

<400 kopior/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliserat

ALAT

Serologi (%)

HBeAg-förlust/

serokonversion

HBsAg-förlust/

seroconversion

26/23

29/23

34/25

11/8

38/30

11/8

37/25

12/8

30/20

15/12

24/20

33/26

36/30

38/31

10/10

40/31

11/10

35/24

13/11

Baserat på LTE-analys (

Long Term Evaluation

-algoritm) – Patienter som avbröt studien vid någon

tidpunkt före vecka 384 på grund av ett i protokollet definierat effektmått, liksom de som slutförde

vecka 384, är inkluderade i nämnaren.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling

med tenofovirdisoproxil.

Populationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med

ALAT över ULN vid baseline.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling

med tenofovirdisoproxil.

Siffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som

inkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med

tenofovirdisoproxil (KM-ITT).

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

Siffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som

exkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med

tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

Parade leverbiopsidata vid baseline och vid vecka 240 fanns tillgängliga för 331/489 patienter som var

kvar i studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 vid vecka 240 (se tabell 6 nedan). Nittiofem

procent (225/237) av patienterna utan cirros vid baseline och 99 % (93/94) av patienterna med cirros

vid baseline hade antingen ingen förändring eller en förbättring av fibros (Ishaks fibrosskala). Av de

94 patienterna med cirros vid baseline (Ishaks fibrosskala: 5 - 6), fick 26 % (24) ingen förändring på

Ishaks fibrosskala och 72 % (68) fick regression av cirros vid vecka 240 med en reduktion på Ishaks

fibrosskala på minst 2 poäng.

Tabell 6: Histologiskt svar (%) hos kompenserade HBeAg-negativa och HBeAg-positiva

patienter vid vecka 240 jämfört med baseline

Studie 174-0102

(HBeAg-negativa)

Studie 174-0103

(HBeAg-positiva)

Tenofovirdisoprox

il 245 mg

n = 250

Adefovirdipivoxil 10

mg med övergång

till tenofovir-

disoproxil 245 mg

n = 125

Tenofovir-

disoproxil 245 mg

n = 176

Adefovirdipivoxil 10

mg med övergång

till tenofovir-

disoproxil 245 mg

n = 90

Histologiskt

svar

a, b

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

Populationen som användes för analys av histologi inbegrep endast patienter med tillgängliga

leverbiopsidata (saknade = exkluderade) vid vecka 240. Svar efter tillägg av emtricitabin är

exkluderade (totalt 17 patienter i båda studierna).

Förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells

fibrosskala.

48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av upp till 192 veckors öppen

behandling.

48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av upp till 192 veckors öppen

behandling med tenofovirdisoproxil.

Erfarenhet hos patienter med samtidig hiv-infektion som tidigare behandlats med lamivudin

I en randomiserad, 48-veckors, dubbelblind, kontrollerad studie av tenofovirdisoproxil 245 mg på

vuxna patienter med samtidig infektion av hiv-1 och kronisk hepatit B och som tidigare behandlats

med lamivudin (studie ACTG 5127) var de genomsnittliga serum-HBV-DNA-nivåerna vid baseline

hos patienter som randomiserades till tenofovirarmen 9,45 log10 kopior/ml (n = 27). Hos de patienter

för vilka det fanns 48-veckorsdata var behandlingen med tenofovirdisoproxil 245 mg associerad med

en genomsnittlig förändring av serum-HBV-DNA från baseline på -5,74 log10 kopior/ml (n = 18).

Dessutom hade 61 % av patienterna normalt ALAT vid vecka 48.

Erfarenhet hos patienter med ihållande virusreplikation (studie GS-US-174-0106)

Effekten och säkerheten hos tenofovirdisoproxil 245 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg

emtricitabin har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind studie (studie GS-US-174-0106), på

HBeAg-positiva och HBeAg-negativa vuxna patienter som hade ihållande viremi (HBV-DNA ≥ 1 000

kopior/ml) när de fick adefovirdipivoxil 10 mg i över 24 veckor. Vid baseline hade 57 % av

patienterna som randomiserades till tenofovirdisoproxil mot 60 % av patienterna som randomiserades

till gruppen som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil tidigare behandlats med

lamivudin. Vid vecka 24 hade behandling med tenofovirdisoproxil totalt resulterat i att 66 % (35/53)

av patienterna hade HBV-DNA <400 kopior/ml (<69 IE/ml) mot 69 % (36/52) av patienterna som

behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Dessutom hade 55 % (29/53) av

patienterna som behandlades med tenofovirdisoproxil ej påvisbart HBV-DNA (<169 kopior/ml [<29

IE/ml]; gränsen för kvantifiering med Roche Cobas Taqman HBV-analys), mot 60 % (31/52) av

patienterna som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504). Jämförelser

mellan behandlingsgrupperna efter vecka 24 är svåra att tolka eftersom prövarna hade valmöjligheten

att intensifiera behandlingen till öppen behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil.

Långtidsstudier för att utvärdera fördel/risk med dubbelbehandling med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil hos patienter infekterade med enbart HBV pågår.

Erfarenhet hos patienter med dekompenserad leversjukdom vid 48 veckor (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 är en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie som utvärderar

säkerheten och effekten med tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (n =

45) och entecavir (n = 22) hos patienter med dekompenserad leversjukdom. I den arm som

behandlades med tenofovirdisoproxil hade patienterna en genomsnittlig CPT-poäng på 7,2,

genomsnittligt HBV-DNA på 5,8 log10 kopior/ml och genomsnittligt serum-ALAT på 61 E/l vid

baseline. Fyrtiotvå procent (19/45) av patienterna hade tidigare behandlats med lamivudin i minst 6

månader, 20 % (9/45) av patienterna hade tidigare behandlats med adefovirdipivoxil och 9 av 45

patienter (20 %) hade resistensmutationer mot lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline. De

ko-primära effektmåtten för säkerhet var avbrott på grund av en biverkning och bekräftad höjning av

serumkreatinin ≥0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat <2 mg/dl.

Hos patienter med CPT-poäng ≤9 uppnådde 74 % (29/39) av patienterna i gruppen som fick

tenofovirdisoproxil och 94 % (33/35) av patienterna i gruppen som fick emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil HBV-DNA <400 kopior/ml efter 48 behandlingsveckor.

Sammantaget är data från denna studie alltför begränsade för att det skall gå att dra några definitiva

slutsatser om jämförelsen av emtricitabin plus tenofovirdisoproxil mot tenofovirdisoproxil (se tabell 7

nedan).

Table 7: Säkerhets- och effektparametrar hos dekompenserade patienter vid vecka 48

Studie

174-0108

Parameter

Tenofovir

disoproxil

245 mg

(n =

Emtricitabine 200

tenofovir

disoproxil

245 mg (n =

Entecavir

(0.5 mg eller 1

Tolerabilitetssvikt

(permanet avbrott av

studieläkemedlet på

grund av en biverkning

som uppträder under

behandling)

n (%)

(7%)

(4%)

(9%)

Bekräftad höjning av

serumkreatinin ≥ 0.5

mg/dl från baseline eller

bekräftad serumfosfat

<2 mg/dl

n (%)

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

HBV-DNA n (%)

<400 kopior/ml

n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

ALAT n (%)

Normalt ALAT

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

≥2 poäng minskning av

CPT från baseline

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Genomsnittlig

förändring från

baseline av CPT-poäng

-0.8

-0.9

-1.3

Genomsnittlig

förändring från

baseline av MELD-

poäng

-1.8

-2.3

-2.6

p-värde för jämförelse av kombinerad tenofovirarmen mot entecavirarmen = 0,622,

p-värde för jämförelse av kombinerad tenofovirarmen mot entecavirarmen = 1,000.

Erfarenhet av behandling efter 48 veckor i studie GS-US-174-0108

Användande av en analys av de patienter som avbrutit/bytt = där behandlingen misslyckats, uppnådde

50 % (21/42) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 76 % (28/37) i gruppen som fick emtricitabin

plus tenofovirdisoproxil och 52 % (11/21) i gruppen som fick entecavir HBV DNA <400 kopior/ml

vid vecka 168.

Erfarenhet hos patienter med lamivudinresistent HBV efter

240 veckor (

studie GS-US-174-0121)

Effekt och säkerhet av 245 mg tenofovirdisoproxil utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie

(GS-US-174-0121) hos HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter (n = 280) med kompenserad

leversjukdom, viremi (HBV-DNA ≥1 000 IE/ml), och genotypiska tecken på lamivudinresistens

(rtM204I/V +/- rtL180M). Bara fem patienter hade adefovir-associerade resistensmutationer vid

baseline. 141 och 139 vuxna patienter randomiserades till en behandlingsarm med tenofovirdisoproxil

respektive emtricitabin plus tenofovirdisoproxil. Demografi vid baseline var likartad mellan de två

behandlingsarmarna: Vid baseline var 52,5 % av patienterna HBeAg-negativa, 47,5 % var HBeAg-

positiva. Den genomsnittliga HBV-DNA-nivån var 6,5 log

kopior/ml och genomsnittligt ALAT var

79 E/l.

Efter 240 veckors behandling hade 117 av 141 patienter (83 %) randomiserade till tenofovirdisoproxil

HBV DNA <400 kopior/ml och 51 av 79 patienter (65 %) hade normaliserat ALAT. Efter 240

veckors behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil hade 115 av 139 patienter (83 %) HBV

DNA <400 kopior/ml och 59 av 83 patienter (71 %) hade normaliserat ALAT. Bland de HBeAg-

positiva patienterna randomiserade till tenofovirdisoproxil upplevde 16 av 65 patienter (25 %)

HBeAg-förlust och 8 av 65 patienter (12 %) upplevde anti-HBe serokonversion till och med vecka

240. Hos de HBeAg-positiva patienterna randomiserade till emtricitabin plus tenofovirdisoproxil

upplevde 13 av 68 patienter (19 %) HBeAg-förlust och 7 av 68 patienter (10 %) upplevde anti-HBe

serokonversion till och med vecka 240. Två patienter randomiserade till tenofovirdisoproxil upplevde

HBsAg-förlust vid vecka 240, men inte serokonversion mot anti-HBs. Fem patienter randomiserad till

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil upplevde HBsAg-förlust, 2 av dessa 5 patienter upplevede

serokonversion mot anti-HBs.

Klinisk resistens

Fyrahundratjugosex HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 250) och HBeAg-positiva (GS-US-174-

0103, n = 176) patienter som initialt randomiserats till dubbelblind behandling med

tenofovirdisoproxil och sedan gick över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil utvärderades

för genotypiska förändringar i HBV-polymeras från baseline. Genotypiska utvärderingar genomfördes

vecka 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) och 384 (n = 2) på

alla patienter med HBV-DNA >400 kopior/ml. Dessa utvärderingar, visade ingen utveckling av

mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlats med

tenofovirdisoproxil monoterapi.

Tvåhundrafemton HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 125) och HBeAg-positiva (GS-US-174-

0103, n = 90) patienter som initialt randomiserades till dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil

och sedan gick över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil utvärderades för genotypiska

förändringar i HBV-polymeras från baseline. Genotypiska utvärderingar utfördes vecka 48 (n = 16),

96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) och 384 (n = 2) på alla patienter med

HBV-DNA >400 kopior/ml. Dessa utvärderingar,visade ingen utveckling av mutationer associerade

med resistens mot tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil

monoterapi.

I studie GS-US-174-0108 fick 45 patienter (inklusive 9 patienter med resistensmutationer mot

lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline) tenofovirdisoproxil i upp till 168 veckor.

Genotypiska data från parade HBV-isolat vid baseline och under behandling var tillgängliga för 6/8

patienter med HBV-DNA >400 kopior/ml vid vecka 48. Inga aminosyrasubstitutioner associerade

med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i dessa isolat. Genotypisk analys gjordes för 5

patienter i den behandlingsarm som fick tenofovirdisoproxil även efter vecka 48. Inga

aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades hos dessa

patienter.

I studie GS-US-174-0121 fick 141 patienter med resistenssubstitioner mot lamivudin vid

baseline tenofovirdisoproxil i upp till 240 veckor. Kumulativt upplevde 4 patienter en

viremisk episod (HBV-DNA >400 kopior/ml) vid den tidpunkt de senast fick

tenofovirdisoproxil. Bland dem fanns det sekvensdata från parade HBV-isolat vid baseline

och under behandling var tillgängliga för 2 av 4 patienter. Inga aminosyrasubstitutioner

associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i dessa isolat.

I en pediatrisk studie (GS-US-174-0115), fick 52 patienter (inklusive 6 patienter med

resistensmutationer mot lamivudin vid baseline) inledningsvis blind behandling med

tenofovirdisoproxil i upp till 72 veckor och 51/52 patienter bytte sedan till öppen behandling

med tenofovirdisoproxil (TDF-TDF-gruppen). Genotypiska utvärderingar utfördes på alla

patienter inom gruppen med HBV-DNA >400 kopior/ml vecka 48 (n = 6), vecka 72 (n = 5),

vecka 96 (n = 4), vecka 144 (n = 2) och vecka 192 (n = 3). 54 patienter (inklusive 2 patienter

med resistensmutationer mot lamivudin vid baseline) fick inledningsvis blind behandling med

placebo i 72 veckor och 52/54 patienter bytte därefter till tenofovirdisoproxil (PLB-TDF-

gruppen). Genotypiska utvärderingar utfördes på alla patienter inom gruppen med HBV-DNA

>400 kopior/ml vecka 96 (n = 17), vecka 144 (n = 7) och vecka 192 (n = 8). Inga

aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i

dessa isolat.

Pediatrisk population

Hiv-1:

I studie GS-US-104-0321 behandlades 87 hiv-1-infekterade, tidigare behandlade ungdomar i

åldern 12 till <18 år med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med en

optimerad bakgrundsregim (OBR) i 48 veckor. På grund av studiens begränsningar påvisades inte

någon fördel för tenofovirdisoproxil jämfört med placebo baserat på nivåerna av plasma hiv-1-RNA

vecka 24. Emellertid förväntas en fördel för ungdomspopulationen baserat på extrapolering av data

för vuxna och jämförande farmakokinetiska data (se avsnitt 5.2).

Hos patienter som fick tenofovirdisoproxil eller placebo var den genomsnittliga BMD Z-poängen vid

baseline -1,004 respektive -0,809 för ländryggraden och för helkropp var den -0,866 respektive -

0,584. Vecka 48 (slutet av den dubbelblinda fasen) var de genomsnittliga förändringarna av BMD-Z-

poängen -0,215 respektive -0,165 för ländryggraden och för helkropp var de -0,254 respektive -0,179 i

den grupp som fick tenofovirdisproxil respektive den grupp som fick placebo. Den genomsnittliga

frekvensen av BMD ökning var mindre i den grupp som fick tenofovirdisoproxil än i den grupp som

fick placebo. Vecka 48 hade BMD minskat signifikant (definierat som >4 % minskning) hos sex

ungdomar i den grupp som fick tenofovirdisoproxil och en ungdom i placebogruppen. Hos 28

patienter som fick 96 veckors behandling med tenofovirdisoproxil minskade BMD-Z-poängen med -

0,341 för ländryggraden och med -0,458 för helkropp.

I studie GS-US-104-0352 randomiserades 97 tidigare behandlade patienter i åldern 2 till <12 med

stabil virologisk suppression på behandlingsregimer innehållande stavudin eller zidovudin till att

antingen ersätta stavudin eller zidovudin med tenofovirdisproxil (n = 48) eller att fortsätta med den

ursprungliga behandlingsregimen (n = 49) i 48 veckor. Vecka 48 hade 83 % av patienterna i gruppen

som behandlades med tenofovirdisproxil och 92 % av patienterna i gruppen som behandlades med

stavudin eller zidovudin hiv-1-RNA-koncentrationer <400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter

som bibehöll <400 kopior/ml vecka 48 påverkades främst av ett högre antal avbrott i gruppen som

behandlades med tenofovirdisproxil. När saknade data exkluderades hade 91 % av patienterna i

gruppen som behandlades med tenofovirdisproxil och 94 % av patienterna i gruppen som behandlades

med stavudin eller zidovudin hiv-1-RNA-koncentrationer <400 kopior/ml vecka 48.

Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienter som fick behandling

med tenofovirdisproxil, eller stavudin eller zidovudin var genomsnittlig BMD Z-poäng för

ländryggraden -1,034 respektive -0,498 och genomsnittlig BMD Z-poäng för helkropp vid baseline -

0,471 respektive -0,386. Genomsnittlig förändring vecka 48 (slutet av randomiseringsfasen) var 0,032

och 0,087 för BMD Z-poäng för ländrygggraden och -0,184 och -0,027 för BMD Z-poäng för

helkropp för gruppen som fick tenofovirdisproxil respektive stavudin eller zidovudin. Genomsnittlig

frekvens för benmasseökning i ländryggraden vecka 48 var liknande för gruppen som behandlades

med tenofovirdisproxil och gruppen som behandlades med stavudin eller zidovudin. Total

benmasseökning var mindre i gruppen som behandlades med tenofovirdisproxil jämfört med gruppen

som behandlades med stavudin eller zidovudin. En patient som behandlades med tenofovirdisproxil

och inga patienter som behandlades med stavudin eller zidovudin upplevde signifikant (>4 %) BMD-

förlust i ländryggraden vecka 48.

BMD Z-poäng minskade med -0,012 för ländryggraden och med -0,338 för helkropp hos de 64

patienter som behandlades med tenofovirdisproxil i 96 veckor. BMD Z-poäng justerades inte för

längd och vikt.

Fyra av 89 pediatriska patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i studie GS-US-104-0352

avbröt sin medverkan på grund av biverkningar som överensstämmer med proximal renal tubulopati

(median exponering för tenofovirdisoproxil 104 veckor).

Kronisk hepatit B:

I studie GS-US-174-0115 behandlades 106 HBeAg-negativa och HBeAg-positiva

patienter i åldern 12 till <18 år med kronisk HBV-infektion [HBV DNA ≥10

kopior/ml, förhöjt

serum-ALAT (≥2 x ULN) eller anamnes med förhöjda nivåer av serum-ALAT under de senaste 24

månaderna] med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 veckor. Patienterna

fick inte ha behandlats med tenofovirdisoproxil tidigare men kunde ha fått interferonbaserade

behandlingsregimer (>6 månader före screening) eller någon annan icke-

tenofovirdisoproxilinnehållande oral nukleosid-/nukleotidbehandling mot HBV (>16 veckor före

screening). Vecka 72 hade totalt 88 % (46/52) av patienterna i behandlingsgruppen som fick

tenofovirdisoproxil och 0 % (0/54) av patienterna i placebogruppen HBV DNA <400 kopior/ml.

Sjuttiofyra procent (26/35) av patienterna i tenofovirdisoproxilgruppen hade normaliserat ALAT

vecka 72 jämfört med 31 % (13/42) i placebogruppen. Behandlingssvaret på tenofovirdisoproxil var

jämförbart hos dem som inte tidigare behandlats med nukleos(t)ider (n = 20) och hos dem som

tidigare hade behandlats med nukleos(t)ider (n = 32), inklusive lamivudinresistenta patienter (n = 6).

Nittiofem procent av de tidigare nukleos(t)id-obehandlade patienterna, 84 % av de tidigare

nukleos(t)id-behandlade patienterna och 83 % av de lamivudinresistenta patienterna uppnådde HBV

DNA <400 kopior/ml vecka 72. Trettioen av de 32 tidigare nukleos(t)id-behandlade patienterna hade

tidigare behandlats med lamivudin. Vecka 72 hade 96 % (27/28) av de immunaktiva patienterna

(HBV DNA ≥105 kopior/ml, serum-ALAT >1,5 x ULN) i tenofovirdisoproxilgruppen och 0 % (0/32)

av patienterna i placebogruppen HBV DNA <400 kopior/ml. Sjuttiofem procent (21/28) av de

immunaktiva patienterna i tenofovirdisoproxilgruppen hade normalt ALAT vecka 72 jämfört med 34

% (11/32) i placebogruppen.

Efter 72 veckor av blindad randomiserad behandling kunde alla försökspersoner växla till öppen

behandling med tenofovirdisoproxil fram till vecka 192. Efter vecka 72 upprätthölls den virologiska

suppressionen hos de försökspersoner som fick dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följt

av öppen behandling med tenofovirdisoproxil (TDF-TDFgrupp). Vid vecka 192 hade 86,5 % (45/52)

av försökspersonerna i TDF-TDF-gruppen HBV-DNA <400 kopior/ml. Bland de försökspersoner som

fått placebo under den dubbelblinda fasen steg andelen patienter med HBV-DNA <400 kopior/ml

kraftigt efter att öppen behandling med TDF påbörjats (PLB-TDF-grupp). Vid vecka 192 hade 74,1 %

(40/54) av försökspersonerna i PLB-TDFgruppen HBV-DNA <400 kopior/ml. Andelen

försökspersoner med ALAT-normalisering vid vecka 192 i TDF-TDF-gruppen var 75,8 % (25/33)

bland dem som var HBeAg-positiva vid baseline och 100,0 % (2 av 2 försökspersoner) bland dem som

var HBeAg-negativa vid baseline. Liknande procentandelar av patienterna i TDF-TDF- och PLB-

TDF-grupperna (37,5 % respektive 41,7 %) upplevde serokonversion mot anti-HBe fram till och med

vecka 192.

Tabell 8 sammanfattar data för bentäthet (BMD) från studie GS-US-174-0115.

Tabell 8: Utvärdering av bentäthet vid baseline, vecka 72 och vecka 192

Baseline

Vecka 72

Vecka 192

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Genomsnittlig (SD)

BMD Z-poäng för

ländryggren

-0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37

(0,946)

-0,44

(0,920)

Genomsnittlig (SD)

förändring av

BMD Z-poäng för

ländryggen från

baseline

Ej relevant

Ej relevant

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Genomsnittlig (SD)

BMD Z-poäng för

helkropp

-0,19

(1,110)

-0,23

(0,859)

-0,36

(1,077)

-0,12

(0,916)

-0,38

(0,934)

-0,42

(0,942)

Genomsnittlig (SD)

förändring av

BMD Z-poäng för

helkropp från

baseline

Ej relevant

Ej relevant

-0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

-0,16

(0,521)

-0,19

(0,504)

Minst 6 % minskning

av BMD för

ländryggen

Ej relevant

Ej relevant

1,9 %

(1 försöks-

person)

3,8 %

(2 försöks-

personer)

3,7 %

(2 försöks-

personer)

Minst 6 % minskning

av BMD för helkropp

Ej relevant

Ej relevant

1,9 %

(1 försöks-

person)

Genomsnittlig ökning

i % av BMD för

ländryggren

Ej relevant

Ej relevant

5,14 %

8,08 %

10,05 %

11,21 %

Genomsnittlig ökning

i % av BMD för

helkropp

Ej relevant

Ej relevant

3,07 %

5,39 %

6,09 %

7,22 %

BMD Z-poäng har inte justerats för längd och vikt.

Primärt effektmått för säkerhet fram till vecka 72.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för referens

läkemedlet innehållande tenofovirdisoproxil för en eller flera grupper av den pediatriska populationen

för hiv och kronisk hepatit B (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Tenofovirdisoproxil är en vattenlöslig esterprodrug som

in vivo

snabbt övergår till tenofovir och

formaldehyd.

Tenofovir omvandlas intracellulärt till tenofovirmonofosfat och till den aktiva komponenten

tenofovirdifosfat.

Absorption

Efter oral administrering av tenofovirdisoproxil till hiv-infekterade patienter absorberas

tenofovirdisoproxil snabbt och omvandlas till tenofovir. Administrering av flera doser av

tenofovirdisoproxil tillsammans med föda till hiv-infekterade patienter gav för C

, AUC och C

för

tenofovir medelvärdena (% CV) 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·timme/ml respektive 64,4

(39,4 %) ng/ml. Maximala serumkoncentrationer av tenofovir har observerats i serum inom en timme

efter intag på fastande mage och inom två timmar tillsammans med föda. Den orala

biotillgängligheten av tenofovir efter administrering av tenofovirdisoproxil till fastande patienter var

cirka 25 %. Administrering av tenofovirdisoproxil tillsammans med en måltid med stort fettinnehåll

ökade den orala biotillgängligheten, med en ökning i tenofovirs AUC med cirka 40 % och C

cirka 14 %. Efter den första dosen tenofovirdisoproxil till patienter som intagit föda sträckte sig

medianvärdet för C

i serum från 213 till 375 ng/ml. Administrering av tenofovirdisoproxil

tillsammans med en lätt måltid hade dock ingen signifikant effekt på tenofovirs farmakokinetik.

Distribution

Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen vid steady-state av tenofovir till

cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxil distribueras tenofovir till de flesta

vävnader med högst koncentration i njure, lever och tarminnehåll (prekliniska studier). Tenofovirs

proteinbindning

in vitro

var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma respektive serumprotein vid en

tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 μg/ml.

Metabolism

In vitro

-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP450-

enzymerna. Dessutom, vid koncentrationer avsevärt högre (cirka 300 gånger) än de som observerats in

vivo, hämmade inte tenofovir läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste

humana CYP450-isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolism (CYP3A4, CYP2D6,

CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil hade vid en koncentration på 100 μmol/l

ingen effekt på någon av CYP450-isoformerna, förutom CYP1A1/2, där en liten (6 %) men statistiskt

signifikant reduktion i metabolismen av CYP1A1/2-substrat observerades. Baserat på dessa data är

det osannolikt att kliniskt relevanta interaktioner skulle inträffa som involverar tenofovirdisoproxil

och läkemedel som metaboliseras av CYP450.

Eliminering

Tenofovir utsöndras främst via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med

cirka 70–80 % av den utsöndrade dosen oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Total

clearance har uppskattats till cirka 230 ml/timme/kg (cirka 300 ml/min). Njurclearance har uppskattats

till cirka 160 ml/timme/kg (cirka 210 ml/min), vilket är högre än den glomerulära

filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär utsöndring är en viktig del i elimineringen av

tenofovir. Efter oral administrering är den slutgiltiga halveringstiden för tenofovir cirka 12–18

timmar.

Studier har etablerat att vägen för aktiv tubulär sekretion av tenofovir är inströmning till proximala

tubulusceller av de renala transportörerna

human organic anion transporter (hOAT)

1 och 3 och

utströmning till urinen av multiläkemedelsresistent protein 4 (MRP 4).

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för tenofovir var oberoende av tenofovirdisoproxildosen vid dosintervallet 75 till

600 mg och påverkades inte av upprepad dosering vid någon dosnivå.

Ålder

Farmakokinetiska studier har inte utförts på äldre (över 65 år).

Kön

Den begränsade informationen om farmakokinetiken för tenofovir hos kvinnor visar inte på någon

större könsskillnad.

Etnicitet

Farmakokinetik har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.

Pediatrisk population

Hiv-1:

Farmakokinetiken i steady-state för tenofovir utvärderas hos 8 hiv-1-infekterade ungdomar (i

åldern 12 till <18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg. Genomsnittliga värden (± SD) för C

och AUC

0,38 ± 0,13 μg/ml respektive 3,39 ± 1,22 μg·timme/ml. Den exponering för tenofovir som uppnåddes

hos ungdomar som fick dagliga orala doser av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som

uppnåddes hos vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.

Kronisk hepatit B:

Exponeringen för tenofovir i steady-state hos HBV-infekterade ungdomar (12 till

<18 år) som fick en daglig oral dos av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som uppnåddes hos

vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.

Farmakokinetiska studier har inte utförts med tenofovirdisoproxil 245 mg tabletter på barn under 12

år eller med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska parametrar för tenofovir bestämdes efter administrering av en engångsdos

tenofovirdisoproxil 245 mg till 40 icke-hiv-infekterade, icke-HBV-infekterade vuxna patienter med

olika grader av nedsatt njurfunktion definierad enligt baseline kreatininclearance

(Creatinine

Clearance, CrCl)

(normal njurfunktion när CrCl >80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50-

79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med

CrCl = 10-29 ml/min). Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga

exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng·timme/ml hos patienter med CrCl >80

ml/min till 3 064 (30 %) ng·timme/ml, 6 009 (42 %) ng·timme/ml respektive 15 985 (45 %)

ng·timme/ml hos patienter med lätt, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning.

Dosrekommendationerna till patienter med nedsatt njurfunktion, med ökade dosintervall, förväntas

resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre C

-nivåer hos patienter med nedsatt

njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är

okänd.

Hos patienter med terminal njurinsufficiens

(End Stage Renal Disease, ESRD)

(CrCl <10 ml/min)

som kräver hemodialys ökade koncentrationerna av tenofovir mellan dialysbehandlingarna avsevärt

under 48 timmar genom att uppnå ett genomsnittligt C

på 1 032 ng/ml och en genomsnittlig AUC

på 42 857 ng·timme/ml.

En ändring av dosintervallet för tenofovirdisoproxil 245 mg rekommenderas hos vuxna patienter med

kreatininclearance <50 ml/min eller hos patienter som redan har ESRD och behöver dialys (see avsnitt

4.2).

Farmakokinetiken för tenofovir hos patienter med kreatininclearance <10 ml/min som inte behandlas

med hemodialys och hos patienter med ESRD som behandlas med peritonealdialys eller andra former

av dialys har inte studerats.

Farmakokinetiken för tenovfovir hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Inga data är tillgängliga för att göra doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade, icke-HBV-

infekterade vuxna patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-

Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt

leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV)

för tenofovirs C

och AUC

0-∞

var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng·timme/ml hos

patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %)

ng·timme/ml hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning och 305 (24,8 %) ng/ml respektive

2 740 (44,0 %) ng·timme/ml hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Intracellulär farmakokinetik

I icke-prolifierande humana perifera blodmonocyter (PBMC:er) var halveringstiden för

tenofovirdifosfat cirka 50 timmar, medan halveringstiden för fytohemagglutinin-stimulerade PBMC:er

var cirka 10 timmar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än

eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en

sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk

påverkan på skelettet diagnosticerades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet

(BMD) (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde

vid exponeringar ≥5-gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på

skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan

administrering (≥40-gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att

det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion

av BMD.

Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen

in vitro

, tvetydiga resultat i en av

de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (

unscheduled DNA

synthesis test

) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på

musbenmärg

in vivo

Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer

vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.

Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-,

dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos

avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

Den aktiva substansen tenofovirdisoproxil och dess huvudsakliga omvandlingsprodukter är beständiga

i miljön.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktos vattenfritt

Mikrokristallin cellulosa 112 (E460)

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Polyvinyl alkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader.

Hållbarhet i öppnad förpackning:

30 dagar vid förvaring vid högst 25

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Burk av polyeten med hög densitet (HDPE) med en barnskyddande förslutning av polypropen (PP),

innehållande 30 filmdragerade tabletter och en HDPE behållare innehållande kiselgel.

Förpackningsstorlekar:

30 (1 x 30) filmdragerade tabletter

Multi pack innehållande: 90 (3 x 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52698

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-06-22

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-03-11

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-04-19

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen